Влияние индивидуальных генетических полиморфизмов изофермента цитохрома Р 450 и негенетических факторов на эффективность и безопасность терапии антипсихотическими средствами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Курылев Алексей Александрович

• Курылев Алексей Александрович
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Курылев Алексей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. АКУТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ФРАМАКОГЕНЕТИКИ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Генетически детерминированные полиморфизмы СУР2Э6

1.2 Методы генотипирования полиморфизмов CYP2D6

1.3 Клиническая значимость полиморфизмов CYP2D6

1.4 Взаимосвязь клинической эффективности и полиморфизмов CYP2D6

1.5 Взаимосвязь безопасности АП терапии и полиморфизмов CYP2D6

1.6 Полиморфизмы дофаминового рецептора второго типа

1.7 Клинико-экономические исследования определения полиморфизмов СУР2Б6

1.8 Методы сравнения суточных доз различных АП

1.9 Современные рекомендации по применению фармакогенетических тестов при терапии АП

1.10 Влияние негенетических факторов на эффективность и безопасность терапии шизофрении

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Дизайн исследования

2.2 Расчет средних суточных доз АП

2.3 Методы генотипирования

2.4 Методика соотнесения генотипа и фенотипа CYP2D6

2.5 Фармакоэкономическая модель

2.6 Методы статистического исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ОЦЕНКИ ВЛИЯНИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ CYP2D6

И DRD2 НА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ

3.1 Влияние полиморфизмов CYP2D6 на средние суточные дозы АП, длительность госпитализации и частоту НЯ

3.2 Совместное влияние полиморфизмов CYP2D6 и DRD2 на средние суточные дозы АП, длительность госпитализации и частоту НЯ

3.3 Оценка влияния негенетических факторов

3.4 Результаты фармакоэкономического исследования

Глава 4. ОПРЕДЕЛЕНИЕ ФАКТОРОВ РИСКА ГРУППЫ ПАЦИЕНТОВ, КОТОРЫМ ПОКАЗАНО ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ТЕСТИРОВАНИЕ СУР2Б6

4.1 Характеристики группы пациентов с измененным метаболизмом СУР2Б6

4.2 Факторы риска группы пациентов, которым показано фармакогенетическое тестирование СУР2Б6

4.3 Совершенствование методики фармакогенетического тестирования СУР2Б6

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1 Обсуждение результатов клинического исследования

5.2 Обсуждение результатов фармакоэкономического исследования

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние индивидуальных генетических полиморфизмов изофермента цитохрома Р 450 и негенетических факторов на эффективность и безопасность терапии антипсихотическими средствами»

Актуальность темы исследования

Персонализированный подход к терапии в психиатрической практике с учетом данных и результатов фармакогенетического анализа представляет собой новое и актуальное направление повышения эффективности и безопасности психофармакотерапии (Кирничная К.А. с соавт., 2015; Кукес В.Г. с соавт., 2016; Кукес В.Г. с соавт., 2017; Курылев А.А., Андреев Б.В., Вилюм И.А., 2012; Мосолов С.Н., 2012; Сычев Д.А., 2011; Фурса О.О., Козловский В.Л., 2013; Dahl M.-L., 2002; Gaedigk A. et al., 2017; Ingelman-Sundberg M., Rodriguez-Antona C., 2005).

Учет фармакогенетических особенностей метаболизма АП позволяет до момента начала терапии осуществить выбор конкретного препарата, определить наиболее оптимальную стартовую дозу, выявить пациентов группы риска развития НЯ или резистентности к лечению, повышая тем самым эффективность и безопасность психофармакотерапии и приверженность лечению со стороны пациента.

На этом фоне, в повседневной клинической психиатрической практике сохраняется высокая частота полипрагмазии, что неизбежно ведет с снижению приверженности к терапии (Дорофейкова Н.В., Петрова Н.Н., 2016).

Согласно современным данным, от 20 до 50% пациентов с шизофренией не достигают стабильной ремиссии на фоне проводимой антипсихотической терапии (Owen M.J., Sawa A., Mortensen P.B., 2016). При этом среди пациентов, находящихся на амбулаторном лечении, доля неудовлетворяющих критериям полной ремиссии составляет 25%. (Mosolov S.N., Potapov A.V., Ushakov U.V., 2012). Эти данные свидетельствуют о необходимости поиска путей повышения эффективности терапии АП.

Имеется выраженная межиндивидуальная вариабельность как терапевтической эффективности АП, так и спектра, и степени выраженности

их побочных эффектов (Brandl E.J., Kennedy J.L., Müller D.J., 2014; Leucht et al., 2011). Вариабельность не имеет связи с тяжестью и длительностью заболевания, дозами и видами препаратов, что дает основания предполагать существенное влияние генетических факторов на эффективность и переносимость антипсихотической терапии и их соотношение - баланс терапевтического и побочных эффектов, у конкретного пациента.

Масштабные наблюдательные исследования, целью которых является в том числе оценка влияния негенетических факторов на эффективность и безопасность психофармакотерапии: CATIE (Clinical Antipsychotic Trials for Intervention Effectiveness) (Jakubovski E., Carlson J.P., Bloch M.H., 2015; Lieberman J.A. et al., 2005; Lieberman J.A., 2007; Manschreck T.C., Boshes R.A., 2007) и SOHO (Schizophrenia Outpatient Health Outcomes) (Dossenbach M. et al., 2005; Haro J.M. et al., 2005; Novick D. et al., 2017) демонстрируют, что наибольшее влияние на эффективность лечения оказывают: приверженность терапии и развитие побочных эффектов антипсихотиков. Факторы, не связанные с лечением (демографические, психосоциальные), рассматриваются в этих исследованиях в качестве ковариат, а их роль в сравнении с факторами, связанными с лечением, в том числе генетическими, заметно ниже.

Степень разработанности темы исследования

Ген цитохрома CYP2D6 и частота встречаемости различных полиморфизмов этого гена у людей разной этнической принадлежности изучены достаточно подробно (Cascorbi I., 2003; Daly A.K. et al., 1996; Hanioka N. et al., 1990). Хорошо изученным является также влияние различных полиморфизмов гена CYP2D6 на активность фермента и возможность предсказания фенотипа метаболизатора по генетическому анализу полиморфизмов CYP2D6 в различных этнических группах (Gaedigk A. et al., 1999; Gaedigk A. et al., 2008; Gaedigk A. et al., 2017). Исследования взаимосвязи

статуса метаболизатора CYP2D6 и концентрации АП препаратов в плазме крови свидетельствуют о достоверных различиях в содержании АП в плазме крови у ММ, БМ, ПМ и УМ, но только для АП, имеющих наибольшее сродство к изоферменту CYP2D6 (Eum S., Lee A.M., Bishop J.R., 2016; Moore T.R., Hill A.M., Panguluri S.K., 2014; Ravyn D. et al., 2013). На основании фармакокинетических исследований, выполненных в группах здоровых добровольцев, генетическое тестирование CYP2D6 может быть целесообразно при назначении ряда АП (Сычев Д.А., 2011).

В настоящее время не вызывает сомнения важная роль блокады DRD2 в реализации основных эффектов антипсихотиков (Мосолов С.Н., 2012), в гене DRD2 описаны генетические полиморфизмы, влияющие на дофаминергическую передачу (Savitz J. et al., 2013; Laakso A. et al., 2005; Doehring A. et al., 2009). Результаты исследований влияния полиморфизмов DRD2 на эффективность и безопасность терапии антипсихотиками противоречивы (Ikeda M. et al., 2008; Kwon J.S. et al., 2008; Shen Y.-C. et al., 2009). При этом исследований, учитывающих совместное влияние как фармакокинетических полиморфизмов (CYP2D6), так и фармакодинамических полиморфизмов (DRD2) на эффективность терапии антипсихотиками не проводилось.

Исследования, сравнивающие фармакогенетический подход к выбору схем лечения с традиционным методом применения антипсихотических ЛС без предварительного фармакогенетического тестирования не проводили (Сычев Д.А., 2011). Недавно проведенное российское исследование свидетельствует о значительной индивидуальной вариабельности концентрации антипсихотиков в плазме крови у пациентов с обострением шизофрении, получающих лечение в условиях рутинной клинической практики (Потанин С.С. с соавт., 2017). В виду наличия множества путей метаболизма для каждого АП, и особенно при одновременном получении нескольких средств, потенциальная предикция эффективности посредством

проведения генетических тестов может оказаться не столь значимой (Фурса О.О., Козловский В.Л., 2013).

Крайне ограничено число исследований, в которых фармакогенетический подход при выборе антипсихотичесокой терапии использовался бы в проспективном режиме (Bartecek R. et al., 2012; Crescenti A. et al., 2008). Исследования с ретроспективным дизайном также немногочисленны, при этом в большинстве подобных работ число включенных пациентов не превышает 150-200, что недостаточно для оценки влияния полиморфизмов CYP2D6, частота которых в популяции не превышает 7-10% (Бурашникова И.С., Сычев Д.А., Казаков Р.Е., 2016; Alenius M. et al., 2008; Chou W.H. et al., 2000; Kobylecki C.J. et al., 2009; Ruano G. et al., 2013). Однако регуляторный статус подобного подхода в разных странах не однозначен. Фармакогенетическое тестирование сегодня не входит в повседневную клиническую практику психиатрических стационаров как в Российской Федерации, так и за рубежом, а также не включено в международные (Hasan A. et al., 2012; Hasan A. et al., 2013 a; Hasan A. et al., 2015) и в отечественные рекомендации (Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П.В., 2014) по терапии психических расстройств

Таким образом, недостаточное количество клинических исследований, выполненных в условиях повседневной клинической практики, а также недостаточное количество испытуемых в этих исследованиях не позволяет оценить значимость фармакогенетического тестирования в современных условиях применения психофармакотерапии.

Вышеизложенное подтверждает высокую востребованность и практическую значимость избранной темы, что послужило основным доводом для проведения данного диссертационного исследования.

Цель исследования

Оценить прогностическую значимость и экономическую целесообразность фармакогенетического тестирования CYP2D6 для повышения эффективности и безопасности психофармакотерапии в реальной клинической практике и разработать подходы к ее оптимизации с учетом данных фармакогенетического тестирования CYP2D6.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязь статуса метаболизатора CYP2D6 с дозовым режимом антипсихотической терапии, длительностью госпитализации и частотой развития дозозависимых нежелательных реакций.

2. Определить совместное влияние полиморфизмов CYP2D6 и ВК02 на средние суточные дозы АП, длительность госпитализации и частоту нежелательных явлений.

3. Оценить влияние негенетических факторов на средние суточные дозы АП, длительность госпитализации и частоту нежелательных явлений.

4. Оценить экономическую целесообразность фармакогенетического тестирования в повседневной клинической практике.

5. Определить группу пациентов среди лиц с психическими расстройствами, получающих терапию АП, для которых проведение фармакогенетического тестирования (полиморфизмы CYP2D6 наиболее часто встречающиеся в популяции госпитальных пациентов) будет целесообразно и оправдано до момента начала терапии.

Научная новизна результатов исследования

Впервые проведен ретроспективный анализ влияния полиморфизмов гена CYP2D6 на эффективность и безопасность психофармакотерапии в реальной клинической практике. Получены данные о том, что средние суточные дозы в группе медленных метаболизаторов CYP2D6 (303,12 экв./сут;

95% ДИ: 251,84 - 354,41) статистически достоверно ниже по сравнению с группами быстрых (499,95 экв./сут; 95% ДИ: 460,61 - 539,29) и ультрабыстрых метаболизаторов (472,24 экв./сут; 95% ДИ: 367,75 - 576,73) ф < 0,05).

Было показано, что частота встречаемости экстрапирамидных нарушений в группе медленных метаболизаторов CYP2D6 (72%) статистически достоверно выше в сравнении с быстрыми (47%) и ультрабыстрыми (44%) метаболизаторами (р < 0,05).

Впервые на основании данных реальной клинической практики была продемонстрирована достоверная разница в длительности пребывания в стационаре в группе пациентов с измененной метаболической активностью CYP2D6 (медленные и ультрабыстрые метаболизаторы) в сравнении с группой быстрых метаболизаторов (66,37 дней; 95% ДИ: 56,96 - 75,77 VS 50,15 дней; 95% ДИ 45,54-54,77).

Анализ полиморфизмов гена показал, что достоверная

положительная корреляция средних суточных доз и статуса метаболизатора CYP2D6 наблюдается только в группе пациентов - носителей аллеля А1 (Т) (генотипы СТ и ТТ) по полиморфному локусу DRD2; рост средних суточных доз отмечен в ряду: медленный - быстрый - ультрабыстрый метаболизатор.

Впервые на основании фармакоэкономического анализа, показавшего что стоимость генотипирования составляет не более 1% затрат на стационарное лечение, была продемонстрирована целесообразность проведения генотипирования.

На основании различий средних суточных доз были разработаны рекомендации по поддерживающей дозе АП у пациентов с разным метаболическим статусом CYP2D6 и определена группа пациентов, для которых проведение фармакогенетического тестирования наиболее целесообразно и оправдано до момента начала терапии.

Теоретическая и практическая значимость результатов исследования

Анализ литературных данных и результатов собственных исследований позволил выделить группу пациентов с шизофренией, проходящих стационарное лечение, для которых использование фармакогенетического тестирования полиморфизмов CYP2D6 наиболее целесообразно и оправдано.

По результатам проведенного исследования обоснована высокая практическая значимость выполнения фармакогенетического тестирования полиморфизмов CYP2D6, что позволило предложить наиболее оптимальные дозовые режимы АП у групп пациентов, различающихся по метаболической активности CYP2D6. Изучение частот встречаемости различных полиморфизмов CYP2D6 позволило оптимизировать методику фармакогенетического тестирования. В работе впервые продемонстрирована целесообразность внедрения в практику психиатрического стационара методов фармакогенетики.

Объекты исследования

Пациенты с диагнозом шизофрения, находящиеся на стационарном лечении, получающие антипсихотическую терапию.

Предмет исследования

Генетически детерминированные полиморфизмы гена CYP2D6, антипсихотическая терапия на стационарном этапе и безопасность психофармакотерапии.

Методология исследования

По дизайну исследование является ретроспективным, обсервационным, натуралистическим. Соблюдены принципы доказательной медицины, основанные на применение современных методов фармакогенетического

анализа, сравнения дозовых режимов различных АП. Полученные результаты проанализированы с помощью современных методов обработки данных. В исследование был включен 331 пациент с диагнозом шизофрения, находившийся на стационарном лечении в психиатрической больнице: 298 пациентам было проведено определение полиморфизмов гена CYP2D6; 226 пациентам определение полиморфизмов генов CYP2D6 и DRD2. По количеству функционально полноценных аллелей CYP2D6 пациенты были разделены на группы: ММ, БМ и УМ, а также на группы по наличию или отсутствию Taq1A полиморфизма DRD2. В указанных группах проводили сравнение средних суточных доз АП, частоты нежелательных реакций, длительности госпитализации.

Положения, выносимые на защиту

1. Средние суточные дозы антипсихотиков за период госпитализации у пациентов с шизофренией, находящихся на стационарном лечении в психиатрическом стационаре, различаются в группах пациентов с разным статусом метаболизатора по CYP2D6.

2. Наибольшая длительность пребывания в стационаре характерна для медленных и ультрабыстрых метаболизаторов CYP2D6.

3. Вероятность развития экстрапирамидных нарушений при приеме антипсихотиков выше в группе медленных метаболизаторов CYP2D6.

3. Определение полиморфизмов CYP2D6 перед началом терапии антипсихотиками экономически оправдано.

4. Наиболее целесообразно проведение фармакогенетического тестирования у пациентов, страдающих шизофренией, у которых в анамнезе отмечены трудности подбора терапии антипсихотиками по причине недостаточной эффективности или плохой переносимости, которым планируется лечение антипсихотиками, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6.

Достоверность и обоснованность результатов

Достоверность результатов проведенного диссертационного исследования подтверждена достаточным числом наблюдений, рациональным формированием групп сравнения, соблюдением критериев включения/исключения из исследования, а также использованием передовых высокоинформативных методов фармакогенетического анализа. Использованные методы статистической обработки соответствуют современным требованиям, а их результаты отличаются высокой степенью достоверности. Научные выводы и практические рекомендации основаны на достоверных результатах, представленных в таблицах.

Апробация результатов исследования

Материалы диссертации изложены и обсуждены на VII всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения» (Санкт-Петербург, 2012), Общероссийской конференции с международным участием совместно с Совещанием главных специалистов и Пленумом Правления Российского общества психиатров «Трансляционная медицина -инновационный путь развития современной психиатрии» (Самара, 2013), VIII научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия 2013» (Санкт-Петербург,

2013), Всероссийской конференции с международным участием, посвященной 90-летию со дня рождения академика АМН СССР Артура Викторовича Вальдмана «Инновации в фармакологии: от теории к практике» (Санкт-Петербург, 2014), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Междисциплинарный подход в понимании и лечении психических расстройств: миф или реальность?» (Санкт-Петербург,

2014), Научно-практической конференции «Современные тенденции развития психиатрической помощи: от региональных моделей к общей концепции»

(Екатеринбург, 2017), Научно-практической конференции «Генетика и эпигенетика психических расстройств» (Москва, 2017).

Реализация и внедрение результатов исследования в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены в клиническую практику СПб ГБУЗ «Психиатрическая больница №1 им. П.П. Кащенко», а также используются в учебно-педагогической деятельности кафедры клинической фармакологии и доказательной медицины ФГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова».

Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 14 печатных работ, в том числе 8 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в сборе изучении данных литературы, составлении программы исследования, выполнил сбор и обработку материалов, провел их обобщение и осуществил анализ полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций, содержит 39 таблиц и 18 рисунков. Список литературы включает 256 источников, из которых 30 отечественных и 226 иностранных.

Глава 1. АКУТАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ФРАМАКОГЕНЕТИКИ В ПСИХИАТРИЧЕСКОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Генетически детерминированные полиморфизмы CYP2D6

Первые сообщения о генетической наследуемой природе различий в скорости метаболизма ЛС появились в середине 1970-х гг. (Eichelbaum M. et al., 1979; Mahgoub A. et al., 1977). Mahgoub A. с соавт. описали межиндивидуальные различия ответа на антигипертензивную терапию дебризохином (Mahgoub A. et al., 1977), а независимо от них Eichelbaum M. с соавт. описали межиндивидуальные различия эффективности при терапии антиаритмическим ЛС спартеин (Eichelbaum M. et al., 1979), что было именовано дебризохин/спартеин полиморфизмом. В дальнейшем при изучении генома было показано, что этот полиморфный белок, получивший название CYP2D6, относится к семейству CYP2D (Gonzalez F.J. et al., 1988), после чего Eichelbaum M. с соавт. определили локализацию этого гена на 22 хромосоме - 22q13.1 (Eichelbaum M. et al., 1987). Первые генетические полиморфизмы в гене CYP2D6 были обнаружены в конце 80-х начале 90-х гг. (Kagimoto M. et al., 1990; Skoda R.C. et al., 1988). В дальнейшем развитие метода ПЦР и других методов молекулярной генетики привели к открытию других аллельных вариантов этого гена и появлению Номенклатурного комитета цитохрома P450 в 1996 г. (Daly A.K. et al., 1996).

Фенотип человека или метаболическая активность CYP2D6 in vivo определяется скоростью метаболизма тестового ЛС, которое имеет высокое сродство к изоферменту CYP2D6. Фенотипирование проводится путем измерения концентрации тестового ЛС и его метаболита в моче с расчетом соответствующего коэффициента (Frank D., Jaehde U., Fuhr U., 2007). Распределение популяции пациентов европеоидной расы по активности CYP2D6 представлено на рис. 1.1.

УМ

БМ

ПМ

ММ

и ш и

0 «

ш

01 о и н о ш

о и

и ш и

0 «

ш

01 о и н о ш

о и

0.00001

0.0001

0.001 0.01

Активность CYP2D6

метаболический коэффициент (дектрометорфан/дектрорфан)

Рис. 1.1 Взаимосвязь активности фермента CYP2D6 и аллельных вариантов гена (Gaedigk A. et б1., 2008).

Примечания: А) гистограмма частот встречаемости разных значений метаболического коэффициента, Б) соотношение метаболического коэффициента и полиморфизмов гена CYP2D6; УМ - ультрабыстрые метаболизаторы; БМ - быстрые метаболизаторы; ПМ - промежуточные метаболизаторы; ММ - медленные метаболизаторы

Как видно из рис. 1.1 при фенотипировании с использованием декетрометорфана, путем расчета соотношения декстрометорфана к его метаболиту (декстрорфану), у 8% обнаруживается фенотип ММ. В этой группе метаболический коэффициент декстрометорфан/декстрорфан не превышает 0,3, что принято за пограничное значение, разделяющее группу ММ и БМ

(Frank D., Jaehde U., Fuhr U., 2007; Schmid B. et al., 1985). Однако метаболический тест, основанный на определении концентрации препарата и его метаболита в моче, может рассматриваться лишь как суррогатный, поскольку при проведении этого теста не определяются такие фармакокинетические параметры как клиренс, имеющие большее клиническое значение (Abduljalil K. et al., 2010).

Четыре фенотипические группы отличаются друг от друга по численности, таким образом, что частота встречаемости ММ, ПМ, БМ и УМ в популяции различается.

Для группы ММ характерен метаболический коэффициент < 0,3, что обусловлено отсутствием в их геноме функционально полноценных аллелей CYP2D6 (Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004). Термин «промежуточный» метаболизатор, предложенный впервые Eichelbaum M. с соавт. (Eichelbaum M. et al., 1979) характеризует подгруппу людей с повышенным метаболическим коэффициентом и сниженной активностью CYP2D6, что обусловлено наличием в их генотипе одного аллеля с пониженной функцией и одного функционально неполноценного аллеля (Gaedigk A. et al., 2008; Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004) (рис. 1.1 Б). Однако фармакокинетические параметры некоторых ЛС в группах ММ и ПМ не различаются (Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004). Значения метаболического коэффициента в группе БМ варьируют в пределах двух порядков. К группе УМ относят людей, у которых метаболическая активность CYP2D6 повышена в разы в сравнении с БМ (минимальные значения метаболического коэффициента), что обусловлено наличием в их генотипе трех и более копий функционально полноценных аллелей (рис. 1.1 Б) (Kirchheiner J. et al., 2004; Kirchheiner J. et al., 2005; Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004).

Локус гена CYP2D располагается на 22 хромосоме и состоит из трех различных генов: CYP2D6, CYP2D7 и CYP2D8 (Kimura S. et al., 1989), каждый из которых содержит 9 экзонов.

Референтным аллелем, с которым сравнивают все остальные аллельные варианты гена CYP2D6 является CYP2D6*1 (Ingelman-Sundberg M., Sim S.C., 2010).

Большинство аллельных вариантов гена CYP2D6 обусловлены присутствием полиморфизмов единичных нуклеотидов, а также инсерциями или делециями одного или нескольких участков гена.

Все аллельные варианты гена CYP2D6 подразделяются на следующие группы (Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004):

1) функционально полноценные аллели;

2) аллели со сниженной функцией;

3) аллели с повышенной функцией;

4) функционально неполноценные (нефункциональные) аллели.

К функционально полноценным аллелям относятся CYP2D6*1, CYP2D6*2, CYP2D6*33, CYP2D6*35, эти аллели кодируют неизмененный фермент (Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004).

К аллелям со сниженной функцией относят CYP2D6*9, CYP2D6*10, CYP2D6*17, CYP2D6*36, CYP2D6*41. В основе этих вариаций лежат различные мутации, приводящие к снижению активности фермента, но сам фермент остается функционирующим (Zanger U.M. et al., 2008).

К аллелям с повышенной функцией относят дупликации и мультипликации гена CYP2D6, которые приводят к выработке б0льшего количества фермента (Zackrisson A.-L., Lindblom B., 2003).

К функционально неполноценным аллелям относится большинство полиморфизмов CYP2D6, однако их можно разделить на несколько подгрупп (Vermeulen N.P.E., 2003):

- аллели, имеющие точковые мутации или небольшие инсерции/делеции, которые приводят к сдвигу рамки считывания, что неизбежно ведет к неправильному сплайсингу или к синтезу неполного белкового продукта (CYP2D6*3, *4, *6, *8, *11 и другие.);

- аллели, синтез белка с которых проходит до конца, но синтезируемый фермент остается нефункционирующим (CYP2D6*7, *12, *14, *18);

- аллели, являющиеся результатом хромосомной делеции всего CYP2D6 гена (CYP2D6*5) или результатом образования гибридного (CYP2D6/2D7) гена со сдвигом рамки считывания, что приводит к синтезу дефектного фермента.

Частота встречаемости различных аллелей CYP2D6 изучалась в разных популяциях и этнических группах. Было показано, что частота встречаемости ММ в азиатской популяции существенно ниже (0% - 2%) в сравнении с европейской (3% - 10%). Частоты встречаемости ПМ и УМ также имеют популяционные различия (Ingelman-Sundberg M. et al., 2007; Llerena A., Dorado P., Peñas-Lledó E.M., 2009; Teh L.K., Bertilsson L., 2012). В табл. 1.1 приведены частоты встречаемости аллельных вариантов CYP2D6 в различных популяциях.

Таблица. 1.1

Частота встречаемости аллелей CYP2D6 в различных этнических группах (Hicks J.K. et al., 2013)

Аллель Африканцы Афро-американцы Европейцы (западная Европа и США) Средняя Азия Юго-восточная Азия Россия (Gaikovitch E.A. et al., 2003)

*1 0,39 0,41 0,52 0,59 0,34 0,807

*2 0,20 0,12 0,27 0,24 0,12

*3 0,0003 0,0034 0,013 0,0013 0,00 0,01

*4 0,033 0,06 0,18 0,076 0,0045 0,182

*5 0,06 0,058 0,028 0,023 0,058 0,024

*6 0,00 0,0027 0,0091 0,0096 0,0002 0,012

*7 0,00 0,00 0,0012 0,00 0,00 -

*8 0,00 0,00 0,0003 0,00 0,00 -

*9 0,0010 0,0054 0,02 0,00 0,0008 -

*10 0,067 0,043 0,028 0,035 0,42 0,042

Продолжение таблицы 1.1

Аллель Африканцы Афро-американцы Европейцы (западная Европа и США) Средняя Азия Юго-восточная Азия Россия (Gaikovitch E.A. et al., 2003)

*14 0,0013 0,00 0,00 0,00 0,0092 -

*41 0,10 0,10 0,092 0,22 0,022 -

*17 0,19 0,18 0,0027 0,014 0,0002 -

xN 0,075 0,043 0,028 0,067 0,015 0,022

*lxN 0,014 0,0044 0,0077 0,038 0,0031 0,017

*2xN 0,015 0,016 0,013 0,036 0,0042 0,005

*4xN 0,014 0,020 0,0028 0,00 0,00 -

Исходя из данных, представленных в таблице 1.1, частота встречаемости нефункционального аллеля CYP2D6*4 наибольшая в европейской популяции, что и определяет наибольшую частоту ММ в этой популяции. Частоты встречаемости аллелей CYP2D6 в западной европейской популяции и в РФ не различаются (Gaikovitch E.A. et al., 2003).

По данным Сычева Д.А. с соавт. частота встречаемости аллеля CYP2D6*4 и генотипа CYP2D6*4/*4 (ММ) в популяции русских составляют 17,4% и 3,6%, соответственно, что достоверно отличается от популяции нанайцев, проживающих на территории РФ (Sychev D. et al., 2017). Различия в частоте встречаемости аллельных вариантов CYP2D6 среди разных этнических групп, проживающих на территории РФ, были отмечены Мустафиной О.Е. с соавт., по данным которой, аллель CYP2D6*4 обнаружен в популяциях русских, татар и башкир соответственно в 17,2%, 9,5% и 7,1% случаев (Мустафина О.Е. с соавт., 2015).

Соответствие аллельных вариантов CYP2D6 и статуса метаболизатора приведено в табл. 1.2 (Crews K.R. et al., 2012; Hicks J.K. et al., 2013; Zanger U.M., Raimundo S., Eichelbaum M., 2004).

В генотипе ММ наблюдаются два любых нефункциональных аллеля СУР2Э6, тогда как у УМ наблюдется дупликация функционально полноценных аллелей (табл. 1.2).

Таблица. 1.2

Соответствие аллельных вариантов CYP2D6 и статуса метаболизатора

Аллель 1 Аллель 2 Примеры диплотипов Статус метаболизатора

нефункциональный нефункциональный *3/*4, *5/*6 медленный

со сниженной функцией *5/*10, *4/*41 промежуточный

функционально полноценный *1/*4х2, *2/*6 быстрый

со сниженной функцией *9/*41, *1/*10 *1/*17, *2/*29

функционально полноценный *1/*2, *2/*2

дупликация аллеля со сниженной функцией *1/*41x2, *2/*10x2

функционально полноценный дупликация функционально полноценного аллеля *2x2/*35, *1x2/*2 ультрабыстрый

Представленную в табл. 1.2 классификацию аллелей и их соответствие статусу метаболизатора принято считать классической. Однако, по мере открытия новых полиморфизмов гена (в большинстве своем приводящим к снижению функции фермента) CYP2D6 в различных этнических группах классификационная система, представленная в табл. 1.2, не могла учитывать все многообразие аллельных вариантов CYP2D6. В 2004 г. Steimer W. с соавт. предложили альтернативный подход, введя понятие «полуколичественной дозы гена (semiquantitative gene dose)», основанной на выделении функционально полноценных аллелей, аллелей со сниженной функцией и функционально неполноценных аллелей (Steimer W. et al., 2004). Выделение

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Курылев Алексей Александрович, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белоусов, Ю.Б. (Ред.) Оценка медицинских технологий, Рекомендации 2013 г. / под ред. Ю.Б. Белоусова - М.: Издательство ОКИ, 2013. - 40 с.

2. Белоусов, Ю.Б. (Ред.) Клиническая фармакология: национальное руководство / под ред. Ю. Б. Белоусова, В. Г. Кукеса, В. К. Лепахина, В. И. Петрова - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.

3. Бурашникова, И.С. Оценка результатов использования атипичных нейролептиков в психиатрическом стационаре Республики Татарстан в 2008— 2012 гг.: безопасность и влияние на бюджет / И.С. Бурашникова, К.А. Миннекеева, Д.Г. Семенихин // Вестник Росздравнадзора. - 2015. - № 1. - С. 61-65.

4. Бурашникова, И.С. Частота аллеля CYP2D6*4 и экстрапирамидные побочные эффекты антипсихотической терапии у пациентов русской и татарской национальности, страдающих шизофренией / И.С. Бурашникова, Д.А. Сычев, Р.Е. Казаков // Психическое Здоровье. - 2016. - Т. 14, № 11. - С. 46-52.

5. Воробьев, П.А. (Ред.) Клинико-экономический анализ (оценка, выбор медицинских технологий и управления качеством медицинской помощи) / под ред. П.А. Воробьева - М.: Ньюдиамед, 2004. - 404 с.

6. Данилов, Д.С. Влияние побочных эффектов и осложнений, вызываемых атипичными нейролептиками на эффективность терапии у больных шизофренией / Д.С. Данилов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корасакова. - 2010. - Т. 110, № 3. - С. 48-55.

7. Дорофейкова, Н.В. Антипсихотическая полипрагмазия при шизофрении в клинической практике (мультицентровое кросс-секционное натуралистическое исследование обсервационное) / Н.В. Дорофейкова, Н.Н. Петрова // Современная терапия психических расстройств. - 2016. - № 3. - С. 16-19.

8. Иващенко, Д.В. Экономическая целесообразность фармакогенетического тестирования при назначении антипсихотиков (обзор литературы) / Д.В.

Иващенко, Д.Н. Соснин, К.А. Кирничная [и соавт.] // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2015. - № 1. - С. 30-39.

9. Казаковцев, Б.А. Психиатрическая помощь населению Российской Федерации в 2013 году: Аналитический обзор / Б.А. Казаковцев, Н.К. Демчева, Н.А. Творогова - М.: ФГБУ "ФМИЦПН" Минздрава России, 2015. - 223 с.

10. Кирничная, К.А. Фармакогенетический подход к оценке риска развития индуцированных антипсихотиками экстрапирамидных нарушений / К.А. Кирничная, Д.Н. Соснин, М.В. Иванов [и соавт.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - Т. 115, № 4. - С. 113-125.

11. Колбин, А.С. (Ред.) Основные понятия в оценке медицинских технологий: метод. пособие / под ред. А.С. Колбина, С.К. Зырянова, Д.Ю. Белоусова - М.: Издательство ОКИ, 2013. - 42 с.

12. Краснов, В.Н. (Ред.) Психиатрическая помощь больным шизофренией. Клиническое руководство (второе издание) / под ред. В.Н. Краснова, И.Я. Гуровича, С.Н. Мосолова, А.Б. Шмуклера - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2007. - 260 с.

13. Кукес, В.Г. Развитие персонализированной медицины в России: взгляд клинического фармаколога / В.Г. Кукес, Ю.В. Олефир, А.Б. Прокофьев [и соавт.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2016. - Т. 25, № 5. - С. 1417.

14. Кукес, В.Г. Персонализированная медицина в клинике внутренних болезней / В.Г. Кукес, В.Ф. Маринин, Ю.В. Олефир [и соавт.] // Клиническая медицина. - 2017. - Т. 95, № 3. - С. 197-200.

15. Курылев, А.А. Влияние генотипа CYP2D6 на длительность госпитализации и безопасность применения антипсихотиков в повседневной клинической практике / А.А. Курылев, Б.В. Андреев, И.А. Вилюм // Клиническая фармакология и терапия. - 2012. - Т. 21, № 5. - С. 63-66.

16. Мосолов, С.Н. (Ред.) Биологические методы терапии психических расстройств (доказательная медицина - клинической практике) / под ред. С.Н.

Мосолова - М.: Издательство «Социально-политическая мысль», 2012. - С. 1080.

17. Мосолов, С.Н. Алгоритмы биологической терапии шизофрении / С.Н. Мосолов, Э.Э. Цукарзи, П.В. Алфимов // Современная терапия психических расстройств. - 2014. - № 1. - С. 27-36.

18. Мустафина, О.Е. Полиморфизм генов CYP2D6, CYP3A5, CYP3A4 в популяциях русских, татар и башкир / О.Е. Мустафина, И.А. Туктарова, Д.Д. Каримов // Генетика. - 2015. - Т. 51, № 1. - С. 109-119.

19. Носова, П.С. Фармакоэпидемиологический анализ побочных эффектов антипсихотиков, применяемых для лечения шизофрении, в стационарах различного типа / П.С. Носова, О.В. Решетько // Фармакоэкономика теория и практика. - 2016. - № 1. - С. 215.

20. Потанин, С.С. Широкая индивидуальная вариабельность концентрации антипсихотиков у пациентов с обострением шизофрении в условиях рутинной практики // С.С. Потанин, Д.С. Бурминский, М.А. Морозова // Социальная и клиническая психиатрия. - 2017. - Т. 27. - № 3. - С. 27-80.

21. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиасфера, 2012 - 312 с.

22. Сычев, Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов. Рекомендации для практикующих врачей / Д.А. Сычев [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //pharmsuite. ru/download/Pharm/PhG. pdf.

23. Фурса, О.О. Роль цитохром р450-зависимой биотрансформации в метаболизме антипсихотиков / О.О. Фурса, В.Л. Козловский // Социальная и клиническая психиатрия. - 2013. - Т. 23, № 4. - С. 51-55.

24. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев // СПб.: ВМедА, 2005. - 292 с.

25. ГОСТР-56044. Национальный стандарт РФ. Оценка мед. технологий. Общ. положения. Изд. официальное. - Москва: Стандартинформ, 2015. - 46 с.

26. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. -Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

27. Государственный реестр предельных отпускных цен на лекарственные средства [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx.

28. Прейскурант на молекулярно-генетические исследования СПб ГБУЗ «Городская больница №31» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://spbsverdlovka.ru/otdeleniya/diagnostika/laboratoriya-molekuliarnoy-genetiki/135-prejskurant-na-molekulyarno-geneticheskie-issledovaniya.html.

29. Приложение к приказу Минздрава России № 163 «Об утверждении отраслевого стандарта "Клинико-экономические исследования. Общие положения" от 22.05.2002 г. - [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. pravo. gov. ru.

30. Приложение к приказу Минздрава России от 27.05.2002 г. № 163 «Отраслевой стандарт. Система стандартизации в здравоохранении Российской Федерации. Клинико-экономические исследования. Общие положения» 91500.14.0001 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http: //www. pravo. gov. ru.

31. Abduljalil, K. Assessment of activity levels for CYP2D6*1, CYP2D6*2, and CYP2D6*41 genes by population pharmacokinetics of dextromethorphan / K. Abduljalil, D. Frank, A. Gaedigk [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 88, № 5. - P. 643-651.

32. Aitchison, K.J. Failure to respond to treatment with typical antipsychotics is not associated with CYP2D6 ultrarapid hydroxylation / K.J. Aitchison, J. Munro, P. Wright [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1999. - Vol. 48, № 3. - P. 388-394.

33. Aklillu, E. CYP2D6 and DRD2 genes differentially impact pharmacodynamic sensitivity and time course of prolactin response to perphenazine / E. Aklillu, W.

Kalow, L. Endrenyi [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2007. - Vol. 17, № 11. - P. 989-993.

34. Alenius, M. Gene polymorphism influencing treatment response in psychotic patients in a naturalistic setting / M. Alenius, M. Wadelius, M.-L. Dahl [et al.] // J. Psychiatr. Res. - 2008. - Vol. 42, № 11. - P. 884-893.

35. Andreasen, N.C. Antipsychotic dose equivalents and dose-years: a standardized method for comparing exposure to different drugs / N.C. Andreasen, M. Pressler, P. Nopoulos [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2010. - Vol. 67, № 3. - P. 255-262.

36. Andreassen, O.A. Non-functional CYP2D6 alleles and risk for neuroleptic-induced movement disorders in schizophrenic patients / O.A. Andreassen, T. MacEwan, A.-K. Gulbrandsen [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 1997. - Vol. 131, № 2. - P. 174-179.

37. Armstrong, M. Antipsychotic drug-induced movement disorders in schizophrenics in relation to CYP2D6 genotype / M. Armstrong, A.K. Daly, R. Blennerhassett [et al.] // Br. J. Psychiatry. - 1997. - Vol. 170, № 1. - P. 23-26.

38. Arranz, M. Cytochrome P4502D6 genotype does not determine response to clozapine / M. Arranz, E. Dawson, S. Shaikh [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. -1995. - Vol. 39, № 4. - P. 417-420.

39. Arthur H. et al. Polymorphic drug metabolism in schizophrenic patients with tardive dyskinesia[et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 1995. - Vol. 15, № 3. - P. 211-216.

40. Bahr von, C. Plasma levels of thioridazine and metabolites are influenced by the debrisoquin hydroxylation phenotype / C. Bahr von, G. Movin, C. Nordin // Clin. Pharmacol. Ther. - 1991. - Vol. 49, № 3. - P. 234-240.

41. Barr, A.M. A comparison of antipsychotic drug-defined daily doses versus chlorpromazine equivalent doses in patients with or without extrapyramidal motor symptoms / A.M. Barr, W.G. Honer, J.L. Johnson [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. 2010. - Vol. 30, № 6. - P. 741-743.

42. Bartecek, R. Relevance of CYP2D6 variability in first-episode schizophrenia patients treated with risperidone / R. Bartecek, J. Jurica, J. Zrustová [et al.] // Neuro Endocrinol. Lett. - 2012. - Vol. 33, № 2. - P. 236-244.

43. Berecz, R. Thioridazine steady-state plasma concentrations are influenced by tobacco smoking and CYP2D6, but not by the CYP2C9 genotype / R. Berecz, A. De La Rubia, P. Dorado [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59, № 1. - P. 45-50.

44. Bitter, I. Antipsychotic prescription patterns in outpatient settings: 24-month results from the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) study / I. Bitter, T. Treuer, Y. Dyachkova [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol. 18, №2 3. - P. 170-180.

45. Bork, J.A. A pilot study on risperidone metabolism: The role of cytochromes P450 2D6 and 3A / J.A. Bork, T. Rogers, P.J. Wedlund [et al.] // J. Clin. Psychiatry.

- 1999. - Vol. 60, № 7. - P. 469-476.

46. Brandl, E.J. Pharmacogenetics of antipsychotics / E.J. Brandl, J.L. Kennedy, D.J. Müller // Can. J. Psychiatry. - 2014. - Vol. 59, № 2. - P. 76-88.

47. Brockmöller, J. The impact of the CYP2D6 polymorphism on haloperidol pharmacokinetics and on the outcome of haloperidol treatment / J. Brockmöller, J. Kirchheiner, J. Schmider [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2002. - Vol. 72, № 4.

- P. 438-452.

48. Buckley, P.F. Dosing equivalency of second-generation antipsychotic medications / P.F. Buckley // J. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 25, № 5. -P. 501- 502.

49. Caccia, S. Biotransformation of post-clozapine antipsychotics: pharmacological implications / S. Caccia // Clin. Pharmacokinet. - 2000. - Vol. 38, № 5. - P. 393414.

50. Calarge, C.A. Variants of the dopamine D2 receptor gene and risperidone-induced hyperprolactinemia in children and adolescents / C.A. Calarge, V.L.

Ellingrod, L. Acion [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. - Vol. 19, № 5. -P. 373-382.

51. Cascorbi, I. Pharmacogenetics of cytochrome P4502D6: Genetic background and clinical implication / I. Cascorbi // Eur. J. Clin. Investig. Suppl. - 2003. - Vol. 33, № 2. - P. 17-22.

52. Chong S.A. Tardive dyskinesia in CYP2D6 polymorphism in Chinese / S.A. Chong // Br. J. Psychiatry - 1997. - Vol. 171. - P. 586.

53. Chou, W.H. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness / W.H. Chou, F.X. Yan, J. de Leon [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2000. - Vol. 20, № 2. - P. 246-251.

54. Chou, W.H. Comparison of two CYP2D6 genotyping methods and assessment of genotype-phenotype relationships / W.-H. Chou, F.-X. Yan, D.K. Robbins-Weilert [et al.] // Clin. Chem. - 2003. - Vol. 49, № 4. - P. 542-551.

55. Crescenti, A. Cyp2d6*3, *4, *5 and *6 polymorphisms and antipsychotic-induced extrapyramidal side-effects in patients receiving antipsychotic therapy / A. Crescenti, S. Mas, P. Gasso [et al.] // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. - 2008. - Vol. 35, № 7. - P. 807-811.

56. Crews, K.R. Clinical pharmacogenetics implementation consortium (CPIC) guidelines for codeine therapy in the context of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) genotype / K.R. Crews, A. Gaedigk, H.M. Dunnenberger [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 91, № 2. - P. 321-326.

57. Dahl, M. Disposition of clozapine in man: lack of association with debrisoquine and S-mephenytoin hydroxylation polymorphisms / M. Dahl, A. Llerena, U. Bondesson [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1994. - Vol. 37, № 1. - P. 71-74.

58. Dahl, M.-L. Disposition of the neuroleptic zuclopenthixol cosegregates with the polymorphic hydroxylation of debrisoquine in humans / M.-L. Dahl, B. Ekqvist, J. Widén [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 1991. - Vol. 84, № 1. - P. 99-102.

59. Dahl, M.-L. Cytochrome p450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics: useful aid to prescribing? / M.-L. Dahl // Clin. Pharmacokinet. -2002. - Vol. 41, № 7. - P. 453-470.

60. Dahl-Puustinen, M.-L. Disposition of perphenazine is related to polymorphic debrisoquin hydroxylation in human beings / M.-L. Dahl-Puustinen, A. Liden, C. Alm [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1989. - Vol. 46, № 1. - P. 78-81.

61. Daly, A.K. Nomenclature for human CYP2D6 alleles / A.K. Daly, J. Brockmöller, F. Broly [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6, № 3. - P. 193200.

62. Davis, J.M. Dose equivalence of the antipsychotic drugs / J.M. Davis // J. Psychiatr. Res. - 1974. - Vol. 11. - P. 65-69.

63. Davis, J.M. Dose response and dose equivalence of antipsychotics / J.M. Davis, N. Chen // J. Clin. Psychopharmacol. - 2004. - Vol. 24, № 2. - P. 192-208.

64. De Leon, J. Polymorphic variations in GSTM1, GSTT1, PgP, CYP2D6, CYP3A5, and dopamine D2 and D3 receptors and their association with tardive dyskinesia in severe mental illness / J. De Leon, M.T. Susce, R.-M. Pan [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 25, № 5. - P. 448-456.

65. De Leon, J. A preliminary attempt to personalize risperidone dosing using drug-drug interactions and genetics: Part I / J. De Leon, N.B. Sandson, K.L. Cozza // Psychosomatics. - 2008. - Vol. 49, № 3. - P. 258-270.

66. Dettling, M. Clozapine-induced agranulocytosis and hereditary polymorphisms of clozapine metabolizing enzymes: No association with myeloperoxidase and cytochrome P4502D6 / M. Dettling, C. Sachse, B. Muller-Oerlinghausen [et al.] // Pharmacopsychiatry. - 2000a. - Vol. 33, № 6. - P. 218-220.

67. Dettling, M. Long-term therapeutic drug monitoring of clozapine and metabolites psychiatric in- and outpatients / M. Dettling, C. Sachse, J. Brockmoller, J. Schley [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 20006. - Vol. 152, № 1. - P. 8086.

68. DeVane, C.L. Clinical pharmacokinetics of quetiapine: an atypical antipsychotic / C.L. DeVane, C.B. Nemeroff // Clin. Pharmacokinet. - 2001. - Vol. 40, № 7. - P. 509-522.

69. Doehring, A. Genetic variants altering dopamine D2 receptor expression or function modulate the risk of opiate addiction and the dosage requirements of methadone substitution / A. Doehring, N. von Hentig, J. Graff [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. - Vol. 19, № 6. - P. 407-414.

70. Dossenbach, M. Response and relapse in patients with schizophrenia treated with olanzapine, risperidone, quetiapine, or haloperidol: 12-month follow-up of the Intercontinental Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (IC-SOHO) study / M. Dossenbach, C. Arango-Dávila, H. Silva Ibarra [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - Vol. 66, № 8. - P. 1021-1030.

71. Eap, C.B. Plasma levels of the enantiomers of thioridazine, thioridazine 2-sulfoxide, thioridazine 2-sulfone, and thioridazine 5-sulfoxide in poor and extensive metabolizers of dextromethorphan and mephenytoin / C.B. Eap, T.W. Guentert, M. Schäublin-Loidl [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 59, № 3. - P. 322331.

72. Eichelbaum, M. Defective N-oxidation of sparteine in man: a new pharmacogenetic defect / M. Eichelbaum, N. Spannbrucker, B. Steincke [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1979. - Vol. 16, № 3. - P. 183-187.

73. Eichelbaum, M. Chromosomal assignment of human cytochrome P-450 (debrisoquine/sparteine type) to chromosome 22 / M. Eichelbaum, M. Baur, H. Dengler [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1987. - Vol. 23, № 4. - P. 455-458.

74. Eiermann, B. The involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in the metabolism of clozapine / B. Eiermann, G. Engel, I. Johansson [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. -1997. - Vol. 44, № 5. - P. 439-446.

75. Ellingrod, V.L. Abnormal movements and tardive dyskinesia in smokers and nonsmokers with schizophrenia genotyped for cytochrome P450 2D6 / V.L. Ellingrod, S.K. Schultz, S. Arndt // Pharmacotherapy. - 2002. - Vol. 22, № 11. - P. 1416-1419.

76. Eum, S. Pharmacogenetic tests for antipsychotic medications: clinical implications and considerations / S. Eum, A.M. Lee, J.R. Bishop // Dialogues Clin. Neurosci. - 2016. - Vol. 18, № 3. - P. 323-337.

77. Fang, J. In vitro characterization of the metabolism of haloperidol using recombinant cytochrome P450 enzymes and human liver microsomes / J. Fang, G. McKay, J. Song [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2001. - Vol. 29, № 12. - P. 16381643.

78. Fang, J. Metabolism of risperidone to 9-hydroxyrisperidone by human cytochromes P450 2D6 and 3A4 / J. Fang, M. Bourin, G.B. Baker // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1999. - Vol. 359, № 2. - P. 147-151.

79. Fleeman, N. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of testing for cytochrome P450 polymorphisms in patients with schizophrenia treated with antipsychotics: a systematic review and economic evaluation / N. Fleeman, C. McLeod, A. Bagust [et al.] // Health Technol. Assess. Winch. Engl. - 2010. - Vol. 14, № 3. - P. 1-157, iii.

80. Fleeman, N. Cytochrome P450 testing for prescribing antipsychotics in adults with schizophrenia: Systematic review and meta-analyses / N. Fleeman, Y. Dundar, R. Dickson [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2011. - Vol. 11, № 1. - P. 1-14.

81. Fleischhacker, W.W. A double-blind, randomized comparative study of aripiprazole and olanzapine in patients with schizophrenia / W.W. Fleischhacker, R.D. McQuade, R.N. Marcus [et al.] // Biol. Psychiatry. - 2009. - Vol. 65, № 6. -P. 510-517.

82. Frank, D. Evaluation of probe drugs and pharmacokinetic metrics for CYP2D6 phenotyping / D. Frank, U. Jaehde, U. Fuhr // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2007. -Vol. 63, № 4. - P. 321-333.

83. Frueh, F.W. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States Food and Drug Administration: Prevalence of related drug use / F.W. Frueh, S. Amur, P. Mummaneni [et al.] // Pharmacotherapy. - 2008. - Vol. 28, № 8. - P. 992-998.

84. Frye, R.F. Liver disease selectively modulates cytochrome P450--mediated metabolism / R.F. Frye, N.K. Zgheib, G.R. Matzke [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2006. - Vol. 80, № 3. - P. 235-245.

85. Fu, Y. Association of CYP2D6 and CYP1A2 gene polymorphism with tardive dyskinesia in Chinese schizophrenic patients / Y. Fu, C.-H. Fan, H.-H. Deng [et al.] // Acta Pharmacol. Sin. - 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 328-332.

86. Gaedigk, A. Optimization of cytochrome P4502D6 (CYP2D6) phenotype assignment using a genotyping algorithm based on allele frequency data / A. Gaedigk, R.R. Gotschall, N.S. Forbes [et al.] // Pharmacogenetics. - 1999. - Vol. 9, № 6. - P. 669-682.

87. Gaedigk, A. The CYP2D6 activity score: translating genotype information into a qualitative measure of phenotype / A. Gaedigk, S.D. Simon, R.E. Pearce [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2008. - Vol. 83, № 2. - P. 234-242.

88. Gaedigk, A. Prediction of CYP2D6 phenotype from genotype across world populations / A. Gaedigk, K. Sangkuhl, M. Whirl-Carrillo [et al.] // Genet. Med. Off. J. Am. Coll. Med. Genet. - 2017. - Vol. 19, № 1. - P. 69-76.

89. Gaertner, H.J. Metabolism of trifluoperazine, fluphenazine, prochlorperazine and perphenazine in rats: in vitro and urinary metabolites / H.J. Gaertner, U. Breyer, G. Liomin [et al.] // Biochemical Pharmacology. - 1974. - Vol. 23, № 2. - P. 303311.

90. Gaikovitch, E.A. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population / E.A. Gaikovitch, I. Cascorbi, P.M. Mrozikiewicz [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59, № 4. - P. 303-312.

91. Gardner, D.M. International consensus study of antipsychotic dosing / D.M. Gardner, A.L. Murphy, H. O'Donnell [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 167, № 6. - P. 686-693.

92. Gonzalez, F.J. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism / F.J. Gonzalez, R.C. Skodat, S. Kimura [et al.] // Nature. - 1988. - Vol. 331, № 6155. - P. 442-446.

93. Grandy, D.K. PCR detection of the TaqA RFLP at the DRD2 locus / D.K. Grandy, Y. Zhang, O. Civelli // Hum. Mol. Genet. - 1993. - Vol. 2, № 12. - P. 2197.

94. Griese, E.U. Assessment of the predictive power of genotypes for the in-vivo catalytic function of CYP2D6 in a German population / E.U. Griese, U.M. Zanger, U. Brudermanns [et al.] // Pharmacogenetics. - 1998. - Vol. 8, № 1. - P. 15-26.

95. Grimm, S.W. Effects of cytochrome P450 3A modulators ketoconazole and carbamazepine on quetiapine pharmacokinetics / S.W. Grimm, N.M. Richtand, H.R. Winter [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2006. - Vol. 61, № 1. - P. 58-69.

96. Hägg, S. Olanzapine disposition in humans is unrelated to CYP1A2 and CYP2D6 phenotypes / S. Hägg, O. Spigset, H.Á. Lakso [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 57, № 5-6. - P. 493-497.

97. Hamelin, B.A. CYP2D6 mutations and therapeutic outcome in schizophrenic patients / B.A. Hamelin, P.G. Dorson, D. Pabis [et al.] // Pharmacotherapy. - 1999.

- Vol. 19, № 9. - P. 1057-1063.

98. Hanioka, N. The human CYP2D locus associated with a common genetic defect in drug oxidation: A G1934^A base change in intron 3 of a mutant CYP2D6 allele results in an aberrant 3' splice recognition site / N. Hanioka, S. Kimura, U.A. Meyer [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1990. - Vol. 47, № 6. - P. 994-1001.

99. Haro, J.M. Effectiveness of antipsychotic treatment for schizophrenia: 6-month results of the Pan-European Schizophrenia Outpatient Health Outcomes (SOHO) study / J.M. Haro, E.T. Edgell, D. Novick [et al.] // Acta Psychiatr. Scand. - 2005.

- Vol. 111, № 3. - P. 220-231.

100. Hasan, A. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia, part 1: update - 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance / A. Hasan, P. Falkai, T. Wobrock [et al.] // World J. Biol. Psychiatry Off. J. World Fed. Soc. Biol. Psychiatry. - 2012. - Vol. 13, № 5. - P. 318-378.

101. Hasan, A. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update - 2012 on the

long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects / A. Hasan, P. Falkai, T. Wobrock [et al.] // World J. Biol. Psychiatry Off. J. World Fed. Soc. Biol. Psychiatry. - 2013a. - Vol. 14, № 1. - P. 2-44.

102. Hasan, A. World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for Biological Treatment of Schizophrenia. Part 3: Update - 2015 Management of special circumstances: Depression, Suicidality, substance use disorders and pregnancy and lactation / A. Hasan, P. Falkai, T. Wobrock [et al.] // World J. Biol. Psychiatry Off. J. World Fed. Soc. Biol. Psychiatry. - 2015. - Vol. 16, № 3. - P. 142-170.

103. He, Z.-X. Impact of physiological, pathological and environmental factors on the expression and activity of human cytochrome P450 2D6 and implications in precision medicine / Z.-X. He, X.-W. Chen, Z.-W. Zhou [et al.] // Drug Metab. Rev.

- 2015. - Vol. 47, № 4. - P. 470-519.

104. Heim, M. Genotyping of poor metabolisers of debrisoquine by allele-specific PCR amplification / M. Heim, U.A. Meyer // Lancet - 1990. - Vol. 336, № 8714. -P. 529-532.

105. Hendset, M. Impact of the CYP2D6 genotype on steady-state serum concentrations of aripiprazole and dehydroaripiprazole / M. Hendset, M. Hermann, H. Lunde [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Vol. 63, № 12. - P. 11471151.

106. Herbild, L. Do guidelines recommending pharmacogenetic testing of psychiatric patients affect treatment costs and the use of healthcare services? / L. Herbild, M. Bech, D. Gyrd-Hansen [et al.] // Scand. J. Public Health. - 2011. - Vol. 39, № 2. - P. 147-155.

107. Hersberger, M. Rapid detection of the CYP2D6*3, CYP2D6*4, and CYP2D6*6 alleles by tetra-primer PCR and of the CYP2D6*5 allele by multiplex long PCR / M. Hersberger, J. Marti-Jaun, K. Rentsch [et al.] // Clin. Chem. - 2000.

- Vol. 46, № 8 Pt 1. - P. 1072-1077.

108. Hicks, J.K. Clinical pharmacogenetics implementation consortium guideline for CYP2D6 and CYP2C19 genotypes and dosing of tricyclic antidepressants / J.K.

Hicks, K.R. Crews, J.M. Hoffman [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 93, № 5. - P. 402-408.

109. Huang, M.-L. Pharmacokinetics of the novel antipsychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects / M.-L. Huang, A.V. Peer, R. Woestenborghs [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1993. - Vol. 54, № 3. - P. 257268.

110. Hwang, R. Association study of 12 polymorphisms spanning the dopamine D(2) receptor gene and clozapine treatment response in two treatment refractory/intolerant populations / R. Hwang, T. Shinkai, V. De Luca [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 2005. - Vol. 181, № 1. - P. 179-187.

111. Hwang, R. Dopamine D2 receptor gene variants and quantitative measures of positive and negative symptom response following clozapine treatment / R. Hwang, T. Shinkai, V. Deluca [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. - 2006. - Vol. 16, № 4. - P. 248-259.

112. Ikeda, M. Variants of dopamine and serotonin candidate genes as predictors of response to risperidone treatment in first-episode schizophrenia / M. Ikeda, Y. Yamanouchi, Y. Kinoshita [et al.] // Pharmacogenomics. - 2008. - Vol. 9, № 10. -P. 1437-1443.

113. Inada, T. Cytochrome P450 II D6 gene polymorphisms and the neuroleptic-induced extrapyramidal symptoms in Japanese schizophrenic patients / T. Inada, H. Senoo, Y. Iijima [et al.] // Psychiatr. Genet. - 2003. - Vol. 13, № 3. - P. 163-168.

114. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetics of drug-metabolizing enzymes: Implications for a safer and more effective drug therapy / M. Ingelman-Sundberg, C. Rodriguez-Antona // Philos. Trans. R. Soc. B Biol. Sci. - 2005. - Vol. 360, № 1460. - P. 1563-1570.

115. Ingelman-Sundberg, M. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: Pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects / M. Ingelman-Sundberg, S.C. Sim, A. Gomez [et al.] // Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 116, № 3. - P. 496-526.

116. Ingelman-Sundberg, M. Pharmacogenetic biomarkers as tools for improved drug therapy; emphasis on the cytochrome P450 system / M. Ingelman-Sundberg, S.C. Sim [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2010. - Vol. 396, №№ 1. - P. 90-94.

117. Jaanson, P. Maintenance therapy with zuclopenthixol decanoate: Associations between plasma concentrations, neurological side effects and CYP2D6 genotype / P. Jaanson, T. Marandi, R.-A. Kiivet [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 2002. - Vol. 162, № 1. - P. 67-73.

118. Jakubovski, E. Prognostic Subgroups for Remission, Response, and Treatment Continuation in the Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Trial / E. Jakubovski, J.P. Carlson, M.H. Bloch // J. Clin. Psychiatry. -2015. - P. 1535-1545.

119. James, H.M. A new simple diagnostic assay for the identification of the major CYP2D6 genotypes by DNA sequencing analysis / H.M. James, J.K. Coller, D. Gillis [et al.] // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 42, №№ 12. - P. 719-723.

120. Jerling, M. The CYP2D6 genotype predicts the oral clearance of the neuroleptic agents perphenazine and zuclopenthixol / M. Jerling, M.-L. Dahl, A. Aberg-Wistedt [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 59, № 4. - P. 423-428.

121. Jovanovic, N. The role of CYP2D6 and ABCB1 pharmacogenetics in drug-naive patients with first-episode schizophrenia treated with risperidone / N. Jovanovic, N. Bozina, M. Lovric [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2010. - Vol. 66, № 11. - P. 1109-1117.

122. Kagimoto, M. Multiple mutations of the human cytochrome P450IID6 gene (CYP2D6) in poor metabolizers of debrisoquine. Study of the functional significance of individual mutations by expression of chimeric genes / M. Kagimoto, M. Heim, K. Kagimoto [et al.] // J. Biol. Chem. - 1990. - Vol. 265, № 28. - P. 17209-17214.

123. Kakihara, S. Prediction of response to risperidone treatment with respect to plasma concentrations of risperidone, catecholamine metabolites, and

polymorphism of cytochrome P450 2D6 / S. Kakihara, R. Yoshimura, K. Shinkai [et al.] // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 71-78.

124. Kane, J.M. The expert consensus guideline series. Optimizing pharmacologic treatment of psychotic disorders. Introduction: methods, commentary, and summary / J.M. Kane, S. Leucht, D. Carpenter [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64 Suppl 12. - P. 5-19.

125. Kapitany, T. Genetic polymorphisms for drug metabolism (CYP2D6) and tardive dyskinesia in schizophrenia / T. Kapitany, K. Meszaros, E. Lenzinger [et al.] // Schizophr. Res. - 1998. - Vol. 32, № 2. - P. 101-106.

126. Kay, S.R. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia / S.R. Kay, A. Fiszbein, L.A. Opler // Schizophr. Bull. - 1987. - Vol. 13, № 2. - P. 261-276.

127. Kennedy, W.K. Clinically significant drug interactions with atypical antipsychotics / W.K. Kennedy, M.W. Jann, E.C. Kutscher // CNS Drugs. - 2013. -Vol. 27, № 12. - P. 1021-1048.

128. Kim, E. Effects of DRD2 and CYP2D6 genotypes on delta EEG power response to aripiprazole in healthy male volunteers: A preliminary study / E. Kim, K.-S. Yu, J.-Y. Cho [et al.] // Hum. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 21, № 8. - P. 519-528.

129. Kimura, S. The human debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D) locus: Sequence and identification of the polymorphic CYP2D6 gene, a related gene, and a pseudogene / S. Kimura, M. Umeno, R.C. Skoda [et al.] // Am. J. Hum. Genet. -1989. - Vol. 45, № 6. - P. 889-904.

130. Kirchheiner, J. Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochrome P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics / J. Kirchheiner, C. Heesch, S. Bauer [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2004. - Vol. 76, № 4. - P. 302-312.

131. Kirchheiner, J. Impact of the CYP2D6 ultra-rapid metabolizer genotype on doxepin pharmacokinetics and serotonin in platelets / J. Kirchheiner, H.-B. Henckel, L. Franke [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 8. - P. 579587.

132. Kobylecki, C.J. CYP2D6 genotype predicts antipsychotic side effects in schizophrenia inpatients: a retrospective matched case-control study / C.J. Kobylecki, K.D. Jakobsen, T. Hansen [et al.] // Neuropsychobiology. - 2009. - Vol. 59, № 4. - P. 222-226.

133. Kohlrausch, F.B. Naturalistic pharmacogenetic study of treatment resistance to typical neuroleptics in European-Brazilian schizophrenics / F.B. Kohlrausch, C.S. Gama, M.I. Lobato [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2008. - Vol. 18, № 7. -P. 599-609.

134. Köhnke, M.D. Cytochrome P450 2D6 deficiency and its clinical relevance in a patient treated with risperidone / M.D. Köhnke, E.-U. Griese, D. Stösser [et al.] // Pharmacopsychiatry. - 2002. - Vol. 35, № 3. - P. 116-118.

135. Kropp, S. Cytochrome P-450 2D6 and 2C19 polymorphisms and length of hospitalization in psychiatry / S. Kropp, R. Lichtinghagen, K. Winterstein [et al.] // Clin. Lab. - 2006. - Vol. 52, № 5-6. - P. 237-240.

136. Kubo, M. Influence of itraconazole co-administration and CYP2D6 genotype on the pharmacokinetics of the new antipsychotic ARIPIPRAZOLE / M. Kubo, T. Koue, A. Inaba [et al.] // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2005. - Vol. 20, № 1. - P. 55-64.

137. Kubo, M. Pharmacokinetics of aripiprazole, a new antipsychotic, following oral dosing in healthy adult Japanese volunteers: influence of CYP2D6 polymorphism / M. Kubo, T. Koue, H. Maune [et al.] // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2007. - Vol. 22, № 5. - P. 358-366.

138. Kudo, S. Pharmacokinetics of haloperidol: an update / S. Kudo, T. Ishizaki // Clin. Pharmacokinet. - 1999. - Vol. 37, № 6. - P. 435-456.

139. Kwon, J.S. Taq1A polymorphism in the dopamine D2 receptor gene as a predictor of clinical response to aripiprazole / J.S. Kwon, E. Kim, D.-H. Kang [et al.] // Eur. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Coll. Neuropsychopharmacol. - 2008. -Vol. 18, № 12. - P. 897-907.

140. Laakso, A. The A1 allele of the human D2 dopamine receptor gene is associated with increased activity of striatal L-amino acid decarboxylase in healthy subjects /

A. Laakso, T. Pohjalainen, J. Bergman [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 6. - P. 387-391.

141. Labuda, D. Rapid detection of CYP1A1, CYP2D6, and NAT variants by multiplex polymerase chain reaction and allele-specific oligonucleotide assay / D. Labuda, M. Krajinovic, C. Richer [et al.] // Anal. Biochem. - 1999. - Vol. 275, № 1. - P. 84-92.

142. Laika, B. Intermediate metabolizer: Increased side effects in psychoactive drug therapy. the key to cost-effectiveness of pretreatment CYP2D6 screening / B. Laika, S. Leucht, S. Heres [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2009. - Vol. 9, № 6. - P. 395403.

143. Lam, L.C.W. Cytochrome P450 2D6 genotyping and association with tardive dyskinesia in Chinese schizophrenic patients / L.C.W. Lam, H.F.K. Chiu, M.M. Garcia-Barcelo [et al.] // Pharmacopsychiatry. - 2001. - Vol. 34, № 6. - P. 238241.

144. Lee, H.-K. Validation of a CYP2D6 genotyping panel on the NanoChip Molecular Biology Workstation / H.-K. Lee, L.D. Lewis, G.J. Tsongalis [et al.] // Clin. Chem. - 2007. - Vol. 53, № 5. - P. 823-828.

145. Leon, J. The CYP2D6 poor metabolizer phenotype may be associated with risperidone adverse drug reactions and discontinuation / J. Leon, M.T. Susce, R.M. Pan [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2005. - Vol. 66, № 1. - P. 15-27.

146. Lepping, P. Clinical relevance of findings in trials of antipsychotics: systematic review / P. Lepping, R.S. Sambhi, R. Whittington [et al.] // Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci. - 2011. - Vol. 198, № 5. - P. 341-345.

147. Leucht, S. Clinical implications of Brief Psychiatric Rating Scale scores / S. Leucht, J.M. Kane, W. Kissling [et al.] // Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci. - 2005a. -Vol. 187. - P. 366-371.

148. Leucht, S. What does the PANSS mean? / S. Leucht, J.M. Kane, W. Kissling [et al.] // Schizophr. Res. - 20056. - Vol. 79, № 2-3. - P. 231-238.

149. Leucht, S. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis / S. Leucht, M. Samara, S. Heres [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2009a. - Vol. 373, № 9657. - P. 31-41.

150. Leucht, S. A meta-analysis of head-to-head comparisons of second-generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia / S. Leucht, K. Komossa, C. Rummel-Kluge [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 20096. - Vol. 166, № 2. - P. 152163.

151. Leucht, S. Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia / S. Leucht, S. Heres, W. Kissling [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2011. - Vol. 14, №2 2.

- P. 269-284.

152. Leucht, S. Dose equivalents for second-generation antipsychotics: the minimum effective dose method / S. Leucht, M. Samara, S. Heres [et al.] // Schizophr. Bull. - 2014. - Vol. 40, № 2. - P. 314-326.

153. Leucht, S. Dose Equivalents for Second-Generation Antipsychotic Drugs: The Classical Mean Dose Method / S. Leucht, M. Samara, S. Heres [et al.] // Schizophr. Bull. - 2015. - Vol. 41, № 6. - P. 1397-1402.

154. Lieberman, J.A. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia / J.A. Lieberman, T.S. Stroup, J.P. McEvoy [et al.] // N. Engl. J. Med.

- 2005. - Vol. 353, № 12. - P. 1209-1223.

155. Lieberman, J.A. Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia: efficacy, safety and cost outcomes of CATIE and other trials / J.A. Lieberman [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - Vol. 68, № 2. - P. e04.

156. Linnet, K. Steady-state serum concentrations of the neuroleptic perphenazine in relation to CYP2D6 genetic polymorphism / K. Linnet, O. Wiborg // Clin. Pharmacol. Ther. - 1996a. - Vol. 60, № 1. - P. 41-47.

157. Linnet, K. Influence of Cyp2D6 genetic polymorphism on ratios of steady-state serum concentration to dose of the neuroleptic zuclopenthixol / K. Linnet, O. Wiborg // Ther. Drug Monit. - 1996b. - Vol. 18, № 6. - P. 629-634.

158. Liou, Y.-J. Cytochrome P-450 2D6*10 C188T polymorphism is associated with antipsychotic-induced persistent tardive dyskinesia in Chinese schizophrenic

patients / Y.-J. Liou, Y.-C. Wang, Y.-M. Bai [et al.] // Neuropsychobiology. - 2004.

- Vol. 49, № 4. - P. 167-173.

159. Llerena, A. QTc interval, CYP2D6 and CYP2C9 genotypes and risperidone plasma concentrations / A. Llerena, R. Berecz, P. Dorado [et al.] // J. Psychopharmacol. (Oxf.). - 2004. - Vol. 18, № 2. - P. 189-193.

160. Llerena, A. Pharmacogenetics of debrisoquine and its use as a marker for CYP2D6 hydroxylation capacity / A. Llerena, P. Dorado, E.M. Penas-Lledo // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, № 1. - P. 17-28.

161. Lohmann, P.L. CYP2D6 polymorphism and tardive dyskinesia in schizophrenic patients / P.L. Lohmann, M. Bagli, H. Krauss [et al.] // Pharmacopsychiatry. - 2003. - Vol. 36, № 2. - P. 73-78.

162. Lopez-Rodriguez R. et al. DRD2 Taq1A polymorphism modulates prolactin secretion induced by atypical antipsychotics in healthy volunteers[et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2011. - Vol. 31, № 5. - P. 555-562.

163. MacE, S. A prescription survey of antipsychotic use in England and Wales following the introduction of NICE guidance / S. MacE, D. Taylor // Int. J. Psychiatry Clin. Pract. - 2005. - Vol. 9, № 2. - P. 124-129.

164. Mahgoub, A. Polymorphic hydroxylation of Debrisoquine in man / A. Mahgoub, J.R. Idle, L.G. Dring [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 1977. - Vol. 2, № 8038. - P. 584-586.

165. Manschreck, T.C. The CATIE schizophrenia trial: results, impact, controversy / T.C. Manschreck, R.A. Boshes // Harv. Rev. Psychiatry. - 2007. - Vol. 15, № 5.

- P. 245-258.

166. Martin, S. A double-blind, randomised comparative trial of amisulpride versus olanzapine in the treatment of schizophrenia: short-term results at two months / S. Martin, H. Ljo, J. Peuskens [et al.] // Curr. Med. Res. Opin. - 2002. - Vol. 18, № 6.

- P. 355-362.

167. McCue, R.E. Comparative effectiveness of second-generation antipsychotics and haloperidol in acute schizophrenia / R.E. McCue, R. Waheed, L. Urcuyo [et al.] // Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci. - 2006. - Vol. 189. - P. 433-440.

168. McEvoy, J.P. Optimal dose of neuroleptic in acute schizophrenia. A controlled study of the neuroleptic threshold and higher haloperidol dose / J.P. McEvoy, G.E. Hogarty, S. Steingard // Arch. Gen. Psychiatry. - 1991. - Vol. 48, № 8. - P. 739745.

169. Megens, A.A.H.P. Survey on the pharmacodynamics of the new antipsychotic risperidone / A.A.H.P. Megens, F.H.L. Awouters, A. Schotte [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 1994. - Vol. 114, № 1. - P. 9-23.

170. Melkersson, K.I. Impact of CYP1A2 and CYP2D6 polymorphisms on drug metabolism and on insulin and lipid elevations and insulin resistance in clozapine-treated patients / K.I. Melkersson, M.G. Scordo, A. Gunes [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2007. - Vol. 68, № 5. - P. 697-704.

171. Michalets, E.L. Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions / E.L. Michalets // Pharmacotherapy. - 1998. - Vol. 18, № 1. - P. 84112.

172. Mihara, K. Effects of the CYP2D6*10 allele on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese patients with schizophrenia / K. Mihara, A. Suzuki, T. Kondo [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. -1999. - Vol. 65, № 3. - P. 291-294.

173. Mihara, K. Effects of various CYP2D6 genotypes on the steady-state plasma concentrations of risperidone and its active metabolite, 9-hydroxyrisperidone, in Japanese patients with schizophrenia / K. Mihara, T. Kondo, N. Yasui-Furukori [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2003. - Vol. 25, № 3. - P. 287-293.

174. Milton, J. Neuroleptic prescribing practice / J. Milton, J. Lawton, A. Buckley // Psychiatr. Bull. - 1995. - Vol. 19, № 9. - P. 575.

175. Moore, T.R. Pharmacogenomics in psychiatry: implications for practice / T.R. Moore, A.M. Hill, S.K. Panguluri // Recent Pat. Biotechnol. - 2014. - Vol. 8, № 2. - P. 152-159.

176. Mosolov, S.N. Remission in schizophrenia: results of cross-sectional with 6-month follow-up period and 1-year observational therapeutic studies in an outpatient

population / S.N. Mosolov, A.V. Potapov, U.V. Ushakov // Ann. Gen. Psychiatry. -2012. - Vol. 11, № 1. - P. 1.

177. Müller, B. Optimized strategy for rapid cytochrome P450 2D6 genotyping by real-time long PCR / B. Müller, K. Zöpf, J. Bachofer [et al.] // Clin. Chem. - 2003.

- Vol. 49, № 10. - P. 1624-1631.

178. Müller, D.J. The AmpliChip® CYP450 test and response to treatment in schizophrenia and obsessive compulsive disorder: A pilot study and focus on cases with abnormal CYP2D6 drug metabolism / D.J. Müller, N.I. Chowdhury, C.C. Zai [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomark. - 2012. - Vol. 16, № 8. - P. 897-903.

179. Nevilie, M. Characterization of cytochrome P450 2D6 alleles using the Invader system / M. Nevilie, R. Selzer, B. Aizenstein [et al.] // BioTechniques. - 2002. -Vol. Suppl. - P. 34-38, 40-43.

180. Nielsen, K.A. Genotyping of the cytochrome P450 2D6 4469 C>T polymorphism using SimpleProbes / K.A. Nielsen, E.L. Hansen, S. Gille // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 2007. - Vol. 67, № 3. - P. 280-290.

181. Nikoloff, D. Association between CYP2D6 genotype and tardive dyskinesia in Korean schizophrenics / K.A. Nielsen, E.L. Hansen, S. Gille [et al.] // Pharmacogenomics J. - 2002. - Vol. 2, № 6. - P. 400-407.

182. Nose, M. Is the Defined Daily Dose system a reliable tool for standardizing antipsychotic dosages? / M. Nose, M. Tansella, G. Thornicroft [et al.] // Int. Clin. Psychopharmacol. - 2008. - Vol. 23, № 5. - P. 287-290.

183. Novick, D. Real-world Effectiveness of Antipsychotics for the Treatment of Negative Symptoms in Patients with Schizophrenia with Predominantly Negative Symptoms / D. Novick, W. Montgomery, T. Treuer [et al.] // Pharmacopsychiatry.

- 2017. - Vol. 50, № 2. - P. 56-63.

184. Nozawa, M. The relationship between the response of clinical symptoms and plasma olanzapine concentration, based on pharmacogenetics: Juntendo University Schizophrenia Projects (JUSP) / M. Nozawa, T. Ohnuma, Y. Matsubara [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2008. - Vol. 30, № 1. - P. 35-40.

185. Nymberg, C. DRD2/ANKK1 Polymorphism Modulates the Effect of Ventral Striatal Activation on Working Memory Performance / C. Nymberg, T. Banaschewski, A.L. Bokde [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 39, № 10. - P. 2357-2365.

186. Ohmori, O. Tardive dyskinesia and debrisoquine 4-hydroxylase (CYP2D6) genotype in Japanese schizophrenics / O. Ohmori, T. Suzuki, H. Kojima [et al.] // Schizophr. Res. - 1998. - Vol. 32, № 2. - P. 107-113.

187. Ohmori, O. Genetic association analysis between CYP2D6*2 allele and tardive dyskinesia in schizophrenic patients / O. Ohmori, H. Kojima, T. Shinkai [et al.] // Psychiatry Res. - 1999. - Vol. 87, № 2-3. - P. 239-244.

188. Olesen, O.V. Identification of the human cytochrome P450 isoforms mediating in vitro N-dealkylation of perphenazine / O.V. Olesen, K. Linnet // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 50, № 6. - P. 563-571.

189. Oosterhuis, M. Safety of aripiprazole: High serum levels in a CYP2D6 mutated patient / M. Oosterhuis, G. Van De Kraats, D. Tenback // Am. J. Psychiatry. - 2007. - Vol. 164, № 1. - P. 175.

190. Owen, M.J. Schizophrenia / M.J. Owen, A. Sawa, P.B. Mortensen [et al.] // The Lancet. - 2016. - Vol. 388, № 10039. - P. 86-97.

191. Ozdemir, V. CYP2D6 genotype in relation to perphenazine concentration and pituitary pharmacodynamic tissue sensitivity in Asians: CYP2D6-serotonin-dopamine crosstalk revisited / V. Ozdemir, L. Bertilsson, J. Miura [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2007. - Vol. 17, № 5. - P. 339-347.

192. Pan, L. Effects of smoking, CYP2D6 genotype, and concomitant drug intake on the steady state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in schizophrenic inpatients / L. Pan, R.V. Stichele, M.T. Rosseel [et al.] // Ther. Drug Monit. - 1999. - Vol. 21, № 5. - P. 489-497.

193. Panagiotidis, G. Depot haloperidol treatment in outpatients with schizophrenia on monotherapy: Impact of CYP2D6 polymorphism on pharmacokinetics and treatment outcome / G. Panagiotidis, H.W. Arthur, J.D. Lindh [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2007. - Vol. 29, № 4. - P. 417-422.

194. Patsopoulos, N.A. CYP2D6 polymorphisms and the risk of tardive dyskinesia in schizophrenia: A meta-analysis / N.A. Patsopoulos, E.E. Ntzani, E. Zintzaras [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2005. - Vol. 15, № 3. - P. 151-158.

195. Plesnicar, B.K. The influence of the CYP2D6 polymorphism on psychopathological and extrapyramidal symptoms in the patients on long-term antipsychotic treatment / B.K. Plesnicar, B. Zalar, K. Breskvar [et al.] // J. Psychopharmacol. - 2006. - Vol. 20, № 6. - P. 829-833.

196. Ravyn, D. CYP450 Pharmacogenetic treatment strategies for antipsychotics: A review of the evidence / D. Ravyn, V. Ravyn, R. Lowney [et al.] // Schizophr. Res.

- 2013. - Vol. 149, № 1-3. - P. 1-14.

197. Richelson, E. Binding of antipsychotic drugs to human brain receptors focus on newer generation compounds / E. Richelson, T. Souder // Life Sci. - 2000. - Vol. 68, № 1. - P. 29-39.

198. Riedel, M. Risperidone plasma levels, clinical response and side-effects / M. Riedel, M.J. Schwarz, M. Strassnig [et al.] // Eur. Arch. Psychiatry Clin. Neurosci.

- 2005. - Vol. 255, № 4. - P. 261-268.

199. Rijcken, C.A.W. Chlorpromazine equivalents versus defined daily doses: how to compare antipsychotic drug doses? / C.A.W. Rijcken, T.B.M. Monster, J.R.B.J. Brouwers [et al.] // J. Clin. Psychopharmacol. - 2003. - Vol. 23, № 6. - P. 657-659.

200. Roberts, R. Rapid and comprehensive determination of cytochrome P450 CYP2D6 poor metabolizer genotypes by multiplex polymerase chain reaction / R. Roberts, P. Joyce, M.A. Kennedy // Hum. Mutat. - 2000. - Vol. 16, № 1. - P. 7785.

201. Rodriguez-Antona, C. CYP2D6 genotyping for psychiatric patients treated with risperidone: considerations for cost-effectiveness studies / C. Rodriguez-Antona, D. Gurwitz, J. de Leon [et al.] // Pharmacogenomics. - 2009. - Vol. 10, № 4. - P. 685699.

202. Roh, H.-K. Plasma concentrations of haloperidol are related to CYP2D6 genotype at low, but not high doses of haloperidol in Korean schizophrenic patients

/ H.-K. Roh, J.-Y. Chung, D.-Y. Oh [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. Suppl. - 2001. - Vol. 52, № 3. - P. 265-271.

203. Roke, Y. The effect of the Taq1A variant in the dopamine D2 receptor gene and common CYP2D6 alleles on prolactin levels in risperidone-treated boys / Y. Roke, P.N. van Harten, B. Franke [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2013. - Vol. 23, № 9. - P. 487-493.

204. Ruano, G. Length of psychiatric hospitalization is correlated with CYP2D6 functional status in inpatients with major depressive disorder / G. Ruano, B.L. Szarek, D. Villagra [et al.] // Biomark. Med. - 2013. - Vol. 7, № 3. - P. 429-439.

205. Sachse, C. Cytochrome P450 2D6 variants in a Caucasian population: allele frequencies and phenotypic consequences / C. Sachse, J. Brockmöller, S. Bauer [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 1997. - Vol. 60, № 2. - P. 284-295.

206. Sajjad, S.H. CYP2D6 genotype and tardive dyskinesia / S.H. Sajjad [et al.] // Br. J. Psychiatry J. Ment. Sci. - 1997. - Vol. 170. - P. 580.

207. Savitz, J. DRD2/ANKK1 Taq1A polymorphism (rs1800497) has opposing effects on D2/3 receptor binding in healthy controls and patients with major depressive disorder / J. Savitz, C.A. Hodgkinson, C. Martin-Soelch [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2013. - Vol. 16, № 09. - P. 2095-2101.

208. Schaeffeler, E. CYP2D6 genotyping strategy based on gene copy number determination by TaqMan real-time PCR / E. Schaeffeler, M. Schwab, M. Eichelbaum [et al.] // Hum. Mutat. - 2003. - Vol. 22, № 6. - P. 476-485.

209. Schmid, B. Polymorphic dextromethorphan metabolism: co-segregation of oxidative O-demethylation with debrisoquin hydroxylation / B. Schmid, J. Bircher, R. Preisig [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 1985. - Vol. 38, № 6. - P. 618-624.

210. Schooler, N. Risperidone and haloperidol in first-episode psychosis: a long-term randomized trial / N. Schooler, J. Rabinowitz, M. Davidson [et al.] // Am. J. Psychiatry. - 2005. - Vol. 162, № 5. - P. 947-953.

211. Schotte, A. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: In vitro and in vivo receptor binding / A. Schotte, P.F.M. Janssen, W. Gommeren [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 1996. - Vol. 124, № 1-2. - P. 57-73.

212. Scordo, M.G. Cytochrome P450 2D6 genotype and steady state plasma levels of risperidone and 9-hydroxyrisperidone / M.G. Scordo, E. Spina, G. Facciolà [et al.] // Psychopharmacology (Berl.). - 1999. - Vol. 147, № 3. - P. 300-305.

213. Scordo, M.G. CYP2D6 genotype and antipsychotic-induced extrapyramidal side effects in schizophrenic patients / M.G. Scordo, E. Spina, P. Romeo [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2000. - Vol. 56, № 9-10. - P. 679-683.

214. Sheehan, J.J. Atypical antipsychotic metabolism and excretion / D.V. Sheehan, Y. Lecrubier, K.H. Sheehan [et al.] // Curr. Drug Metab. - 2010. - Vol. 11, № 6. -P. 516-525.

215. Shen, W.W. The metabolism of atypical antipsychotic drugs: an update / W.W. Shen [et al.] // Ann. Clin. Psychiatry Off. J. Am. Acad. Clin. Psychiatr. - 1999. -Vol. 11, № 3. - P. 145-158.

216. Shen, Y.-C. Effects of DRD2/ANKK1 gene variations and clinical factors on aripiprazole efficacy in schizophrenic patients / Y.-C. Shen, S.-F. Chen, C.-H. Chen [et al.] // J. Psychiatr. Res. - 2009. - Vol. 43, № 6. - P. 600-606.

217. Shimoda, K. CYP2D6*10 alleles are not the determinant of the plasma haloperidol concentrations in Asian patients / K. Shimoda, S. Morita, A. Yokono [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2000. - Vol. 22, № 4. - P. 392-396.

218. Simpson, G.M. A 1-year double-blind study of 2 doses of long-acting risperidone in stable patients with schizophrenia or schizoaffective disorder / G.M. Simpson, R.A. Mahmoud, R.A. Lasser [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67, № 8. - P. 1194-1203.

219. Sistonen, J. Pharmacogenetic variation at CYP2C9, CYP2C19, and CYP2D6 at global and microgeographic scales / J. Sistonen, S. Fuselli, J.U. Palo [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2009. - Vol. 19, № 2. - P. 170-179.

220. Skoda, R.C. Two mutant alleles of the human cytochrome P-450db1 gene (P450C2D1) associated with genetically deficient metabolism of debrisoquine and other drugs / R.C. Skoda, F.J. Gonzalez, A. Demierre [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1988. - Vol. 85, № 14. - P. 5240-5243.

221. Söderbäck, E. Determination of CYP2D6 gene copy number by pyrosequencing / E. Söderbäck, A.-L. Zackrisson, B. Lindblom [et al.] // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, № 3. - P. 522-531.

222. Someya, T. Effect of CYP2D6 genotypes on the metabolism of haloperidol in a Japanese psychiatric population / T. Someya, K. Shimoda, Y. Suzuki [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2003. - Vol. 28, № 8. - P. 1501-1505.

223. Spina, E. Metabolic drug interactions with new psychotropic agents / E. Spina, M.G. Scordo, C. D'Arrigo [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 17, № 5. - P. 517-538.

224. Stamer, U.M. Genetic factors in pain and its treatment / U.M. Stamer, F. Stüber // Curr. Opin. Anaesthesiol. - 2007. - Vol. 20, № 5. - P. 478-484.

225. Steimer, W. Allele-specific change of concentration and functional gene dose for the prediction of steady-state serum concentrations of amitriptyline and nortriptyline in CYP2C19 and CYP2D6 extensive and intermediate metabolizers / W. Steimer, K. Zöpf, S. von Amelunxen [et al.] // Clin Chem. - 2004 - Vol. 50, № 9. - P. 1623-1633.

226. Stüven, T. Rapid detection of CYP2D6 null alleles by long distance- and multiplex-polymerase chain reaction / T. Stüven, E.U. Griese, H.K. Kroemer [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6, № 5. - P. 417-421.

227. Sunwoo, Y.E. Disposition of chlorpromazine in Korean healthy subjects with CYP2D6*10B mutation / Y.E. Sunwoo, J. Ryu, H. Jung [et al.] // Clin Pharmacol Ther. - 2004. - Vol. 75, № 2. - P. 90.

228. Suzuki, A. Effects of the CYP2D6 genotype on the steady-state plasma concentrations of haloperidol and reduced haloperidol in Japanese schizophrenic patients / A. Suzuki, K. Otani, K. Mihara [et al.] // Pharmacogenetics. - 1997. - Vol. 7, № 5. - P. 415-418.

229. Suzuki, T. Effects of the cyp2d6*10 allele on the steady-state plasma concentrations of aripiprazole and its active metabolite, dehydroaripiprazole, in Japanese patients with schizophrenia / T. Suzuki, K. Mihara, A. Nakamura [et al.] // Ther. Drug Monit. - 2011. - Vol. 33, № 1. - P. 21-24.

230. Swen, J.J. Pharmacogenetics: From bench to byte an update of guidelines / J.J. Swen, M. Nijenhuis, A. De Boer [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 89, № 5. - P. 662-673.

231. Sychev, D. Comparison of CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, ABCB1, and SLCO1B1 gene-polymorphism frequency in Russian and Nanai populations / D. Sychev, G. Shuev, S. Suleymanov [et al.] // Pharmacogenomics Pers. Med. - 2017.

- Vol. - Vol. 10. - P. 93-99.

232. Taylor, D. Cytochromes and psychotropic drug interactions / D. Taylor, M. Lader // The British Journal of Psychiatry. - 1996, - Vol. 168, № 5. - P. 529-532.

233. Teh, L.K. Pharmacogenomics of CYP2D6: molecular genetics, interethnic differences and clinical importance / L.K. Teh, L. Bertilsson // Drug Metab. Pharmacokinet. - 2012. - Vol. 27, № 1. - P. 55-67.

234. Thanacoody, R.H.K. Factors affecting drug concentrations and QT interval during thioridazine therapy / R.H.K. Thanacoody, A.K. Daly, J.G. Reilly [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2007. - Vol. 82, № 5. - P. 555-565.

235. Thomas, P. Correlates of response to Olanzapine in a North Indian Schizophrenia sample / P. Thomas, V. Srivastava, A. Singh [et al.] // Psychiatry Res.

- 2008. - Vol. 161, № 3. - P. 275-283.

236. Tiihonen, J. Real-World Effectiveness of Antipsychotic Treatments in a Nationwide Cohort of 29 823 Patients With Schizophrenia / J. Tiihonen, E. Mittendorfer-Rutz, M. Majak [et al.] // JAMA Psychiatry. - 2017. - Vol. 74, № 7.

- P. 686-693.

237. Tiwari, A.K. Genetic susceptibility to tardive dyskinesia in chronic schizophrenia subjects: III. Lack of association of CYP3A4 and CYP2D6 gene polymorphisms . A.K. Tiwari, S.N. Deshpande, A.R. Rao [et al.] // Schizophr. Res.

- 2005. - Vol. 75, № 1. - P. 21-26.

238. Tybura, P. Some dopaminergic genes polymorphisms are not associated with response to antipsychotic drugs in schizophrenic patients / P. Tybura, A. Samochowiec, A. Beszlej [et al.] // Pharmacol. Rep. PR. - 2012. - Vol. 64, № 3. -P. 528-535.

239. Uchida, H. Low dose vs standard dose of antipsychotics for relapse prevention in schizophrenia: meta-analysis / H. Uchida, T. Suzuki, A. Graff-Guerrero [et al.] // Schizophr. Bull. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 788-799.

240. Van Der Weide, J. Metabolic ratios of psychotropics as indication of cytochrome P450 2D6/2C19 genotype / J. Van Der Weide, E.H. Van Baalen-Benedek, J.E. Kootstra-Ros // Ther. Drug Monit. - 2005. - Vol. 27, № 4. - P. 478483.

241. Vermeulen, N.P.E. Prediction of drug metabolism: the case of cytochrome P450 2D6 / N.P.E. Vermeulen [et al.] // Curr. Top. Med. Chem. - 2003. - Vol. 3, № 11. - P. 1227-1239.

242. Weinstein, M.C. Principles of good practice for decision analytic modeling in health-care evaluation: report of the ISPOR Task Force on Good Research Practices-Modeling Studies / M.C. Weinstein, B. O'Brien, J. Hornberger [et al.] // Value Health J. Int. Soc. Pharmacoeconomics Outcomes Res. - 2003. - Vol. 6, № 1. - P. 9-17.

243. Wojcikowski, J. Characterization of human cytochrome P450 enzymes involved in the metabolism of the piperidine-type phenothiazine neuroleptic thioridazine / J. Wojcikowski, P. Maurel, W.A. Daniel // Drug Metab. Dispos. -2006. - Vol. 34, № 3. - P. 471-476.

244. Woods, S.W. Chlorpromazine equivalent doses for the newer atypical antipsychotics / S.W. Woods [et al.] // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol. 64, № 6. - P. 663-667.

245. Xing, Q. The relationship between the therapeutic response to risperidone and the dopamine D2 receptor polymorphism in Chinese schizophrenia patients / Q. Xing, X. Qian, H. Li [et al.] // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2007. - Vol. 10, № 5. - P. 631-637.

246. Yasui-Furukori, N. Different enantioselective 9-hydroxylation of risperidone by the two human CYP2D6 and CYP3A4 enzymes / N. Yasui-Furukori, M. Hidestrand, E. Spina [et al.] // Drug Metab. Dispos. Biol. Fate Chem. - 2001a. -Vol. 29, № 10. - P. 1263-1268.

247. Yasui-Furukori, N. Effect of the CYP2D6 genotype on prolactin concentration in schizophrenic patients treated with haloperidol / N. Yasui-Furukori, T. Kondo, A. Suzuki [et al.] // Schizophr. Res. - 20016. - Vol. 52, № 1-2. - P. 139-142.

248. Yorston, G. Chlorpromazine equivalents and percentage of British National Formulary maximum recommended dose in patients receiving high-dose antipsychotics / G. Yorston [et al.] // Psychiatr. Bull. - 2000. - Vol. 24, № 4. - P. 130-132.

249. Yoshii, K. Identification of human cytochrome P450 isoforms involved in the 7- hydroxylation of chlorpromazine by human liver microsomes / K. Yoshii, K. Kobayashi, M. Tsumuji [et al.] // Life Sci. - 2000. - Vol. 67, № 2. - P. 175-184.

250. Young, D. Effect of quinidine on the interconversion kinetics between haloperidol and reduced haloperidol in humans: implications for the involvement of cytochrome P450IID6 / D. Young, K.K. Midha, M.J. Fossler [et al.] // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 1993. - Vol. 44, № 5. - P. 433-438.

251. Zackrisson, A.-L. Identification of CYP2D6 alleles by single nucleotide polymorphism analysis using pyrosequencing / A.-L. Zackrisson, B. Lindblom // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59, № 7. - P. 521-526.

252. Zahari, Z. Influence of CYP2D6 polymorphisms on symptomatology and side-effects of patients with schizophrenia in Malaysia / Z. Zahari, M.R. Salleh, L.K. Teh [et al.] // Malays. J. Med. Sci. - 2009. - Vol. 16, № 3. - P. 13-21.

253. Zanger U.M. et al. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation^ al.] // Anal. Bioanal. Chem. - 2008. - Vol. 392, № 6. - P. 1093-1108.

254. Zanger, U.M. Cytochrome P450 2D6: overview and update on pharmacology, genetics, biochemistry / U.M. Zanger, S. Raimundo, M. Eichelbaum // Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 2004. - Vol. 369, № 1. - P. 23-37.

255. Zhang, J.-P. D2 receptor genetic variation and clinical response to antipsychotic drug treatment: a meta-analysis / J.-P. Zhang, T. Lencz, A.K. Malhotra // Am. J. Psychiatry. - 2010. - Vol. 167, № 7. - P. 763-772.

256. Zhou, S.F. Polymorphism of human cytochrome p450 2D6 and its clinical significance: Part I / S.F. Zhou // Clinical Pharmacokinetics. - 2009. - Vol. 48, № 11. - P. 689-723.