Влияние инсулина на циркадианный локомоторный ритм и активность нейронов супрахиазматического ядра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Мистрюгов, Константин Алексеевич

• Мистрюгов, Константин Алексеевич
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Мистрюгов, Константин Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ......................................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................11

1.1.Структурно-функциональная организация циркадианной системы млекопитающих...........................................................................................11

1.2.Электрофизиологическая характеристика супрахиазматического ядра................................................................................................................15

1.3.Фотическая настройка циркадианного осциллятора................................21

1.4.Нефотическая настройка циркадианного осциллятора............................26

1.5.Распространение циркадианной ритмики из супрахиазматического ядра................................................................................................................30

1.6. Структура, синтез, инактивация инсулина в центральной нервной системе..........................................................................................................35

1.7.Типы инсулиновых рецепторов в центральной нервной системе, внутриклеточные каскады..........................................................................38

1.8.Эффекты инсулина на уровне центральной нервной системы................41

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДИКИ ИССЛЕДОВАНИЯ...................................45

2.1. Исследование произвольной локомоторной активности крыс in vivo................................................................................................................45

2.2. Исследование биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра in vitro...........................................................46

2.3. Исследование модулирующего влияния инсулина на функциональное состояние афферентных входов из гипоталамического аркуатного ядра в супрахиазматическое ядро ....... 50

2.4. Статистическая обработка данных............................................................52

2.5. Вещества, использованные в работе..........................................................52

ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА ЦИРКАДИАННЫЙ РИТМ

ПРОИЗВОЛЬНОЙ ЛОКОМОТОРНОЙ АКТИВНОСТИ.......................53

ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА БИОЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙРОНОВ СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОГО ЯДРА............................................................................................................. 66

4.1. Особенности биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра in vitro ........................................................... 66

4.2. Влияние инсулина на биоэлектрическую активность нейронов супрахиазматического ядра in vitro...........................................................72

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ АФФЕРЕНТНЫХ ВХОДОВ В СУПРАХИАЗМАТИЧЕСКОЕ ЯДРО ИЗ АРКУАТНОГО ЯДРА..........95

5.1. Электрофизиологическая характеристика афферентных входов в супрахиазматическое ядро из гипоталамического аркуатного ядра

5.2. Влияние инсулина на функциональное состояние афферентных

т уЙГО

96

входов из гипоталамического аркуатного ядра

106

в супрахиазматическое ядро................

ГЛАВА 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ.........................................................

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.............................

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................

106

126

145

147

148

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние инсулина на циркадианный локомоторный ритм и активность нейронов супрахиазматического ядра»

ВВЕДЕНИЕ Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Главный элемент хронопериодической системы у млекопитающих - эндогенный осциллятор, расположенный в супрахиазматическом ядре гипоталамуса, играет ведущую роль в процессах формирования околосуточного паттерна физиологических, гормональных и поведенческих ритмов [Арушанян, Бейер, 2000; Yamazaki et al., 2000; Stephan, 2002; Jagota, 2006; Hastings et al., 2007; Golombek, Rosenstein, 2010; Nakagawa, Okumura, 2010; Welsh et al., 2010; Froy, 2011; Tonsfeldt et al., 2012; Tsang et al., 2013; Чернышева, 2013]. Изучение механизмов синхронизации данного осциллятора с внешними периодическими световыми и несветовыми процессами составляет актуальную проблему хронобиологии [Арушанян, Бейер, 2000; Stephan, 2002; Jagota, 2006; Hastings et al., 2007; Golombek, Rosenstein, 2010; Nakagawa, Okumura, 2010; Welsh et al., 2010; Froy, 2011; Tonsfeldt et al., 2012; Tsang et al., 2013; Чернышева, 2013]. Важным аспектом данной проблемы является исследование роли несветовых факторов поведенческого и метаболического характера в подстройке эндогенной ритмики центрального пейсмекера [Welsh et al., 19SS; Edgar et al., 1991; Biello et al., 1994; Marchant, Mistlberger, 1996; Damiola et al., 2000; Hara et al., 2001; Jud et al., 2005; Froy, Miskin, 2007; Yamanaka et al., 200S; Challet, 2010]. При этом значительный интерес вызывают циркулирующие метаболические времязадатели, в особенности гипоталамические гормоны, которые играют существенную роль в механизмах суточной регуляции энергетического баланса, аппетита, динамики протекания метаболических процессов, различной поведенческой активности животных; способствуют точной координации околосуточных ритмов питания с циркадианным циклом сон-бодрствование (Escobar et al., 199S; Challet, Pevet, 2003; Fernandez-Fernandez et al., 2006; Hastings et al., 2007; Yannielli et al., 2007; Froy, 2011; Mohawk et al., 2012). Кроме того, в работах Prosser, Bergeron, 2003, Yi

et al., 2006, Zigman et al., 2006, Yannielli et al., 2007, Inyushkin et al., 2009, выявлено, что аппликации гипоталамических гормонов - лептина и грелина непосредственно на срезы супрахиазматического ядра in vitro, приводят к фазовым сдвигам циркадианного ритма биоэлектрической активности нейронов данного ядра в зависимости от времени введения данных веществ.

Еще одним веществом, представляющим интерес в качестве гуморального фактора синхронизации эндогенной ритмики циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра является гормон инсулин. Следует отметить, что помимо хорошо известных периферических гормональных эффектов, инсулин обладает широкой функциональной активностью на уровне ЦНС. В частности он является модулятором и регулятором многих метаболических процессов, например, потребления и усвоения пищи, температуры и веса тела [Stockhorst et al., 2004; Schwartz, Porte, 2005; Gerozissis, 2008]. Также вещество модулирует биоэлектрическую активность нейронов [Kovacs, Hajnal, 2009]; участвует в нейрогенезе [Roger, Fellows, 1980; Farrar et al., 2005], дифференциации и пролиферации нейронов [Roger, Fellows, 1980; Wozniak et al., 1993; Schechter, Abboud, 2001]. Большинство этих эффектов обусловлено модулирующим воздействием инсулина на активность нейронов аркуатного ядра гипоталамуса [Belgardt et al., 2009; Konner et al., 2009]. Предполагается также, что в ряде отделов головного мозга происходит локальный синтез и инактивация вещества [Havrankova et al., 1978b; Baskin et al., 1983; Birch et al., 1984; Бондарева с соавт., 1988; Маньковский, 1989; Швыркова с соавт., 1991; Schwartz et al., 1992; Duckworth et al., 1998; Frolich et al., 1998; Santos et al., 1999; Schechter, Abboud, 2001; Gerozissis, 2003].

В то же время возможное влияние инсулина на функцию циркадианного осциллятора остаётся практически не изученным, несмотря на отдельные свидетельства способности инсулина модулировать уровень биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра [Shibata et al., 1986]. Кроме того, известно, что в супрахиазматическом ядре, а также в паравентрикулярном ядре гипоталамуса наблюдается очень высокий уровень экспрессии инсулиновых

рецепторов [Havrankova et al., 1978a; Hill et al., 1986; Marks et al., 1990; Hopkins, Williams, 1997; Anhe et al., 2004; Yi et al., 2006; Konner et al., 2009]. Высокие уровни экспрессии инсулиновых рецепторов происходят и в аркуатном ядре -одном из важнейших гипоталамических ядер - регуляторов энергетического гомеостаза и модуляторов локомоторной активности [Guan et al., 1997; Cone et al., 2001; Niswender et al., 2004; Saper et al., 2005; Yi et al., 2006; Konner et al., 2009; Tonsfeldt et al., 2012]. Известно, что аркуатное ядро имеет обширные реципрокные связи с супрахиазматическим ядром, что предполагает непрерывный обмен информацией о метаболическом статусе организма и временем дня между обоими ядрами [Yi et al., 2006].

С учетом современных данных о функциях инсулина в центральной нервной системе и сведений о характере связей этого гормона со структурами гипоталамуса можно констатировать, что остаются открытыми вопросы физиологических и нейрохимических механизмов воздействия инсулина на физиологические и поведенческие циркадианные ритмы организма in vivo. Заслуживает особого внимания исследование эффектов этого гормона на уровне отдельных нейронов супрахиазматического ядра in vitro. Представляется перспективным анализ особенностей опосредованного влияния инсулина на циркадианный осциллятор супрахиазматического ядра через модулирующее влияние вещества на функциональное состояние проекций из аркуатного ядра гипоталамуса in vitro.

Цели и задачи исследования. Цель работы заключалась в изучении особенностей влияния инсулина на циркадианный ритм произвольной локомоторной активности и биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Изучить влияние инсулина на циркадианный ритм произвольной локомоторной активности крыс (бег в колесе) при интраназальном введении.

2. Выявить особенности биоэлектрической активности популяции нейронов супрахиазматического ядра in vitro.

3. Исследовать влияние аппликаций инсулина на показатели биоэлектрической активности популяции нейронов супрахиазматического ядра in vitro.

4. С помощью электрофизиологической техники проанализировать функциональные свойства афферентных входов в супрахиазматическое ядро из аркуатного ядра гипоталамуса in vitro.

5. Определить влияние инсулина на функциональное состояние афферентных входов из аркуатного ядра гипоталамуса в супрахиазматическое ядро in vitro.

Научная новизна работы. В работе впервые проведен сравнительный анализ реакций циркадианного ритма произвольной локомоторной активности крыс (бег в колесе) на однократное интраназальное билатеральное введение 0,2 мкг инсулина в четыре различных момента проецированного суточного цикла освещения: 1, 7, 13 и 19 часов. Впервые установлено, что выраженность и характер эффектов инсулина определяются проецированным временем его введения в пределах суточного цикла освещения.

Получены новые электрофизиологические данные о типах биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра in vitro. Впервые выявлены нейроны с низким типом биоэлектрической активности. Зарегистрированы различные изменения выраженности и направленности реакций у нейронов с различными типами биоэлектрической активности при аппликации 15 нМ инсулина на срезы супрахиазматического ядра in vitro.

Охарактеризованы электрофизиологические особенности афферентных входов из гипоталамического аркуатного ядра в супрахиазматическое ядро.

Полученные данные о различных реакциях супрахиазматических нейронов на аппликации инсулина, позволяют, в известной степени, интерпретировать суточные изменения уровня произвольной локомоторной активности животных как непосредственное воздействие инсулина на инсулиновые рецепторы, локализованные в этом ядре. В частности, они демонстрируют существование

прямого модулирующего влияния инсулина на циркадианный осциллятор супрахиазматического ядра, что может приводить к фазовому сдвигу свободнотекущего ритма произвольной локомоторной активности. Также в ряде случаев поведенческие эффекты инсулина могут быть связаны с опосредованным модулирующим влиянием вещества на возбуждающие и тормозные афферентные проекции из аркуатного ядра в супрахиазматическое.

Результаты настоящего исследования развивают существующие представления о механизмах настройки циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра с помощью алиментарных и метаболических циркулирующих факторов, демонстрируя ранее неизвестные эффекты инсулина на уровне циркадианного осциллятора супрахиазматического ядра.

Теоретическое и практическое значение работы. Полученные данные о поведенческих эффектах инсулина вносят существенный вклад в понимание несветовых механизмов синхронизации циркадианного осциллятора орексигенными и анорексигенными полипептидами. Выявленные электрофизиологические особенности биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра расширяют теоретические представления об электрофизиологической организации супрахиазматического ядра. Установленные эффекты воздействия инсулина на параметры различных типов биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра важны для понимания реакций паттерна произвольной локомоторной активности при однократном интраназальном билатеральном введении инсулина, а также способствуют объяснению закономерностей генерации определенных типов биоэлектрической активности в зависимости от активации инсулином соответствующих типов инсулиновых рецепторов. Результаты электрофизиологического исследования о влиянии инсулина на состояние аксонных проекций из аркуатного ядра в супрахиазматическое ядро дополняют базу теоретических данных о гипоталамических механизмах суточной регуляции метаболизма.

В работе получены сведения, которые могут быть использованы при разработке методов коррекции метаболических нарушений: сахарного диабета, ожирения, которые вызваны дисфункцией хронопериодической системы, в особенности ведущего пейсмекера супрахиазматического ядра. Полученные данные также могут найти практическое применение в экспериментальной работе хронобиологов, патофизиологов при создании способов воздействия на экспрессию инсулиновых рецепторов в супрахиазматическом ядре и аркуатном ядре гипоталамуса в ходе изучения проблемы участия хронопериодической системы в механизмах регуляции метаболизма.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Однократное интраназальное билатеральное введение инсулина вызывает изменения параметров циркадианного ритма произвольной локомоторной активности крыс. Выраженность и характер данного влияния зависят от момента введения вещества в пределах проецированного суточного цикла освещения.

2. Аппликации инсулина на срезы супрахиазматического ядра вызывают реакции снижения и роста биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра. Аппликации инсулина не оказывают влияния на спайковый паттернинг нейронов супрахиазматического ядра с различными типами биоэлектрической активности.

3. Нейроны супрахиазматического ядра характеризуются наличием моно- или олигосинаптических возбуждающих и тормозных входов, а также комплексных проекций из аркуатного ядра гипоталамуса. Определённая часть клеток супрахиазматического ядра образует реципрокные связи с областью аркуатного ядра.

4. Инсулин оказывает модулирующее влияние на функциональное состояние возбуждающих и тормозных проекций из области аркуатного ядра, что выражается в изменениях параметров возбуждающего или тормозного влияния аркуатного ядра на биоэлектрическую активность нейронов супрахиазматического ядра.

Апробация работы. Материалы исследований доложены и обсуждены:

1. на XXXIV, XXXV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX и XL научных конференциях молодых ученых и специалистов Самарского государственного университета (2009, 2010, 2011, 2012, 2013, 2014, 2015);

2. на 21 съезде физиологического общества им. И.П. Павлова (Москва-Калуга, 1925 сентября, 2010);

3. на конференции молодых ученых, посвященной 85-летию со дня основания Института физиологии им. И.П. Павлова РАН (Санкт-Петербург-Колтуши, 21-22 декабря, 2010);

4. на всероссийской молодежной конференции-школе «Нейробиология интегративных функций мозга», посвященной 120-летию создания Физиологического отдела под руководством И.П. Павлова в Императорском институте экспериментальной медицины (Санкт-Петербург, 21-25 ноября, 2011);

5. на всероссийской молодежной конференции «Актуальные проблемы химии и биологии» (Пущино, 30 июля-3 августа, 2012);

6. на 2 российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международным участием (Москва, 14-17 ноября, 2012);

7. на международной научно-практической конференции «Теоретические и прикладные проблемы современной науки и образования» (Курск, 28-29 марта 2013);

8. на 3 межвузовской научно-практической конференции студентов и молодых ученых (Самара, 21-22 мая, 2013).

9. на 45th European Brain and Behaviour Society Meeting (Munich, 6-9 September, 2013).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 печатных работ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1.Структурно-функциональная организация циркадианной системы

млекопитающих

Функционированию живых организмов в окружающей среде свойственна строгая хронопериодическая упорядоченность протекания всех биологических процессов. При этом большинство физиологических систем и процессов организма характеризуются наличием в них циркадианных (circa - вокруг, около, dies - день) ритмов [Мулик, Белова, 2007; Мартынюк с соавт., 2008; Чибисов с соавт., 2013]. Обнаружено, что именно циркадианные ритмы относительно точно следуют суточному ритму реального времени, что создает адаптивное преимущество для распознавания астрономического времени всеми видами эукариотических организмов. Как и все автономные колебатели - циркадианные ритмы поддаются подстройке с помощью внешних периодических процессов -времязадателей [Johnsson et al., 2003; Ежов, 2008; Брацун, Захаров, 2013; Tsang et al., 2013]. Основным времязадателем для циркадианных ритмов является суточный цикл освещения, при подстройке или адаптации к которому эндогенный период разнообразных циркадианных ритмов гомойотермных организмов приобретает строгую 24-х часовую периодичность, в результате чего данные ритмы становятся суточными [Заславская, 1991; Дедов, Дедов, 1992; Арушанян, Бейер, 2000; Агаджанян, Губин, 2004; Снежицкий, Побиванцева, 2013]. Интересно, что эндогенный или свободно бегущий период циркадианных ритмов генетически детерминирован и является проявлением активности супрахиазматического ядра гипоталамуса, выполняющего функцию ведущего циркадианного пейсмекера у млекопитающих [Froy, 2011; Мулик, Белова, 2007; Анисимов, 2007; Чернышева, 2013; Partch et al., 2014]. В исследованиях на грызунах показано, что разрушение супрахиазматического ядра закономерно ведет к физиологической и поведенческой циркадианной аритмии [Moore, Eichler, 1972].

Супрахиазматическое ядро представляет собой небольшое парное ядро, локализованное в переднем гипоталамусе, непосредственно прилегающее с дорсальной стороны к хиазме зрительных нервов [van den Pol., 1980; Morin et al., 2006; Froy, 2011]. Размеры ядра у взрослого самца крысы следующие: объем

-5

приблизительно составляет 0,13-016 мм , длина в ростро-каудальном направлении - 950 мкм, ширина - 425 мкм, высота - 400 мкм и диаметр около 300 мкм. Супрахиазматическое ядро содержит около 20000 нейронов и небольшое количество астроцитов и олигодендроцитов и анатомически подразделяется на два гетерогенных отдела: вентролатеральный или «ядро» и дорсомедиальный или «оболочка». Клетки в вентролатеральном отделе имеют сферическую форму с

многочисленными инвагинациями ядер, цитоплазма богата органеллами. Размер

2 2 клеток составляет около 100-105 мкм , а плотность расположения - 12/10000 мкм

[Jagota, 2006; Welsh et al., 2010]. Нейроны дорсомедиального отдела

Л

характеризуются небольшими размерами (около 80-85 мкм ), изогнуты и очень

Л

плотно сгруппированы (22/10000 мкм ). Они имеют меньшее количество инвагинаций ядер и органелл в цитоплазме. Более того, дорсомедиальные клетки взаимодействуют через сомато-соматические контакты и кластеризуются вдоль стенок капилляров проходящих через «оболочку». Предполагается, что благодаря такому расположению, нейроны могут секретировать различные гуморальные факторы в кровяное русло, тем самым контролируя хронопериодический сигнал в целевых эфферентных структурах [van den Pol, 1980; Leak et al., 1999; Jagota, 2006].

Фенотипические свойства нейронов обоих отделов существенно различаются. В частности, нейроны «ядра» экспрессируют ВИП, ГРП, а также ПГИ. Нейроны дорсомедиального отдела в большом количестве продуцируют АВП [Golombek, Rosenstein, 2010; Welsh et al., 2010; Enoki et al., 2012]. В отдельной группе клеток на границе между обоими отделами выявлен синтез соматостатина. Повсеместно в супрахиазматическом ядре синтезируются ГАМК, мет-энкефалин, калретинин, ЭНК, кальбиндин-Э28К, КГРП, ангиотензин II, КРФ,

динорфин, галанин, субстанция P, ТРГ, ФРН, холецистокинин [van Esseveldt et al., 2000; Welsh et al., 2010; Tonsfeldt et al., 2012; Morin, 2013].

Показано, что множество супрахиазматических нейронов являются пейсмекерными клетками, поскольку они генерируют постоянную эндогенную ритмику в отсутствии какой-либо подстраивающей информации [Yamaguchi et al., 2003]. При этом экспрессия ритма происходит даже в изолированных нейронах in vitro, но с меньшей амплитудой. Интересно, что осцилляции клеток имеют различные периоды (с интервалом от 23 до 28 часов) и сохраняются при блокаде синаптической передачи тетродотоксином (TTX) [Welsh et al., 1995]. Обнаружено, что астроциты тоже обладают пейсмекерными свойствами, однако амплитуда их осцилляций значительно слабее. Более того, астроциты экспрессируют рецепторы к ВИП, АВП, ГАМК, оксиду азота [Hosli, Hosli, 1993; Prolo et al., 2005]. Топографически значительное количество астроцитов сосредоточено в вентролатеральной части супрахиазматического ядра, где они формируют синапсы с ВИПергическими нейронами. В дорсомедиальных же отделах ядра они связаны с АВПергическими нейронами [van den Pol et al., 1992].

Установлено, что пейсмекерные осцилляции нейронов в значительной степени определяются биохимическими процессами - системой замкнутых транскрипционно-трансляционных положительно-отрицательных петель обратной связи и составляющих их элементов. К основным структурным элементам образующим эти петли относятся циркадианные гены: Clock (Circadian locomotor output clock kaput), Bmal1 (Brain and muscle Arnt-like protein 1 или Mop3), Per (Period), Cry (Cryptochrome), Reverba (Orphan nuclear receptor) и Ror (Retinoid orphan receptor) [Анисимов, Виноградова, 2006]. Причем гены Bmal1, Clock составляют положительную петлю обратной связи, а гены Per1-3, Cry1-2 -отрицательную петлю. Показано, что фундаментальный компонент обеих петель -это транскрипционный комплекс - CLOCK/BMAL1 - белковый продукт генов Clock и Bmal1, который инициирует в ядре транскрипцию генов Per1-2 и Cry1-2, как следствие это вызывает повышение цитоплазматических уровней белков -PER1-2 и CRY1-2. Последние ассоциируются в гетеромерические комплексы -

PER1-2/CRY1-2, которые в начале темнового периода транслоцируясь в ядро, репрессируют свою собственную транскрипцию за счет ингибирующего действия на димер CLOCK/BMAL1. Постепенное снижение уровней белков PER1-2 и CRY1-2 в цитоплазме приводит к дерепрессии CLOCK/BMAL1 и, в конечном счете, к началу нового циркадианного цикла транскрипции генов Per и Cry [Shearman et al., 2000; Golombek, Rosenstein, 2010; Rana, Mahmood, 2010; Froy, 2011; Mohawk et al., 2012; Richards, Gumz, 2013]. Гетеродимер CLOCK/BMAL1 кроме генов Per и Cry также активирует транскрипцию генов Rev-erba и Rora, которые регулируют транскрипцию гена Bmal1. Данный регуляторный контур обеспечивает устойчивость и точную настройку циркадианного осциллятора [Antle, Silver, 2005; Rana, Mahmood, 2010].

Существенную роль в механизмах синхронизации клеточной ритмики на тканевом уровне, в том числе и поддержании узкого диапазона периодов, хотя с довольно варьирующими фазами отдельных групп клеток, выполняет синаптическая передача [Honma et al., 1998]. Так, блокада синаптической передачи с помощью TTX приводит к нарушению циркадианных проявлений поведенческой ритмики и ритма биоэлектрической активности [Yamaguchi et al., 2003; Colwell, 2011].

Характерно, что кроме синаптической передачи, амплификацию и координацию циркадианных ритмов осуществляют электрические синапсы. Например, электрические щелевые контакты обеспечивают спонтанную электрическую активность приблизительно у 25% супрахиазматических нейронов. Структурные элементы щелевых контактов - коннексины идентифицированы в супрахиазматическом ядре, причем у мышей с нокаутом по гену коннексина-36 (Cx36) спонтанная электрическая активность не выражена, а в условиях постоянной темноты у животных прослеживается низкоамплитудная поведенческая ритмика [Colwell, 2000; Long et al., 2005; Арушанян, 2011]. Установлено, что значительное количество щелевых контактов встречается и среди астроцитов [van den Pol, 1980; Prosser et al., 1994].

Наконец, содержащиеся в супрахиазматическом ядре ГАМК, ВИП, АВП и ГРП рассматриваются как наиболее значимые вещества, которые участвуют в синхронизации и модуляции хронопериодической информации между нейронами как ипсилатеральной, так и контролатеральной половин обоих отделов супрахиазматического ядра. Например, снижение ГАМКергического тонического влияния путем генетического нокаута Na+ каналов - Nav1.1, десинхронизирует ритмику между нейронами вентролатерального и дорсомедиального отделов ядра, а также приводит к удлинению циркадианного периода клеток [Han et al., 2012]. Показано, что ВИП выполняет двойственную роль в супрахиазматическом ядре: он не только поддерживает амплитуду циркадианной ритмики в отдельных нейронах ядра, но и синхронизирует ее между пейсмекерными клетками [Granados-Fuentes, Herzog, 2013]. Обнаружено, что у мышей с нокаутом по ВИП и его рецептору VPAC2 циркадианные ритмы ослаблены или же вовсе не выражены [Harmar et al., 2002]. Brown et al., 2005 и Maywood et al., 2011 продемонстрировали, что в случае экспериментального нарушения ВИПергической сигнализации, аппликации АВП и ГРП восстанавливают ритмику в аритмичных супрахиазматических нейронах. Вместе с тем нокаут по этим веществам вызывает обратный эффект и только усиливает процесс десинхронизации.

Таким образом, анализ данных литературы позволяет заключить, что нейронный пейсмекер расположенный в супрахиазматическом ядре гипоталамуса представляет собой ведущий циркадианный осциллятор в хронопериодической системе млекопитающих, который осуществляет синхронизацию эндогенной ритмики организма с внешними факторами окружающей среды.

1.2.Электрофизиологическая характеристика супрахиазматического ядра

Функционирование всех элементов циркадианной системы млекопитающих в значительной степени определяется способностью центрального осциллятора

супрахиазматического ядра генерировать циркадианный ритм биоэлектрической активности [Albus et al., 2002; Yamaguchi et al., 2003], причем это свойство супрахиазматических нейронов сохраняется в условиях in vivo [Inouye, Kawamura, 1979; Meijer et al., 1998], in vitro [Liu et al., 1997; Schaap et al., 2003] и в культуре ткани супрахиазматического ядра [Honma et al., 1998]. Циркадианный паттерн ритма электрической активности впервые экспериментально выявили Kurumiya и Kawamura в 1988 году. Исследователи, используя хронически имплантированные электроды в супрахиазматическое ядро морской свинки, провели длительную запись нейронной активности и показали, что частота электрической активности имеет псевдосинусоидальный циркадианный ритм, который соответствует суточному циклу освещения.

Интересно, что различные параметры биоэлектрической активности нейронов супрахиазматического ядра на протяжении проецированного темнового и светового периодов суточного цикла освещения динамично варьируют. Например, в световой период мембранный потенциал покоя составляет -50-55 мВ, а частота электрической активности к середине периода возрастает до 8-10 Гц. В темновой же период мембранный потенциал покоя снижается до -40-44 мВ, а частота электрических разрядов - до 2 Гц и менее [Meijer et al., 1998; Pennartz et al., 1998; Brown, Piggins, 2007]. Подобный рисунок электрической активности сохраняется даже в отсутствии подстраивающей информации о внешнем фотопериоде [Inouye, Kawamura, 1979].

Предполагается, что базисным механизмом, обуславливающим суточные флуктуации циркадианного ритма биоэлектрической активности, является эндогенный циркадианный цикл транскрипционно-трансляционной регуляции экспрессии циркадианных генов [King, Takahashi, 2000; Albus et al., 2002; Nakamura et al., 2002]. При этом преобразование осцилляторной активности молекулярного компонента клеток в эфферентный сигнал в форме циркадианного ритма биоэлектрической активности связано с участием вторичных посредников -цитозольных элементов клетки - цАМФ мессенджерной сигнальной системы, ионов Ca2+, казеин киназ, Ras-зависимых митоген-активируемых протеинкиназ,

которые в совокупности образуют цитозольный циркадианный осциллятор [Colwell, 2000; Aguilar-Roblero et al., 2007; O'Neill et al., 2008; Colwell, 2011]. Более того, как оказалось, ритмическая активность вторичных посредников, обусловленная цитозольными, или же мембранными процессами, оказывает регулирующее влияние непосредственно на экспрессию циркадианных генов [Lundkvist et al., 2005; Hastings et al., 2008].

Обнаружено, что мембранные электрофизиологические процессы, в особенности синаптическая передача и ионные токи существенны для генерации и регуляции циркадианного ритма биоэлектрической активности. При этом ионные токи и соответствующие им ионные каналы преимущественно связаны с механизмами генерации и поддержания пейсмекерной активности супрахиазматических клеток [Bean, 2007; Colwell, 2011]. Выявлено несколько видов ионных токов в супрахиазматическом ядре, различающихся в функциональном плане, в частности постоянные быстрые и медленные Na+ ионные токи [Pennartz et al., 1997; Kononenko et al., 2008], входящий катионный Na+/K+ ток (Ih) [Akasu et al., 1993; Biel et al., 2009], L- и T-типы Ca2+ тока [Colwell, 2011]; все эти токи участвуют в инициации потенциалов действия. Кроме того, в супрахиазматическом ядре происходит экспрессия генов, кодирующих субъединицы Na+ каналов: Nav1.5, Nav1.6 [Panda et al., 2002], Ih каналов: HCN1 и HCN2 [Panda et al., 2002; Biel et al., 2009] и Ca2+ каналов L-, и T-типов: Cav1.3 и Cav3 [Akasu et al., 1993; Panda et al., 2002; Pennartz et al., 2002].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мистрюгов, Константин Алексеевич, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян, Н.А. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня / Н.А. Агаджанян, Д.Г. Губин // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35. - № 2. - С. 57-72.

2.Анисимов, В.Н. Световой режим, мелатонин и риск развития рака / В.Н. Анисимов, И.А. Виноградова // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52. - № 5. -С. 491-498.

3. Анисимов, В.Н. Хронометр жизни / В.Н. Анисимов // Природа. - 2007. - № 7. - С. 3-10.

4. Арушанян, Э.Б. Хронобиология депрессии: роль супрахиазматических ядер гипоталамуса и часовых генов / Э.Б. Арушанян // Журнал неврологии и психиатрии. - 2011. - Т. 111. - № 5. - С. 96-103.

5. Арушанян, Э.Б. Супрахиазматические ядра гипоталамуса и организация суточного периодизма: монография / Э.Б. Арушанян, Э.В. Бейер; под общ. ред. Ф.И. Комарова. - М.: Триада-Х, 2000. - 488 с.

6. Арушанян, Э.Б. Особенности организации ритма циркадианной подвижности крыс после удаления эпифиза / Э.Б. Арушанян, А.В. Попов // Журнал высшей нервной деятельности. - 2006. - Т. 56. - № 3. - С. 345-348.

7. Ашофф, Ю. Биологические ритмы: монография / Ю. Ашофф; под общ. ред. Н.А. Агаджаняна. - М.: Мир, 1984. - 414 с.

8. Бондарева, В.М. Инсулин и инсулинрецепторная система мозга / В.М. Бондарева, О.В. Чистякова // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24. - № 1. - С. 8-20.

9. Бондарева, В.М. Выделение инсулина из ткани мозга крыс и его биологическая характеристика / В.М. Бондарева, Б.Н. Лейбуш, Ю.И. Русаков // Нейрохимия. - 1988. - Т. 7. - № 2. - С. 268-272.

10. Брацун, Д.А. Моделирование пространственно-временной динамики циркадианных ритмов №шшрога crassa / Д.А. Брацун, А.П. Захаров // Компьютерные исследования и моделирование. - 2013. - Т. 3. - № 2. - С. 123.

11. Дедов, И.И. Биоритмы гормонов: монография / И.И. Дедов, В.И. Дедов. -М.: Медицина, 1992. - 256 с.

12. Ежов, С.Н. Основные концепции биоритмологии / С.Н. Ежов // Вестник ТГЭУ. - 2008. - № 2. С. 104-121.

13. Заморский, И.И. Функциональная организация фотопериодической системы головного мозга / И.И. Заморский, В.П. Пишак // Успехи физиологических наук. - 2003. - Т. 34. - № 4. - С. 37-53.

14. Заславская, Р.М. Хронодиагностика и хронотерапия заболеваний сердечно-сосудистой системы: монография / Р.М. Заславская. - М.: Медицина, 1991. - 320 с.

15. Маньковский, Б.Н. Инсулин и центральная нервная система / Б.Н. Маньковский // Физиол. журнал им. Сеченова. - 1989. - Т. 35. - № 6. - С. 110-117.

16. Мартынюк, В.С. У природы нет плохой погоды: космическая погода в нашей жизни: монография / В.С. Мартынюк, Н.А. Темурьянц, Б.М. Владимирский; под общ. ред. П. Богача. - Киев: Р.К. Мастер-принт, 2008. -212 с.

17. Мулик, Ю.А. Особенности становления циркадианных ритмов поведенческой активности человека / Ю.А. Мулик, Н.А. Белова // Вестник ВолГУ. - 2007. - № 6. - С. 156-159.

18. Разыграев, А.В. Пути циркадианного контроля продукции гонадотропин-рилизинг-гормона / А.В. Разыграев, Г.О. Керкешко, А.В. Арутюнян // Журнал акушерства и женских болезней. - 2011. - Т. 60. - № 2. С. 88-98.

19. Салмина, А.Б. Инсулин и инсулинорезистентность: новые молекулы-маркеры и молекулы мишени для диагностики и терапии заболеваний центральной нервной системы / А.Б Салмина, Н.А. Яузина, Н.В. Кувачева и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2013. - Т. 12. - № 5. - С. 104-118.

20. Снежицкий, В.А. Циркадианные ритмы в кардиологической практике / В.А. Снежицкий, Н.Ф. Побиванцева // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2013. - № 1. - С. 9-13.

21. Чернышева, М.П. Циркадианные осцилляторы и гормоны / М.П. Чернышева // Цитология. - 2013. - Т. 55. - № 11. - С. 1-17.

22. Чибисов, С.М. Биоритмы и космос: мониторинг космобиосферных связей: монография / С.М. Чибисов, Г.С. Катинас, М.В. Рагульская. - М.: Капитал Принт, 2013. - 442 с.

23. Швыркова, Н.А. «Мозговой» инсулин и центральная нервная система / Н.А. Швыркова, Е.А. Александрова, И.Ю. Зарайская // Проблемы эндокринологии. - 1991. - Т. 37. - № 4. - С. 55-59.

24. Aguilar-Roblero, R. Ryanodine receptor Ca -release channels are an output pathway for the circadian clock in the rat suprachiasmatic nuclei / R. Aguilar-Roblero, C. Mercado, J. Alamilla, et al. // Eur J Neurosci. - 2007. - Vol. 26. - № 3. - P. 575-582.

25. Akasu, T. Inward rectifier and low-threshold calcium currents contribute to the spontaneous firing mechanism in neurons of the rat suprachiasmatic nucleus / T. Akasu, S. Shoji, H. Hasuo // Pflugers Arch. - 1993. - Vol. 425. - № 1-2. - P. 109116.

26. Albus, H. Cryptochrome-deficient mice lack circadian electrical activity in the suprachiasmatic nuclei / H. Albus, X. Bonnefont, I. Chaves, et al. // Curr Biol. -2002. - Vol. 12. - № 13. - P. 1130-1133.

27. Allen, K.V. The relationship between type 2 diabetes and cognitive dysfunction: longitudinal studies and their methodological limitations / K.V. Allen, B.M. Frier, M.W. Strachan // Eur J Pharmacol. - 2004. - Vol. 490. - № 1-3. - P. 169-175.

28. Amir, S. Intra-ventromedial hypothalamic injection of insulin suppresses brown fat thermogenesis in the anaesthetized rat / S. Amir, M. Lagiorgia, R. Pollock // Brain Res. - 1989. - Vol. 480. - № 1-2. - P. 340-343.

29. Angeles-Castellanos, M. c-Fos expression in hypothalamic nuclei of food-entrained rats / M. Angeles-Castellanos, R. Aguilar-Roblero, C. Escobar // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2004. - Vol. 286. - № 1. - P. 158-165.

30. Angeles-Castellanos, M. The suprachiasmatic nucleus participates in food entrainment: a lesion study / M. Angeles-Castellanos, R. Salgado-Delgado, K. Rodriguez, et al. // Neuroscience. - 2010. - Vol. 165. - № 4. - P. 1115-1126.

31. Anhe, G.F. In vivo activation of insulin receptor tyrosine kinase by melatonin in the rat hypothalamus / G.F. Anhe, L.C. Caperuto, M. Pereira-da-Silva, et al. // J. Neurochem. - 2004. - Vol. 90. - № 3. - P. 559-566.

32. Anson, R.M. Intermittent fasting dissociates beneficial effects of dietary restriction on glucose metabolism and neuronal resistance to injury from calorie intake / R.M. Anson, Z. Guo, R. de Cabo, et.al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2003. - Vol. 100. - № 10. - P. 6216-6220.

33. Arias, P. Effect of insulin on LHRH release by perifused hypothalamic fragments / P. Arias, M. Rodriguez, B. Szwarcfarb, et al. // Neuroendocrinology. -1992. - Vol. 56. - № 3. - P. 415-418.

34. Arvanitogiannis, A. Calbindin-D28k immunoreactivity in the suprachiasmatic nucleus and the circadian response to constant light in the rat / A. Arvanitogiannis, B. Robinson, C. Beaule, S. Amir // Neuroscience. - 2000. - Vol. 99. - P. 397-401.

35. Atkinson, S.E. Cyclic AMP signalling controls action potential firing rate and molecular circadian pacemaking in the suprachiasmatic nucleus / S.E. Atkinson, E.S. Maywood, J.E. Chesham, et al. // J. Biol. Rhythms. - 2011. - Vol. 26. - P. 210-220.

36. Aton, S.J. Vasoactive intestinal polypeptide mediates circadian rhythmicity and synchrony in mammalian clock neurons / S.J. Aton, C.S. Colwell, A.J. Harmar, et al. // Nat Neurosci. - 2005. - Vol. 8. - P. 476-483.

37. Authier, F. Endosomal proteolysis of insulin by an acidic thiol metalloprotease unrelated to insulin degrading enzyme / F. Authier, R.A. Rachubinski, B.I. Posner, J.J. Bergeron // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - № 4. - P. 3010-3016.

38. Backberg, M. Orexin receptor-1 (OX-R1) immunoreactivity in chemically identified neurons of the hypothalamus: focus on orexin targets involved in control of food and water intake / M. Backberg, G. Hervieu, S. Wilson, B. Meister // Eur J Neurosci. - 2002. - Vol. 15. - № 2. - P. 315-328.

39. Bando, H. Vagal regulation of respiratory clocks in mice / H. Bando, T. Nishio, G.T. van der Horst, et al. // J Neurosci. - 2007. - Vol. 27. - № 16. - P. 4359-4365.

40. Banks, W.A. Differential permeability of the blood-brain barrier to two pancreatic peptides: insulin and amylin / W.A. Banks, A.J. Kastin // Peptides. -1998. - Vol. 19. - № 5. - P. 883-889.

41. Banting, F.G. Pancreatic extracts in the treatment of diabetes mellitus / F.G. Banting, C.H. Best, J.B. Collip, et al. // Can Med Assoc J. - 1992. - Vol. 12. - № 3. - p. 141-146.

42. Barrett, P. Molecular pathways involved in seasonal body weight and reproductive responses governed by melatonin / P. Barrett, M. Bolborea // Journal of Pineal Research. - 2012. - Vol. 52. - P. 376-388.

43. Bartness, T.J. SCN efferents to peripheral tissues: implications for biological rhythms / T.J. Bartness, C.K. Song, G.E. Demas // J Biol Rhythms. - 2001. - Vol. 16. - № 3. - P. 196-204.

44. Baskin, D.J. Regional concentrations of insulin in the rat brain / D.J. Baskin, D.Jr. Porte, K. Guest, D.M. Dorsa // Endocrinology. - 1983. - Vol.112. - №3. -P.898-903.

45. Bass, J. Circadian integration of metabolism and energetic / J. Bass, J.S. Takahashi // Science. - 2010. - Vol. 330 - № 6009. - P. 1349-1354.

46. Bean, B.P. The action potential in mammalian central neurons / B.P. Bean // Nature Rev. Neurosci. - 2007. - Vol. 8. - P. 451-465.

47. Belgardt, B.F. Hormone and glucose signaling in POMC and AgRP neurons / B.F. Belgardt, T. Okamura, J.C. Brüning // J. Physiol. - 2009. - Vol. 587. - № 22. - P. 5305-5314.

48. Benedict, C. Immediate but not long-term intranasal administration of insulin raises blood pressure in human beings / C. Benedict, C. Dodt, M. Hallschmid, et al. // Metabolism. - 2005. - Vol. 54. - № 10. - P. 1356-1361.

49. Benedict, C. Intranasal insulin improves memory in humans: superiority of insulin aspart / C. Benedict, M. Hallschmid, K. Schmitz, et al. // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. - № 1. - P. 239-243.

50. Benoit, S.C. Insulin and leptin as adiposity signals / S.C. Benoit, D.J. Clegg, R.J. Seeley, S.C. Woods // Recent Prog. Horm. Res. - 2004. - Vol. 59. - P. 267285.

51. Berry, M.S. Criteria for distinguishing between monosynaptic and polysynaptic transmission / M.S. Berry, V.M. Pentreath // Brain Res. - 1976. - Vol. 105. - P. 120.

52. Bhumbra, G.S. Measuring spike coding in the rat supraoptic nucleus / G.S. Bhumbra, R.E. Dyball // J. Physiol. - 2003. - Vol. 555. - P. 281-296.

53. Bhumbra, G.S. Assessment of spike activity in the Supraoptic nucleus / G.S. Bhumbra, A.N. Inyushkin, R.E. Dyball // Journal of Neuroendocrinology. - 2004.

- Vol. 16. - № 4. - P. 390-397.

54. Bhumbra, G.S. Rhythmic changes in spike coding in the rat suprachiasmatic nucleus / G.S. Bhumbra, A.N. Inyushkin, K. Saeb-Parsy, et al. // J. Physiol. -2005a. - Vol. 563. - P. 291-307.

55. Bhumbra, G.S. Spike coding during osmotic stimulation of the rat supraoptic nucleus / G.S. Bhumbra, A.N. Inyushkin, M. Syrimi, R.E. Dyball // J Physiol. -2005b. - Vol. 569. - № 1. - P. 257-274.

56. Bhumbra, G.S. Osmotic modulation of stimulus-evoked responses in the rat supraoptic nucleus / G.S. Bhumbra, H.O. Orlans, R.E. Dyball // Eur. J. Neurosci. -2008. - Vol. 27. - P. 1989-1998.

57. Biel, M. Hyperpolarization-activated cation channels: from genes to function / M. Biel, C. Wahl-Schott, S. Michalakis, X. Zong // Physiol Rev. - 2009. - Vol. 89.

- № 3. - P. 847-885.

58. Biello, S.M. Neuropeptide Y and behaviorally induced phase shifts / S.M. Biello, D. Janik, N. Mrosovsky // Neuroscience. - 1994. - Vol. 62. - P. 273-279.

59. Bina, K.G. Localization of cholinergic neurons in the forebrain and brainstem that project to the suprachiasmatic nucleus of the hypothalamus in rat / K.G. Bina, B. Rusak, K. Semba // J Comp Neurol. - 1993. -Vol. 335. - № 2. - P. 295-307.

60. Birch, N.P. Proinsulin-like material in mouse foetal brain cell cultures / N.P. Birch, D.L. Christie, A.G. Renwick // FEBS Lett. - 1984. - Vol. 168. - № 2. - P. 299-302.

61. Brant, A.M. Immunological analysis of glucose transporters expressed in different regions of the rat brain and central nervous system / A.M. Brant, T.J. Jess, G. Milligan, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1993. - Vol. 192. - № 3. - P. 1297-1302.

62. Bodosi, B. Rhythms of ghrelin, leptin, and sleep in rats: effects of the normal diurnal cycle, restricted feeding, and sleep deprivation / B. Bodosi, J. Gardi, I. Hajdu, et al. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. - 2004. - Vol. 287. - № 5. - P.1071-1079.

63. Bohringer, A. Intranasal insulin attenuates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis response to psychosocial stress / A. Bohringer, L. Schwabe, S. Richter, H. Schachinger // Psychoneuroendocrinology. - 2008. - Vol. 33. - № 10. - P. 13941400.

64. Born, J. Sniffing neuropeptides: a transnasal approach to the human brain / J. Born, T. Lange, W. Kern, et al. // Nat. Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - № 6. - P. 514516.

65. Boulos, Z. Feeding schedules and the circadian organization of behavior in the rat / Z. Boulos, A.M. Rosenwasser, M. Terman // Behav Brain Res. - 1980. - Vol. 1. - № 1. - P. 39-65.

66. Brown, T.M. Gastrin-releasing peptide promotes suprachiasmatic nuclei cellular rhythmicity in the absence of vasoactive intestinal polypeptide-VPAC2 receptor signaling / T.M. Brown, A.T. Hughes, H.D. Piggins // Journal of Neuroscience. - 2005. - Vol. 25. - P. 11155-11164.

67. Brown, T.M. Electrophysiology of the suprachiasmatic circadian clock / T.M. Brown, H.D. Piggins // Prog Neurobiol. - 2007. - Vol. 82. - № 5. - P. 229-255.

68. Brown, T.M. Electrophysiological actions of orexins on rat suprachiasmatic neurons in vitro / T.M. Brown, A.N. Coogan, D.J. Cutler, et al. // Neurosci. Lett. -2008. - Vol. 448. - P. 273-278.

69. Buijs, R.M. The suprachiasmatic nucleus-paraventricular nucleus interactions: a bridge to the neuroendocrine and autonomic nervous system / R.M. Buijs, M.H. Hermes, A. Kalsbeek // Prog. Brain Res. - 1998. - Vol. 119. - P. 365-382.

70. Buijs, R.M., Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway / R.M. Buijs, J. Wortel, J.J. Van Heerikhuize, et al. // Eur. J. Neurosci. - 1999. - Vol. 11. - № 5. - P. 1535-1544.

71. Card, J.P. Localization of vasopressin-, vasoactive intestinal polypeptide-, peptide histidine isoleucine- and somatostatin-mRNA in rat suprachiasmatic nucleus / J.P. Card, S. Fitzpatrick-McElligott, I. Gozes, F.Jr. Baldino // Cell Tissue Res. - 1988. - Vol. 252. - P. 307-315.

72. Cardinal, R.N. Emotion and motivation: the role of the amygdala, ventral striatum, and prefrontal cortex / R.N. Cardinal, J.A. Parkinson, J. Hall, B.J. Everitt // Neurosci Biobehav Rev. - 2002. - Vol. 26. - № 3. - P. 321-352.

73. Carvalheira, J.B. Insulin modulates leptin-induced STAT3 activation in rat hypothalamus / J.B. Carvalheira, R.M. Siloto, I. Ignacchitti, et al. // FEBS Lett. -2001. - Vol. 500. - P. 119-124.

74. Cassone, V.M. Central and peripheral regulation of feeding and nutrition by the mammalian circadian clock: implications for nutrition during manned space flight / V.M. Cassone, F.K. Stephan // Nutrition. - 2002. - Vol. 18. - № 10. - P. 814-819.

75. Chakir, I. Pineal melatonin is a circadian time-giver for leptin rhythm in Syrian hamsters / I. Chakir, S. Dumont, P. Pevet, et al. // Front Neurosci. - 2015. - Vol. 9. - P. 1-9.

76. Challet, E. Effect of prolonged fasting and subsequent refeeding on free-running rhythms of temperature and locomotor activity in rats / E. Challet, P. Pevet, A. Malan // Behav. Brain Res. - 1997a. - Vol. 84. - № 1-2. - P. 275-284.

77. Challet, E. Ventromedial nuclei of the hypothalamus are involved in the phase advance of temperature and activity rhythms in food-restricted rats fed during daytime / E. Challet, P. Pevet, N. Lakhdar-Ghazal, A. Malan // Brain Res Bull. -1997b. - Vol. 43. - № 2. - P. 209-218.

78. Challet, E. Entrainment in calorie-restricted mice: conflicting zeitgebers and free-running conditions / E. Challet, L.C. Solberg, F.W. Turek // Am J Physiol. -1998. - Vol. 274. - № 2 - P. 1751-1761.

79. Challet, E. Interactions between photic and nonphotic stimuli to synchronize the master circadian clock in mammals / E. Challet, P. Pevet // Front Biosci. -2003. - Vol. 8. - P. 246-257.

80. Challet, E. Interaction between light, mealtime and calorine restriction to control daily timing in mammals / E. Challet // J. Comp. Physiol. - 2010. -Vol.180. - № 5. - P. 631-644.

81. Challet, E. Metabolic and reward feeding synchronises the rhythmic brain / E. Challet, J. Mendoza // Cell Tissue Res. - 2010. - Vol. 341. - № 1. - P. 1-11.

82. Cheng, H.Y. Dexras1 potentiates photic and suppresses nonphotic responses of the circadian clock / H.Y. Cheng, K. Obrietan, S.W. Cain, et al. // Neuron. - 2004. - Vol. 43. - № 5. - P. 715-728.

83. Cheng, M.Y. Prokineticin 2 transmits the behavioural circadian rhythm of the suprachiasmatic nucleus / M.Y. Cheng, C.M. Bullock, C. Li, et al. // Nature. -2002. - Vol. 417. - № 6887. - P. 405-410.

84. Choi, H.J. Excitatory actions of GABA in the suprachiasmatic nucleus / H.J. Choi, C.J. Lee, A. Schroeder, et al. // J Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - № 21. - P. 5450-5459.

85. Chowers, I. Effect of insulin administered intracisternally in dogs on the glucose level of the blood and the cerebrospinal fluid / I. Chowers, S. Lavy, L. Halpern // Exp Neurol. - 1961. - Vol. 3. - № 2. - P. 197-120.

86. Chowers, I. Effect of insulin administered intracisternally on the glucose level of the blood and the cerebrospinal fluid in vagotomized dogs / I. Chowers, S. Lavy, L. Halpern // Exp Neurol. - 1966. - Vol. 14. - № 3. - P. 383-389.

87. Clarke, D.W. Insulin is released from rat brain neuronal cells in culture / D.W. Clarke, L. Mudd, F.T. Boyd, et al. // Neurochem. - 1986. - Vol. 47. - № 3. - P. 831-336.

88. Clegg, D.J. Differential sensitivity to central leptin and insulin in male and female rats / D.J. Clegg, C.A. Riedy, K.A. Smith, et al. // Diabetes. - 2003. - Vol. 52. - № 3. - P. 682-687.

89. Cloues, R.K. Afterhyperpolarization regulates firing rate in neurons of the suprachiasmatic nucleus / R.K. Cloues, W.A. Sather // J Neurosci. - 2003. - Vol. 23. - № 5. - P. 1593-1604.

90. Coleman, G.J. Evidence for a separate meal-associated oscillator in the rat / G.J. Coleman, S. Harper, J.D. Clarke, S. Armstrong // Physiol Behav. - 1982. -Vol. 29. - № 1. - P. 107-115.

91. Colwell, C.S. Do NMDA receptors mediate the effects of light on circadian behavior? / C.S. Colwell, M.R. Ralph, M. Menaker // Brain Res. - 1990. - Vol. 523. - № 1. - P. 117-120.

92. Colwell, C.S. Circadian modulation of calcium levels in cells in the suprachiasmatic nucleus / C.S. Colwell // Eur J Neurosci. - 2000. -Vol. 12. - № 2.

- P. 571-576.

93. Colwell, C.S. Linking neural activity and molecular oscillations in the SCN / C.S. Colwell // Nat Rev Neurosci. - 2011. - Vol. 12. - № 10. - P. 553-569.

94. Comperatore, C.A. Effects of vagotomy on entrainment of activity rhythms to food access / C.A. Comperatore, F.K. Stephan // Physiol Behav. - 1990. - Vol. 47.

- № 4. - P. 671-678.

95. Cone, R.D. The arcuate nucleus as a conduit for diverse signals relevant to energy homeostasis / R.D. Cone, M.A. Cowley, A.A. Butler, et al. // Int J Obes Relat Metab Disord. - 2001. - Vol. 25. - № 5. - P. 63-67.

96. Cui, L.N. Synaptic input from the retina to the suprachiasmatic nucleus changes with the light-dark cycle in the Syrian hamster / L.N. Cui, R.E. Dyball // J. Physiol. - 1996. - Vol. 497. - P. 483-493.

97. Cui, L.N. Neurons in the supraoptic nucleus of the rat are regulated by a projection from the suprachiasmatic nucleus / L.N. Cui, K. Saeb-Parsy, R.E. Dyball // J. Physiol. - 1997. - Vol. 502. - P. 149-159.

98. Damiola, F. Restricted feeding uncouples circadian oscillators in peripheral tissues from the central pacemaker in the suprachiasmatic nucleus / F. Damiola, N. Le Minh, N. Preitner, et al. // Genes Dev. - 2000. - Vol. 14. - № 23. - P. 29502961.

99. Dampney, R.A. Arcuate nucleus - a gateway for insulin's action on sympathetic activity / R.A. Dampney // J Physiol. - 2011. - Vol. 589. - P. 21092110.

100. Davidson, A.J. Circadian food anticipation persists in capsaicin deafferented rats / A.J. Davidson, F.K. Stephan // J Biol Rhythms. - 1998. - Vol. 13. - № 5. -P. 422-429.

101. De Jeu, M.T. Functional characterization of the H current in SCN neurons in subjective day and night: a whole-cell patch-clamp study in acutely prepared brain slices / M.T. De Jeu, C.M. Pennartz // Brain Res. - 1997. - Vol. 767. - P. 72-80.

102. Dibner, C. The mammalian circadian timing system: organization and coordination of central and peripheral clocks / C. Dibner, U. Schibler, U. Albrecht // Annu Rev Physiol. - 2010. - Vol. 72. - P. 517-549.

103. Ding, J.M. Resetting the biological clock: mediation of nocturnal circadian shifts by glutamate and NO / J.M. Ding, D. Chen, E.T. Weber, et al. // Science. -1994. - Vol. 266. - № 5191. - P. 1713-1717.

104. Ding, J.M. A neuronal ryanodine receptor mediates light-induced phase delays of the circadian clock / J.M. Ding, G.F. Buchanan, S.A. Tischkau // Nature.

- 1998. - Vol. 394. - № 6691. - P. 381-384.

105. Do, M.T. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells / M.T. Do, K.W. Yau // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90. - P. 1547-1581

106. Dorn, A. Insulin and glucagonlike peptides in the brain / A. Dorn, H.G. Bernstein, A. Rinne, et al. // Anat Rec. - 1983. - Vol. 207. - № 1. - P. 69-77.

107. Dubocovich, M.L. Melatonin receptors in the mammalian suprachiasmatic nucleus / M.L. Dubocovich, S. Benloucif, M.I. Masana // Behav Brain Res. - 1996.

- Vol. 73. - P. 141-147.

108. Dubocovich, M.L. Selective MT2 melatonin receptor antagonists block mela-tonin-mediated phase advances of circadian rhythms / M.L. Dubocovich, K. Yun, W.M. Al-Ghoul, et al. // FASEB J. - 1998. - Vol. 12. - № 12. - P. 1211-1220.

109. Duckworth, W.C. Insulin degradation: progress and potential / W.C. Duckworth, R.G. Bennett, F.G. Hamel // Endocr. Rev. - 1998. - Vol. 19. - № 5. -P. 608-624.

110. Earnest, D.J. Responses of the split activity components in hamsters / D.J. Earnest, F.W. Turek // Naturwissenshaften. - 1986. - Vol. 73. - № 9. - P. 565567.

111. Earnest, D.J. Immortal time: circadian clock properties of rat suprachiasmatic cell lines / D.J. Earnest, F.Q. Liang, M. Ratcliff, V.M. Cassone // Science. - 1999. - Vol. 283. - № 5402. - P. 693-695.

112. Ebling, F.J. The role of N-methyl-d-aspartate-type glutamatergic neurotransmission in the photic induction of immediate-early gene expression in the suprachiasmatic nuclei of the Syrian hamster / F.J. Ebling, E.S. Maywood, K. Staley, et al. // J Neuroendocrinol. - 1991. - Vol. 3. - № 6. - P. 641-652.

113. Ebling, F.J. The role of glutamate in the photic regulation of the suprachiasmatic nucleus / F.J. Ebling // Prog Neurobiol. - 1996. - Vol. 50. - № 23. - P. 109-132.

114. Edgar, D.M. Activity feedback to the mammalian circadian pacemaker: influence on observed measures of rhythm period length / D.M. Edgar, C.E. Martin, W.C. Dement // J Biol Rhythms. - 1991. - Vol. 6. - № 3. - P. 185-199.

115. Ellaway, P.H. Cumulative sum technique and its application to the analysis of peristimulus time histograms / P.H. Ellaway // Electroencephalogr. Clin. Neurophysiol. - 1978. - Vol. 45. - P. 302-304.

116. Enoki, R. Topological specificity and hierarchical network of the circadian calcium rhythm in the suprachiasmatic nucleus / R. Enoki, S. Kuroda, D. Ono, et al. // PNAS. - 2012. - Vol. 109. - P. 21498-21503.

117. Escobar, C. Persistence of metabolic rhythmicity during fasting and its entrainment by restricted feeding schedules in rats / C. Escobar, M. Díaz-Muñoz,

F. Encinas, R. Aguilar-Roblero // Am J Physiol. - 1998. - Vol. 274. - № 5. - P. 1309-1316.

118. Fadool, D.A. Brain insulin receptor causes activity-dependent current suppression in the olfactory bulb through multiple phosphorylation of Kv1.3 / D.A. Fadool, K. Tucker, J.J. Phillips, J.A. Simmen // J Neurophysiol. - 2000. - Vol. 83. - № 4. - P. 2332-2348.

119. Fan, X., Copeland P.M., Liu E.Y., Chiang E., Freudenreich O., Goff D.C., Henderson D.C. No effect of single-dose intranasal insulin treatment on verbal memory and sustained attention in patients with schizophrenia / X. Fan, P.M. Copeland, E.Y. Liu, et al. // J Clin Psychopharmacol. - 2011. - Vol. 31. - № 2. -P. 231-234.

120. Farrar, C. Activation of the PI3K/Akt signal transduction pathway and increased levels of insulin receptor in protein repair-deficient mice / C. Farrar, C.R. Houser, S. Clarke // Aging Cell. - 2005. - Vol. 4. - № 1. - P. 1-12.

121. Feillet, C.A. Clocks, brain function and dysfunction / C.A. Feillet, U. Albrecht // Springer New York. - 2010. - Vol. 12. - P. 229-282.

122. Fernandez-Fernandez, R. Novel signals for the integration of energy balance and reproduction / R. Fernandez-Fernandez, A. Martini, V. Navarro, et al. // Mol Cell Endocrinol. - 2006. - Vol. 254. - P. 127-132.

123. Francis, G.J. Intranasal insulin prevents cognitive decline, cerebral atrophy and white matter changes in murine type I diabetic encephalopathy / G.J. Francis, J.A. Martinez, W.Q. Liu, et al. // Brain. - 2008. - Vol. 131. - № 12. - P. 33113334.

124. Frey, W.H. Bypassing the blood-brain barrier to deliver therapeutic agents to the brain and spinal cord / W.H. Frey // Drug Deliv. - 2002. - Vol. 2. - P. 46-49.

125. Frolich, L. Brain insulin and insulin receptors in aging and sporadic Alzheimer's disease / L. Frolich, D. Blum-Degen, H.G. Bernstein, et al. // J Neural Transm. - 1998. - Vol. 105. - № 4. - P. 423-443

126. Froy, O. The interrelations among feeding, circadian rhythms and ageing / O. Froy, R. Miskin // Prog Neurobiol. - 2007. - Vol. 82. - № 3. - P. 142-150.

127. Froy, O. The circadian clock and metabolism / O. Froy // Clin Sci (Lond). -2011. - Vol. 120. - № 2. - P. 65-72.

128. Fukuhara, C. Effect of long-term exposure to constant dim light on the circadian system of rats / C. Fukuhara, J. Aguzzi, N. Bullock, G. Tosini // Neurosignals. - 2005. - Vol. 14. - № 3. - P. 117-125.

129. Gerhold, L.M. Antagonism of vasoactive intestinal peptide mRNA in the suprachiasmatic nucleus disrupts the rhythm of FRAs expression in neuroendocrine dopaminergic neurons / L.M. Gerhold, M.T. Sellix, M.E. Freeman // J. Comp. Neurol. - 2002. - Vol. 450. - P. 135-143.

130. Gerozissis, K. Brain insulin: regulation, mechanisms of action and functions / K. Gerozissis // Cell. Mol. Neurobiol. - 2003. - Vol. 23. - № 1. - P. 1-25.

131. Gerozissis, K. Brain insulin, energy and glucose homeostasis; genes, environment and metabolic pathologies. // Eur J Pharmacol. - 2008. - Vol. 585. -№ 1. - P. 38-49.

132. Gerstein, G.L. An approach to the quantitative analysis of electrophysiological data from single neurons / G.L. Gerstein, N.Y. Kiang // Biophys. J. - 1960. - Vol. 1. - P. 15-28.

133. Ghasemi, R. Insulin in the brain: sources, localization and functions / R. Ghasemi, A. Haeri, L. Dargahi, et al. // Mol Neurobiol. - 2013. - Vol. 47. - № 1. - P. 145-171.

134. Gillette, M.U. Signaling in the suprachiasmatic nucleus: selectively responsive and integrative / M.U. Gillette, J.W. Mitchell // Cell Tissue Res. -2002. - Vol. 309. - № 1. - P. 99-107.

135. Golombek, D.A. Physiology of circadian entrainment / D.A. Golombek, R.E. Rosenstein // Physiol. Rev. - 2010. - Vol.90. - № 3. - P. 1063-1102.

136. Gooley, J.J. The dorsomedial hypothalamic nucleus is critical for the expression of food-entrainable circadian rhythms / J.J. Gooley, A. Schomer, C.B. Saper // Nat Neurosci. - 2006. - Vol. 9. - № 3. - P. 398-407.

137. Granados-Fuentes, D. The clock shop: coupled circadian oscillators / D. Granados-Fuentes, E.D. Herzog // Exp Neurol. - 2013. - Vol. 243. - P. 21-27.

138. Guan, X.M. Differential expression of mRNA for leptin receptor isoforms in the rat brain / X.M. Guan, J.F. Hess, H. Yu, et al. // Mol Cell Endocrinol. - 1997. -Vol. 133. - P. 1-7.

139. Gunapala, K.M. Single gene deletions of orexin, leptin, neuropeptide Y, and ghrelin do not appreciably alter food anticipatory activity in mice / K.M. Gunapala, C.M. Gallardo, C.T. Hsu, A.D. Steele // PLoS One. - 2011. - Vol. 6. - № 3. - P. 112.

140. Haak, L.L. Metabotropic glutamate receptor activation modulates kainate and serotonin calcium response in astrocytes / L.L. Haak, H.C. Heller, A.N. van den Pol // J Neurosci. - 1997. - Vol. 17. - № 5. - P.1825-1837.

141. Haak, L.L. Metabotropic glutamate receptor modulation of glutamate responses in the suprachiasmatic nucleus / L.L. Haak // J Neurophysiol. - 1999. -Vol. 81. - № 3. - P. 1308-1317.

142. Hallshmid, M. Intranasal insulin reduces body fat in men but not in women / M. Hallshmid, C. Benedict, B. Schultes, et al. // Diabetes. - 2004. - Vol. 53. - № 11. - P. 3024-3029.

143. Hallschmid, M. Obese men respond to cognitive but not to catabolic brain insulin signaling / M. Hallschmid, C. Benedict, B. Schultes, et al. // Int J Obes (Lond). - 2008. - Vol. 32. - № 2. - P. 275-282.

144. Han, S. NaV1.1 channels are critical for intercellular communication in the suprachiasmatic nucleus and for normal circadian rhythms / S. Han, F.H. Yu, M.D. Schwartz, et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2012. -Vol. 109. - P. 368-377.

145. Hara, R. Restricted feeding entrains liver clock without participation of the suprachiasmatic nucleus / R. Hara, K. Wan, H. Wakamatsu, et.al. // Genes Cells. -2001. - Vol. 6. - № 3. - P. 269-278.

146. Harmar, A.J. VPAC(2) receptor is essential for circadian function in the mouse suprachiasmatic nuclei / A.J. Harmar, H.M. Marston, S. Shen, et al. // Cell. - 2002. - Vol. 109. - P. 497-508.

147. Hastings, M. Circadian clocks: regulators of endocrine and metabolic rhythms / M. Hastings, J.S. O'Neil, E.S. Maywood // J. Endocrinol. - 2007. - Vol. 195. - P. 187-198.

148. Hastings, M.H. Cellular circadian pacemaking and the role of cytosolic rhythms / M.H. Hastings, E.S. Maywood, J.S. O'Neil // Curr. Biol. - 2008. - Vol. 18. - P. 805-815.

149. Havrankova, J. Insulin receptors are widely distributed in the central nervous system of the rat / J. Havrankova, J. Roth, M. Brownstein // Nature. - 1978a. -Vol. 272. - № 5656. - P. 827-829.

150. Havrankova, J.M. Identification of insulin in rat brain / J.M. Havrankova, D. Schmechel, J. Roth, M. Brownstein // Proc. Nat. Acad. Sci. - 1978b. - Vol. 75. -№ 11. - P. 5737-5741.

151. Herbert, H. Connections of the parabrachial nucleus with the nucleus of the solitary tract and the medullary reticular formation in the rat / H. Herbert, M.M. Moga, C.B. Saper // J Comp Neurol. - 1990. - Vol. 293. - № 4. - P. 540-580.

152. Hill, J. Autoradiographic localization of insulin receptors in rat brain: prominence in olfactory and limbic areas / J. Hill, M. Lesniak, C. Pert, J. Roth // Neuroscience. - 1986. - Vol. 17. - № 4. - P. 1127-1138.

153. Hirota, T. Resetting mechanism of central and peripheral circadian clocks in mammals / T. Hirota, Y. Fukada // Zoolog Sci. - 2004. - Vol. 21. - № 4. - P. 359368.

154. Honma, K. Effects of restricted daily feeding on freerunning circadian rhythms in rats / K. Honma, C. von Goetz, J. Aschoff // Physiol Behav. - 1983. -Vol. 30. - № 6. - P. 905-913.

155. Honma, K.I. Feeding-associated corticosterone peak in rats under various feeding cycles / K.I. Honma, S. Honma, T. Hiroshige // American Journal of Physiology. - 1984. - Vol. 246. - № 2. - P. 721-726.

156. Honma, S. The ventromedial hypothalamic nucleus is not essential for the prefeeding corticosterone peak in rats under restricted daily feeding / S. Honma, K.

Honma, T. Nagasaka, T. Hiroshige // Physiol Behav. - 1987. - Vol. 39. - № 2. - P. 211-215.

157. Honma, S. Circadian periods of single suprachiasmatic neurons in rats / S. Honma, T. Shirakawa, Y. Katsuno, et al. // Neurosci. Lett. - 1998. - Vol. 250. - P. 157-160.

158. Hopkins, D. Insulin receptors are widely distributed in human brain and bind human and porcine insulin with equal affinity / D. Hopkins, G. Williams // Diabet Med. - 1997. - Vol. 14. - № 12. - P. 1044-1050.

159. Hosli, E. Receptors for neurotransmitters on astrocytes in the mammalian central nervous system / E. Hosli, L. Hosli // Prog Neurobiol. - 1993. - Vol. 40. -№ 4. - P. 477-506.

160. Houghton, S.G. The diurnal periodicity of hexose transporter mRNA and protein levels in the rat jejunum: role of vagal innervations / S.G. Houghton, A.E. Zarroug, J.A. Duenes, et al. // Surgery. - 2006. - Vol. 139. - № 4. - P. 542-549.

161. Huang, C.C. Insulin induces a novel form of postsynaptic mossy fiber long-term depression in the hippocampus / C.C. Huang, J.L. You, C.C. Lee, K.S. Hsu // Mol Cell Neurosci. - 2003. - Vol. 24. - № 3. - P. 831-841.

162. Huang, C.C. An investigation into signal transduction mechanisms involved in insulin-induced long-term depression in the CA1 region of the hippocampus / C.C. Huang, C.C. Lee, K.S. Hsu // J Neurochem. - 2004. - Vol. 89. - № 1. - P. 217-231.

163. Huang, C.C. The role of insulin receptor signaling in synaptic plasticity and cognitive function / C.C. Huang, C.C. Lee, K.S. Hsu // Chang Gung Med. - 2010. - Vol. 33. - № 2. - P. 115-125.

164. Huang, R.C. Sodium and calcium currents in acutely dissociated neurons from rat suprachiasmatic nucleus / R.C. Huang // J. Neurophysiol. - 1993. -Vol.70. - P.1692-1703.

165. Hunt, A.E. Activation of MT(2) melatonin receptors in rat suprachiasmatic nucleus phase advances the circadian clock / A.E. Hunt, W.M. Al-Ghoul, M.U.

Gillette, M.L. Dubocovich // Am J Physiol Cell Physiol. - 2001. - Vol. 280. - № 1. - P. 110-118.

166. Inouye, S.T. Persistence of circadian rhythmicity in a mammalian hypothalamic «island» containing the suprachiasmatic nucleus / S.T. Inouye, H. Kawamura // Proc Natl Acad Sci USA. - 1979. - Vol. 76. - № 11. - P. 5962-5966.

167. Inyushkin, A.N. Melatonin modulates spike coding in the rat suprachiasmatic nucleus / A.N. Inyushkin, G.S. Bhumbra, J.A. Gonzalez, R.E. Dyball // J. Neuroendocrinol. - 2007. - Vol. 19. - № 9. - P. 671-681.

168. Inyushkin, A.N. Leptin modulates spike coding in the rat suprachiasmatic nucleus / A.N. Inyushkin, G.S. Bhumbra, R.E. Dyball // Neuroendocrinol. - 2009. - Vol. 21. - № 8. - P. 705-714.

169. Itri, J.N. Circadian regulation of a-type potassium currents in the suprachiasmatic nucleus / J.N. Itri, A.M. Vosko, A. Schroeder, et al. // J Neurophysiol. - 2010. - Vol. 103. - № 2. - P. 632-640.

170. Jackson, A.C. Mechanism of spontaneous firing in dorsomedial suprachiasmatic nucleus neurons / A.C. Jackson, G.L. Yao, B.P. Bean // J. Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - P. 7985-7998.

171. Jagota, A. Suprachiasmatic nucleus: center for circadian timing system in mammals / A. Jagota // Proc. Indian Natl. Sci. Acad. - 2006. - Vol. 71. - № 5. - P. 285-300.

172. Jamali, K.A. Control of rat hypothalamic pro-opiomelanocortin neurons by a circadian clock that is entrained by the daily light-off signal / K.A. Jamali, G. Tramu // Neuroscience. - 1999. - Vol. 93. - P. 1051-1061.

173. Jiang, Z.G. Melatonin activates an outward current and inhibits Ih in rat suprachiasmatic nucleus neurons / Z.G. Jiang, C.S. Nelson, C.N. Allen // Brain Res. - 1995. - Vol. 687. - P. 125-132.

174. Jiang, Z.G. Membrane properties and synaptic inputs of suprachiasmatic nucleus neurons in rat brain slices / Z.G. Jiang, Y. Yang, Z.P. Liu, C.N. Allen // J. Physiol. - 1997. - Vol. 499. - № 1. - P. 141-159.

175. Jiao, Y.Y. Electrophysiology of optic nerve input to suprachiasmatic nucleus neurons in rats and degus / Y.Y. Jiao, B. Rusak // Brain Res. - 2003. - Vol. 960. -P. 142-161.

176. Jiménez, J.L. The protofilament structure of insulin amyloid fibrils / J.L. Jiménez, E.J. Nettleton, M. Bouchard, et al. // Proc Natl Acad Sci. - 2002. - Vol. 99. - № 14. - P. 9196-9201.

177. Johnsson, C.H. Entrainment of circadian programs / C.H. Johnsson, J.A. Elliott, R. Foster // Chronobiology International. - 2003. - Vol. 20. - №. 5. - P. 741-744.

178. Jud, C. A guideline for analyzing circadian wheel-running behavior in rodents under different lighting conditions / C. Jud, I. Schmutz, G. Hampp, et al. // Biol. Proced. - 2005. - Vol. 7. - № 1. - P. 101-116.

179. Kalsbeek, A. Vasopressin-containing neurons of the suprachiasmatic nuclei inhibit corticosterone release / A. Kalsbeek, R.M. Buijs, J.J. van Heerikhuize, et al. // Brain Res. - 1992. - Vol. 580. - № 1-2. - P. 62-67.

180. Kalsbeek, A. GABA receptors in the region of the dorsomedial hypothalamus of rats are implicated in the control of melatonin and corticosterone release / A. Kalsbeek, W.J. Drijfhout, B.H. Westerink, et al. // Neuroendocrinology. - 1996a. -Vol. 63. - № 1. - P. 69-78.

181. Kalsbeek, A. Circadian control of insulin secretion is independent of the temporal distribution of feeding / A. Kalsbeek, J.H. Strubbe // Physiol Behav. -1998. - Vol. 63. - № 4. - P. 553-558.

182. Kalsbeek, A. GABA release from suprachiasmatic nucleus terminals is necessary for the light-induced inhibition of nocturnal melatonin release in the rat / A. Kalsbeek, R.A. Cutrera, J.J. Van Heerikhuize, et al. // Neuroscience. - 1999. -Vol. 91. - № 2. - P. 453-461.

183. Kalsbeek, A. Suprachiasmatic GABAergic inputs to the paraventricular nucleus control plasma glucose concentrations in the rat via sympathetic innervation of the liver / A. Kalsbeek, S.E. La Fleur, C. Van Heijningen, R.M. Buijs // J Neurosci. - 2004. - Vol. 24. - № 35. - P. 7604-7613.

184. Kalsbeek, A. A network of (autonomic) clock outputs / A. Kalsbeek, S. Perreau-Lenz, R.M. Buijs // Chronobiol. Int. - 2006. - Vol. 23. - № 3. - P. 521535.

185. Kalsbeek, A. Vasopressin and the output of the hypothalamic biological clock / A. Kalsbeek, E. Fliers, M.A. Hofman, et al. // J Neuroendocrinol. - 2010. - Vol. 22. - № 5. - P. 362-372.

186. Kalsbeek, A. Circadian control of glucose metabolism. / A. Kalsbeek, S.E. La Fleur, E. Fliers // Molecular Medicine. - 2014. - Vol. 3. - № 4. - P. 372-383.

187. Kawara, S. Low-dose ultraviolet B rays alter the mRNA expression of the circadian clock genes in cultured human keratinocytes / S. Kawara, R. Mydlarski, A.J. Mamelak, et al. // J Invest Dermatol. - 2002. - Vol. 119. - № 6. - P. 12201223.

188. Kim, D.Y. Voltage-gated calcium channels play crucial roles in the glutamate-induced phase shifts of the rat suprachiasmatic circadian clock / D.Y. Kim, H.G. Choi, J.S. Kim, et al. // Eur. J. Neurosci. - 2005. - Vol. 21. - P. 12151222.

189. Kim, Y.I. Intracellular electrophysiological study of suprachiasmatic nucleus neurons in rodents: excitatory synaptic mechanisms / Y.I. Kim, F.E. Dudek // J. Physiol. - 1991. - Vol. 444. - P. 269-287.

190. Kim, Y.I. Intracellular electrophysiological study of suprachiasmatic nucleus neurons in rodents: inhibitory synaptic mechanisms / Y.I. Kim, F.E. Dudek // J. Physiol. - 1992. - Vol. 458. - P. 247-260.

191. King, D.P. Molecular genetics of circadian rhythms in mammals / D.P. King, J.S. Takahashi // Annu Rev Neurosci. - 2000. - Vol. 23. - P. 713-742.

192. King, G.L. Receptor-mediated transport of insulin across endothelial cells / G.L. King, S.M. Johnson // Science. - 1985. - Vol. 227. - № 4694. - P. 15831586.

193. Kirschenbaum, F. Glycogen synthase kinase-3beta regulates presenilin 1 C-terminal fragment levels / F. Kirschenbaum, S.C. Hsu, B. Cordell, J.V. McCarthy // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - № 33. - P. 30701-30707.

194. Klisch, C. Orexin A modulates neuronal activity of the rodent suprachiasmatic nucleus in vitro / C. Klisch, A. Inyushkin, J. Mordel, et al. // Eur. J. Neurosci. - 2009. - Vol. 30. - № 1. - P. 65-75.

195. Kohsaka, A. A sense of time: how molecular clocks organize metabolism / A. Kohsaka, J. Bass // Trends Endocrinol. - 2007. - Vol. 18. - P. 4-11.

196. Konner, A.C. Control of energy homeostasis by insulin and leptin: targeting the arcuate nucleus and beyond / A.C. Konner, T. Klockener, J.C. Brüning // Physiol. Behav. - 2009. - Vol. 97. - № 5. - P. 632-638.

197. Kononenko, N.I. Mechanism of irregular firing of suprachiasmatic nucleus neurons in rat hypothalamic slices / N.I. Kononenko, F.E. Dudek // J. Neurophysiol. - 2004. - Vol. 91. - P. 267-273.

198. Kononenko, N.I. On the role of calcium and potassium currents in circadian modulation of firing rate in rat suprachiasmatic nucleus neurons: multielectrode dish analysis / N.I. Kononenko, S. Honma, F.E. Dudek, K. Honma // Neurosci Res.

- 2008. - Vol. 62. - № 1. - P. 51-57.

199. Kovacs, P. In vivo electrophysiological effects of insulin in the rat brain / P. Kovacs, A. Hajnal // Neuropeptides. - 2009. - Vol. 43. - № 4. - P. 283-293.

200. Kramer, A. Regulation of daily locomotor activity and sleep by hypothalamic EGF receptor signaling / A. Kramer, F.C. Yang, P. Snodgrass, et al. // Science. -2001. - Vol. 294. - № 5551. - P. 2511-2515.

201. Krout, K.E. CNS inputs to the suprachiasmatic nucleus of the rat / K.E. Krout, J. Kawano, T.C. Mettenleiter, A.D. Loewy // Neuroscience. - 2002. - Vol. 110. -P. 73-92.

202. Kudo, T. Fast delayed rectifier potassium current: critical for input and output of the circadian system / T. Kudo, D.H. Loh, D. Kuljis, et al. // J Neurosci. - 2011.

- Vol. 31. - № 8. - P. 2746-2755.

203. Kurumiya, S. Circadian oscillation of the multiple unit activity in the guinea pig suprachiasmatic nucleus / S. Kurumiya, H. Kawamura // J Comp Physiol A. -1988. - Vol. 162. -№ 3. - P. 301-308.

204. Laemle, L.K. Physiological and anatomical properties of the suprachiasmatic nucleus of an anophthalmic mouse / L.K. Laemle, N. Hori, N.L. Strominger, et al. // Brain Res. - 2002. - Vol. 953. - № 1-2. - P. 73-81.

205. La Fleur, S.E. A daily rhythm in glucose tolerance: a role for the suprachiasmatic nucleus / S.E. La Fleur, A. Kalsbeek, J. Wortel, et al. // Diabetes.

- 2001. - Vol. 50. - P. 1237-1243.

206. Leak, R.K. Suprachiasmatic pacemaker organization analyzed by viral transynaptic transport / R.K. Leak, J.P. Card, R.Y. Moore // Brain Res. - 1999. -Vol. 819. - № 1-2. - P. 23-32.

207. Lein, E.S. Genome-wide atlas of gene expression in the adult mouse brain / E.S. Lein, M.L. Hawrylycz, N. Ao, et al. // Nature. - 2007. - Vol. 445. - P. 168176.

208. Lin, H.J. Characterization of H2O2-induced acute apoptosis in cultured neural stem/progenitor cells / H.J. Lin, X. Wang, K.M. Shaffer, et al. // FEBS Lett. -2004a. - Vol. 570. - № 1-3. - P. 102-106.

209. Lin, X. Dysregulation of insulin receptor substrate 2 in cells and brain causes obesity and diabetes / X. Lin, A. Taguchi, S. Park, et al. // J Clin Investig. - 2004b.

- Vol. 114. - № 7. - P. 908-916.

210. Liu, C. Molecular dissection of two distinct actions of melatonin on the suprachiasmatic circadian clock / C. Liu, D.R. Weaver, X. Jin, et al. // Neuron. -1997. - Vol. 19. - № 1. - P. 91-102.

211. Long, M.A. Electrical synapses coordinate activity in the suprachiasmatic nucleus / M.A. Long, M.J. Jutras, B.W. Connors, R.D. Burwell // Nat Neurosci. -2005. - Vol. 8. - № 1. - P. 61-66.

212. Lundkvist, G.B. A calcium flux is required for circadian rhythm generation in mammalian pacemaker neurons / G.B. Lundkvist, Y. Kwak, E.K. Davis, et al. // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - № 33. - P. 7682-7686.

213. Mano-Otagiri, A. Ghrelin suppresses noradrenaline release in the brown adipose tissue of rats / A. Mano-Otagiri, H. Ohata, A. Iwasaki-Sekino, et al. // Endocrinology. - 2009. - Vol. 201. - № 3. - P. 341-349.

214. Margolis, R.U. Insulin in the cerebrospinal fluid / R.U. Margolis, N. Altszuler // Nature. - 1967. - Vol. 215. - № 5108. - P. 1375-1376.

215. Marks, J.L. Localization of insulin receptor mRNA in rat brain by in situ hybridization / J.L. Marks, D.Jr. Porte, W.L. Stahl, D.G. Baskin // Endocrinology. - 1990. - Vol. 127. - № 6. - P. 3234-3236.

216. Marchant, E.G. Entrainment and phase shifting of circadian rhythms in mice by forced treadmill running / E.G. Marchant, R.E. Mistlberger // Physiol Behav. -1996. - Vol. 60. - P. 657-663.

217. Masoro, E.J. Temporal pattern of food intake not a factor in the retardation of aging processes by dietary restriction / E.J. Masoro, I. Shimokawa, Y. Higami, et al. // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 1995. - Vol. 50A. - № 1. - P. 48-53.

218. Mathes, C. The nitric oxide/cGMP pathway couples muscarinic receptors to the activation of Ca2+ influx / C. Mathes, S.H. Thompson // J Neurosci. - 1996. -Vol. 16. - № 5. - P. 1702-1709.

219. Mathie, A. Neuronal two-pore-domain potassium channels and their regulation by G protein-coupled receptors / A. Mathie // J Physiol. - 2007. - Vol. 578. - № 2. - P. 377-385.

220. Mathur, A. cGMP-dependent protein kinase inhibitors block light-induced phase advances of circadian rhythms in vivo / A. Mathur, D.A. Golombek, M.R. Ralph // Am J Physiol. - 1996. - Vol. 270. - № 5. - P. 1031-1036.

221. Maywood, E.S. Opposing actions of neuropeptide Y and light on the expression of circadian clock genes in the mouse suprachiasmatic nuclei / E.S. Maywood, H. Okamura, M.H. Hastings // Eur J Neurosci. - 2002. - Vol. 15. - P. 216-220.

222. Maywood, E.S. A diversity of paracrine signals sustains molecular circadian cycling in suprachiasmatic nucleus circuits / E.S. Maywood, J.E. Chesham, J.A. O'Brien, M.H. Hastings // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2011. - Vol. 108. - P. 14306-14311.

223. McArthur, A.J. Melatonin directly resets the rat suprachiasmatic circadian clock in vitro / A.J. McArthur, M.U. Gillette, R.A. Prosser // Brain Res. - 1991. -Vol. 565. - № 1. - P. 158-161.

224. McArthur, A.J. Melatonin action and signal transduction in the rat suprachiasmatic circadian clock: activation of protein kinase C at dusk and dawn / A.J. McArthur, A.E. Hunt, M.U. Gillette // Endocrinology. - 1997. - Vol. 138. -№ 2. - P. 627-634.

225. McGowan, M.K. Role of intrahypothalamic insulin in circadian patterns of food intake, activity and body temperature / M.K. McGowan, K.M. Andrews, S.P. Grossman // Behav. Neurosci. - 1992. - Vol. 106. - № 2. - P. 380-385.

226. Meijer, J.H. Light responsiveness of the suprachiasmatic nucleus: long-term multiunit and single-unit recordings in freely moving rats / J.H. Meijer, K. Watanabe, J. Schaap, et al. // J. Neurosci. - 1998. - Vol. 18. - № 21. - P. 90789087.

227. Meijer, J.H. In search of the pathways for light-induced pacemaker resetting in the suprachiasmatic nucleus / J.H. Meijer, W.J. Schwartz // J Biol Rhythms. -2003. - Vol. 18. - № 3. - P. 235-249.

228. Meyer-Bernstein, E.L. Differential serotonergic innervation of the suprachiasmatic nucleus and the intergeniculate leaflet and its role in circadian rhythm modulation / E.L. Meyer-Bernstein, L.P. Morin // J. Neurosci. - 1996. -Vol. 16. - № 6. - P. 2097-2111.

229. Michel, S. Excitatory mechanisms in the suprachiasmatic nucleus: the role of AMPA/KA glutamate receptors / S. Michel, J. Itri, C.S. Colwell // J Neurophysiol. - 2002. - Vol. 88. - № 2. - P. 817-288.

230. Michel, S. Regulation of glutamatergic signalling by PACAP in the mammalian suprachiasmatic nucleus / S. Michel, J. Itri, J.H. Han, et al. // BMC Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - № 15. - P. 1-17.

231. Michels, K.M. Differential development of insulin-like growth factor I binding in the suprachiasmatic nucleus and median eminence of the rat

hypothalamus / K.M. Michels, J.M. Saavedra // Neuroendocrinol. - 1991. - Vol. 54. - № 5. - P. 504-514.

232. Mieda, M. The dorsomedial hypothalamic nucleus as a putative food-entrainable circadian pacemaker / M. Mieda, S.C. Williams, J.A. Richardson, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. -Vol. 103. - № 32. - P. 12150-12155.

233. Mihai, R. The effects of [Arg8] vasopressin and [Arg8] vasotocin on the firing rate of suprachiasmatic neurons in vitro / R. Mihai, M. Coculescu, J.B. Wakerley, C.D. Ingram // Neuroscience. - 1994. - Vol. 62. - P. 783-792.

234. Mikkelsen, J.D. The organization of the crossed geniculogeniculate pathway of the rat: a Phaseolus vulgaris-leucoagglutinin study / J.D. Mikkelsen // Neuroscience. - 1992. - Vol. 48. - № 4. - P. 953-962.

235. Mikkelsen, J.D. Gating of retinal inputs through the suprachiasmatic nucleus: role of excitatory neurotransmission / J.D. Mikkelsen, P.J. Larsen, G. Mick // Neurochem Int. - 1995. - Vol. 27. - № 3. - P. 263-272.

236. Mistlberger, R.E. Food-anticipatory activity circadian rhythms in rats with paraventricular and lateral hypothalamic ablations / R.E. Mistlberger, B. Rusak // J Biol. Rhythms. - 1988. - Vol. 3. - № 3. - P. 277-291.

237. Mistlberger, R.E. Characteristics of food-entrained circadian rhythms in rats during long-term exposure to constant light / R.E. Mistlberger, T.A. Houpt, M.C. Moore-Ede // Chronobiol Int. // 1990. - Vol. 7. - № 5-6. - P. 383-391.

238. Mistlberger, R.E. Scheduled daily exercise or feeding alters the phase of photic entrainment in Syrian hamsters / R.E. Mistlberger // Physiol Behav. - 1991. - Vol. 50. - P. 1257-1260.

239. Mistlberger, R.E. Circadian food-anticipatory activity: formal models and physiological mechanisms / R.E. Mistlberger // Neurosci. Bihav. Rev. - 1994. -Vol. 18. - № 2. - P. 171-195.

240. Mistlberger, R.E. Neonatal monosodium glutamate alters circadian organization of feeding, food anticipatory activity and photic masking in the rat / R.E. Mistlberger, M.C. Antle // Brain Res. - 1999. - Vol. 842. - P. 73-83.

241. Mistlberger, R.E. Food-anticipatory circadian rhythms: concepts and methods / R.E. Mistlberger // Eur. J. Neurosci. - 2009. - Vol. 30. - P. 1718-1729.

242. Mohawk, J.A. Central and peripheral circadian clocks in mammals / J.A. Mohawk, C.B. Green, J.S. Takahashi // Annu Rev Neurosci. - 2012. -Vol. 35. - P. 445-462.

243. Moore, R.Y. Loss of a circadian adrenal corticosterone rhythm following suprachiasmatic lesions in the rat / R.Y. Moore, V.B. Eichler // Brain Res. - 1972.

- Vol. 42. - № 1. - P. 201-206.

244. Moore, R.Y. GABA is the principal neurotransmitter of the circadian system / R.Y. Moore, J.C. Speh // Neurosci. Lett. - 1993. - Vol. 150. - P. 112-116.

245. Moreira, A.C. The effects of subdiaphragmatic vagotomy on circadian corticosterone rhythmicity in rats with continuous or restricted food access / A.C. Moreira, D.T. Krieger // Physiol Behav. - 1982. - Vol. 28. - № 5. - P. 787-790.

246. Morin, L.P. Complex organization of mouse and rat suprachiasmatic nucleus / L.P. Morin, K.Y. Shivers, J.H. Blanchard, L. Muscat // Neuroscience. - 2006. -Vol.137. - № 4. - P. 1285-1297.

247. Morin, L.P. SCN organization reconsidered / L.P. Morin // J. Biol. Rhythms.

- 2007. - Vol.22. - P.3-13.

248. Morin, L.P. Neuroanatomy of the extended circadian rhythm system / L.P. Morin // J. Exp. Neurol. - 2013. - Vol. 243. - P. 4-20.

249. Mrosovsky, N. Locomotor activity and non-photic influences on circadian clocks / N. Mrosovsky // Biol. Rev. Cam. Philos. Soc. - 1996. - Vol. 71. - № 3. -P. 343-372.

250. Nahm, S.S. Circadian regulation and function of voltage-dependent calcium channels in the suprachiasmatic nucleus / S.S. Nahm, Y.Z. Farnell, W. Griffith, D.J. Earnest // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. - № 40. - P. 9304-9308.

251. Nakagawa, H. Coordinated regulation of circadian rhythms and homeostasis by the suprachiasmatic nucleus / H. Nakagawa, N. Okumura // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. - 2010. - Vol. 86. - № 4. - P. 391-409.

252. Nakamura, W. Clock mutation lengthens the circadian period without damping rhythms in individual SCN neurons / W. Nakamura, S. Honma, T. Shirakawa, K. Honma // Nature Neurosci. - 2002. - Vol. 5. - P. 399-400.

253. Niswender, K.D. Insulin and its evolving partnership with leptin in the hypothalamic control of energy homeostasis / K.D. Niswender, D.G. Baskin, M.W. Schwartz // Trends Endocrinol Metab. - 2004. - Vol. 15. - № 8. - P. 362-369.

254. Norgren, R. Projections from the nucleus of the solitary tract in the rat / R. Norgren // Neuroscience. - 1978. - Vol. 3. - № 2. - P.207-218.

255. Notomi, T. Immunohistochemical localization of Ih channel subunits, HCN1-4, in the rat brain / T. Notomi, R. Shigemoto // J. Comp. Neurol. - 2004. - Vol. 471. - P. 241-276.

256. Numan, S. Discrete expression of insulin receptor substrate-4 mRNA in adult rat brain / S. Numan, D.S. Russell // Mol. Brain. Res. - 1999. - Vol. 72. - № 1. -P. 97-102.

257. Panda, S. Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock / S. Panda, M.P. Antoch, B.H. Miller, et al. // Cell. - 2002. - Vol. 109. - № 3. - P. 307-320.

258. Partch, C.L. Molecular architecture of the mammalian circadian clock / C.L. Partch, C.B. Green, J.S. Takahashi // Trends Cell Biol. - 2014. - Vol. 24. -№ 2. -P. 90-99.

259. Pennartz, C.M. Cellular mechanisms underlying spontaneous firing in rat suprachiasmatic nucleus: involvement of a slowly inactivating component of sodium current / C.M. Pennartz, M.A. Bierlaagh, A.M. Geurtsen // J Neurophysiol. - 1997. - Vol. 78. - № 4. - P. 1811-1825.

260. Pennartz, C.M. Electrophysiological and morphological heterogeneity of neurons in slices of rat suprachiasmatic nucleus / C.M. Pennartz, M.T. De Jeu, A.M. Geurtsen, et al. // J. Physiol. - 1998. - Vol. 506. - P. 775-793.

261. Pennartz, C.M. Diurnal modulation of pacemaker potentials and calcium current in the mammalian circadian clock / C.M. Pennartz, M.T. De Jeu, N.P. Bos, et al. // Nature. - 2002. - Vol. 416. - № 6878. - P. 286-290.

262. Perreau-Lenz, S. Glutamatergic clock output stimulates melatonin synthesis at night / S. Perreau-Lenz, A. Kalsbeek, P. Pevet, R.M. Buijs // Eur J Neurosci. -2004. - Vol. 19. - № 2. - P. 318-324.

263. Piggins, H.D. Distribution of substance P and neurokinin-1 receptor immunoreactivity in the suprachiasmatic nuclei and intergeniculate leaflet of hamster, mouse, and rat / H.D. Piggins, R.E. Samuels, A.N. Coogan, D.J. Cutler // J. Comp. Neurol. - 2001. - Vol. 438. - P. 50-65.

264. Pitts, G.R. Daily rhythmicity of large-conductance Ca -activated K currents in suprachiasmatic nucleus neurons / G.R. Pitts, H. Ohta, D.G. McMahon // Brain Res. - 2006. - Vol. 1071. - № 1. - P. 54-62.

265. Plum, L. The role of insulin receptor signaling in the brain / L. Plum, M. Schubert, J.C. Brüning // Trends Endocrinol. Metab. - 2005. - Vol. 16. - № 2. - P. 59-65.

266. Plum, L. Central insulin action in energy and glucose homeostasis / L. Plum, B.F. Belgardt, J.C. Brüning // J Clin Invest. - 2006. - Vol. 116. - № 7. - P. 17611766.

267. Porte, D.Jr. Insulin signaling in the central nervous system: a critical role in metabolic homeostasis and disease from C. elegans to humans / D.Jr. Porte, D.G. Baskin, M.W. Schwartz // Diabetes. - 2005. - Vol. 54. - № 5. - P. 1264-1276.

268. Prolo, L.M. Circadian rhythm generation and entrainment in astrocytes / L.M. Prolo, J.S. Takahashi, E.D. Herzog // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25. -№ 2. - P. 404-408.

269. Prosser, R.A. A possible glial role in the mammalian circadian clock / R.A. Prosser, D.M. Edgar, H.C. Heller, J.D. Miller // Brain Res. - 1994. - Vol. 643. -№ 1-2. - P. 296-301.

270. Prosser, R.A. Leptin phase-advances the rat suprachiasmatic circadian clock in vitro / R.A. Prosser, H.E. Bergeron // Neurosci. Lett. - 2003. - Vol. 336. - № 3. - P. 139-142.

271. Richards, J. Mechanism of the circadian clock in physiology / J. Richards, M.L. Gumz // Am. J. Physiol. - 2013. - Vol. 304. - P. 1053-1064.

272. Obrietan, K. Light and circadian rhythmicity regulate MAP kinase activation in the suprachiasmatic nuclei / K. Obrietan, S. Impey, D.R. Storm // Nat Neurosci.

- 1998. - Vol. 1. - № 8. - P. 693-700.

273. Obrietan, K. Circadian regulation of cAMP response element-mediated gene expression in the suprachiasmatic nuclei / K. Obrietan, S. Impey, D. Smith, et al. // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274. - № 25. - P. 17748-17756.

274. O'Neill, J.S. cAMP-dependent signaling as a core component of the mammalian circadian pacemaker / J.S. O'Neill, E.S. Maywood, J.E. Chesham, et al. // Science. - 2008. - Vol. 320. - № 5878. - P. 949-953.

275. Quintero, J.E. The biological clock nucleus: a multiphasic oscillator network regulated by light / J.E. Quintero, S.J. Kulman, D.G. McMahon // J. Neuroscience.

- 2003. - Vol. 23. - № 22. - P. 8070-8076.

276. Ralph, M.R. Transplanted suprachiasmatic nucleus determines circadian period / M.R. Ralph, R.G. Foster, F.C. Davis, M. Menaker // Science. - 1990. -Vol. 247. - № 4945. - P. 975-978.

277. Rana, S. Circadian rhythm and its role in malignancy / S. Rana, S. Mahmood // J. Circadian rhythms. - 2010. - Vol. 8. - № 3. - P. 1-13.

278. Reger, M.A. Effects of intranasal insulin on cognition in memory-impaired older adults: modulation by APOE genotype / M.A. Reger, G.S. Watson, W.H. 2nd Frey, et al. // Neurobiol Aging. - 2006. - Vol. 27. - № 3. - P. 451-458.

279. Roger, L.J. Stimulation of ornithine decarboxylase activity by insulin in developing rat brain / L.J. Roger, R.E. Fellows // Endocrinology. - 1980. - Vol. 106. - № 2. - P. 619-625.

280. Rudy, B. Kv3 channels: voltage-gated K+ channels designed for high-frequency repetitive firing / B. Rudy, C.J. McBain // Trends Neurosci. - 2001. -Vol. 24. - № 9. - P. 517-526.

281. Santos, M.S. Stimulation of immunoreactive insulin release by glucose in rat brain synaptosomes / M.S. Santos, E.M. Pereira, A.P. Carvaho // Neurochem Res.

- 1999. - Vol. 24. - № 1. - P. 33-36.

282. Saper, C.B. The hypothalamic integrator for circadian rhythms / C.B. Saper, J. Lu, T.C. Chou, J. Gooley // Tr. Neurosci. - 2005. - Vol. 28. - № 3. - P. 152-157.

283. Schaap, J. Electrophysiology of the circadian pacemaker in mammals / J. Schaap, C.M. Pennartz, J.H. Meijer // Chronobiol Int. - 2003. - Vol. 20. - № 2. -P. 171-188.

284. Schechter, R. Neuronal synthesized insulin roles on neural differentiation within fetal rat neuron cell cultures / R. Schechter, M. Abboud // Dev. Brain Res. -2001. - Vol. 127. - № 1. - P. 41-49.

285. Schmidt, T.M. Intrinsically photosensitive retinal ganglion cells: many subtypes, diverse functions / T.M. Schmidt, S.K. Chen, S. Hattar // Trends Neurosci. - 2011. - Vol. 34. - P. 572-580

286. Schoelch, C. MSG lesions decrease body mass of suckling-age rats by attenuating circadian decreases of energy expenditure / C. Schoelch, T. Hubschle, I. Schmidt, B. Nuesslein-Hildesheim // Am. J. Physiol. - 2002. - Vol. 283. - P. 604-611.

287. Schwartz, M.W. Insulin in the brain: A hormonal regulator of energy balance / M.W. Schwartz, D.P. Figlewicz, D.G. Baskin, et al. // Endocr. Rev. - 1992. -Vol. 13. - № 3. - P. 387-414.

288. Schwartz, M.W. Inhibition of hypothalamic neuropeptide Y gene expression by insulin / M.W. Schwartz, A.J. Sipols, J.L. Marks, et al. // Endocrinology. -1992. - Vol. 130. - P. 3608-3616.

289. Schwartz, M.W. Diabetes, obesity, and the brain / M.W. Schwartz, D. Porte // Science. - 2005. - Vol. 307. - № 5708. - P. 375-379.

290. Shannon, C. The mathematical theory of communication / C. Shannon, W. Weaver / C. Shannon // Urbana, University of Illinois Press. - 1949. - Vol. 27. - P. 379-423.

291. Shearman, L.P. Interacting molecular loops in the mammalian circadian clock / L.P. Shearman, S. Sriram, D.R. Weaver, et al. // Science. - 2000. - Vol. 288. - № 5468. - P. 1013-1019.

292. Shen, S. Overexpression of the human VPAC2 receptor in the suprachiasmatic nucleus alters the circadian phenotype of mice / S. Shen, C. Spratt, W.J. Sheward, et al. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2000. - Vol. 97. - № 21. - P. 11575-11580.

293. Shibata, C. Inhibitory action of insulin on suprachiasmatic nucleus neurons in rat hypothalamic slice preparations / C. Shibata, S.Y. Liou, S. Ueki, Y. Oomura // Physiol. Behav. - 1986. - Vol. 36. - № 1. - P. 79-81.

294. Shinohara, K. Temporal profiles of vasoactive intestinal polypeptide precursor mRNA and its receptor mRNA in the rat suprachiasmatic nucleus / K. Shinohara, T. Funabashi, F. Kimura // Brain Res Mol Brain Res. - 1999. - Vol. 63.

- № 2. - P. 262-267.

295. Silver, R. Efferent signals of the suprachiasmatic nucleus / R. Silver, J. LeSauter // J. Biol. Rhythms. - 1993. - Vol. 8. - P. 89-92.

296. Silver, R. A diffusible coupling signal from the transplanted suprachiasmatic nucleus controlling circadian locomotor rhythms / R. Silver, J. LeSauter, P.A. Tresco, M.N. Lehman // Nature. - 1996. - Vol. 382. - № 6594. - P. 810-813.

297. Smith, M.S. The neuroendocrine basis of lactation-induced suppression of GnRH: role of kisspeptin and leptin / M.S. Smith, C. True, K.L. Grove // Brain Res. - 2010. - Vol. 10. - № 1364. - P. 139-152.

298. Spanswick, D. Insulin activates ATP-sensitive K+ channels in hypothalamic neurons of lean, but not obese rats / D. Spanswick, M.A. Smith, S. Mirshamsi, et al. // Nat Neurosci. - 2000. - Vol. 3. - № 8. - P. 757-758.

299. Steinberg, H.O. Insulin-mediated skeletal muscle vasodilation is nitric oxide dependent. A novel action of insulin to increase nitric oxide release / H.O. Steinberg, G. Brechtel, A. Johnson, et al. // J Clin Invest. - 1994. - Vol. 94 - № 3.

- P. 1172-1179.

300. Stephan, F.K. Anticipation of 24-hr feeding schedules in rats with lesions of the suprachiasmatic nucleus / F.K. Stephan, J.M. Swann, C.L. Sisk // Behav Neural Biol. - 1979. - Vol. 25. - № 3. - P. 346-363.

301. Stephan, F.K. Interaction between light- and feeding-entrainable circadian rhythms in the rat / F.K. Stephan / F.K. Stephan // Physiol Behav. - 1986b. - Vol. 38. - № 1. - P. 127-133.

302. Stephan, F.K. The "other" circadian system: food as a Zeitgeber / F.K. Stephan // J Biol Rhythms. - 2002. - Vol. 17. - № 4. - P. 284-292.

303. Stewart, K.T. Interactions between nocturnal feeding and wheel running patterns in the rat / K.T. Stewart, A.M. Rosenwasser, N.T. Alder // Physiol. Behav. - 1985. - Vol. 34. - P. 601-608.

304. Stewart, R. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia / R. Stewart, D. Liolitsa // Diabet Med. - 1999. - Vol. 16. - № 2. - P. 93-112.

305. Stockhorst, U. Insulin and the CNS: effects on food intake, memory, and endocrine parameters and the role of intranasal insulin administration in humans / U. Stockhorst, D. de Fries, H.J. Steingrueber, W.A. Scherbaum // Physiol Behav. -2004. - Vol. 83. - № 1. - P. 47-54.

306. Stokkan, K.A. Entrainment of the circadian clock in the liver by feeding / K.A. Stokkan, S. Yamazaki, H. Tei, et al. // Science. - 2001. - Vol. 291. - № 5503. - P. 490-493.

307. Sun, X. Electrophysiology and pharmacology of projections from the suprachiasmatic nucleus to the ventromedial preoptic area in rat / X. Sun, B. Rusak, K. Semba // Neuroscience. - 2000. - Vol. 98. - P. 715-728.

308. Sweatt, J.D. The neuronal MAP kinase cascade: a biochemical signal integration system subserving synaptic plasticity and memory / J.D. Sweatt // J Neurochem. - 2001. - Vol. 76. - № 1. - P. 1-10.

309. Szabo, O. Evidence for an insulin-sensitive receptor in the central nervous system / O. Szabo, A.J. Szabo // Am J Physiol. - 1972. - Vol. 223. - № 6. - P. 1349-1353.

310. Taha, C. The insulin signaling pathway / C. Taha, A. Klip // J Membr Biol. -1999. - Vol. 169. - № 1. - P. 1-12.

311. Tanaka, M. The direct retinal projection to VIP neuronal elements in the rat SCN / M. Tanaka, Y. Ichitani, H. Okamura, et al. // Brain Res. Bull. - 1993. - Vol. 31. - № 6. - P. 637-640.

312. Terman, M. Daily meal anticipation: interaction of circadian and interval timing / M. Terman, J. Gibbon, S. Fairhurst, A. Waring // Ann NY Acad Sci. -1984. - Vol. 423. - P. 470-487.

313. Tonsfeldt, K.J. Clocks on top: the role of the circadian clock in the hypothalamic and pituitary regulation of endocrine physiology / K.J. Tonsfeldt, P.E. Chappell // Mol. Cell. Endocrinol. - 2012. - Vol. 349. - P. 3-12.

314. Torsoni, M.A. Molecular and functional resistance to insulin in hypothalamus of rats exposed to cold / M.A. Torsoni, J.B. Carvalheira, M. Pereira-Da-Silva, et al. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2003. - Vol. 285. - № 1. - P. 216-223.

315. Tsang, A.H. Interactions between endocrine and circadian systems / A.H. Tsang, J.L. Barclay, H. Oster // J Mol Endocrinol. - 2013. - Vol. 52. - № 1. - P. 116.

316. Vandael, D.H. Ca(v)1.3 and BK channels for timing and regulating cell firing / D.H. Vandael, A. Marcantoni, S. Mahapatra, et al. // Mol. Neurobiol. - 2010. -Vol. 42. - P. 185-198.

317. Van den Buuse, M. Circadian rhythms of blood pressure and heart rate in conscious rats: effects of light cycle shift and timed feeding / M. Van den Buuse // Physiol Behav. - 1999. - Vol. 68. - № 1-2. - P. 9-15.

318. Van der Beek, E.M. Evidence for a direct neuronal pathway from the suprachiasmatic nucleus to the gonadotropin-releasing hormone system: combined tracing and light and electron microscopic immunocytochemical studies / E.M. Van der Beek, T.L. Horvath, V.M. Wiegant, et al. // J. Comp. Neurol. - 1997. -Vol. 384. - № 4. - P. 569-579.

319. Van den Pol, A.N. The hypothalamic suprachiasmatic nucleus of rat: intrinsic anatomy / A.N. Van den Pol // J Comp Neurol. - 1980. - Vol. 191. - № 4. - P. 661-702.

320. Van den Pol, A.N. Neurotransmitters of the hypothalamic suprachiasmatic nucleus: immunocytochemical analysis of 25 neuronal antigens / A.N. Van den Pol, K.L. Tsujimoto // Neuroscience. - 1985. - Vol. 15. - P. 1049-1086.

321. Van den Pol, A.N. Calcium excitability and oscillations in suprachiasmatic nucleus neurons and glia in vitro / A.N. Van den Pol, S.M. Finkbeiner, A.H. Cornell-Bell // J Neurosci. - 1992. - Vol. 12. - P. 2648-2664.

322. Vanhaesebroeck, B. Signaling by distinct classes of phosphoinositide 3-kinases / B. Vanhaesebroeck, M.D. Waterfield // Exp Cell Res. - 1999. - Vol. 253.

- № 1. - P. 239-254.

323. Vanhaesebroeck, B. The PI3K-PDK1 connection: more than just a road to PKB / B. Vanhaesebroeck, D.R. Alessi // Biochem J. - 2000. - Vol. 346. - № 3. -P. 561-576.

324. Van Houten, M. Insulin binding sites localized to nerve terminals in rat median eminence and arcuate nucleus / M. Van Houten, B.I. Posner, B.M. Kopriwa // Science. - 1980. - Vol. 207. - № 4435. - P. 1081-1083.

325. Wada, A. New twist on neuronal insulin receptor signaling in health, disease, and therapeutics /A. Wada, H. Yokoo, T. Yanagita, H. Kobayashi // J. Pharmacol. Sci. - 2005. - Vol. 99. - № 2. - P. 128-143.

326. Watson, R.E. Estrogen-receptive neurons in the anteroventral periventricular nucleus are synaptic targets of the suprachiasmatic nucleus and peri-suprachiasmatic region / R.E. Watson, M.C. Langub, M.G. Engle, B.E. Maley // Brain Res. - 1995. - Vol. 689. - № 2. - P. 254-264.

327. Watts, A.G. Efferent projections of the suprachiasmatic nucleus: II. Studies using retrograde transport of fluorescent dyes and simultaneous peptide immunohistochemistry in the rat / A.G. Watts, L.W. Swanson // J. Comp. Neurol.

- 1987. - Vol. 258. - № 2. - P. 230-252.

328. Weeber, E.J. Molecular neurobiology of human cognition / E.J. Weeber, J.D. Sweatt // Neuron. - 2002. - Vol. 33. - № 6. - P. 845-848.

329. Welsh, D.K. Effect of running wheel availability on circadian patterns of sleep and wakefulness in mice / D.K. Welsh, G.S. Richardson, W.C. Dement // Physiol. Behav. - 1988. - Vol. 43. - P. 771-777.

330. Welsh, D.K. Individual neurons dissociated from rat suprachiasmatic nucleus express independently phased, circadian firing rhythms / D.K. Welsh, D.E. Logothetis, M. Meister, S.M. Reppert // Neuron. - 1995. - Vol. 14. - № 4. - P. 697-706.

331. Welsh, D.K. Bioluminescence imaging of individual fibroblasts reveals persistent, independently phased circadian rhythms of clock gene expression / D.K. Welsh, S.H. Yoo, A.C. Liu, et al. // Curr Biol. - 2004. - Vol. 14. - № 24. - P. 2289-2295.

332. Welsh, D.K. Suprachiasmatic nucleus: cell autonomy and network properties / D.K. Welsh, J.S. Takahashi, S.A. Kay // Annu Rev Physiol. - 2010. - Vol. 72. - P. 551-577.

333. Wozniak, M. The cellular and physiological actions of insulin in the central nervous system / M. Wozniak, B. Rydzewski, S.P. Baker, M.K. Raizada // Neurochem. Int. - 1993. - Vol. 22. - № 1. - P. 1-10.

334. Yamaguchi, S. Synchronization of cellular clocks in the suprachiasmatic nucleus / S. Yamaguchi, H. Isejima, T. Matsuo, et al. // Science. - 2003. - Vol. 302. - № 5649. - P. 1408-1412.

335. Yamakawa, G.R. Phenotype and function of raphe projections to the suprachiasmatic nucleus / G.R. Yamakawa, M.C. Antle // Eur J Neurosci. - 2010.

- Vol. 31. - № 11. - P. 1974-1983.

336. Yamamoto, H. Bilateral lesions of the suprachiasmatic nucleus enhance glucose tolerance in rats / H. Yamamoto, K. Nagai, H. Nakagawa // Biomed. Res.

- 1984. - Vol. 5. - P. 47-54.

337. Yamamoto, H. Role of SCN in daily rhythm of plasma glucose, FFA, insulin and glucagon / H. Yamamoto, K. Nagai, H. Nakagawa // Chronobiol. Internat. -1987. - Vol. 4. - № 4. - P. 483-491.

338. Yamanaka, Y. Scheduled exposures to a novel environment with a running wheel differentially accelerate re-entrainment of mice peripheral clocks to new light-dark cycles / Y. Yamanaka, S. Honma, K. Honma // Genes Cells. - 2008. -Vol. 13. - № 5. - P. 497-507.

339. Yamazaki, S. Resetting central and peripheral circadian oscillators in transgenic rats / S. Yamazaki, R. Numano, M. Abe, et al. // Science. - 2000. - Vol. 288. - № 5466. - P. 682-685.

340. Yang, M.J. PI3K integrates the effects of insulin and leptin on large-conductance Ca -activated K channels in neuropeptide Y neurons of the hypothalamic arcuate nucleus / M.J. Yang, F. Wang, J.H. Wang, et al. // Am. J. Physiol. - 2010. - Vol. 298. - P. 193-201.

341. Yannielli, P.C. Is novel wheel inhibition of perl and per2 expression linked to phase shift occurrence? / P.C. Yannielli, J. McKinley Brewer, M.E. Harrington // Neuroscience. - 2002. - Vol. 112. - P. 677-685.

342. Yannielli, P.C. Ghrelin effects on the circadian system of mice / P.C. Yannielli, P.C. Molyneux, M.E. Harrington, D.A. Golombek // J. Neurosci. -2007. - Vol. 27. - P. 2890-2895.

343. Yi, C.X. Ventromedial arcuate nucleus communicates peripheral metabolic information to the suprachiasmatic nucleus / C.X. Yi, J. van der Vliet, J. Dai, et al. // Endocrinology. - 2006. - Vol. 147. - № 1. - P. 283-294.

344. Zhang, L. Rhythmic firing patterns in suprachiasmatic nucleus (SCN): the role of circuit interactions / L. Zhang, R. Aguilar-Roblero, R.A. Barrio, P.K. Maini // Int J Biomed Comput. - 1995. - Vol. 38. - № 1. - P. 23-31.

345. Zhang, W. Positively charged side chains in the insulin-like growth factor 1 C- and D-regions determine receptor binding specificity / W. Zhang, T.A. Gustafson, W.J. Rutter, J.D. Johnson // J. Biol. Chem. - 1994. - Vol. 269. - № 14. - P. 10609-10613.

346. Zigman, J.M. Expression of ghrelin receptor mRNA in the rat and the mouse brain / J.M. Zigman, J.E. Jones, C.E. Lee, et al. // J Comp Neurol. - 2006. - Vol. 494. - № 3. - P. 528-548.

347. Zylka, M.J. Three period homologs in mammals: differential light responses in the suprachiasmatic circadian clock and oscillating transcripts outside of brain / M.J. Zylka, L.P. Shearman, D.R. Weaver, S.M. Reppert // Neuron. - 1998. - Vol. 20. - № 6. - P. 1103-1110.