Влияние канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на эпигенетическую регуляцию транскрипции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Шалгинских, Наталья Андреевна

• Шалгинских, Наталья Андреевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Шалгинских, Наталья Андреевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов

1.1.1. Метилирование ДНК

1.1.2. Модификации гистонов

1.1.3. РНК - интерференция

1.1.4. Реализация эпигенетического молчания или взаимосвязь механизмов эпигенетической регуляции

1.2. Химический канцерогенез

1.2.1. Генотоксические и эпигенетические канцерогены

1.2.2. Влияние химических канцерогенов на эпигенетическую регуляцию

экспрессии генов

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Клеточные культуры

2.2. Плазмидные векторы

2.3. Получение вирусного стока, инфицирование и анализ GFP экспрессии

2.4. Выделение субпопуляции клеток, содержащей эпигенетически инактивированный геном вируса саркомы птиц

2.5. Трансфекция с использованием двухцепочечных олигонуклеотидных РНК-дуплексов (siRNA)

2.6. Определение белка методом Вестерн-блоттинг

2.7. Иммунопреципитация хроматина (СЫР)

2.8. Количественная ПЦР в реальном времени

2.9. Анализ метилирования методом бисульфитного секвенирования

2.10. Анализ метилирования методом ELISA

2.11. Анализ метилирования методом метилчувствительной ПЦР

2.12. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Характеристика модельной системы

3.1.1. Влияние сайтов интеграции ретровирусного вектора на реактивирующее действие

химических соединений

3.1.2. Определение гистоновых модификаций на промоторе и гене GFP

3.1.3. Анализ метилирования ДНК интегрированного провируса

3.2. Реактивирующее действие химических соединений

3.2.1. Реактивирующее действие эпигенетических препаратов

3.2.2. Тестирование химических соединений на модели HeLa-TI

3.2.3. Влияние химических соединений на общий уровень гистоновых модификаций

3.2.4. Изменение общего уровня метилирования

3.2.5. Влияние химических соединений на уровень метилирования ДНК клеток HeLa-TI при реактивации экспрессии GFP в результате обработки химическими соединениями

3.3. Изучение эпигенетических эффектов узкобороздочных лигандов

3.3.1. Анализ реактивирующего действия узкобороздочных лигандов

3.3.2. Влияние УБЛ на гистоновые модификации в модельной системе HeLa-TI

3.3.3. Влияние УБЛ на уровень метилирования ДНК клеток HeLa-TI

3.4. Взаимосвязь процессов модификации гистонов и ДНК метилирования

3.4.1. Совместное действие УБЛ и эпигенетических ингибиторов

4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Особенности используемой модельной системы

4.1.1. Распределение гистоновых модификаций на интегрированном векторе

4.1.2. Метилирование ДНК интегрированного провируса

4.2. Реактивирующее действие канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков

4.3. Действие узкобороздочных лигандов

4.4.Синергическое действие химических препаратов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - аденозиндифосфат

АП - апуриновый/апиримидиновый сайт

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

дцРНК - двухцепочечная РНК

кшРНК - короткая шпилькообразная РНК

мРНК - матричная РНК

миРНК - малая интерферирующая РНК

мкРНК - микро РНК

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

памиРНК - повтор-ассоциированная малая интерферирующая РНК

ПАУ - полициклические ароматические углеводороды

РНК - рибонуклеиновая кислота

ASV - вирус саркомы птиц (avian sarcoma virus)

ATM - Ataxia-Telangiectasia Mutated

BER - эксцизионная репарация оснований (Base excision repair)

BRCA1/2 - белки ассоциированные с раком молочной железы (breast cancer type 1/2

susceptibility proteins)

BZ - хинуклидил-3-бензилат (chinuclidinylbenzilat)

СВР/рЗОО - семейство Cbp/p300 ассоциированных ацетилтрансфераз (Cbp/p300

related acety¡transferase)

CFZ - тетрапептид эпоксикетон

CMV - цитомегаловирус (cytomegalovirus)

CpdA - 2-(4-ацетоксифенил)-2-хлор-М-метилэтиламмоний хлорида

CYP - Цитохром P450 (cytochrome P450)

DAPI - 4',6-диамино-2-фенилиндол (diamino fenilindol)

d-azaC - 5-аза-2'дезоксицитидин (5-aza-2'-deoxycytidine)

DMBA - 7,12-диметилбенз (а) антрацен (dimethylanthracene)

DMEM - Dulbecco's Modified Eagle's Medium

DSB - двойной разрыв ДНК (double-strand break )

dsRNA - двухцепочечная РНК (double stranded RNA)

DMSO - диметил сульфоксид (dimethyl sulfoxide)

DNMT - ДНК метилтрансферазы (DNA methyltransferases)

EGCG - эпигаллокатехин галлат (epigallocatechin gallate)

ELISA - иммунофёрментный анализ (enzyme-linked immunosorbent assay)

FA - флуоцинолона ацетонид (fluocinolone acetonide)

FANC - анемия Фанкони (Fanconi anemia)

GNAT - семейство Gcn5 ассоциированных ацетилтрансфераз (Gcn5 related acetyltransferase)

GFP - зеленый флуоресцентный белок (green fluorescent protein)

GGNER - репарация неспаренных оснований на уровне полного генома (Global Genome NER)

HAT - гистоновые ацетилтрансферазы (hystone acetyltransferases)

HD AC - гистоновые деацетилазы (histone deacetylases)

HMT - гистоновые метилтрансферазы (histome methyltransferases)

HR - гомологичная рекомбинация (Homologous recombination)

hTERT - human telomerase reverse transcriptase

H3 - гистон H3

H4 - гистон H4

H2A - гистон Н2А

Н2В - гистон Н2В

HIV1 - вирус иммунодефицита человека 1 (human immunodeficiency virus 1)

KDM - гистоновые лизин деметилазы (lysine demethylase)

LTR - длинные концевые повторы (long terminal repeat)

MEM - Eagles Minimum Essential Medium

MLV - вирус мышиной лейкемии (murine leukemia virus)

MMR-IDL - репарация мисмэтчей вызванных при вставках либо делециях (insertion-deletion mismatches)

MYST - семейство Myst ассоциированных ацетилтрансфераз (Myst related

acetyltransferase)

mRNA - матричная РНК (matrix RNA)

miRNA - микро РНК (micro RNA)

MBD1 - метил- связывающий белок (metyl -binding domain)

MBP - ДНК метил-СрО-связывающия белок (metyl-CpG-binding protein)

MMR - репарация мисмэтчей (DNA mismatch repair)

NAD - никотинамидадениндинуклеотид (nicotinamide adenine dinucleotide)

NER - репарация неспаренных оснований (nucleotide excision repair)

NHEJ - репарация воссоединением негомологичных концов (Non-homologous

end joining)

PCNA - ядерный антиген пролиферации (Proliferating Cell Nuclear Antigen)

PRC - репрессорный Поликомб комплекс (Polycomb Repressive Complex)

RISC - РНК-индуцируемый комплекс пострансляционного молчания (RNA-

induced silencing complex) RITS - РНК-индуцируемый комплекс трансляционного молчания (RNA-induced

transcriptional silencing) SAHA - субероиланилид гироксамиковая кислота (suberoylanilide hydroxamic

acid)

shRNA - короткая шпилькообразная РНК (short hairpin RNA)

siRNA - малая интерферирующая РНК (small interfering RNA)

TCNER - транскрипционно-зависимая репарация неспаренных оснований

(transcription-coupled NER) TSA - трихостатин A (trichostatin A)

VPA - валпроиковая кислота (valproic acid)

5-azaC - 5 -азацитидин (5-azacytidine)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на эпигенетическую регуляцию транскрипции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Химические канцерогены являются одним из самых распространенных этиологических факторов онкологических заболеваний человека. Наряду с индукцией повреждений структуры ДНК, они могут влиять на процессы метилирования ДНК, модификации гистонов и РНК-интерференции, вызывая изменения эпигенетической регуляции экспрессии генов. Такие изменения, в свою очередь, приводят к нарушению механизмов регуляции большинства биологических процессов: клеточной дифференцировки, пролиферации, репарации ДНК и апоптоза, что в конечном итоге вызывает опухолевую трансформацию и способствует опухолевой прогрессии. Исследования последних лет свидетельствуют о том, что помимо канцерогенных соединений эпигенетически активными являются также противоопухолевые препараты, относящиеся к алкилгалогенидам, алкенам, эпоксисоединениям. Они способны необратимо ингибировать метилтрансферазы, эпигенетически модулируя экспрессию генов. Имеются также отдельные данные о влиянии некоторых химиопрепаратов на состояние гистонов, что играет большую роль в репарации повреждений ДНК, обеспечивая эффективность комбинированной химиотерапии. Однако, несмотря на активное развитие исследований отдельных эпигенетических изменений в процессе канцерогенеза и при проведении химиотерапии, проблема оценки эффектов химических соединений на реактивацию эпигенетически репрессированных генов изучена недостаточно. Таким образом, изучение влияния канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на эпигенетические механизмы регуляции экспрессии генов является актуальной задачей современной молекулярной онкологии. Помимо более детального понимания молекулярных механизмов влияния ксенобиотиков на системы эпигенетической регуляции генов, данное исследование представляется целесообразным в плане определения новых стратегий создания химиотерапевтических препаратов, а также скрининга потенциально опасных вновь синтезированных химических соединений.

Основные цели и задачи исследования. Целью настоящего исследования является изучение влияния канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на процессы эпигенетической регуляции экспрессии генов.

В соответствии с основной целью нашего исследования были поставлены следующие

задачи:

1. Оценить возможность использования модельной системы, представляющей собой субпопуляцию HeLa клеток, несущую ретровирусный вектор с эпигенетически репрессированным репортерным геном зеленого флуоресцентного белка GFP, для скрининга химических соединений на способность реактивировать экспрессию генов.

2. Провести скрининг химических канцерогенов и химиотерапевтических препаратов на способность реактивировать экспрессию генов на данной модельной системе.

3. Оценить эффекты канцерогенов и химиотерапевтических препаратов, вызвавших реактивацию экспрессии GFP, на метилирование ДНК.

4. Исследовать влияние канцерогенов и химиотерапевтических препаратов на модификации гистонов.

5. Изучить влияние соединений, оказавших реактивирующее действие на экспрессию GFP, на активность отдельных факторов эпигенетической регуляции экспрессии генов.

Научная новизна. В данном исследовании впервые был предложен метод скрининга канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на модельной системе клеток человека, несущих эпигенетически репрессированный ретровирусный геном, содержащий флуоресцентный белок GFP. В результате скрининга был исследован эффект широкого ряда химических и противоопухолевых ксенобиотиков на реактивацию транскрипции эпигенетически репрессированных генов, исследовано их влияние на гистоновые модификации и метилирование ДНК. Впервые продемонстрированы эпигенетические эффекты противоопухолевых препаратов Bortezomib, MLN4924, Mimosine, Bleomycin. Также было показано, что реактивацию экспрессии генов способны вызывать соединения класса узкобороздочных лигандов, что является одним из первых экспериментальных свидетельств влияния соединений Hoechst 33342 и Hoechst 33258 на модификации гистонов и метилирование ДНК. Впервые был показан синергизм действия данных соединений в различных комбинациях с эпигенетическими препаратами (трихостатином-А (TSA) и 5-азацитидином (5-azaC)).

Научно-теоретическая и практическая значимость исследования. На основании результатов настоящего исследования было расширено понимание механизмов химического канцерогенеза, в частности, для Bleomycin, известного генотоксического агента, вызывающего двунитевые разрывы, выявлена способность к эпигенетической регуляции экспрессии генов. Также в работе был оптимизирован метод быстрого скрининга канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков, позволяющий выявлять соединения,

вызывающие значимую реактивацию экспрессии эпигенетически репрессированных генов. Оценка влияния канцерогенных и противоопухолевых ксенобиотиков на эпигенетические механизмы регуляции генов может послужить руководством к выбору стратегий синтеза новых химиотерапевтических препаратов и разработки путей их внедрения в клинику.

1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Механизмы эпигенетической регуляции экспрессии генов

Регуляция транскрипции генов является одним из механизмов регуляции большинства биологических процессов: клеточной дифференцировки, пролиферации, апоптоза и многих других. В дифференцированных клетках взрослого организма соблюдается строгая регуляция экспрессии тканеспецифических генов, подавление генов участвующих в дифференцировке стволовых клеток, повторяющихся элементов генома (LINE, SINE элементов) и эндогенных ретровирусных последовательностей. Исследования последних лет показали, что в процессах канцерогенеза и прогрессии опухолей играют значительную роль не только генетические, но и эпигенетические изменения [Baylin, 2004; Б.П.Копнин, 2004; Pogribny and Beland, 2012]. Было показано, что в процессе образования и прогрессии опухолей нарушение экспрессии многих генов происходит за счетизменения их эпигенетической регуляции [Baylin, 2004].

В основе эпигенетической регуляции генов лежат два взаимосвязанных процесса: метилирование ДНК и химические модификации гистонов с распознающими и модифицирующими их ферментами. При этом метилирование промоторных областей генов ассоциировано с подавлением транскрипции, а метилирование кодирующих последовательностей генов - с ее активацией [Jones and Baylin, 2002; Baylin, 2005; Kisseljova and Kisseljov, 2005]. В процессе опухолеобразования может происходить как реактивация экспрессии ранее неактивных генов, так и подавление их транскрипции [Baylin, 2004]. К таким изменениям могут приводить естественные ошибки репликации ДНК в делящихся клетках, особенно в случае недостаточно эффективной работы систем репарации ДНК, а также внешние воздействия - химические канцерогены, ионизирующее и УФ облучение [Б.П.Копнин, 2004]. Для некоторых канцерогенов была выявлена способность одновременно с генотоксическим действием изменять уровень метилирования ДНК за счет модификаций ее оснований и ингибирования ферментов системы эпигенетической регуляции экспрессии генов [Cisneros and Branch, 2004; Anway, Cupp et al., 2005]. Также установлено, что метилированные сайты ДНК являются наиболее частой мишенью канцерогенных метаболитов и местом образовании аддуктов [Hu, Feng et al., 2003]. Данный механизм объясняется тем, что присутствие модифицированного цитозина приводит к локальному изменению структуры хроматина и делает данную область более доступной для модификаций [Белицкий, 2006].

В репарации повреждений ДНК (разрывов, модификаций оснований, межнитевых сшивок), инициированных химическими канцерогенами, большую роль играет состояние гистонов. Например, изменение структуры N-концевого участка гистона Н4, нарушающее ацетилирование лизина, увеличивает количество химичеки индуцированных мутаций и хромосомных аберраций в период S-фазы клеточного цикла [Choy and Kron, 2002]. Таким образом, изменение гистонового кода ведет не только к нарушению процессов репарации, но и транскрипции, репликации и работы сверочных точек клеточного цикла.

Также в последние годы все больший интерес привлекает изучение регуляции генов при помощи микроРНК, точечные мутации или нарушение регуляции которых в свою очередь приводит к изменению паттерна экспрессии генов.

Процесс эпигенетического подавления транскрипции как в норме, так и в процессе воздействия канцерогенных ксенобиотиков можно разделить на нескольких стадий: инициацию эпигенетического молчания, его поддержание и реактивацию экспрессии генов. Для стадии инициации характерно метилирование ДНК и гистонов на заданном участке хроматина посредством привлечения модифицирующих эпигенетических факторов. Инициация эпигенетической репрессии транскрипции наблюдается при изменении профиля экспрессии генов во время дифференцировки клеток в период эмбрионального развития, а также при интеграции чужеродной (вирусной) ДНК в геном. На стадии поддержания эпигенетического молчания существующие модификации гистонов сохраняются. Если этап поддержания молчания прерывается, то происходит реактивация транскрипции гена.

1.1.1. Метилирование ДНК

Наличие метилированных оснований в ДНК было обнаружено у различных организмов, включая прокариот, у которых наблюдается метилирование по основаниям цитозина и аденина, что является частью системы распознавания и защиты от чужеродной ДНК [Wilson and Murray, 1991]. У эукариот метилирование происходит только по основаниям цитозина и осуществляется при помощи ДНК-метилтрансфераз, которые переносят метальную группу с З-аденозил-Ь-метионина на цитозин в положении С-5. Образующийся при этом 5-метилцитозин (5-тС), находится преимущественно в CpG динуклеотидах, метилирование которых ассоциировано с конденсированным состоянием хроматина и отсутствием экспрессии генов [Bird and Wolffe, 1999; Гвоздев, 1999; Suzuki and Bird, 2008]. Для млекопитающих, помимо защиты генома от чужеродной вирусной ДНК и мобильных элементов генома, метилирование ДНК необходимо при дифференцировке клеток во время эмбриогенеза, геномного импринтинга и инактивации Х-хромосомы [Bestor and Bourc'his, 2004; Razin and Kantor, 2005].

У человека метилированные CpG-динуклеотиды составляют 70-80% от общего их числа в геноме, их совокупность составляет ДНК-метилом. Однако распределение метилированных CpG-нуклеотидов по геному млекопитающих неравномерно: при наличии протяженных областей, содержащих небольшое количество метилированных CpG-динуклеотидов, встречаются короткие участки, с высоким содержанием GC-оснований, так называемые CpG островки [Bird, 1986; Bird, 2002]. CpG-островки часто входят в состав регуляторных областей генов. Многочисленные исследования подтверждают влияние метилирования ДНК в промоторных областях генов на их экспрессию: при наличии большого количества метилированных CpG-динуклеотидов часто наблюдается резкое снижение экспрессии ряда генов [Majumder, Kutay et al., 2006].

В норме паттерн метилирования устанавливается в эмбриогенезе в результате баланса процессов метилирования и деметилирования ДНК. В дифференцированных клетках паттерн метилирования поддерживается в относительно неизменном виде, но может существенно нарушаться при старении и при развитии некоторых заболеваниях, в том числе при возникновении злокачественных новообразований [Киселева Н.П., 2005; Lewandowska and Bartoszek, 2011]. Существенное снижение содержания 5-метил-цитозина по сравнению с соответствующими нормальными тканями было обнаружено во многих неоплазиях человека и животных. Наряду с общим снижением уровня метилирования ДНК, в опухолевых клетках

наблюдается избирательное локальное гиперметилирование цитозина в составе CpG-динуклеотидов, расположенных в 5' -регуляторных областях генов [N. Е. Fomchenko, Е. V. Voropayev 2004]. Таким образом, изменение паттерна метилирования ДНК приводит к нарушению нормальной регуляции транскрипции генов [Baylin, 2004; Baylin, 2005; Fraga and Esteller, 2007]. К настоящему времени различают несколько взаимосвязанных механизмов, посредством которых происходит подавление экспрессии генов в результате метилирования регуляторных участков в геноме [Klose and Bird, 2006] (Рисунок 1).

Рисунок 1 Механизмы ДНК-опосредованной репрессии экспрессии генов. (А) Метилирование ДНК в области связывания транскрипционных факторов (TF) [Klose and Bird, 2006] (Б) Метил-CpG-связывающие белки (МВР), распознающие метилированные участки ДНК и корепрессорные молекулы. (В) Взаимодействие ДНК метилтрансфераз (DNMT), гистоновых деацетилаз (HDAC) и метилтрансфераз (НМТ) с образованием репрессорного комплекса в промоторной области. (Г) Метил-СрО-связывающие белки (МВР) и метилирование ДНК в кодирующей области. [Watt and Molloy, 1988]

Метилирование цитозина может препятствовать взаимодействию некоторых транскрипционных факторов с ДНК, тем самым ингибируя активацию транскрипции (Рисунок 1А) [Watt and Molloy, 1988].С другой стороны, наличие метилирования в промоторной области генов, является сигналом для связывания с ними специфических белков, участвующих в установлении репрессирующего потенциала. В случае

взаимодействия с ДНК метил-СрО-связывающих белков (МБР) с привлечением транскрипционных корепрессоров происходит изменение структуры хроматина и подавление экспрессии генов (Рисунок 1Б) [Jones, Veenstra et al., 1998; Nan, Ng et al., 1998; Sarraf and Stancheva, 2004; Fatemi and Wade, 2006]. ДНК-метилтрансферазы (DNMT), помимо их ДНК-метилирующей активности, входят в состав репрессорных белковых комплексов, включающих гистоновые деацетилазы (HDAC) и метилтрансферазы (НМТ), что также снижает уровень транскрипции и изменяет структуру хроматина (Рисунок 1В) [Boyes and Bird, 1991; Hendrich and Bird, 1998]. Кроме того, было показано влияние этих белков на экспрессию метилированных участков гена, удаленных от сайта начала транскрипции [Hsieh, 1997; Lorincz, Dickerson et al., 2004]. Механизм такой репрессии до конца не изучен, однако наличие метилированных CpG-динуклеотидов в кодирующей области гена может препятствовать элонгации транскрипции, осуществляемой РНК-полимеразой, за счет образования репрессорных комплексов с участием МВР-белков или опосредованно за счет изменения структуры хроматина [Lorincz, Dickerson et al., 2004]. В таблице 1 приведены примеры генов, нарушение экспрессии которых обусловлено метилированием [Lewandowska and Bartoszek, 2011].

Степень метилирования одиночных CpG-динуклеотидов может значительно различаться в зависимости от типа клеток и тканей. В этом случае роль метилирования в регуляции экспрессии ограничивается теми генами, в регуляции которых участвуют факторы транскрипции, чувствительные к метилированию ДНК (Рисунок 1 A) [Walsh and Bestor, 1999]. Однако метилирование одиночных CpG является важным механизмом в поддержании целостности генома за счет стабилизации структуры хромосом [Smith and Crocitto, 1999; Liang, Chan et al., 2002].

У эукариот среди ДНК-метшггрансфераз, регулирующих метилирование ДНК, выделяют два типа ферментов, различающихся по предпочитаемому субстрату [Bestor and Verdine, 1994]. De-novo метилтрансферазы, как правило, отвечают за метилирование ранее неметилированных CpG сайтов. После того, как определенная область ДНК подверглась метилированию, данная модификация поддерживается в ряду клеточных делений с помощью ферментов другого класса - поддерживающих ДНК метилтрансфераз, которые копируют уже существующее метилирование на дочернюю цепь во время репликации ДНК.

Таблица 1 - Гены, гиперметилированые при злокачественных новообразованиях

Ген Функция кодируемого белка Тип неоплазии Источник

Rb Регуляция клеточного цикла Ретинобластома [Jones and Baylin, 20021

АРС Трансдукция сигналов Рак толстого кишечника и другие опухоли [Baylin, 2005]

pl4ARF Регуляция клеточного цикла Рак толстого кишечника [Herman, Jen et al., 1996]

pl5/CDKN 2В Регуляция клеточного цикла Лейкозы [Herman, Merlo et al., 19951

pWCDKN 2А Регуляция клеточного цикла Различные опухоли [Esteller, Silva et al., 2000]

BRCA1 Репарация ДНК Рак молочной железы и яичников [Herman, Umar et al., 19981

VHL Супрессор опухолевого роста Рак почки [Issa, Ottaviano et al., 19941

hMLHl Репарация мисметчей Рак молочной железы, желудка и эндометрия [Hahnel, Harvey et al., 1996]

ER-a Рецептор эстрогенов Рак молочной железы и другие гормон-зависимые опухоли [Yoshiura, Kanai et al., 1995]

Myf-3 Дифференцировка миобластов Рак молочной железы [Zion, Ben-Yehuda et al., 19941

E-cadherin Клеточная адгезия Опухоли различных органов [Esteller, 2003]

Bcr-abl Регуляция деления и дифференцировки Острый гранулоцитарный лейкоз [Dimitrijevic, 2005]

GSTP1 Детоксикация Рак предстательной железы, почки, молочной железы, гепатоцеллюлярный рак печени [Smith and Crocitto, 1999; Liang, Chan et al., 2002]

PTEN Регуляция роста и апоптоза Рак предстательной железы [Esteller, Silva et al., 20001

DNMT1. ДНК-метилтрансфераза DNMT1 является поддерживающей метилтрансферазой и ассоциирована с локусами репликации во время S-фазы клеточного цикла [Leonhardt, Page et al., 1992]. Также ранее для DNMT1 было показано предпочтение к полуметилированной ДНК [Bestor and Ingram, 1983]. Однако значение DNMT1 в качестве только поддерживающей ДНК метилтрансферазы оспаривается, поскольку высокий уровень экспрессии данного белка был обнаружен в тканях с низким уровнем пролиферации клеток

(сердце, головной мозг) [Yen, Vertino et al., 1992; Robertson, Uzvolgyi et al., 1999; Jones and Liang, 2009]. Также были получены данные, свидетельствующие о возможном участии DNMT1 в процессах de-novo метилирования ДНК [Jair, Bachman et al., 2006]. Об альтернативных функциях данного белка свидетельствует также наличие в клетке его альтернативных транскрипционных изоформ [Robertson, Uzvolgyi et al. 1999].

DNMT3A и DNMT3B. К de-novo ДНК метилтрансферазам в настоящее время относят белки DNMT3A и DNMT3B. Об их участии в de-novo метилировании свидетельствует высокий уровень их активности в эмбриональных клетках и независимость их экспрессии от фаз клеточного цикла [Okano, Bell et al., 1999]. Однако во время S-фазы клеточного цикла были обнаружены локусы, содержащие DNMT3A и частично перекрывающиеся с локусами репликации [Bachman, Rountree et al., 2001]. По сравнению с экспрессией DNMT3A, распространенной в тканях повсеместно, уровень экспрессии DNMT3B значительно ниже. Основную роль DNMT3B играет в в сперматогенезе, так как в тканях яичка наблюдается наиболее высокий уровень экспрессии этого белка [Okano, Bell et al., 1999; Robertson, Uzvolgyi et al., 1999]. Также была показана ассоциация данных белков с транскрипционными факторами [Fuks, Burgers et al., 2001].

К настоящему времени известно три возможных механизма de-novo метилирования ДНК: (1) DNMT3 ферменты сами способны распознавать ДНК или хроматин за счет специфического PWWP-домена; (2) DNMT3A и DNMT3B могут привлекаться за счет белковых взаимодействий с транскрипционными репрессорами или другими факторами; (3) система РНК- интерференции может привлекать ферменты de-novo метилирования к специфическим последовательностям ДНК [Klose and Bird, 2006]. Тем не менее, механизмы образования нового профиля метилирования ДНК остаются изученными не до конца. Кроме того, для DNMT3A и DNMT3B было показано участие и в процессе поддержания метилирования ДНК [Liang, Chan et al., 2002; Chen, Ueda et al., 2003].

DNMT2. ДНК-метилтрансфераза DNMT2 была изначально отнесена к семейству ДНК-метилтрансфераз по гомологии ее каталитического домена с другими ДНК-метилтрансферазами [Okano, Xie et al., 1998]. Однако ферментативная метилтрансферазная активность данного белка значительно ниже по сравнению другими ДНК-метилтрансферазами (DNMT1, DNMT3A и DNMT3B) [Jeltsch, Nellen et al., 2006]. Также позднее была продемонстрировано участие данного белка в метилировании РНК [Schaefer, Pollex et al.]

DNMT3L. ДНК-метилтрансфераза 3L (DNMT3L) не обладает метилтрансферазной активностью, но может стимулировать активность DNMT3A и DNMT3B [Suetake, Shinozaki et al., 2004]. Снижение уровня транскрипции при участии DNMT3L происходит за счет белок-белкового взаимодействия с другими ДНК-метилтрансферазами и образования репрессорного комплекса при участии гистоновых деацетилаз и метилтрансфераз [Aapola, Liiv et al., 2002; Déplus, Brenner et al., 2002].

Метилирование ДНК является стабильной и наследуемой модификацией, однако она может быть обратима под воздействием деметилирующих агентов - ингибиторов ДНК-метилтрансфераз [Xiao, Ding et al., 2006].

В 2009 году было описано гидроксиметилирование цитозина как новая модификация ДНК, однако в настоящее время его роль остается слабо изученной. Эта модификация найдена в большинстве клеточных типов, включая нейроны и стволовые клетки [Stroud, Feng et al.; Лихтенштейн A.B. , 2001; Киселева Н.П., 2005; Kriaucionis and Heintz, 2009]. Было показано, что при процессинге метилцитозина in vitro и in vivo может образовываться, гидроксиметилцитозин [Tahiliani, Koh et al., 2009]. таким образом данный аспект создает новое направление в области изучения регуляции экспрессии генов на уровне ДНК. Скрининг распределения гидроксиметилирования в геноме стволовых плюрипотентных клеток показал ассоциацию данной модификации с энхансерными и промоторными областями некоторых генов, а также с монометилированием НЗК4 и ацетилированием НЗК27 (модификациями, характерными для активно транскрибируемых промоторов и энхансерных областей) [Stroud, Feng et al.; Szulwach, Li et al.]. Структурное сходство 5-метилцитозина и гидроксиметилцитозина усложняет анализ функций данных модификаций в процессе исследований. Было показано, что наличие гидроксиметилцитозина может ингибировать связывание МВР-белков с ДНК и ингибировать функцию поддерживающей DNMT1 [Valinluck, Tsai et al., 2004; Valinluck and Sowers, 2007].

Список генов, эпигенетическая инактивация которых в опухолевых клетках происходит путем метилирования промоторов, постоянно растет [Залетаев Д.В., 2008]. Было установлено, что профиль метилированных генов представляет собой уникальную характеристику опухоли и может быть использован для классификации заболевания или определения стадии его развития. В настоящее время многие группы исследователей разрабатывают алгоритмы использования некоторых генов с высокой частотой метилирования в качестве маркеров для диагностики, определения групп риска возникновения рака, прогноза и мониторинга заболевания, а также проводят дизайн и

испытания противоопухолевых препаратов на основании ингибиторов метилирования [Jones and Baylin, 2002; Baylin, 2005; Kisseljova and Kisseljov, 2005; Киселева Н.П., 2005; Кирсанова O.B., 2009].

1.1.2.Модификации гистонов

У эукариот основание нуклеосомы составляют гистоновые белки. Тетраметр из гистонов НЗ и Н4 и двух гетеродимеров Н2А и Н2В образуют ядро нуклеосомы. У высших эукариот гистоновый белок HI осуществляет конденсацию хроматина и обеспечивает взаимодействие нуклеосом между собой [Francis, Kingston et al., 2004]. Степень конденсации хроматина регулирует доступность ДНК для транскрипционных факторов [Luger, Mader et al., 1997; Suto, Clarkson et al., 2000]. ДНК в составе эухроматина характеризуется наличием транскрипционной активности. Переход из эухроматина в гетерохроматин характерен для нетранскрибируемых областей в интерфазе и обеспечивает конденсацию хромосом непосредственно перед делением клетки.

Пространственная структура отдельного гистона представляет собой глобулярное ядро, осуществляющее димеризацию, и неструктурированный N-концевой домен, определяющий стабильность нуклеосомы [Hayes, Clark et al., 1991]. Особенностью N-концевых участков гистонов является их способность подвергаться большому числу модификаций: метилированию, ацетилированию, фосфорилированию, АДФ-рибозилированию, убиквитинированию, сумоилированию, деиминированию и изомеризации пролина. N-концевые участки гистонов могут быть одновременно модифицированы по нескольким аминокислотным остаткам [Barski, Cuddapah et al., 2007; Kouzarides, 2007]. Кроме того, некоторые аминокислоты (лизин и аргинин) могут находиться в состояниях моно-, ди- и триметилирования (моно- и диметилирования для аргинина). На рисунке 2 представлена схема образования нуклеосомы и возможных модификаций гистонов [Marks, Rifkind et al., 2001].

Такое разнообразие модификаций дает огромное количество потенциальных функциональных вариантов и позволяет предполагать наличие уникального гистонового кода, определяющего не только степень конденсации хроматина, но и уровень экспрессии генов [Jenuwein and Allis, 2001; Turner, 2002]. Изменение модификаций гистонов - очень динамичный процесс, что представляет дополнительную сложность в изучении роли модификаций гистонов в эпигенетической регуляции генов.

Рисунок 2 Структурная организация нуклеосомы и N-концевых участков гистонов. (А) Ядро нуклеосомы представляет собой октамер, состоящий из гетеродимеров гистоновых белков (Н2А-Н2В и НЗ-Н4) и ДНК. (Б) N-концевые участки гистонов с возможными модификациями (А — ацетилирование, M - метилирование, С — карбоксилирование, Ub — убиквитинирование, Р — фосфорилирование). Учитывая большое количество модификаций, характерных для различных типов гистонов, принята следующая система обозначений: первым обозначается тип гистона (НЗ, Н4, Н2А/В), затем следует однобуквенное обозначение модифицированной аминокислоты (К - лизин, S -серин, Е - глутамин и т.д), ее порядковый номер, отсчитывая от N-конца белка (К9) и далее обозначается тип модификации. [Grunstein, 1997; Wolffe and Hayes, 1999]

Ацетилирование гистонов. Процессы ацетилирования и деацетилирования гистонов тесно взаимосвязаны и наиболее изучены к настоящему времени. Ацетилирование гистонов увеличивает доступность хроматина для транскрипционного аппарата, способствуя активации транскрипции [Grunstein, 1997; Wolffe and Hayes, 1999]. Степень ацетилирования гистонов определяется активностью двух типов ферментов - гистоновых ацетилтрансфераз (histone acetyltransferases, HAT) и гистоновых деацетилаз (histone deacetylases, HDAC).

Гистоновые ацетилтрансферазы разделяют по их субстрат-распознающему мотиву на три основных семейства: GNAT, MYST и СВР/рЗОО [Sterner and Berger, 2000; Lee and Workman, 2007]. Функции этих белков зачастую перекрываются из-за низкой специфичности,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шалгинских, Наталья Андреевна, 2014 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белицкий, ГА. Химический канцерогенез / Г.А. Белицкий // Проблемы клинической медицины. - 2006. - № 1. - С. 10-15.- 2006. - №. - Р.

2. Гвоздев, В.А. Регуляция активности генов, обусловленная химической модификацией (метилированием) ДНК / В.А. Гвоздев // Соросовский образовательный журнал.- 1999. -V. 10, №.-Р. 11-17.

3. Залетаев, Д.В. Эпигенетическая регуляция экспрессии генов в процессах канцерогенеза / Д.В. Залетаев, М.В. Немцова, В.В. Стрельников, О.В. Бабенко, Е.М. Пальцева, В.В. Землякова, Е.Б Кузнецова, Т.В. Кекеева, Д.С. Михайленко, И.К. Манохина //Молекулярная медицина.- 2008. - № 4. - Р. 46-51.

4. Кирсанова, О.В. Ингибирование С5-цитозин-ДНК-метилтрансфераз / О.В. Кирсанова, Е.С. Громова // Биохимия.- 2009. - V. 74, № 11. - Р. 1175-1186.

5. Киселева, Н.П. Деметилирование ДНК и канцерогенез (обзор) / Н.П. Киселева, Ф. JI. Киселев // Биохимия.- 2005. - V. 70, № 7. - Р. 900-911.

6. Копнин, Б.П. Молекулярные механизмы канцерогенеза / Б.П. Копнин // В: Энциклопедия клинической онкологии. Под ред. Давыдова М.И. М.: PJIC-Пресс, с. 34-53.- 2004. - №. - Р.

7. Лихтенштейн, А.В. Метилирование ДНК и канцерогенез / А.В. Лихтенштейн , Н.П. Киселева // Биохимия.- 2001. - V. 66, № 3. - Р. 293 - 317.

8. Aapola, U. Imprinting regulator DNMT3L is a transcriptional repressor associated with histone deacetylase activity / U. Aapola, I. Liiv, P. Peterson // Nucleic Acids Res.- 2002. -V. 30, № 16. - P. 3602-3608.

9. Anway, M.D. Epigenetic transgenerational actions of endocrine disruptors and male fertility / M. D. Anway, A. S. Cupp, M. UzumcuM., K. Skinner // Science.- 2005. - V. 308, № 5727. - P. 1466-1469.

10. Auerbach, C.J. Action of mustard gas on the bone marrow / C.J. Auerbach, M. Robson // Nature.- 1946. - V. 158, № 4024. - P. 878.

11. Auerbach, C.J. Chemical production of mutations / C.J. Auerbach, M. Robson // Nature.-1946.-V. 157, №. - P. 302.

12. Bachman, A.N. Phenobarbital induces progressive patterns of GC-rich and gene-specific altered DNA methylation in the liver of tumor-prone B6C3F1 mice / A.N. Bachman, J.M. Phillips, J. I. Goodman // Toxicol Sci.- 2006. - V. 91, № 2. - P. 393-405.

13. Bachman, K.E. Dnmt3a and Dnmt3b are transcriptional repressors that exhibit unique localization properties to heterochromatin / K.E. Bachman, M.R. Rountree, S.B. Baylin // J Biol Chern.- 2001. - V. 276, № 34. - P. 32282-32287.

14. Bannister, A.J. Selective recognition of methylated lysine 9 on histone H3 by the HP1 chromo domain / A.J. Bannister, P. Zegerman, J.F. Partridge, E.A. Miska, J.O. Thomas, R.C. Allshire, T. Kouzarides //Nature.- 2001. - V. 410, № 6824. - P. 120-124.

15. Baqir, S.L. Inhibitors of histone deacetylases and DNA methyltransferases alter imprinted gene regulation in embryonic stem cells / S.L. Baqir, C. Smith // Cloning Stem Cells.- 2006. -V. 8, № 3. - P. 200-213.

16. Baraldi, P.G. DNA minor groove binders as potential antitumor and antimicrobial agents / P.G. Baraldi, A. Bovero, F. Fruttarolo, D. Preti, M.A. Tabrizi, M.G. Pavani, R. Romagnoli // Med Res Rev.- 2004. - V. 24, № 4. - P. 475-528.

17. Barski, A. High-resolution profiling of histone methylations in the human genome / A. Barski, S. Cuddapah, K. Cui, T. Y. Roh, D. E. Schönes, Z. Wang, G. Wei, I. ChepelevK. Zhao // Cell.- 2007. - V. 129, № 4. - P. 823-837.

18. Barsov, E. Gene transfer into mammalian cells by a Rous sarcoma virus-based retroviral vector with the host range of the amphotropic murine leukemia virus / E. Barsov, V.S. H. Hughes // J. Virol.- 1996. - V. 70, № 6. - P. 3922-3929.

19. Bartel, D.P. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function / D.P. Bartel, // Cell.- 2004. - V. 116, № 2. - P. 281-297.

20. Barton, T.S. Epigenetic programming in the preimplantation rat embryo is disrupted by chronic paternal cyclophosphamide exposure / T.S. Barton, B. Robaire, B.F. Hales // Proc Natl Acad Sei U S A.- 2005. - V. 102, № 22. - P. 7865-7870.

21. Bartova, E. Nuclear levels and patterns of histone H3 modification and HP1 proteins after inhibition of histone deacetylases / E. Bartova, J. Pachernik, A. Harnicarova, A. Kovarik, M. Kovarikova, J. Hofmanova, M. Skalnikova, M. Kozubek, S. Kozubek // J Cell Sei.- 2005. -V. 118, №Pt21.-P. 5035-5046.

22. Bauer, A.K. Male mice deficient in microsomal epoxide hydrolase are not susceptible to benzene-induced toxicity / A.K. Bauer, B. Faiola, D.J. Abernethy, R. Marchan, L.J. Pluta,V.A. Wong, F.J. Gonzalez, B.E. Butterworth, S.J. Borghoff, J.I. EverittL. Recio // Toxicol Sei.- 2003. - V. 72, № 2. - P. 201-209.

23. Baylin, S.B. Reversal of gene silencing as a therapeutic target for cancer—roles for DNA methylation and its interdigitation with chromatin / S.B.Baylin // Novartis Found Symp.-2004. - V. 259, №. - P. 226-233; discussion 234-227, 285-228.

24. Baylin, S.B. DNA methylation and gene silencing in cancer / S.B. Baylin // Nat Clin Pract Oncol.- 2005. - V. 2 Suppl 1, №. - P. S4-11.

25. Belinsky, S.A. Plutonium targets the pi6 gene for inactivation by promoter hypermethylation in human lung adenocarcinoma / S.A. Belinsky, D.M. Klinge, K.C. Liechty, T.H. March, T. Kang, F.D. Gilliland, N. Sotnic, G. Adamova, G. Rusinova, V. Telnov // Carcinogenesis.- 2004. - V. 25, № 6. - P. 1063-1067.

26. Belinsky, S.A. Silencing of genes by promoter hypermethylation: key event in rodent and human lung cancer / S.A. Belinsky // Carcinogenesis.- 2005. - V. 26, № 9. - P. 1481-1487.

27. Belinsky, S.A. Combination therapy with vidaza and entinostat suppresses tumor growth and reprograms the epigenome in an orthotopic lung cancer model / S.A. Belinsky, M.J. Grimes, M.A. Picchi, H.D. Mitchell, C.A. Stidley, Y. Tesfaigzi, M.M. Channell, Y. Liu, R.A. Casero, Jr., S.B. Baylin, M.D. Reed, C.S. Tellez, T.H. March // Cancer Res.- 2011. - V. 71, № 2. - P. 454-462.

28. Bernstein, E., Role for a bidentate ribonuclease in the initiation step of RNA interference / E. Bernstein, A.A. Caudy, S.M. Hammond, G.J. Hannon // Nature.- 2001. - V. 409, № 6818.-P. 363-366.

29. Bestor, T.H. Two DNA methyltransferases from murine erythroleukemia cells: purification, sequence specificity, and mode of interaction with DNA / T.H. Bestor, V.M. Ingram // Proc Natl Acad Sei US A.- 1983.-V. 80, № 18.-P. 5559-5563.

30. Bestor, T.H. DNA methyltransferases / T.H. Bestor, G.L. Verdine // Curr Opin Cell Biol.-1994.-V. 6, № 3. - P. 380-389.

31. Bestor, T.H. Transposon silencing and imprint establishment in mammalian germ cells / T.H. Bestor, D. BourcTiis // Cold Spring Harb Symp Quant Biol.- 2004. - V. 69, №. - P. 381-387.

32. Bird, A. DNA methylation patterns and epigenetic memory / A. Bird // Genes Dev.- 2002. -V. 16, № l.-P. 6-21.

33.

34.

35.

36.

37.

38.

39.

40.

41.

42,

43

44,

45

46

47

48

Bird, A.P. CpG-rich islands and the function of DNA methylation / A.P. Bird // Nature.-1986. - V. 321, № 6067. - P. 209-213.

Bird, A.P. Methylation-induced repression—belts, braces, and chromatin / A.P. Bird, A.P. Wolffe // Cell.- 1999. - V. 99, № 5. - P. 451-454.

Bjoras, M. Reciprocal "flipping" underlies substrate recognition and catalytic activation by the human 8-oxo-guanine DNA glycosylase / M. Bjoras, E. Seeberg, L.Luna, L.H. Pearl, T.E. Barrett // J Mol Biol.- 2002. - V. 317, № 2. - P. 171-177.

Blazkova, J. CpG methylation controls reactivation of HIV from latency / J. Blazkova, K. Trejbalova, F. Gondois-Rey, P. Halfon, P. Philibert, A. Guiguen, E. Verdin, D. Olive, C. Van Lint, J. Hejnarl. Hirsch // PLoS Pathog.- 2009. - V. 5, № 8. - P. el000554. Boeger, H. Structural basis of eukaryotic gene transcription / H.Boeger, D.A. Bushnell, R. Davis, J. Griesenbeck, Y. Lorch, J.S. Strattan, K.D. Westover, R.D. Romberg // FEBS Lett.-2005. - V. 579, № 4. - P. 899-903.

Bohnsack, M.T. Exportin 5 is a RanGTP-dependent dsRNA-binding protein that mediates nuclear export of pre-miRNAs / M.T. Bohnsack, K. Czaplinski, D. Gorlich // RNA.- 2004. -V. 10, № 2.-P. 185-191.

Bommer, G.T. p53-mediated activation of miRNA34 candidate tumor-suppressor genes / G.T. Bommer, I. Gerin, Y. Feng, A.J. Kaczorowski, R. Kuick, R.E. Love, Y. Zhai, T J. Giordano, Z.S. Qin, B.B. Moore, O.A. MacDougald, K.R. ChoE, R. Fearon // Curr Biol.-2007. - V. 17, № 15. - P. 1298-1307.

Boyes, J.A. DNA methylation inhibits transcription indirectly via a methyl-CpG binding protein / J.A. Boyes // Cell.- 1991. - V. 64, № 6. - P. 1123-1134.

Braconi, C. MicroRNA-dependent regulation of DNA methyltransferase-1 and tumor suppressor gene expression by interleukin-6 in human malignant cholangiocytes / C. Braconi, N. Huang, T. Patel // Hepatology.- 2010. - V. 51, № 3. - P. 881-890. Brand, M. UV-damaged DNA-binding protein in the TFTC complex links DNA damage recognition to nucleosome acetylation / M. Brand, J.G. Moggs, M. Oulad-Abdelghani, F. Lejeune, F.J. Dilworth, J. Stevenin, G. Almouzni, L. Tora // EMBO J.- 2001. - V. 20, № 12. -P. 3187-3196.

Brenner, C. A methylation rendezvous: reader meets writers / C. Brenner, F. Fuks // Dev Cell.- 2007. - V. 12, № 6. - P. 843-844.

Brooks, A.R. Transcriptional silencing is associated with extensive methylation of the CMV promoter following adenoviral gene delivery to muscle / A.R. Brooks, R.N. Harkins, P. Wang, H.S. Qian, P. LiuG, M. Rubanyi // J Gene Med.- 2004. - V. 6, № 4. - P. 395-404. Brueckner, B. Epigenetic reactivation of tumor suppressor genes by a novel small-molecule inhibitor of human DNA methyltransferases / B. Brueckner, R. Garcia Boy, P. Siedlecki, T. Musch, H.C. Kliem, P. Zielenkiewicz, S. Suhai, M. Wiessler, F. Lyko // Cancer Res.- 2005. -V. 65, № 14.-P. 6305-6311.

Budde, L.E. A phase I study of pulse high-dose vorinostat (V) plus rituximab (R), ifosphamide, carboplatin, and etoposide (ICE) in patients with relapsed lymphoma / L.E. Budde, M.M. Zhang, A.R. Shustov, J.M. Pagel, T.A. Gooley, G.R. Oliveira, T.L. Chen, N.L. Knudsen, J.E. Roden, B.E. Kammerer, S.L. Frayo, T.A. Warr, T.E. Boyd, O.W. Press, A.K. Gopal // Br J Haematol.- 2013. - V. 161, № 2. - P. 183-191.

Bushman, F. Genome-wide analysis of retroviral DNA integration / F. Bushman, M. Lewinski, A. Ciuffi, S. Barr, J. Leipzig, S. Hannenhalli, C. Hoffmann //Nat Rev Microbiol.-2005.-V.3, № 11.-P. 848-858.

Calin, G.A. Genomics of chronic lymphocytic leukemia microRNAs as new players with clinical significance / G.A.Calin, C.M. Croce // Semin Oncol.- 2006. - V. 33, № 2. - P. 167173.

49. Calin, G.A. Chromosomal rearrangements and microRNAs: a new cancer link with clinical implications / G.A. Calin, C.M. Croce // J Clin Invest.- 2007. - V. 117, № 8. - P. 2059-2066.

50. Carreon, T. NAT2 slow acetylation and bladder cancer in workers exposed to benzidine / T. Carreon, A.M. Ruder, P.A. Schulte, R.B. Hayes, N. Rothman, M. Waters, D.J. Grant, R. Boissy, D.A. Bell, F.F. Kadlubar, G.P. Hemstreet, S. YinG, K. LeMasters // Int J Cancer.-2006.-V. 118, № l.-P. 161-168.

51. Cedar, H.Y. Linking DNA methylation and histone modification: patterns and paradigms / H.Y. Cedar, Bergman //Nat Rev Genet.- 2009. - V. 10, № 5. - P. 295-304.

52. Chang, T.C. Transactivation of miR-34a by p53 broadly influences gene expression and promotes apoptosis / T.C. Chang, E.A. Wentzel, O.A. Kent, K. Ramachandran, M. Mullendore, K.H. Lee, G. Feldmann, M. Yamakuchi, M. Ferlito, C.J. Lowenstein, D.E. Arking, M.A. Beer, A. Maitra, J. T. Mendell // Mol Cell.- 2007. - V. 26, № 5. - P. 745-752.

53. Chen, A.Y. DNA minor groove-binding ligands: a different class of mammalian DNA topoisomerase I inhibitors / A.Y Chen, C. Yu, B. Gatto, L.F. Liu // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1993. - V. 90, № 17. - P. 8131-8135.

54. Chen, D. Cigarette smoke component acrolein modulates chromatin assembly by inhibiting histone acetylation / D. Chen, L. Fang, H. Li, M.S. Tang, C. Jin // J Biol Chem.- 2013. - V. 288, №30.-P. 21678-21687.

55. Chen, T. Establishment and maintenance of genomic methylation patterns in mouse embryonic stem cells by Dnmt3a and Dnmt3b / T. Chen, Y. Ueda, J.E. Dodge, Z. Wang, E. Li // Mol Cell Biol.- 2003. - V. 23, № 16. - P. 5594-5605.

56. Chen, Z. Structural insights into histone demethylation by JMJD2 family members / Z. Chen, J. Zang, J. Whetstine, X. Hong, F. Davrazou, T.G. Kutateladze, M. Simpson, Q. Mao, C.H. Pan, S. Dai, J. Hagman, K. Hansen, Y. ShiG, Zhang // Cell.- 2006. - V. 125, № 4. - P. 691-702.

57. Cherepanova, N.A. Inhibition of murine DNA methyltransferase Dnmt3a by DNA duplexes containing pyrimidine-2(lH)-one / N.A. Cherepanova, A.L. Zhuze, E.S. Gromova // Biochemistry (Mosc).- 2010. - V. 75, № 9. - P. 1115-1125.

58. Choy, J.S. NuA4 subunit Yng2 function in intra-S-phase DNA damage response / J.S. Choy, S.J. Kron // Mol Cell Biol.- 2002. - V. 22, № 23. - P. 8215-8225.

59. Christman, J.K. 5-Azacytidine and 5-aza-2'-deoxycytidine as inhibitors of DNA methylation: mechanistic studies and their implications for cancer therapy / J.K. Christman // Oncogene.- 2002. - V. 21, № 35. - P. 5483-5495.

60. Chung, J.G. Inhibition of N-acetyltransferase activity and DNA-2-aminofluorene adducts by glycyrrhizic acid in human colon tumour cells / J.G. Chung, H.L. Chang, W.C. Lin, H.H. Wang, C.C. Yeh, C.F. HungY, C. Li // Food Chem Toxicol.- 2000. - V. 38, № 2-3. - P. 163172.

61. Cisneros, F.J.. Transplacental exposure to the DNA demethylating agent, 5-AZA-CdR, affects the sexual behavior of CD-I male mice / F.J.Cisneros, S. Branch // Neurotoxicology.- 2004. - V. 25, № 3. - P. 411-417.

62. Cuthbert, G.L. Histone deimination antagonizes arginine methylation / G.L. Cuthbert, S. Daujat, A.W. Snowden, H. Erdjument-Bromage, T. Hagiwara, M. Yamada, R. Schneider, P.D. Gregory, P. Tempst, A.J. Bannister, T. Kouzarides // Cell.- 2004. - V. 118, № 5. - P. 545-553.

63. Cutts, S.M. Sequence specificity of adriamycin-DNA adducts in human tumor cells / S.M. Cutts, L.P. Swift, A. Rephaeli, A. Nudelman, D.R. Phillips // Mol Cancer Ther.- 2003. - V. 2, № 7.-P. 661-670.

64. Dancey, J.E. Current perspectives on camptothecins in cancer treatment / J.E. Dancey, A. Eisenhauer // Br J Cancer.- 1996. - V. 74, № 3. - P. 327-338.

!

65. Danielson, P.B. The cytochrome P450 superfamily: biochemistry, evolution and drug metabolism in humans / P.B. Danielson // Curr Drug Metab.- 2002. - V. 3, № 6. - P. 561597.

66. Davies, N.P. The effect of chromatin structure on cisplatin damage in intact human cells / N. P. Davies, L. C. Hardman, V. Murray // Nucleic Acids Res.- 2000. - V. 28, № 15. - P. 29542958.

67. de Ruijter, A.J. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family / A. J. de Ruijter, A.H. van Gennip, H.N. Caron, S. Kemp, A.B. van Kuilenburg // Biochem J.- 2003. - V. 370, № Pt 3. - P. 737-749.

68. Denis, H. Regulation of mammalian DNA methyltransferases: a route to new mechanisms / H. Denis, M.N. Ndlovu, F.Fuks // EMBO Rep.- 2011. - V. 12, № 7. - P. 647-656.

69. Denissenko, M.F. Cytosine methylation determines hot spots of DNA damage in the human P53 gene / M.F. Denissenko, J.X. Chen, M.S. TangG, P. Pfeifer // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1997. - V. 94, № 8. - P. 3893-3898.

70. Deplus, R. Dnmt3L is a transcriptional repressor that recruits histone deacetylase / R. Deplus, C. Brenner, W.A. Burgers, P. Putmans, T. Kouzarides, Y. de Launoit, F. Fuks // Nucleic Acids Res.- 2002. - V. 30, № 17. - P. 3831-3838.

71. Dimitrijevic, B. Cancer epigenome: A review / B. Dimitrijevic // Arch Oncol - 2005. - V. 13(3-4): 108-14, №. - P.

72. Doecke, J. Polymorphisms in MGMT and DNA repair genes and the risk of esophageal adenocarcinoma / J. Doecke, Z.Z. Zhao, N. Pandeya, S. Sadeghi, M. Stark, A.C. Green, N. K. Hayward, P. M. Webb, D. C. Whiteman // Int J Cancer.- 2008. - V. 123, № 1. - P. 174180.

73. Egbe-Nwiyi, T.N. The pathogenicity of diminazene aceturate-resistant Trypanosoma brucei in rats after treatment with the drug / T.N.Egbe-Nwiyi, I.O. Igbokwe, P.A. Onyeyili // J Comp Pathol.- 2003. - V. 128, № 2-3. - P. 188-191.

74. Egger, G. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy / G. Egger, G. Liang, A. Aparicio, P.A. Jones //Nature.- 2004. - V. 429, № 6990. - P. 457-463.

75. Ellis, J.. Retrovirus silencing and vector design: relevance to normal and cancer stem cells? / J. Ellis, S. Yao // Curr Gene Ther.- 2005. - V. 5, № 4. - P. 367-373.

76. Esteller, M. Promoter hypermethylation and BRCA1 inactivation in sporadic breast and ovarian tumors / M. Esteller, J.M. Silva, G. Dominguez, F. Bonilla, X. Matias-Guiu, E. Lerma, E. Bussaglia, J. Prat, I.C. Harkes, E.A. Repasky, E. Gabrielson, M. Schutte, S.B. Baylin, J.G. Herman // J Natl Cancer Inst.- 2000. - V. 92, № 7. - P. 564-569.

77. Esteller, M. CpG island hypermethylation and tumor suppressor genes: a booming present, a brighter future / M. Esteller // Oncogene.- 2002. - V. 21, № 35. - P. 5427-5440.

78. Esteller, M. Relevance of DNA methylation in the management of cancer / M. Esteller // Lancet Oncol.- 2003.-V. 4, № 6. - P. 351-358.

79. Fabbri, M. MicroRNA-29 family reverts aberrant methylation in lung cancer by targeting DNA methyltransferases 3A and 3B / M. Fabbri, R. Garzon, A. Cimmino, Z. Liu, N. Zanesi, E. Callegari, S. Liu, H. Alder, S. Costinean, C. Fernandez-Cymering, S. Volinia, G. Guler, C.D. Morrison, K.K. Chan, G. Marcucci, G.A. Calin, K. Huebner, C.M. Croce // Proc Natl Acad Sci US A.-2007.-V. 104, № 40.-P. 15805-15810.

80. Fahmy, O.G. Mutagenicity of N-alpha-acetoxyethyl-N-ethylnitrosamine and N,N-diethylnitrosamine in relation to the mechanisms of metabolic activation of dialkyInitrosamines / O.G. Fahmy, M.J. Fahmy // Cancer Res.- 1976. - V. 36, № 12. - P. 5404-5412.

81. Fatemi, M.P. MBD family proteins: reading the epigenetic code / M.P. Fatemi, A. Wade // J Cell Sci.- 2006. - V. 119, № Pt 15. - P. 3033-3037.

82. Feinberg, A.P. The epigenetic progenitor origin of human cancer / A.P. Feinberg, R. Ohlsson, S. Henikoff // Nat Rev Genet.- 2006. - V. 7, № 1. - P. 21-33.

83. Feng, W.H. Valproic acid enhances the efficacy of chemotherapy in EBV-positive tumors by increasing lytic viral gene expression / W.H. Feng, S.C. Kenney // Cancer Res.- 2006. -V. 66, № 17.-P. 8762-8769.

84. Ferguson, L.R. Microbial mutagenic effects of the DNA minor groove binder pibenzimol (Hoechst 33258) and a series of mustard analogues / L.R. Ferguson, W.A. Denny // Mutat Res.- 1995. - V. 329, № 1. - P. 19-27.

85. Field-Smith, A. Bortezomib (Velcadetrade mark) in the Treatment of Multiple Myeloma / A. Field-Smith, G.J. Morgan, F.E. Davies // Ther Clin Risk Manag.- 2006. - V. 2, N2 3. - P. 271-279.

86. Filipowicz, W. Mechanisms of post-transcriptional regulation by microRNAs: are the answers in sight? / W. Filipowicz, S.N. Bhattacharyya, N. Sonenberg // Nat Rev Genet.-2008.-V. 9, № 2.-P. 102-114.

87. Fire, A. Production of antisense RNA leads to effective and specific inhibition of gene expression in C. elegans muscle / A. Fire, D. Albertson, S.W. Harrison, D.G. Moerman // Development.- 1991. -V. 113, № 2. - P. 503-514.

88. Fire, A. Potent and specific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans / A. Fire, S. Xu, M.K. Montgomery, S.A. Kostas, S.E. Driver, C.C. Mello //Nature.-1998. - V. 391, № 6669. - P. 806-811.

89. Fousteri, M.L. Transcription-coupled nucleotide excision repair in mammalian cells: molecular mechanisms and biological effects / M.L. Fousteri, H. Mullenders // Cell Res.-2008.-V. 18, № l.-P. 73-84.

90. Fraga, M. Epigenetics and aging: the targets and the marks / M. Fraga, F.M. Esteller // Trends Genet.- 2007. - V. 23, № 8. - P. 413-418. *

91. Francis, N.J. Chromatin compaction by a polycomb group protein complex / N.J. Francis, R.E. Kingston, C.L. Woodcock // Science.- 2004. - V. 306, № 5701. - P. 1574-1577.

92. Fuks, F. Dnmt3a binds deacetylases and is recruited by a sequence-specific repressor to silence transcription / F. Fuks, W.A. Burgers, N. Godin, M. Kasai, T. Kouzarides // EMBO J.- 2001. - V. 20, № 10. - P. 2536-2544.

93. Galea, A. The interaction of cisplatin and analogues with DNA in reconstituted chromatin / A. Galea, M.V. Murray// Biochim Biophys Acta.- 2002. - V. 1579, № 2-3. - P. 142-152.

94. Gamage, N. Human sulfotransferases and their role in chemical metabolism / N. Gamage, A. Barnett, N. Hempel, R G. Duggleby, K.F. Windmill, J.L. Martin, M.E. McManus // Toxicol Sci.- 2006. - V. 90, № 1. - P. 5-22.

95. Garzon, R. MicroRNA-29b induces global DNA hypomethylation and tumor suppressor gene reexpression in acute myeloid leukemia by targeting directly DNMT3A and 3B and indirectly DNMT1 / R. Garzon, S. Liu, M. Fabbri, Z. Liu, C.E. Heaphy, E. Callegari, S. Schwind, J. Pang, J. Yu, N. Muthusamy, V. Havelange, S. Volinia, W. Blum, L.J. Rush, D. Perrotti, M. Andreeff, C.D. Bloomfield, J.C. Byrd, K. Chan, L.C. Wu, C.M. Croce, G. Marcucci //Blood.- 2009. - V. 113, № 25. - P. 6411-6418.

96. Gatei, M. ATM protein-dependent phosphorylation of Rad50 protein regulates DNA repair and cell cycle control / M. Gatei, B. Jakob, P. Chen, A.W. Kijas, O.J. Becherel, N. Gueven, G. Birrell, J.H. Lee, T.T. Paull, Y. Lerenthal, S. Fazry, G. Taucher-Scholz, R. Kalb, D. Schindler, R. Waltes, T. DorkM, F. Lavin // J Biol Chem.- 2011. - V. 286, № 36. - P. 31542-31556.

97. Gialitakis, M. Coordinated changes of histone modifications and HDAC mobilization regulate the induction of MHC class II genes by Trichostatin A / M. Gialitakis, A.

Kretsovali, C. Spilianakis, L. Kravariti, J. Mages, R. Hoffmann, A. K. Hatzopoulos, J. Papamatheakis //Nucleic Acids Res.- 2006. - V. 34, № 3. - P. 765-772.

98. Gillis, B. Identification of human cell responses to benzene and benzene metabolites / B. Gillis, I.M. Gavin, Z. Arbieva, S.T. King, S. Jayaraman, B. S. Prabhakar // Genomics.-2007. - V. 90, № 3. - P. 324-333.

99. Glasspool, R.M. Epigenetics as a mechanism driving polygenic clinical drug resistance / R.M. Glasspool, J. M. TeodoridisR, Brown // Br J Cancer.- 2006. - V. 94, № 8. - P. 10871092.

100. Glister, C. The anti-epileptic drug valproic acid (VPA) inhibits steroidogenesis in bovine theca and granulosa cells in vitro / C. Glister, L. Satchell, A.E. Michael, A.B. Bicknell, P.G. Knight //PLoS One.- 2012. - V. 7, №11.- P. e49553.

101. Grant, L. Rational selection of small molecules that increase transcription through the GAA repeats found in Friedreich's ataxia / L. Grant, J. Sun, H. Xu, S. H. Subramony, J. B. Chaires, M.D. Hebert // FEBS Lett.- 2006. - V. 580, № 22. - P. 5399-5405.

102. Grant, M.A. Netropsin improves survival from endotoxaemia by disrupting HMGA1 binding to the NOS2 promoter / M.A. Grant, R.M. Baron, A.A. Macias, M.D. Layne, M.A. Perrella, A.C. Rigby//Biochem J.-2009. - V. 418, № l.-P. 103-112.

103. Greger, J.G. The cellular protein daxx interacts with avian sarcoma virus integrase and viral DNA to repress viral transcription / J.G. Greger, R.A. Katz, A.M. Ishov, G.G. Maul, A.M. Skalka // J Virol.- 2005. - V. 79, № 8. - P. 4610-4618.

104. Griffiths-Jones, S. miRBase: microRNA sequences, targets and gene nomenclature / S. Griffiths-Jones, R.J. Grocock, S. van Dongen, A. Bateman, A J. Enright // Nucleic Acids Res.- 2006. - V. 34, № Database issue. - P. D140-144.

105. Grompe, M.A.. Fanconi anemia and DNA repair / M.A. Grompe, D'Andrea // Hum Mol Genet.- 2001. - V. 10, № 20. - P. 2253-2259.

106. Grunstein, M. Histone acetylation in chromatin structure and transcription / M. Grunstein, // Nature.- 1997. - V. 389, № 6649. - P. 349-352

107. Gu, W.R. Activation of p53 sequence-specific DNA binding by acetylation of the p53 C-terminal domain / W.R. Gu, G. Roeder // Cell.- 1997. - V. 90, № 4. - P. 595-606. .

108. Guengerich, F.P. Metabolic activation of carcinogens / F.P. Guengerich // Pharmacol Ther.-1992.-V. 54, № l.-P. 17-61.

109. Guenther, M.G. A chromatin landmark and transcription initiation at most promoters in human cells / M.G. Guenther, S.S. Levine, L.A. Boyer, R. Jaenisch, R.A. Young // Cell.-2007.-V. 130, № l.-P. 77-88.

110. Gulick, R. Treatment with indinavir, zidovudine, and lamivudine in adults with human immunodeficiency virus infection and prior antiretroviral therapy / R. Gulick, J.W. Mellors, D. Havlir, J.J. Eron, C. Gonzalez, D. McMahon, D.D. Richman, F.T. Valentine, L. Jonas, A. Meibohm, E.A. Emini, J.A. Chodakewitz //N Engl J Med.- 1997. - V. 337, № 11. - P. 734739.

111. Guo, N.Z. MG132, a proteasome inhibitor, induces apoptosis in tumor cells / N.Z. Guo, Peng // Asia Pac J Clin Oncol.- 2013. - V. 9, № 1. - P. 6-11.

112. Guza, R. Influence of C-5 substituted cytosine and related nucleoside analogs on the formation of benzo[a]pyrene diol epoxide-dG adducts at CG base pairs of DNA / R. Guza, D. Kotandeniya, K. Murphy, T. Dissanayake, C. Lin, G.M. Giambasu, R.R. Lad, F. Wojciechowski, S. Amin, S.J. Sturla, R.H. Hudson, D.M. York, R. Jankowiak, R. Jones, N.Y.Tretyakova//Nucleic Acids Res.- 2011.-V. 39, № 9. - P. 3988-4006.

113. Hahnel, R. Hypermethylation of the myogenic gene Myf-3 in human breast carcinomas / R.Hahnel, J. Harvey, P. Kay // Anticancer Res.- 1996. - V. 16, № 4A. - P. 2111-2115.

114. Hake, S.B. Linking the epigenetic 'language' of eovalent histone modifications to cancer / S.B. Hake, A. Xiao, C.D. Allis // Br J Cancer.- 2007. - V. 96 Suppl, №. - P. R31-39.

115. Hall, I.M. Establishment and maintenance of a heterochromatin domain / I.M. Hall, G.D. Shankaranarayana, K. Noma, N. Ayoub, A. Cohen, S.I. Grewal // Science.- 2002. - V. 297, № 5590. - P. 2232-2237.

116. Hammond, S.M. An RNA-directed nuclease mediates post-transcriptional gene silencing in Drosophila cells / S.M Hammond, E. Bernstein, D. Beach, G.J. Hannon // Nature.- 2000. -V. 404, № 6775. - P. 293-296.

117. Hanawalt, P.C. Subpathways of nucleotide excision repair and their regulation / P.C. Hanawalt // Oncogene.- 2002. - V. 21, № 58. - P. 8949-8956.

118. Hawkins, P.G. Promoter targeted small RNAs induce long-term transcriptional gene silencing in human cells / P.G. Hawkins, S. Santoso, C. Adams, V. Anest, K.V. Morris // Nucleic Acids Res.- 2009. - V. 37, № 9. - P. 2984-2995.

119. Hayes, J.J. Histone contributions to the structure of DNA in the nucleosome / J.J. Hayes, D.J. Clark, A.P. Wolffe // Proc Natl Acad SciUSA.-1991.-V. 88, № 15.-P. 6829-6833.

120. Hein, D.W. Molecular genetics and epidemiology of the NAT1 and NAT2 acetylation polymorphisms / D.W. ein, M.A. Doll, A.J. Fretland, M.A. Leff, S.J. Webb, G.H. Xiao, U.S. Devanaboyina, N.A. Nangju, Y. Feng // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev.- 2000. - V. 9, № 1. - P. 29-42.

121. Hejnar, J. CpG island protects Rous sarcoma virus-derived vectors integrated into nonpermissive cells from DNA methylation and transcriptional suppression / J. Hejnar, P. Hajkova, J. Plachy, D. Elleder, V. Stepanets, J. Svoboda // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2001.

- V. 98, № 2. - P. 565-569.

122. Hendrich, B. Identification and characterization of a family of mammalian methyl-CpG binding proteins / B. Hendrich, A. Bird // Mol Cell Biol.- 1998. - V. 18, № 11. - P. 65386547.

123. Herman, J.G. Inactivation of the CDKN2/pl6/MTSl gene is frequently associated with aberrant DNA methylation in all common human cancers / J.G. Herman, A. Merlo, L. Mao, R.G. Lapidus, J.P. Issa, N.E. Davidson, D. Sidransky, S.B. Baylin // Cancer Res.- 1995. - V. 55, № 20.-P. 4525-4530.

124. Herman, J.G. Hypermethylation-associated inactivation indicates a tumor suppressor role for pl5INK4B / J.G. Herman, J. Jen, A. Merlo, S.B. Baylin // Cancer Res.- 1996. - V. 56, № 4.

- P. 722-727.

125. Herman, J.G. Incidence and functional consequences of hMLHl promoter hypermethylation in colorectal carcinoma / J.G. Herman, A. Umar, K. Polyak, J.R. Graff, N. Ahuja, J.P. Issa, S. Markowitz, J.K. Willson, S.R. Hamilton, K.W. Kinzler, M.F. Kane, R.D. Kolodner, B. Vogelstein, T.A. Kunkel, S.B. Baylin // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1998. - V. 95, № 12. -P. 6870-6875.

126. Herman, J.G. Gene silencing in cancer in association with promoter hypermethylation / J.G. Herman, S.B. Baylin //N Engl J Med.- 2003. - V. 349, № 21. - P. 2042-2054.

127. Hezroni, H., Pluripotency-related, valproic acid (VPA)-induced genome-wide histone H3 lysine 9 (H3K9) acetylation patterns in embryonic stem cells / H. Hezroni, B.S. Sailaja, E. Meshorer //J Biol Chem.- 2011. - V. 286, № 41. - P. 35977-35988.

128. Hishida, A. GSTT1 and GSTM1 deletions, NQOl C609T polymorphism and risk of chronic myelogenous leukemia in Japanese / A. Hishida, S. Terakura, N. Emi, K. Yamamoto, M. Murata, K. Nishio, Y. Sekido, T. Niwa, N. Hamajima, T. Naoe // Asian Pac J Cancer Prev.-2005.-V. 6, № 3. - P. 251-255.

129. Hodges, E. High definition profiling of mammalian DNA methylation by array capture and single molecule bisulfite sequencing / E. Hodges, A.D. Smith, J. Kendall, Z. Xuan, K. Ravi,

M. Rooks, M.Q. Zhang, K. Ye, A. Bhattacharjee, L. Brizuela, W.R. McCombie, M. Wigler, G.J. Hannon, J.B. Hicks // Genome Res.- 2009. - V. 19, № 9. - P. 1593-1605.

130. Hsieh, C.L. Stability of patch methylation and its impact in regions of transcriptional initiation and elongation / C.L. Hsieh // Mol Cell Biol.- 1997. - V. 17, № 10. - P. 58975904.

131. Hu, W. Preferential carcinogen-DNA adduct formation at codons 12 and 14 in the human K-ras gene and their possible mechanisms / W. Hu, Z. Feng, M.S. Tang // Biochemistry.- 2003. - V. 42, № 33. - P. 10012-10023.

132. Huang, J. p53 is regulated by the lysine demethylase LSD1 / J. Huang, R. Sengupta, A.B. Espejo, M.G. Lee, J.A. Dorsey, M. Richter, S. Opravil, R. Shiekhattar, M.T. Bedford, T. Jenuwein, S.L. Berger //Nature.- 2007. - V. 449, № 7158. - P. 105-108.

133. Huang, J. Amino acid substitution polymorphisms of the DNA repair gene MGMT and the susceptibility to cervical carcinoma / J. Huang, F. Ye, H. Chen, W. Lu, X. Xie // Carcinogenesis.- 2007. - V. 28, № 6. - P. 1314-1322.

134. Huang, J. Down-regulated microRNA-152 induces aberrant DNA methylation in hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma by targeting DNA methyltransferase 1 / J. Huang, Y. Wang, Y. Guo, S. Sun // Hepatology.- 2010. - V. 52, № 1. - P. 60-70.

135. Hutvagner, G. A cellular function for the RNA-interference enzyme Dicer in the maturation of the let-7 small temporal RNA / G. Hutvagner, J. McLachlan, A.E. Pasquinelli, E. Balint, T. Tuschl, P.D. Zamore // Science.- 2001. - V. 293, № 5531. - P. 834-838.

136. Ikura, T. Involvement of the TIP60 histone acetylase complex in DNA repair and apoptosis / T. Ikura, V.V. Ogryzko, M. Grigoriev, R. Groisman, J. Wang, M. Horikoshi, R. Scully, J. Qin, Y. Nakatani // Cell.- 2000. - V. 102, № 4. - P. 463-473.

137. Ingelman-Sundberg, M. The human genome project and novel aspects of cytochrome P450 research / M. Ingelman-Sundberg // Toxicol Appl Pharmacol.- 2005. - V. 207, № 2 Suppl. -P. 52-56.

138. Ingelman-Sundberg, M. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects / M. Ingelman-Sundberg, S. C. Sim, A. Gomez, C. Rodriguez-Antona // Pharmacol Ther.- 2007. - V. 116, № 3. - P. 496526.

139. Issa, J.P. Methylation of the oestrogen receptor CpG island links ageing and neoplasia in human colon / J.P. Issa, Y. L. Ottaviano, P. Celano, S.R. Hamilton, N.E. Davidson, S.B. Baylin //Nat Genet.- 1994. - V. 7, № 4. - P. 536-540.

140. Iyer, R.R. DNA mismatch repair: functions and mechanisms / R.R. Iyer, A. Pluciennik, V. Burdett, P.L. Modrich // Chem Rev.- 2006. - V. 106, № 2. - P. 302-323.

141. Jacinto, F.V. Mutator pathways unleashed by epigenetic silencing in human cancer / F.V. Jacinto, M. Esteller // Mutagenesis.- 2007. - V. 22, № 4. - P. 247-253.

142. Jackson, J.P. Control of CpNpG DNA methylation by the KRYPTONITE histone H3 methyltransferase / J.P. Jackson, A.M. Lindroth, X. CaoS, E. Jacobsen // Nature.- 2002. - V. 416, № 6880.-P. 556-560.

143. Jaenisch, R. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome integrates intrinsic and environmental signals / R. Jaenisch, A. Bird // Nat Genet.- 2003. - V. 33 Suppl, №. - P. 245-254.

144. Jair, K.W. De novo CpG island methylation in human cancer cells / K.W. Jair, K.E. Bachman, H. Suzuki, A. H. Ting, I. Rhee, R.W. Yen, S.B. Baylin, K.E. Schuebel // Cancer Res.- 2006. - V. 66, № 2. - P. 682-692.

145. Jakoby, W.B. In Enzymatic Basis of Detoxification Vol. 2, pp. 199-228. / W.B. Jakoby, Sekura, R.D., Lyon, E.S., Marcus, C.J., and Wang, J.-L. // 1980. - №. - P.

146. Janowski, B. A. Involvement of AGOl and AG02 in mammalian transcriptional silencing / B. A. Janowski, K. E. Huffman, J. C. Schwartz, R. Ram, R. Nordsell, D. S. Shames, J. D. Minna, D. R. Corey // Nat Struct Mol Biol.- 2006. - V. 13, № 9. - P. 787-792.

147. Jansen-Durr, P. Viral oncogenesis and cell cycle control / P. Jansen-Durr // Virus Res.-1996. - V. 42, № 1-2. - P. 187-191.

148. Jarvius, M. Piperlongumine induces inhibition of the ubiquitin-proteasome system in cancer cells / M. Jarvius, M. Fryknas, P. D'Arcy, C. Sun, L. Rickardson, J. Gullbo, C. Haglund, P. Nygren, S. Linde, R. Larsson // Biochem Biophys Res Commun.- 2013. - V. 431, N2 2. - P. 117-123.

149. Jeffery, L. Components of the DNA methylation system of chromatin control are RNA-binding proteins / L. Jeffery, S. Nakielny // J Biol Chem.- 2004. - V. 279, № 47. - P. 4947949487.

150. Jeltsch, A. Two substrates are better than one: dual specificities for Dnmt2 methyltransferases / A. Jeltsch, W. Nellen, F. Lyko // Trends Biochem Sci.- 2006. - V. 31, № 6. - P. 306-308.

151. Jenuwein, T.C. Translating the histone code / T.C. Jenuwein, D. Allis // Science.- 2001. - V. 293, № 5532.-P. 1074-1080.

152. Johnson, W.S. Selective recognition of the m5CpG dinucleotide sequence in DNA by mitomycin C for alkylation and cross-linking / W.S. Johnson, Q.Y. He, M. Tomasz // Bioorg Med Chem.- 1995. - V. 3, № 6. - P. 851-860.

153. Jones, P.A. The fundamental role of epigenetic events in cancer / P.A. Jones, S.B. Baylin // Nat Rev Genet.- 2002. - V. 3, № 6. - P. 415-428.

154. Jones, P.A. Rethinking how DNA methylation patterns are maintained / P.A. Jones, G. Liang//Nat Rev Genet.-2009.-V. 10, № 11.-P. 805-811.

155. Jones, P.L. Methylated DNA and MeCP2 recruit histone deacetylase to repress transcription / P.L. Jones, G.J. Veenstra, P.A. Wade, D. Vermaak, S U. Kass, N. Landsberger, J. Strouboulis, A.P. Wolffe //Nat Genet.- 1998. - V. 19, № 2. - P. 187-191.

156. Ju, B.G. A topoisomerase Ilbeta-mediated dsDNA break required for regulated transcription / B.G. Ju, V.V. Lunyak, V. Perissi, I. Garcia-Bassets, D.W. Rose, C.K. Glass, M.G. Rosenfeld//Science.- 2006.-V. 312, № 5781.-P. 1798-1802.

157. Kalscheuer, S. Differential expression of microRNAs in early-stage neoplastic transformation in the lungs of F344 rats chronically treated with the tobacco carcinogen 4-(methylnitrosamino)-l-(3-pyridyl)-l-butanone / S. Kalscheuer, X. Zhang, Y. Zeng, P. Upadhyaya // Carcinogenesis.- 2008. - V. 29, № 12. - P. 2394-2399.

158. Kaminskas, E. FDA drug approval summary: azacitidine (5-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension / E. Kaminskas, A.T. Farrell, Y.C. Wang, R. Sridhara, R. Pazdur // Oncologist.- 2005. - V. 10, № 3. - P. 176-182.

159. Karahalil, B. Impact of DNA polymorphisms in key DNA base excision repair proteins on cancer risk / B. Karahalil, V.A. Bohr, D.M. Wilson, 3rd // Hum Exp Toxicol.- 2012. - V. 31, № 10.-P. 981-1005.

160. Karpf, A.R. Inhibition of DNA methyltransferase stimulates the expression of signal transducer and activator of transcription 1, 2, and 3 genes in colon tumor cells / A.R. Karpf, P.W. Peterson, J.T. Rawlins, B.K. Dalley, Q. Yang, H. Albertsen, D.A. Jones // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1999. - V. 96, № 24. - P. 14007-14012.

161. Katz, R.A. High-frequency epigenetic repression and silencing of retroviruses can be antagonized by histone deacetylase inhibitors and transcriptional activators, but uniform reactivation in cell clones is restricted by additional mechanisms / R.A. Katz, E. Jack-Scott, A. Narezkina, I. Palagin, P. Boimel, J. Kulkosky, E. Nicolas, J.G. Greger, A.M. Skalka // J. Virol.- 2007. - V. 81, № 6. - P. 2592-2604.

162. Ratz, R.A. High-frequency epigenetic repression and silencing of retroviruses can be antagonized by histone deacetylase inhibitors and transcriptional activators, but uniform reactivation in cell clones is restricted by additional mechanisms / R.A. Katz, E. Jack-Scott, A. Narezkina, I. Palagin, P. Boimel, J. Kulkosky, E. Nicolas, J.G. Greger, A.M. Skalka // J Virol.- 2007. - V. 81, № 6. - P. 2592-2604.

163. Khan, G.S. Chemistry of DNA minor groove binding agents / G.S. Khan, A. Shah, R. Zia ur D. Barker // J Photochem Photobiol B.- 2012. - V. 115, №. - P. 105-118.

164. Khan, Q.A. Topoisomerase I-mediated DNA cleavage induced by the minor groove-directed binding of bibenzimidazoles to a distal site / Q.A. Khan, D.S. Pilch // J Mol Biol.- 2007. - V. 365, №3.-P. 561-569.

165. Kim, D.H. Argonaute-1 directs siRNA-mediated transcriptional gene silencing in human cells / D.H. Kim, L.M. Villeneuve, K.V. Morris, J.J. Rossi // Nat Struct Mol Biol.- 2006. -V. 13, № 9. - P. 793-797.

166. Kisseljova, N.P. DNA demethylation and carcinogenesis / N.P. Kisseljova, F.L. Kisseljov // Biochemistry (Mose).- 2005. - V. 70, № 7. - P. 743-752.

167. Klingenberg, M. Pigments of rat liver microsomes / M. Klingenberg // Arch Biochem Biophys.- 1958. - V. 75, № 2. - P. 376-386.

168. Klose, R.J. Genomic DNA methylation: the mark and its mediators / R.J. Klose, A.P. Bird // Trends Biochem Sei.- 2006. - V. 31, № 2. - P. 89-97.

169. Komashko, V.M.. 5-azacytidine treatment reorganizes genomic histone modification patterns / V.M. Komashko, P.J. Farnham // Epigenetics.- 2010. - V. 5, № 3. - P.

170. Kondo, N. DNA damage induced by alkylating agents and repair pathways / N. Kondo, A. Takahashi, K. OnoT. Ohnishi // J Nucleic Acids.- 2010. - V. 2010, №. - P. 543531.

171. Romberg, A. DNA replication / A. Romberg // J Biol Chem.- 1988. - V. 263, № 1. - P. 1-4.

172. Rouzarides, T. Chromatin modifications and their function / T. Rouzarides // Cell.- 2007. -V. 128, № 4. - P. 693-705.

173. Krawczyk, J. 5-Azacytidine for the treatment of myelodysplastic syndromes / J. Krawczyk, N. Reane, C.L. Freeman, R. Swords, M. O'Dwyer, F.J. Giles // Expert Opin Pharmacother.-2013. - V. 14, № 9. - P. 1255-1268.

174. Kriaucionis, S.N. The nuclear DNA base 5-hydroxymethylcytosine is present in Purkinje neurons and the brain / S.N. Rriaucionis, Heintz // Science.- 2009. - V. 324, № 5929. - P. 929-930.

175. Kubicek, S. Reversal of H3R9me2 by a small-molecule inhibitor for the G9a histone methyltransferase / S. Rubicek, R.J. O'Sullivan, E.M. August, E.R. Hickey, Q. Zhang, M.L. Teodoro, S. Rea, R. Mechtler, J.A. Rowalski, C.A. Homon, T.A. Relly, T. Jenuwein // Mol Cell.- 2007. - V. 25, № 3. - P. 473-481.

176. Rundakovic, M. Sex-specific epigenetic disruption and behavioral changes following low-dose in utero bisphenol A exposure / M. Rundakovic, R. Gudsnuk, B. Franks, J. Madrid, R. L. Miller, F.P. Perera, F.A. Champagne // Proc Natl Acad Sei U S A.- 2013. - V. 110, № 24. -P. 9956-9961.

177. Ruramochi-Miyagawa, S. DNA methylation of retrotransposon genes is regulated by Piwi family members MILI and MIWI2 in murine fetal testes / S. Ruramochi-Miyagawa, T. Watanabe, R. Gotoh, Y. Totoki, A. Toyoda, M. Ikawa, N. Asada, R. Kojima, Y. Yamaguchi, T.W. Ijiri, R. Hata, E. Li, Y. Matsuda, T. Rimura, M. Okabe, Y. Sakaki, H. Sasaki, T. Nakano // Genes Dev.- 2008. - V. 22, № 7. - P. 908-917.

178. Larrea, A.A. SnapShot: DNA mismatch repair / A.A. Larrea, S.A. Lujan, T.A. Runkel // Cell.- 2010. - V. 141, № 4. - P. 730 e731.

179. Lecumberri, E. Green tea polyphenol epigallocatechin-3-gallate (EGCG) as adjuvant in cancer therapy / E. Lecumberri, Y.M. Dupertuis, R. Miralbell, C. Pichard // Clin Nutr.-2013.- №.-P.

180. Lee, K.K.. Histone acetyltransferase complexes: one size doesn't fit all / K.K. Lee, J.L. Workman //Nat Rev Mol Cell Biol.- 2007. - V. 8, № 4. - P. 284-295.

181. Lee, Y. MicroRNA maturation: stepwise processing and subcellular localization / Y. Lee, K. Jeon, J. T. Lee, S. Kim, V.N. Kim // EMBO J.- 2002. - V. 21, № 17. - P. 4663-4670.

182. Lee, Y. The nuclear RNase III Drosha initiates microRNA processing / Y.Lee, C. Ahn, J. Han, H. Choi, J. Kim, J. Yim, J. Lee, P. Provost, O. Radmark, S. Kim, V.N. Kim //Nature.-2003. - V. 425, № 6956. - P. 415-419.

183. Lee, Y.S. Distinct roles for Drosophila Dicer-1 and Dicer-2 in the siRNA/miRNA silencing pathways / Y.S. Lee, K. Nakahara, J.W. Pham, K. Kim, Z. He, E.J. Sontheimer, R.W. Carthew // Cell.- 2004. - V. 117, № 1. - P. 69-81.

184. Lehnertz, B. Suv39h-mediated histone H3 lysine 9 methylation directs DNA methylation to major satellite repeats at pericentric heterochromatin / B. Lehnertz, Y. Ueda, A.A. Derijck, U. Braunschweig, L. Perez-Burgos, S. Kubicek, T. Chen, E. Li, T. Jenuwein, A.H. Peters // Curr Biol.- 2003. - V. 13, № 14. - P. 1192-1200.

185. Lempiainen, H. Phenobarbital mediates an epigenetic switch at the constitutive androstane receptor (CAR) target gene Cyp2bl0 in the liver of B6C3F1 mice / H. Lempiainen, A. Muller, S. Brasa, S.S. Teo, T.C. Roloff, L. Morawiec, N. Zamurovic, A. Vicart, E. Funhoff, P. Couttet, D. Schubeler, O. Grenet, J. Marlowe, J. Moggs, R. Terranova // PLoS One.-2011. - V. 6, №3.-P. el8216.

186. Leonhardt, H.A targeting sequence directs DNA methyltransferase to sites of DNA replication in mammalian nuclei / H.A. Leonhardt, A.W. Page, H.U. Weier, T.H. Bestor // Cell.- 1992. - V. 71, № 5. - P. 865-873.

187. Lewandowska, J.A. DNA methylation in cancer development, diagnosis and therapy-multiple opportunities for genotoxic agents to act as methylome disruptors or remediators / J.A. Lewandowska, Bartoszek //Mutagenesis.- 2011. - V. 26, № 4. - P. 475-487.

188. Li, X.W. Homologous recombination in DNA repair and DNA damage tolerance L X.W. Li, D. Heyer// Cell Res.- 2008. - V. 18, № l.-P. 99-113.

189. Liang, G. Cooperativity between DNA methyltransferases in the maintenance methylation of repetitive elements / G. Liang, M.F. Chan, Y. Tomigahara, Y.C. Tsai, F.A. Gonzales, E. Li, P.W. Laird, P.A. Jones // Mol Cell Biol.- 2002. - V. 22, № 2. - P. 480-491.

190. Liang, G. Analysis of gene induction in human fibroblasts and bladder cancer cells exposed to the methylation inhibitor 5-aza-2'-deoxycytidine / G. Liang, F.A. Gonzales, P.A. Jones, T. F. Orntoft, T. Thykjaer // Cancer Res.- 2002. - V. 62, № 4. - P. 961-966.

191. Lin, H. J. Slow acetylator mutations in the human polymorphic N-acetyltransferase gene in 786 Asians, blacks, Hispanics, and whites: application to metabolic epidemiology / H.J.Lin, C.Y. Han, B.K. Lin, S. Hardy // Am J Hum Genet.- 1993. - V. 52, № 4. - P. 827-834.

192. Liu, W.B. Dynamic changes in DNA methylation during multistep rat lung carcinogenesis induced by 3-methylcholanthrene and diethylnitrosamine / W.B. Liu, J.Y. Liu, L. Ao, Z. Y. Zhou, Y.H. Zhou, Z.H. Cui, H. Yang, J. Cao //Toxicol Lett.- 2009. - V. 189, № 1. - P. 5-13.

193. Loewe, H.J. [Basic-substituted 2,6-bisbenzimidazole derivates, a novel class of substances with chemotherapeutic activity] / H.J. Loewe, Urbanietz // Arzneimittelforschung.- 1974. -V. 24, № 12.-P. 1927-1933.

194. Loizou, J.I. Epigenetic information in chromatin: the code of entry for DNA repair / J.I. Loizou, R. Murr, M.G. Finkbeiner, C. Sawan, Z.Q. Wang, Z. Herceg // Cell Cycle.- 2006. -V. 5, № 7.-P. 696-701.

195. Long, J.R. Genetic polymorphisms in estrogen-metabolizing genes and breast cancer survival / J.R. Long, Q. Cai, X.O. Shu, H. Cai, Y.T. Gao, W. Zheng // Pharmacogenet Genomics.- 2007. - V. 17, № 5. - P. 331-338.

196. Lopez de Silanes, I. The RNA-binding protein HuR regulates DNA methylation through stabilization of DNMT3b mRNA / I. Lopez de Silanes, M. Gorospe, H. Taniguchi, K. Abdelmohsen, S. Srikantan, M. Alaminos, M. Berdasco, R.G. Urdinguio, M.F. Fraga, F.V. Jacinto, M. Esteller //Nucleic Acids Res.- 2009. - V. 37, № 8. - P. 2658-2671.

197. Lorincz, M.C.,D. SchubelerM. Groudine. Methylation-mediated proviral silencing is associated with MeCP2 recruitment and localized histone H3 deacetylation / Lorincz, M.C., D. Schubeler, M. Groudine // Mol Cell Biol.- 2001. - V. 21, № 23. - P. 7913-7922.

198. Lorincz, M.C. Intragenic DNA methylation alters chromatin structure and elongation efficiency in mammalian cells / M.C. Lorincz, D.R. Dickerson, M. Schmitt, M. Groudine // Nat Struct Mol Biol.- 2004. - V. 11, № 11. - P. 1068-1075.

199. Luger, K. Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8 A resolution / K. Luger, A.W. Mader, R.K. Richmond, D.F. Sargent, T.J. Richmond // Nature.- 1997. - V. 389, № 6648.-P. 251-260.

200. Lund, E. Nuclear export of microRNA precursors / E. Lund, S. Guttinger, A. Calado, J.E. Dahlberg, U. Kutay// Science.- 2004. - V. 303, № 5654. - P. 95-98.

201. Luo, J. Deacetylation of p53 modulates its effect on cell growth and apoptosis / J. Luo, F. Su, D. Chen, A. Shiloh, W. Gu //Nature.- 2000. - V. 408, № 6810. - P. 377-381.

202. Darii M.V. Dimeric bisbenzimidazoles: Cytotoxicity and effects on DNA methylation in normal and cancer human cells / M.V. Darii, A.R. Rakhimova,V.N. Tashlitsky, S.V. Kostyuk, N.N. Veiko, A.A. Ivanov, A.L. Zhuze, E.S. Gromova // Molecular Biology.- 2013. - N°. - P.

203. Majumder, S. Epigenetic regulation of metallothionein-i gene expression: differential regulation of methylated and unmethylated promoters by DNA methyltransferases and methyl CpG binding proteins / S. Majumder, H. Kutay, J. Datta, D. Summers, S.T. Jacob, K. Ghoshal // J Cell Biochem.- 2006. - V. 97, № 6. - P. 1300-1316.

204. Marks, P. Histone deacetylases and cancer: causes and therapies / P. Marks, R.A;.Rifkind, V.M. Richon, R. Breslow, T. Miller, W.K. Kelly // Nat Rev Cancer.- 2001. - V. 1, № 3. - P. 194-202.

205. Martinez-Zamudio, R.H. Environmental epigenetics in metal exposure / R.H. Martinez-Zamudio, C. Ha//Epigenetics.- 2011. - V. 6, № 7. - P. 820-827.

206. Martinez, J. Single-stranded antisense siRNAs guide target RNA cleavage in RNAi / J. Martinez, A. Patkaniowska, H. Urlaub, R. Luhrmann, T. Tuschl // Cell.- 2002. - V. 110, № 5. - P. 563-574.

207. Martinez, J.T. Tuschl. RISC is a 5' phosphomonoester-producing RNA endonuclease / Martinez, J.T. Tuschl // Genes Dev.- 2004. - V. 18, № 9. - P. 975-980.

208. Mathews, V. Treatment of acute promyelocyte leukemia with single-agent arsenic trioxide / V. Mathews, E. Chendamarai, B. George, A. Viswabandya, A. Srivastava // Mediterr J Hematol Infect Dis.-2011.-V.3, № 1. - P. e2011056.

209. Matter, B. Formation of diastereomeric benzo[a]pyrene diol epoxide-guanine adducts in p53 gene-derived DNA sequences / B. Matter, G. Wang, R. Jones, N. Tretyakova // Chem Res Toxicol.- 2004. - V. 17, № 6. - P. 731-741.

210. McCoy, G.D. Non-mutagenic carcinogens are primarily hydrophobic / G.D. McCoy, H.S. Rosenkranz, G. Klopman // Carcinogenesis.- 1990. - V. 11, № 7. - P. 1111-1117.

211. McCulloch, S.D. Bi-directional processing of DNA loops by mismatch repair-dependent and -independent pathways in human cells / S.D. McCulloch, L. GuG, M. Li // J Biol Chem.-2003. - V. 278, № 6. - P. 3891-3896.

212. Meissner, A. Genome-scale DNA methylation maps of pluripotent and differentiated cells / A. Meissner, T.S. Mikkelsen, H. Gu, M. Wernig, J. Hanna, A. Sivachenko, X. Zhang, B.E. Bernstein, C. Nusbaum, D.B. Jaffe, A. Gnirke, R. Jaenisch, E.S. Lander // Nature.- 2008. -V. 454, № 7205. - P. 766-770.

213. Meister, G. Mechanisms of gene silencing by double-stranded RNA / G. Meister, T. Tuschl //Nature.- 2004. - V. 431, № 7006. - P. 343-349.

214. Meng, C.F. [Effects of 5-Aza-2'-deoxycytidine and trichostatin A on DNA methylation and expression of hMLHl in ovarian cancer cell line COC1/DDP] / C.F. Meng, D.Q- Dai, K.J. Guo//AiZheng.- 2008. - V. 27, № 12.-P. 1251-1255.

215. Metzger, E. The expanding world of histone lysine demethylases / E. Metzger, R. Schule // Nat Struct Mol Biol.- 2007. - V. 14, № 4. - P. 252-254.

216. Miranda, T.B. DZNep is a global histone methylation inhibitor that reactivates developmental genes not silenced by DNA methylation / T.B. Miranda, C.C. Cortez, C.B. Yoo, G. Liang, M. Abe, T.K. Kelly, V.E. Marquez, P.A. Jones // Mol Cancer Ther.- 2009. -V. 8, № 6.-P. 1579-1588.

217. Mitchell, R.S. Retroviral DNA integration: ASLV, HIV, and MLV show distinct target site preferences/R.S. Mitchell, B.F. Beitzel, A.R. Schroder, P. Shinn, H. Chen, C.C. Berry, J.R. Ecker, F.D. Bushman // PLoS Biol.- 2004. - V. 2, № 8. - P. E234.

218. Mizutani, T. Maintenance of integrated proviral gene expression requires Brm, a catalytic subunit of SWI/SNF complex / T. Mizutani, T. Ito, M. Nishina, N. Yamamichi, A. Watanabe, H. Iba // J Biol Chem.- 2002. - V. 277, № 18. - P. 15859-15864.

219. Morisseau, C.B. Epoxide hydrolases: mechanisms, inhibitor designs, and biological roles / C.B. Morisseau, D. Hammock // Annu Rev Pharmacol Toxicol.- 2005. - V. 45, №. - P. 311333.

220. Morris, K.V. siRNA-mediated transcriptional gene silencing: the potential mechanism and a possible role in the histone code / K.V. Morris // Cell Mol Life Sci.- 2005. - V. 62, № 24. -P. 3057-3066.

221. Mosammaparast, N. Reversal of histone methylation: biochemical and molecular mechanisms of histone demethylases / N. Mosammaparast, Y. Shi // Annu Rev Biochem.-2010.-V. 79, №.-P. 155-179.

222. Mueller, G.C. The metabolism of 4-dimethylaminoazobenzene by rat liver homogenates / G.C. Mueller, J. A. Miller // J Biol Chem.- 1948. - V. 176, № 2. - P. 535-544.

223. Mueller, G.C. The metabolism of 4-dimethylaminoazobenzene and related carcinogenic aminoazo dyes by rat liver homogenates / G.C. Mueller, J.A. Miller // Acta Unio Int Contra Cancrum.- 1950. - V. 7, № 1. - P. 134-136.

224. Murr, R. Orchestration of chromatin-based processes: mind the TRRAP / R. Murr, T. Vaissiere, C. Sawan, V. Shukla, Z. Herceg // Oncogene.- 2007. - V. 26, № 37. - P. 53585372.

225. Myles, G.. DNA repair / G. Myles, M.A. Sancar // Chem Res Toxicol.- 1989. - V. 2, № 4. -P. 197-226.

226. Nakajima, M. MicroRNAs from biology to future pharmacotherapy: regulation of cytochrome P450s and nuclear receptors / M. Nakajima, T. Yokoi // Pharmacol Ther.- 2011. -V. 131, № 3.-P. 330-337.

227. Nan, X. Transcriptional repression by the methyl-CpG-binding protein MeCP2 involves a histone deacetylase complex / X. Nan, H.H. Ng, C.A. Johnson, C.D. Laherty, B.M. Turner, R.N. Eisenman, A. Bird //Nature.- 1998. - V. 393, № 6683. - P. 386-389.

228. Narezkina, A. Genome-wide analyses of avian sarcoma virus integration sites / A. Narezkina, K.D. Taganov, S. Litwin, R. Stoyanova, J. Hayashi, C. Seeger, A.M. Skalka, R.A. Katz//J Virol.- 2004. -V. 78, № 21. - P. 11656-11663.

229. Nathan, D. Histone sumoylation is a negative regulator in Saccharomyces cerevisiae and shows dynamic interplay with positive-acting histone modifications / D. Nathan, K. Ingvarsdottir, D.E. Sterner, G.R. Bylebyl, M. Dokmanovic, J.A. Dorsey, K.A. Whelan, M. Krsmanovic, W.S. Lane, P.B. Meluh, E.S. Johnson, S.L. Berger // Genes Dev.- 2006. - V. 20, № 8. - P. 966-976.

230. Nowak, S.J. Phosphorylation of histone H3 correlates with transcriptionally active loci / S.J. Nowak, V. G. Corces // Genes Dev.- 2000. - V. 14, № 23. - P. 3003-3013.

231. O'Donovan, G. Purine insertase: a new enzyme / G. O'Donovan // Nature.- 1979. - V. 278, № 5700.-P. 121.

232. O'Toole, A.S. Comprehensive thermodynamic analysis of 3' double-nucleotide overhangs neighboring Watson-Crick terminal base pairs / A.S. O'Toole, S. Miller, N. Haines, M.C. Zink, M.J. Serra //Nucleic Acids Res.- 2006. - V. 34, № 11. - P. 3338-3344.

233. Ogi, T. Three DNA polymerases, recruited by different mechanisms, carry out NER repair synthesis in human cells / T. Ogi, S. Limsirichaikul, R.M. Overmeer, M. Volker, K. Takenaka, R. Cloney, Y. Nakazawa, A. Niimi, Y. Miki, N.G. Jaspers, L.H. Mullenders, S. Yamashita, M.I. Fousteri, A.R. Lehmann // Mol Cell.- 2010. - V. 37, № 5. - P. 714-727.

234. Okano, M. Cloning and characterization of a family of novel mammalian DNA (cytosine-5) methyltransferases / M. Okano, S. XieE. Li //Nat Genet.- 1998. - V. 19, № 3. - P. 219-220.

235. Okano, M. DNA methyltransferases Dnmt3a and Dnmt3b are essential for de novo methylation and mammalian development / M. Okano, D.W. Bell, D.A. Haber, E. Li // Cell.- 1999. - V. 99, № 3. - P. 247-257.

236. Ouaissi, M. Histone deacetylase (HDAC) encoding gene expression in pancreatic cancer cell lines and cell sensitivity to HDAC inhibitors / M. Ouaissi, S. Cabral, J. Tavares, A. Cordeiro da Silva, F. Mathieu-Daude, E. Mas, J. Bernard, B. Sastre, D. Lombardo, A. Ouaissi // Cancer Biol Ther.- 2007. - V. 7, № 4. - P.

237. Pan, W. MicroRNA-21 and microRNA-148a contribute to DNA hypo methylation in lupus CD4+ T cells by directly and indirectly targeting DNA methyltransferase 1 / W. Pan, S. Zhu, M. Yuan, H. Cui, L. Wang, X. Luo, J. Li, H. Zhou, Y. Tang, N. Shen // J Immunol.-2010. - V. 184, № 12. - P. 6773-6781.

238. Panigrahy, D. Cytochrome P450-derived eicosanoids: the neglected pathway in cancer / D. Panigrahy, A. Kaipainen, E.R. Greene, S. Huang // Cancer Metastasis Rev.- 2010. - V. 29, № 4.- P. 723-735.

239. Pannell, D. Retrovirus vector silencing is de novo methylase independent and marked by a repressive histone code / D. Pannell, C.S. Osborne, S. Yao, T. Sukonnik, P. Pasceri, A. Karaiskakis, M. Okano, E. Li, H.D. Lipshitz, J. Ellis // EMBO J.- 2000. - V. 19, № 21. - P. 5884-5894.

240. Pannell, D. Silencing of gene expression: implications for design of retrovirus vectors / D. Pannell, J. Ellis // Rev Med Virol.- 2001. - V. 11, № 4. - P. 205-217.

241. Parker, B.S. Cytosine methylation enhances mitoxantrone-DNA adduct formation at CpG dinucleotides / B.S. Parker, S.M. Cutts, D.R. Phillips // J Biol Chem.- 2001. - V. 276, № 19. -P. 15953-15960.

242. Parker, B.S. A molecular understanding of mitoxantrone-DNA adduct formation: effect of cytosine methylation and flanking sequences / B.S. Parker, T. Buley, B.J. Evison, S.M. Cutts, G.M. Neumann, M.N. Iskander, D.R. Phillips // J Biol Chem.- 2004. - V. 279, № 18. -P. 18814-18823.

243. Patra, S.K. Demethylation of (Cytosine-5-C-methyl) DNA and regulation of transcription in the epigenetic pathways of cancer development / S.K. Patra, A. Patra, F. Rizzi, T.C. Ghosh, S. Bettuzzi // Cancer Metastasis Rev.- 2008. - V. 27, № 2. - P. 315-334.

244. Piacentini, P. Trichostatin A enhances the response of chemotherapeutic agents in inhibiting pancreatic cancer cell proliferation / P. Piacentini, M. Donadelli, Costanzo, P.S. Moore, M. Palmieri, A. Scarpa // Virchows Arch.- 2006. - V. 448, № 6. - P. 797-804.

245. Pillai, R.S. Repression of protein synthesis by miRNAs: how many mechanisms? / R.S. Pillai, S.N. Bhattacharyya, W. Filipowicz // Trends Cell Biol.- 2007. - V. 17, № 3. - P. 118126.

246. Pogribny I.P. Epigenetic alterations in oncogenesis. Preface / I.P. Pogribny, R.I., Karpf // Adv Exp Med Biol.- 2013. - V. 754, №. - P. v-vii.

247. Pogribny, I.P. Epigenetic effects of the continuous exposure to peroxisome proliferator WY-14,643 in mouse liver are dependent upon peroxisome proliferator activated receptor alpha / I.P. Pogribny, V.P. Tryndyak, C.G. Woods, S.E. Witt, I. Rusyn // Mutat Res.- 2007. - V. 625, № 1-2.-P. 62-71.

248. Pogribny, I.P. DNA methylome alterations in chemical carcinogenesis / I.P. Pogribny, F.A. Beland // Cancer Lett.- 2012. - №. - P.

249. Poleshko, A. Identification of cellular proteins that maintain retroviral epigenetic silencing: evidence for an antiviral response / A. Poleshko, I. Palagin, R. Zhang, P. Boimel, C. Castagna, P.D. Adams, A.M. Skalka, R.A. Katz // J Virol.- 2008. - V. 82, № 5. - P. 23132323.

250. Poleshko, A. Identification of a functional network of human epigenetic silencing factors / A. Poleshko, M.B. Einarson, N. Shalginskikh, R. Zhang, P.D. Adams, A.M. Skalka, R.A. Katz // J Biol Chem.- 2010.-V. 285, № l.-P. 422-433.

251. Pommier, Y. Interfacial inhibitors of protein-nucleic acid interactions / Y. Pommier, C. Marchand // Curr Med Chem Anticancer Agents.- 2005. - V. 5, № 4. - P. 421-429.

252. Pullman, A. [Not available] / A.Pullman // C R Seances Soc Biol Fil.- 1945. - V. 139, №. -P. 1056-1058.

253. Raj, L. Selective killing of cancer cells by a small molecule targeting the stress response to ROS / L. Raj, T. Ide, A.U. Gurkar, M. Foley, M. Schenone, X. Li, N.J. Tolliday, T.R. Golub, S A. Carr, A.F. Shamji, A.M. Stern, A. Mandinova, S.L. Schreiber, S.W. Lee // Nature.- 2011. - V. 475, № 7355. - P. 231-234.

254. Rajendrasozhan, S. Current perspectives on role of chromatin modifications and deacetylases in lung inflammation in COPD / S. Rajendrasozhan, H. Yaol. Rahman H COPD.- 2009. - V. 6, № 4. - P. 291-297.

255. Razin, A. DNA methylation in epigenetic control of gene expression / A. Razin, B. Kantor // Prog Mol Subcell Biol.- 2005. - V. 38, №. - P. 151-167.

256. Reynolds, P.A. Tumor suppressor pl6INK4A regulates polycomb-mediated DNA hypermethylation in human mammary epithelial cells / P.A. Reynolds, M. Sigaroudinia, G. Zardo, M.B. Wilson, G.M. Benton, C.J. Miller, C. Hong, J. Fridlyand, J.F. Costello, T.D. Tlsty // J Biol Chem.- 2006. - V. 281, № 34. - P. 24790-24802.

257. Robertson, K.D. The human DNA methyltransferases (DNMTs) 1, 3a and 3b: coordinate mRNA expression in normal tissues and overexpression in tumors / K D. Robertson, E. Uzvolgyi, G. Liang, C. Talmadge, J. Sumegi, F.A. Gonzales, P.A. Jones // Nucleic Acids Res.- 1999. - V. 27, № 11. - P. 2291-2298.

258. Rothgiesser, K.M. SIRT2 regulates NF-kappaB dependent gene expression through deacetylation of p65 Lys310 / K.M. Rothgiesser, S. Erener, S. Waibel, B. Luscher, M.O. Hottiger // J Cell Sci.- - V. 123, № Pt 24. - P. 4251-4258.

259. Rummel, A.M. Polycyclic aromatic hydrocarbons with bay-like regions inhibited gap junctional intercellular communication and stimulated MAPK activity / A.M.Rummel, J.E. Trosko, M.R. Wilson, B.L. Upham // Toxicol Sci.- 1999. - V. 49, № 2. - P. 232-240.

260. Ruthenburg, A. J. Methylation of lysine 4 on histone H3: intricacy of writing and reading a single epigenetic mark / A.J. Ruthenburg, C.D. Allis, J. Wysocka // Mol Cell.- 2007. - V. 25, № l.-P. 15-30.

261. Ryan, B.M. Genetic variation in microRNA networks: the implications for cancer research / B.M. Ryan, A.I. Robles, C.C. Harris // Nat Rev Cancer.- 2010. - V. 10, № 6. - P. 389-402.

262. Salnikow, K. Genetic and epigenetic mechanisms in metal carcinogenesis and cocarcinogenesis: nickel, arsenic, and chromium / K. Salnikow, A. Zhitkovich // Chem Res Toxicol.- 2008. - V. 21, № 1. - P. 28-44.

263. Sarraf, S. Methyl-CpG binding protein MBD1 couples histone H3 methylation at lysine 9 by SETDB1 to DNA replication and chromatin assembly / S. Sarraf, A.I. Stancheva // Mol Cell.- 2004. - V. 15, № 4. - P. 595-605.

264. Schaefer, M. RNA methylation by Dnmt2 protects transfer RNAs against stress-induced cleavage / M. Schaefer, T. Pollex, K. Hanna, F. Tuorto, M. Meusburger, M. Helm, F. Lyko //Genes Dev. - V. 24, № 15.-P. 1590-1595.

265. Schlesinger, Y. Polycomb-mediated methylation on Lys27 of histone H3 pre-marks genes for de novo methylation in cancer / Y. Schlesinger, R. Straussman, I. Keshet, S. Farkash, M. Hecht, J. Zimmerman, E. Eden, Z. Yakhini, E. Ben-Shushan, B.E. Reubinoff, Y. Bergman, I. SimonH. Cedar //Nat Genet.- 2007. - V. 39, № 2. - P. 232-236.

266. Sen, D.D. Influence of DNA-binding drugs on chromatin condensation / D.D. Sen, M. Crothers // Biochemistry.- 1986. - V. 25, № 7. - P. 1503-1509.

267. Senigl, F. The core element of a CpG island protects avian sarcoma and leukosis virus-derived vectors from transcriptional silencing / F. Senigl, J. Plachy, J. Hejnar // J Virol.-2008. - V. 82, № 16. - P. 7818-7827.

268. Shackelford, R.E. Cell cycle control, checkpoint mechanisms, and genotoxic stress / R.E. Shackelford, W.K. Kaufmann, R.S. Paules // Environ Health Perspect.- 1999. - V. 107 Suppl 1, №. - P. 5-24.

269. Shah, Y.M. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha regulates a microRNA-mediated signaling cascade responsible for hepatocellular proliferation / Y.M. Shah, K. Morimura, Q. Yang, T. Tanabe, M. Takagi, F.J. Gonzalez // Mol Cell Biol.- 2007. - V. 27, № 12.-P. 4238-4247.

270. Shalginskikh, N. Retroviral DNA methylation and epigenetic repression are mediated by the antiviral host protein Daxx / N. Shalginskikh, A. Poleshko, A.M. Skalka, R.A. Katz // J Virol.- 2013. - V. 87, № 4. - P. 2137-2150.

271. Sharma, S.V. A chromatin-mediated reversible drug-tolerant state in cancer cell subpopulations / S.V. Sharma, D.Y. Lee, B. Li, M.P. Quinlan, F. Takahashi, S. Maheswaran, U. McDermott, N. Azizian, L. Zou, M.A. Fischbach, K.K. Wong, K. Brandstetter, B. Wittner, S. Ramaswamy, M. Classon, J. Settleman // Cell.- 2010. - V. 141, № l.-P. 69-80.

272. Sims, J.K. A trans-tail histone code defined by monomethylated H4 Lys-20 and H3 Lys-9 demarcates distinct regions of silent chromatin / J.K. Sims, S.I. Houston, T. Magazinnik, J.C. Rice//J Biol Chem.-2006.-V. 281, № 18.-P. 12760-12766.

273. Slaga, T.J. Cellular and molecular mechanisms involved in multistage skin carcinogenesis / T.J. Slaga // Carcinog Compr Surv.- 1989. - V. 11, №. - P. 1-18.

274. Smith, L.E. Targeting of lung cancer mutational hotspots by polycyclic aromatic hydrocarbons / L.E. Smith, M.F. Denissenko, W.P. Bennett, H. Li, S. Amin, M. Tang, G.P. Pfeifer // J Natl Cancer Inst.- 2000. - V. 92, № 10. - P. 803-811.

275. Smith, S. DNA methylation in eukaryotic chromosome stability revisited: DNA methyltransferase in the management of DNA conformation space / S. Smith, S.L. Crocitto // Mol Carcinog.- 1999. - V. 26, № 1. - P. 1-9.

276. Soppe, W.J. DNA methylation controls histone H3 lysine 9 methylation and heterochromatin assembly in Arabidopsis / W.J. Soppe, Z. Jasencakova, A. Houben, T. Kakutani, A. Meister, M.S. Huang, S.E. Jacobsen, I. Schubert, P.F. Fransz // EMBO J.-2002. - V. 21, № 23. - P. 6549-6559.

277. Steensma, D.P. Multicenter study of decitabine administered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes: the alternative dosing for outpatient treatment (ADOPT) trial / D.P.Ste ensma, M.R. Baer, J.L. Slack, R. Buckstein, L.A. Godley, G. Garcia-Manero, M. Albitar, J.S. Larsen, S. Arora, M.T. Cullen, H. Kantarjian // J Clin Oncol.- 2009. - V. 27, № 23. - P. 3842-3848.

278. Sterner, D.E. Acetylation of histones and transcription-related factors / D.E. Sterner, S.L. Berger // Microbiol Mol Biol Rev.- 2000. - V. 64, № 2. - P. 435-459.

279. Strahl, B.D. The language of covalent histone modifications / B.D. Strahl, C.D. Allis // Nature.- 2000. - V. 403, № 6765. - P. 41-45.

280. Stroud, H. 5-Hydroxymethylcytosine is associated with enhancers and gene bodies in human embryonic stem cells / H. Stroud, S. Feng, S. Morey Kinney, S. Pradhan, S.E. Jacobsen // Genome Biol.- - V. 12, N2 6. - P. R54.

281. Suetake, I. DNMT3L stimulates the DNA methylation activity of Dnmt3a and Dnmt3b through a direct interaction / I. Suetake, F. Shinozaki, J. Miyagawa, H. Takeshima, S. Tajima // J Biol Chem.- 2004. - V. 279, № 26. - P. 27816-27823.

282. Sung, P. Catalysis of ATP-dependent homologous DNA pairing and strand exchange by yeast RAD51 protein/P. Sung//Science.- 1994.-V. 265, №5176.-P. 1241-1243.

283. Suto, R.K. Crystal structure of a nucleosome core particle containing the variant histone H2A.Z / R.K. Suto, M.J. Clarkson, D.J. Tremethick, K. Luger //Nat Struct Biol.- 2000. - V. 7, № 12.-P. 1121-1124.

284. Suzuki, M. DNA methylation landscapes: provocative insights from epigenomics / M. Suzuki, M.A. Bird // Nat Rev Genet.- 2008. - V. 9, № 6. - P. 465-476.

285. Svasti, J. Proteomic profiling of cholangiocarcinoma cell line treated with pomiferin from Derris malaccensis / J. Svasti, C. Srisomsap, P. Subhasitanont, S. Keeratichamroen, D. Chokchaichamnankit, L. Ngiwsara, N. Chimnoi, S. Pisutjaroenpong, S. Techasakul, S.T. Chen // Proteomics.- 2005. - V. 5, № 17. - P. 4504-4509.

286. Svoboda, J. Retroviruses in foreign species and the problem of provirus silencing / J. Svoboda, J. Hejnar, J. Geryk, D. Elleder, Z. Vernerova // Gene.- 2000. - V. 261, № 1. - P. 181-188.

287. Swenberg, J.A. Relationships between DNA adduct formation and carcinogenesis / J.A. Swenberg, F.C. Richardson, J.A. Boucheron, M.C. Dyrofif // Environ Health Perspect.-1985.-V. 62, №. - P. 177-183.

288. Swindle, C.S. Mechanisms that regulate silencing of gene expression from retroviral vectors / C.S. Swindle, C.A. Klug // J Hematother Stem Cell Res.- 2002. - V. 11, № 3. - P. 449-456.

289. Szczesna-Skorupa, E. Influence of protein-protein interactions on the cellular localization of cytochrome P450 / E. Szczesna-Skorupa, B. Kemper // Expert Opin Drug Metab Toxicol.-

2008.-V. 4, № 2.-P. 123-136.

290. Szulwach, K.E. Integrating 5-hydroxymethylcytosine into the epigenomic landscape of human embryonic stem cells / K.E. Szulwach, X. Li, Y. Li, C. X. Song, J.W. Han, S. Kim, S. Namburi, K. Hermetz, J.J. Kim, M.K. Rudd, Y.S. Yoon, B. Ren, C. He, P. Jin // PLoS Genet.- - V. 7, № 6. - P. el002154.

291. Tahiliani, M. Conversion of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine in mammalian DNA by MLL partner TET1 / M. Tahiliani, K.P. Koh, Y. Shen, W.A. Pastor, H. Bandukwala, Y. Brudno, S. Agarwal, L.M. Iyer, D.R. Liu, L. Aravind, A. Rao // Science.-

2009. - V. 324, № 5929. - P. 930-935.

292. Takada, S. Potential role of miR-29b in modulation of Dnmt3a and Dnmt3b expression in primordial germ cells of female mouse embryos / S. Takada, E. Berezikov, Y.L. Choi, Y. Yamashita, H. Mano // RNA.- 2009. - V. 15, № 8. - P. 1507-1514.

293. Takagi, K. Novel E-ring camptothecin keto analogues (S38809 and S39625) are stable, potent, and selective topoisomerase I inhibitors without being substrates of drug efflux transporters / K. Takagi, T.S. Dexheimer, C. Redon, O. Sordet, K. Agama, G. Lavielle, A. Pierre, S.E. Bates, Y. Pommier // Mol Cancer Ther.- 2007. - V. 6, № 12 Pt 1. - P. 32293238.

294. Tamakawa, R.A. Telomerase inhibition potentiates the effects of genotoxic agents in breast and colorectal cancer cells in a cell cycle-specific manner / R.A. Tamakawa, H.B. Fleisig, J.M. Wong // Cancer Res.- 2010. - V. 70, № 21. - P. 8684-8694.

295. Tamaru, H.E. A histone H3 methyltransferase controls DNA methylation in Neurospora crassa/ H.E. Tamaru, U. Selker //Nature.- 2001. - V. 414, № 6861. - P. 277-283.

296. Tariq, M. Erasure of CpG methylation in Arabidopsis alters patterns of histone H3 methylation in heterochromatin / M. Tariq, H. Saze, A.V. Probst, J. Lichota, Y. Habu, J. Paszkowski // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2003. - V. 100, № 15. - P. 8823-8827.

297. Tazawa, H. Tumor-suppressive miR-34a induces senescence-like growth arrest through modulation of the E2F pathway in human colon cancer cells / H. Tazawa, N. Tsuchiya, M. Izumiya, H. Nakagama // Proc Natl Acad Sci U S A.- 2007. - V. 104, № 39. - P. 1547215477.

298. Tijsterman, M. The genetics of RNA silencing / M. Tijsterman, R.F. Ketting, R.H. Plasterk // Annu Rev Genet.- 2002. - V. 36, №. - P. 489-519.

299. Turner, A.M. Mobilization-competent Lentiviral Vector-mediated Sustained Transcriptional Modulation of HIV-1 Expression / A.M. Turner, J. De La Cruz, K.V. Morris // Mol Ther.-2009. - V. 17, № 2. - P. 360-368.

300. Turner, B.M. Cellular memory and the histone code / B.M. Turner // Cell.- 2002. - V. Ill, № 3.- P. 285-291.

301. Ullu, E. RNA interference in protozoan parasites / E. Ullu, C. Tschudi, T. Chakraborty // Cell Microbiol.- 2004. - V. 6, № 6. - P. 509-519.

302. Vakoc, C.R. Profile of histone lysine methylation across transcribed mammalian chromatin / C.R.Vakoc, M.M. Sachdeva, H. Wang, G.A. Blobel // Mol Cell Biol.- 2006. - V. 26, № 24. -P. 9185-9195.

303. Valinluck, V. Oxidative damage to methyl-CpG sequences inhibits the binding of the methyl-CpG binding domain (MBD) of methyl-CpG binding protein 2 (MeCP2) / V. Valinluck, H.H. Tsai, D.K. Rogstad, A. Burdzy, A. Bird, L.C. Sowers //Nucleic Acids Res.-2004. - V. 32, № 14. - P. 4100-4108.

304. Valinluck, V. Endogenous cytosine damage products alter the site selectivity of human DNA maintenance methyltransferase DNMT1 / V. Valinluck, L.C. Sowers // Cancer Res.-2007. - V. 67, № 3. - P. 946-950.

305. van der Heijden, G.W. Asymmetry in histone H3 variants and lysine methylation between paternal and maternal chromatin of the early mouse zygote / G.W. van der Heijden, J.W. Dieker, A.A. Derijck, S. Muller, J.H. Berden, D.D. Braat, J. van der Vlag, P. de Boer // Mech Dev.- 2005. - V. 122, № 9. - P. 1008-1022.

306. Verdel, A. RNAi-mediated targeting of heterochromatin by the RITS complex / A.Verdel, S. Jia, S. Gerber, T. Sugiyama, S. Gygi, S. I. Grewal, D. Moazed // Science.- 2004. - V. 303, № 5658.-P. 672-676.

307. Vire, E. The Polycomb group protein EZH2 directly controls DNA methylation / E.Vire, C. Brenner, R. Deplus, L. Blanchon, M. Fraga, C. Didelot, L. Morey, A. Van Eynde, D.

Bernard, J.M. Vanderwinden, M. Bollen, M. Esteller, L. Di Croce, Y. de Launoit, F. Fuks // Nature.- 2006. - V. 439, № 7078. - P. 871-874.

308. Vittorio, O. Dextran-catechin conjugate: a potential treatment against the pancreatic ductal adenocarcinoma / O.Vittorio, G. Cirillo, F. lemma, G. Di Turi, E. Jacchetti, M. Curcio, S. Barbuti, N. Funel, O.I. Parisi, F. Puoci, N. Picci // Pharm Res.- 2012. - V. 29, № 9. - P. 2601-2614.

309. Volpe, T.A. Regulation of heterochromatic silencing and histone H3 lysine-9 methylation by RNAi / T.A.Volpe, C. Kidner, I.M. Hall, G. Teng, S.I. Grewal, R.A. Martienssen // Science.- 2002. - V. 297, № 5588. - P. 1833-1837.

310. Walker, K. Genetic polymorphism in N-Acetyltransferase (NAT): Population distribution of NAT1 and NAT2 activity / K. Walker, G. Ginsberg, D. Hattis, D.O. Johns, K.Z. Guyton, B. Sonawane // J Toxicol Environ Health B Crit Rev.- 2009. - V. 12, N2 5-6. - P. 440-472.

311. Walsh, C.P. Cytosine methylation and mammalian development / C.P. Walsh, T.H. Bestor // Genes Dev.- 1999. - V. 13, № 1. - P. 26-34.

312. Wang, H. Role of histone H2A ubiquitination in Polycomb silencing / H. Wang, L. Wang,

H. Erdjument-Bromage, M. Vidal, P. Tempst, R.S. Jones, Y. Zhang // Nature.- 2004. - V. 431, № 7010.-P. 873-878.

313. Wang, J. The lysine demethylase LSD1 (KDM1) is required for maintenance of global DNA methylation / J. Wang, S. Hevi, J.K. Kurash, H. Lei, F. Gay, J. Bajko, H. Su, W. Sun, H. Chang, G. Xu, F. Gaudet, E. Li, T. Chen // Nat Genet.- 2009. - V. 41, № 1. - P. 125-129.

314. Wang, Z. Reversal and prevention of arsenic-induced human bronchial epithelial cell malignant transformation by microRNA-200b / Z. Wang, Y. Zhao, E. Smith, G.J. Goodall, P.A. Drew, T. Brabletz, C. Yang // Toxicol Sci.- 2011. - V. 121, № 1. - P. 110-122.

315. Waterhouse, P.M. Gene silencing as an adaptive defence against viruses / P.M. Waterhouse, M.B. Wang, T. Lough //Nature.- 2001. - V. 411, № 6839. - P. 834-842.

316. Watson, R.E. The value of DNA methylation analysis in basic, initial toxicity assessments / R.E. Watson, J.M. McKim, G.L. Cockerell, J.I. Goodman // Toxicol Sci.- 2004. - V. 79, №

I.-P. 178-188.

317. Watt, F.P.. Cytosine methylation prevents binding to DNA of a HeLa cell transcription factor required for optimal expression of the adenovirus major late promoter / F.P.' Watt, L. Molloy//Genes Dev.- 1988.-V. 2, № 9.-P. 1136-1143.

318. Weinberg, M.S. The antisense strand of small interfering RNAs directs histone methylation and transcriptional gene silencing in human cells / M.S. Weinberg, L.M. Villeneuve, A. Ehsani, M. Amarzguioui, L. Aagaard, Z.X. Chen, A.D. Riggs, J.J. Rossi, K.V. Morris // RNA.- 2006. - V. 12, № 2. - P. 256-262.

319. Weintraub, M. Secondary acute myeloid leukemia after etoposide therapy for retinoblastoma / M. Weintraub, S. Revel-Vilk, M. Charit, M. Aker, J. Pe'er // J Pediatr Hematol Oncol.-2007. - V. 29, № 9. - P. 646-648.

320. Wetherill, Y.B. Bisphenol A facilitates bypass of androgen ablation therapy in prostate cancer / Y.B. Wetherill, J.K. Hess-Wilson, C.E. Comstock, S.A. Shah, C.R. Buncher, L. Sallans, P.A. Limbach, S. Schwemberger, G.F. Babcock, K.E. Knudsen // Mol Cancer Ther.- 2006. - V. 5, № 12. - P. 3181-3190.

321. Whetstine, J.R. Reversal of histone lysine trimethylation by the JMJD2 family of histone demethylases / J.R. Whetstine, A. Nottke, F. Lan, M. Huarte, S. Smolikov, Z. Chen, E. Spooner, E. Li,G. Zhang ,M. Colaiacovo, Y. Shi // Cell.- 2006. - V. 125, № 3. - P. 467-481.

322. Wijnen, P.A. Review article: The prevalence and clinical relevance of cytochrome P450 polymorphisms / P.A.Wijnen, R.A. Op den Buijsch, M. Drent, P. M. Kuijpers, C. Neef, A. Bast, O. Bekers, G.H. Koek // Aliment Pharmacol Ther.- 2007. - V. 26 Suppl 2, №. - P. 211219.

323. Wilson, G.G. Restriction and modification systems / G.G. Wilson, N.E. Murray // Annu Rev Genet.- 1991. - V. 25, №. - P. 585-627.

324. Wilson, T.E. Yeast DNA ligase IV mediates non-homologous DNA end joining / T.E. Wilson, U. Grawunder, M.R. Lieber // Nature.- 1997. - V. 388, № 6641. - P. 495-498.

325. Windmill, K.F. Localization of N-acetyltransferases NAT1 and NAT2 in human tissues / K.F. Windmill, A. Gaedigk, P.M. Hall, H. Samaratunga, D.M. Grant, M.E. McManus // Toxicol Sci.- 2000. - V. 54, № 1. - P. 19-29.

326. Wolffe, A.P. Chromatin disruption and modification / A.P. Wolffe, J.J. Hayes // Nucleic Acids Res.- 1999. - V. 27, № 3. - P. 711-720.

327. Wu, J. Molecular mechanism of upregulation of survivin transcription by the AT-rich DNA-binding ligand, Hoechst33342: evidence for survivin involvement in drug resistance / J. Wu, P. Apontes, L. Song, P. Liang, L. Yang, F. Li // Nucleic Acids Res.- 2007. - V. 35, № 7. - P. 2390-2402.

328. Xiao, R. [Effects of 5-azaC on methylation pattern of the perforin promoter of the perforin gene in normal human T cells] / R. Xiao, Y. Ding, Q.J. Lu, Y.P. Li, Y.J. Li, X.J. Yang, Y.W. Su, Y.S. Liang, G.Y. Zhang, H.Q. Wen // Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban.-2006. - V. 31, № 6. - P. 843-847.

329. Yamane, K. JHDM2A, a JmjC-containing H3K9 demethylase, facilitates transcription activation by androgen receptor / K. Yamane, C. Toumazou, Y. Tsukada, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, J. Wong, Y. Zhang // Cell.- 2006. - V. 125, № 3. - P. 483-495.

330. Yang, X.J. The diverse superfamily of lysine acetyltransferases and their roles in leukemia and other diseases / X.J. Yang // Nucleic Acids Res.- 2004. - V. 32, № 3. - P. 959-976.

331. Yao, S. Retrovirus silencing, variegation, extinction, and memory are controlled by a dynamic interplay of multiple epigenetic modifications / S. Yao, T. Sukonnik, T. Kea, R.R. Bharadwaj, P. Pasceri, J. Ellis II Mol Ther.- 2004. - V. 10, № 1. - P. 27-36.

332. Yen, R.W. Isolation and characterization of the cDNA encoding human DNA methyltransferase / R.W. Yen, P.M. Vertino, B.D. Nelkin, J.J. Yu, W. el-Deiry, A. Cumaraswamy, G.G. Lennon, B.J. Trask, P. Celano, S.B. Baylin // Nucleic Acids Res.-1992. - V. 20, № 9. - P. 2287-2291.

333. Yi, R. Exportin-5 mediates the nuclear export of pre-microRNAs and short hairpin RNAs / R. Yi, Y. Qin, I.G. Macara, B.R. Cullen // Genes Dev.- 2003. - V. 17, № 24. - P. 3011-3016.

334. Yoon, J.H. Methylated CpG dinucleotides are the preferential targets for G-to-T transversion mutations induced by benzo[a]pyrene diol epoxide in mammalian cells: similarities with the p53 mutation spectrum in smoking-associated lung cancers / J.H. Yoon, L.E. Smith, Z. Feng, M. Tang, C.S. Lee, G.P. Pfeifer // Cancer Res.- 2001. - V. 61, № 19. - P. 7110-7117.

335. Yoshida, K. Role of BRCA1 and BRCA2 as regulators of DNA repair, transcription, and cell cycle in response to DNA damage / K.Yoshida, Y. Miki // Cancer Sci.- 2004. - V. 95, № 11.-P. 866-871.

336. Yoshiura, K. Silencing of the E-cadherin invasion-suppressor gene by CpG methylation in human carcinomas / K. Yoshiura, Y. Kanai, A. Ochiai, Y. Shimoyama, T. Sugimura, S. Hirohashi // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1995. - V. 92, № 16. - P. 7416-7419.

337. Zhang, Y. Coordinated changes in DNA methylation and histone modifications regulate silencing/derepression of luteinizing hormone receptor gene transcription / Y. Zhang, N. Fatima, M. L. Dufau // Mol Cell Biol.- 2005. - V. 25, № 18. - P. 7929-7939.

338. Zhao, C.Q. Association of arsenic-induced malignant transformation with DNA hypomethylation and aberrant gene expression / C.Q. Zhao, M.R. Young, B.A. Diwan, T.P. Coogan, M.P. Waalkes // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1997. - V. 94, № 20. - P. 1090710912.

339. Zhao, L. Histone deacetylation inhibition in pulmonary hypertension: therapeutic potential of valproic acid and suberoylanilide hydroxamic acid / L. Zhao, C.N. Chen, N. Hajyi, E. Oliver, E. Cotroneo, J. Wharton, D. Wang, M. Li, T.A. McKinsey, K.R. Stenmark, M.R. Wilkins // Circulation.- 2012. - V. 126, № 4. - P. 455-467.

340. Zhao, Q. PRMT5-mediated methylation of histone H4R3 recruits DNMT3A, coupling histone and DNA methylation in gene silencing / Q. Zhao, G. Rank, Y.T. Tan, H. Li, R.L. Moritz, R.J. Simpson, L. Cerruti, D.J. Curtis, D.J. Patel, C.D. Allis, J.M. Cunningham, S.M. Jane // Nat Struct Mol Biol.- 2009. - V. 16, № 3. - P. 304-311.

341. Zhao, Y. The role of miR-506 in transformed 16HBE cells induced by anti-benzo[a]pyrene-trans-7,8-dihydrodiol-9,10-epoxide / Y. Zhao, H. Liu, Y. Li, J. Wu, A.R. Greenlee, C. Yang, Y. Jiang // Toxicol Lett.- 2011. - V. 205, № 3. - P. 320-326.

342. Zhao, Y. Targeting Cullin-RING ligases by MLN4924 induces autophagy via modulating the HIF1 -REDD 1 -TSC1 -mTORC 1 -DEPTOR axis / Y. Zhao, X. Xiong, L. Jia, Y. Sun // Cell Death Dis.- 2012. - V. 3, №. - P. e386.

343. Zheng, H.R. Changes in methyl-sensitive restriction sites of liver DNA from hamsters chronically exposed to hydrazine sulfate / H.R. Zheng, C. Shank // Carcinogenesis.- 1996. -V. 17, № 12.-P. 2711-2717.

344. Zheng, Z.M. Viral oncogenes, noncoding RNAs, and RNA splicing in human tumor viruses / Z.M. Zheng // Int J Biol Sci.- 2010. - V. 6, № 7. - P. 730-755.

345. Zhou, J. The histone methyltransferase inhibitor, DZNep, up-regulates TXNIP, increases ROS production, and targets leukemia cells in AML / J. Zhou, C. Bi, L.L. Cheong, S. Mahara, S.C. Liu, K.G. Tay, T.L. Koh, Q.Yu, W.J. Chng // Blood.- 2011. - V. 118, № 10. -P. 2830-2839.

346. Zhu, B. Monoubiquitination of human histone H2B: the factors involved and their roles in HOX gene regulation / B. Zhu, Y. Zheng, A.D. Pham, S.S. Mandal, H. Erdjument-Bromage, P. Tempst, D. Reinberg // Mol Cell.- 2005. - V. 20, № 4. - P. 601-611.

347. Zion, M. Progressive de novo DNA methylation at the bcr-abl locus in the course of chronic myelogenous leukemia / M. Zion, D. Ben-Yehuda, A. Avraham, O. Cohen, M. Wetzler, D. Melloul, Y. Ben-Neriah // Proc Natl Acad Sci U S A.- 1994. - V. 91, № 22. - P. 1072210726.