Влияние грибов рода Candida на механизм формирования госпитальных штаммов возбудителей внутрибольничных инфекций и экспериментальное обоснование способа его предупреждения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.03, кандидат медицинских наук Шеховцова, Оксана Викторовна

• Шеховцова, Оксана Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шеховцова, Оксана Викторовна

Введение

Глава I. Обзор литературы.

1.1. Общая характеристика внутрибольничных инфекций.

1.2. Возбудители внутрибольничных инфекций и роль дрожжеподобных грибов рода Candida spp. в этиологической структуре ВБИ.

1.3. Иммунометаболические аспекты при кандидозах и подходы к иммунокоррекции.

1.4. Краткие сведения о применении некоторых иммуномодуляторов в клинической практике.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние грибов рода Candida на механизм формирования госпитальных штаммов возбудителей внутрибольничных инфекций и экспериментальное обоснование способа его предупреждения»

Актуальность темы

Несмотря на обилие новых препаратов с антимикробным действием, внутрибольничные (госпитальные, нозокомиальные) инфекции продолжают сохранять актуальность для здравоохранения всего мира в силу широкого распространения, большого социально-экономического и медицинского ущерба, причиняемого здоровью человека [24, 111, 127].

Гнойно-воспалительные процессы у больных многопрофильных стационаров все чаще регистрируются в виде госпитальных смешанных (микст) инфекций [33, 139, 149].

Особое беспокойство у врачей разных специальностей вызывают смешанные грибково-бактериальные инфекции, которые из потенциальных «болезней будущего» превратились в актуальные «болезни настоящего» [112, 225]. Лечение таких инфекций является серьезной проблемой для клиницистов всего мира [7, 9, 239].

Это обусловлено тем, что наиболее часто мико-бактериальные инфекции обнаруживаются у иммунокомпрометированных больных (при ожоговых травмах, облучении, после хирургических вмешательств, при использовании иммунодепрессантов и т.д.), а во-вторых, - с широким спектром условно-патогенных возбудителей, циркулирующих в условиях стационаров.

Инфекции у таких больных развиваются особенно часто, отличаются, как правило, выраженной тяжестью клинических проявлений, трудностями диагностики, лечения и высокой летальностью [16, 245]. Это объясняется спецификой состояния иммунокомпрометированных больных, при котором формируется выраженная иммуносупрессия в связи с резким нарушением метаболических процессов в организме [92, 194].

Профилактика и лечение гнойно-воспалительных процессов у иммунокомпрометированных больных представляет до настоящего времени особые трудности по нескольким причинам, основными из которых являются многообразие и нестабильность этиологии последних и широкое распространение госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов, которые формируются в условиях стационара.

Распространение госпитальных штаммов, прежде всего стафилококков, псевдомонад, энтеробактерий и в последнее время - дрож-жеподобных грибов рода Candida spp. [54, 68, 71, 166, 170, 230], обусловлено рядом особенностей последних, отражающихся на эпидемиологии внутрибольничных инфекций. Это - обсеменение госпитальной среды носителями, контаминация медицинских приборов с образованием биопленки, длительная персистенция в окружающей среде, разнообразные механизмы устойчивости к антимикробным препаратам [5, 43, 96, 161] и, что особенно важно, - скопление в стационарах иммунокомпромети-рованных больных за счет основного заболевания. Все это позволяет этим микроорганизмам быстро адаптироваться, выживать и получать селективные преимущества в больничной среде с накоплением в популяциях вирулентных особей, что, безусловно, ведет к возрастанию частоты внутрибольничных инфекций.

Кроме того, развитие инфекционного процесса в организме с первичной иммуносупрессией значительно усугубляет иммунологическую недостаточность последнего [47, 77, 171]. При этом организм иммуно-компрометированных больных может быть биотопом для модификации факторов патогенности возбудителей госпитальных инфекций, что обусловит трудности диагностики, профилактики и лечения внутрибольничных инфекций и основу для формирования госпитальных штаммов.

Немаловажное значение в формировании штаммов с признаками «госпитальных» имеют и сложные и неоднозначные взаимоотношения между разными видами возбудителей при гнойно-воспалительных процессах смешанной этиологии, что также может оказывать существенное влияние на характер инфекционного процесса и усугубление иммуносупрессии у больных.

Известно, что между возбудителями в микробных ассоциациях существуют разные формы взаимоотношений. В имеющихся к настоящему времени публикациях констатируется лишь видовой состав возбудителей, которые обнаруживаются в ассоциациях [76, 115, 119, 202]. При этом авторы справедливо отмечают, что спектр возбудителей может быть различен не только в каждом регионе, но и в отдельно взятом стационаре [140] и зависит от его профиля, политики применения антибиотиков и оказываемой лечебной помощи [25, 97].

В то же время, не может не беспокоить тот факт, что особую озабоченность у многих авторов вызывает достоверное увеличение в стационарах любого профиля, наряду с различными таксономическими группами бактерий, дрожжеподобных грибов рода Candida spp. [27, 53, 150].

Между тем, до сих пор роль дрожжеподобных грибов рода Candida spp. во взаимоотношениях с другими видами бактерий, равно как и влияние их на течение и исход инфекционного процесса мико-бактериальной природы изучена недостаточно.

Кроме того, в литературе отсутствуют сведения о влиянии дрожжеподобных грибов рода Candida spp. на механизм формирования штаммов бактерий-ассоциантов с признаками «госпитальных».

Учитывая столь высокую значимость внутрибольничных инфекций, все выше изложенное требует комплексного подхода к изучению механизмов формирования госпитальных штаммов возбудителей и поиска способов предупреждения формирования последних в условиях гнойно-воспалительных процессов Candida-бактериальной природы и, соответственно, - возникновения внутрибольничных инфекций.

Цель работы

Изучить влияние дрожжеподобных грибов рода Candida spp. на формирование структуры популяций ведущих возбудителей внутриболь-ничных инфекций по клинически значимым признакам в условиях иммуносупрессии организма и разработать способ предупреждения формирования штаммов с признаками «госпитальных».

Задачи работы

1. Изучить мониторинг видового состава возбудителей внутриболь-ничных инфекций в отделениях многопрофильных стационаров города Курска за период 2007 - 2011 гг.

2. Изучить некоторые факторы вирулентности (гемолитическая и протеолитическая активность, адгезивные свойства) и факторы персистенции (антилизоцимная и антилактоферриновая активность), способствующие проявлению патогенности клинических штаммов микроорганизмов, и профиль их устойчивости к антимикробным препаратам.

3. Изучить структуру популяций основных возбудителей (Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa и Candida albicans) нозокомиальных инфекций в городе Курске по клинически значимым признакам.

4. Изучить влияние дрожжеподобных грибов рода Candida spp. на формирование структуры популяции Staphylococcus aureus, Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa по признакам патогенности, персистенции и устойчивости к антимикробным препаратам в условиях иммуносупрессии in vivo.

5. Оценить выраженность связи между механизмом формирования популяций ведущих госпитальных штаммов возбудителей в условиях мико-ассоциаций и течением и исходом гнойно-воспалительного процесса Candida-бактериальной природы.

6. Экспериментально обосновать применение препаратов, обеспечивающих высокоэффективную коррекцию антиинфекционной резистентности организма, с целью предупреждения формирования штаммов с признаками «госпитальных».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокая степень проявления пенетрантности и экспрессии по клинически значимым признакам в популяциях бактерий в условиях ассоциации с дрожжеподобными грибами рода Candida spp. способствует более длительной персистенции микроорганизмов в организме хозяина, угнетает развитие иммунного ответа у экспериментальных животных и влияет на течение и исход инфекционного процесса.

2. Дрожжеподобные грибы рода Candida albicans индуцируют формирование популяций бактерий-ассоциантов с признаками «госпитальных», однако выраженность этого эффекта зависит от принадлежности их к таксономической группе.

3. Система «гетерогенность популяций микроорганизмов -состояние иммунной системы макроорганизма» имеет диагностическое значение и может быть использована для прогнозирования и профилактики возникновения внутрибольничных инфекций.

4. Галавит (отечественный препарат с иммуномодулирующим, противовоспалительным и регенерирующим эффектами - 200 мкг/мышь) индуцирует возникновение иммуностимулирующего эффекта при кандида-бактериальной инфекции у животных с иммуносупрессией, вызванной термической травмой. Однако выраженность этого эффекта зависит от вариантов бактерий-ассоциантов.

5. Сочетанное применение галавита (200 мкг/мышь) с лидокаином (ингибитор фосфолипаз - 5 мкг/кг) эффективно корригирует иммунологическую реактивность экспериментальных животных и приводит к полной сапрофитизации возбудителей гнойно-воспалительного процесса Candida-бактериальной природы всех изученных вариантов.

Научная новизна

Впервые:

- научно обосновано разнонаправленное влияние дрожжеподобных грибов рода Candida albicans на механизм формирования структуры популяций ведущих возбудителей госпитальных инфекций. Установлено, что грибы рода С.albicans способствуют нарастанию и достоверно увеличивают количество клонов с высокими показателями клинически значимых признаков в популяциях E.coli и St.aureus соответственно в условиях in vivo у иммунодепрессированных животных.

В тех же условиях штаммы Ps.aeruginosa формируют однородные популяции по содержанию высоковирулентных и панрезистентных клонов;

- установлена высокая корреляционная связь между механизмом формирования штаммов возбудителей ВБИ с признаками «госпитальных» и течением и исходом гнойно-воспалительных процессов Candida-бактериальной природы;

- научно доказано, что система «гетерогенность популяций микроорганизмов - состояние иммунной системы макроорганизма» имеет диагностическое значение и может быть использована для прогнозирования возникновения ВБИ (положительное решение на выдачу патента);

Показано, что микроорганизмы с высоковирулентными и пан-резистентными клонами в популяциях, которые формируются под влиянием грибов рода Candida albicans, подавляют регенераторные потенции тканей макроорганизма, способствуют длительному функционированию ЕИФ в организме и обусловливают развитие тяжелой формы инфекционного процесса с высоким уровнем летальных исходов у экспериментальных животных.

Установлено, что применение галавита с лидокаином обеспечивает выраженный протективный эффект за счет высокоэффективной коррекции антиинфекционной резистентности организма животных с Кандида-бактериальной инфекцией в условиях термической травмы и способствует достоверной сапрофитизации возбудителей в организме (положительное решение на выдачу патента).

Практическая значимость

Полученные результаты констатируют факт прямого разнонаправленного влияния дрожжеподобных грибов рода Candida albicans на формирование госпитальных штаммов с высоковирулентными и панрезис-тентными свойствами условно-патогенных микробов - возбудителей гнойно-воспалительных процессов у иммунодепрессированных животных, на устойчивость ассоциаций таких возбудителей, длительность циркуляции их в организме, продолжительность и исход инфекционного процесса.

Полученные данные расширяют теоретические представления о механизмах формирования штаммов с признаками «госпитальных», способствуют более детальной расшифровке эпидемиологии внутриболь-ничных инфекций и обусловливают настоятельную необходимость дифференцированного подхода при разработке рациональных схем терапии гнойно-воспалительных осложнений Candida-бактериальной природы.

Существенно расширены представления о состоянии гетерогенности популяций исходных штаммов условно-патогенных микроорганизмов, что способствует более точной диагностике инфекционных процессов, позволяет предупредить изменение свойств госпитальных штаммов микроорганизмов в сторону повышения их вирулентности и резистентности к антибактериальным препаратам, прогнозировать течение и исход инфекционного процесса и оценить эффективность терапии гнойно-септических осложнений.

Практическое значение исследований определяется разработкой способа предупреждения формирования госпитальных штаммов возбудителей гнойно-септических процессов в условиях ожоговой травмы, включающего экспериментальное обоснование возможности применения галавита с лидокаином, восстанавливающих антиинфекционную резистентность экспериментальных животных и способствующих элиминации из состава популяций микроорганизмов вирулентных и резистентных к антибиотикам особей, что приводит к сапрофитизации возбудителей в организме, предупреждая формирование штаммов с признаками «госпитальных» и, соответственно, возникновение ВБИ.

Внедрение в практику результатов работы

Полученные материалы использованы в методических рекомендациях для врачей и научных работников «Условно-патогенные бактерии в этиологии внутрибольничных инфекций в гор. Курске и мониторинг их чувствительности к антибактериальным препаратам» (Курск, 2010). Результаты исследования внедрены в практику бактериологической лаборатории ОБУЗ «Курская городская Клиническая больница скорой медицинской помощи», ОБУЗ «Областная клиническая инфекционная больница им. Семашко», хирургического отделения БМУ «Курская областная клиническая больница», в учебный процесс на кафедре микробиологии, вирусологии, иммунологии Курского государственного медицинского университета, в лекционный курс на факультете повышения квалификации для врачей. Подана заявка на патент «Способ моделирования предупреждения формирования госпитальных штаммов» (положит, решение по заявке №2010145360/10 от 03.02.2012).

Апробация работы

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на:

• научных региональных конференциях молодых ученых (Курск, 2009; 2011);

• межвузовской научно-практической конференции «Проблемы и перспективы современной науки» (Томск, 2009);

• Международной научной конференции «Студент и научно-технический прогресс» (Новосибирск, 2009);

• Международной научно-практической конференции «Инфекции и паразитарные болезни в практике клинициста» (Харьков, 2010);

• научной сессии отделения медико-биологических наук Центрально-Черноземного научного центра РАМН и отделения РАЕН (Курск, 2010);

• научно-практической конференции по медицинской микологии (VIII Кашкинские чтения) (Санкт-Петербург, 2010);

• совместном заседании кафедр микробиологии, вирусологии, иммунологии, инфекционных болезней и эпидемиологии, биохимии, клинической иммунологии и аллергологии Курского государственного медицинского университета.

Публикации

Основные положения диссертации отражены в 13 научных публикациях, в том числе: 3 публикации в рецензируемых научных журналах, 1 положительное решение на выдачу патента, методические рекомендации для врачей и научных работников лечебно-профилактических учреждений. Зарегистрировано 5 внедрений.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 155 страницах машинописного текста, иллюстрирована 13 рисунками и 24 таблицами; состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка цитированной литературы, включающего 263 работы: 147 из них отечественных и 116 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Шеховцова, Оксана Викторовна

Выводы

1. В этиологической структуре гнойно-воспалительных процессов у иммунокомпрометированных больных многопрофильных стационаров гор. Курска превалируют Staphylococcus spp., Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, часто обнаруживаемые в ассоциациях с дрожжеподобными грибами рода Candida spp.

2. Популяции клинических штаммов возбудителей гетерогенны по признакам вирулентности, факторам персистенции и лекарственной устойчивости, что является основой для формирования госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов.

3. Дрожжеподобные грибы рода Candida albicans способствуют нарастанию и достоверно увеличивают количество особей с высокими показателями вирулентности, персистенции по АЛФА и СПА и устойчивости к антибактериальным препаратам в популяциях E.coli и S.aureus соответственно в условиях in vivo у иммуносупрессированых животных.

4. Штаммы Pseudomonas aeruginosa в тех же условиях формируют однородные популяции по содержанию высоковирулентных и панрезис-тентных клонов, что является подтверждением широкого распространения в отделениях ЛПУ устойчивых микобиоценозов Кандида-псевдомонадной природы.

Следовательно, единственным ориентиром для выбора адекватной терапии при Candida-бактериальных инфекциях могут быть данные микробиологического мониторинга в стационарах региона и в настоящее время.

5. Выявлена высокая корреляционная связь между выживаемостью бактерий, механизмом формирования их популяций, уровнем иммуносупрессии организма животных и течением и исходом гнойно-воспалительного процесса Кандида-бактериальной этиологии.

По возрастанию степени пенетрантности и экспрессии по клинически значимым признакам в популяциях бактерий-ассоциантов и тяжести вызываемой иммуносупрессии у животных изучаемые ассоциации возбудителей располагаются в следующей последовательности: С.albicans + E.coli —> С.albicans + S.aureus —► С.albicans + P.aeruginosa

6. Установлено, что система «гетерогенность популяций микроорганизмов - состояние иммунной системы макроорганизма» имеет диагностическое значение и может быть использована для прогнозирования возникновения ВБИ.

Высокий уровень гетерогенности клинических штаммов возбудителей гнойно-септических процессов и депрессированная активность иммунной системы макроорганизма обусловливает развитие тяжелой формы инфекционного процесса с высоким процентом летальности у экспериментальных животных.

7. Эффективность влияния галавита на депрессированную активность иммунной системы организма и сапрофитизацию популяций возбудителей Candida-бактериальной инфекции в организме животных с термической травмой зависит от принадлежности к виду бактерий-ассоциантов.

При гнойно-воспалительных процессах, вызванных С.albicans + E.coli и С.albicans + S.aureus, галавит вызывает достоверное повышение показателей микробицидных систем нейтрофилов и ГЗТ, но не нормализует последние у экспериментальных животных.

При Кандида-псевдомонадной этиологии галавит лишь уменьшает выраженность снижения иммунологической реактивности и слабо активирует процесс сапрофитизации в популяциях псевдомонад.

8. Сочетанное применение галавита с лидокаином обеспечивает выраженный протективный эффект за счет высокоэффективной коррекции антиинфекционной резистентности, позволяет предупредить влияние грибов рода С.albicans на изменение свойств E.coli, S.aureus и P.aeruginosa в сторону повышения их вирулентных и персистентных свойств и устойчивости к антибактериальным препаратам. Высокий уровень элиминации таких клонов из популяций приводит к сапрофитизации возбудителей в организме и, в конечном итоге, - к предупреждению формирования госпитальных штаммов возбудителей ВБИ.

Заключение

Одной из компонент, характеризующих «индекс здоровья» нации, является уровень инфекционной заболеваемости, в формировании которого важную роль играют ВБИ. Заболеваемость ВБИ в определенной степени отражает качество медицинской помощи, оказываемой населению, и является одной из важных составляющих экономического ущерба в практическом здравоохранении [53].

Несмотря на обилие новых препаратов с антимикробным действием, выборочные исследования, проведенные на различных территориях нашей страны и за рубежом, свидетельствуют о значительном распространении ВБИ (6 - 25%), большом медицинском и социально-экономическом ущербе, наносимом ими [38]. Это, в основном, отделения для ожоговых больных, онкологии, гематологии, кардиохирургии, трансплантации органов и тканей, интенсивной терапии, неонатологии, СПИД и др.

Этиологическая структура возбудителей ВБИ многообразна и отличается своим разнообразием не только между регионами, но и между отдельными ЛПУ и зависит от его профиля, политики применения антибиотиков и оказываемой лечебной помощи. Как правило, это госпитальные штаммы условно-патогенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов с нарастающей тенденцией дрожжеподобных грибов рода Candida spp. [27, 150]. Однако, основную проблему в тенденции нарастания нозокомиальных инфекций, представляют гнойно-септические процессы Кандида-бактериальной природы, многие вопросы которых остаются не изученными.

Известно, что грибы, как правило, редко выступают в качестве первичного патогена. Чаще они развиваются в условиях микробных ассоциаций, которые отличаются высокой устойчивостью [53, 62, 208, 210].

В связи с этим, вероятной причиной наличия госпитальных штаммов возбудителей в ОРИТ и персистирующих инфекций у пациентов из группы риска многие исследователи отмечают образование таких ассоциаций.

Распространение госпитальных штаммов возбудителей обусловлено рядом особенностей последних, отражающихся на эпидемиологии ВБИ. Это — обсеменение госпитальной среды носителями, контаминация медицинских приборов с образованием биопленки, длительная персистенция в окружающей среде, разнообразные механизмы устойчивости к антимикробным препаратам [96, 161] и, что особенно важно, — скопление в стационарах иммунокомпрометированных больных [4].

Немаловажное значение в формировании штаммов с признаками «госпитальных» имеют сложные и неоднозначные взаимоотношения между разными видами возбудителей, что может позволять последним быстро адаптироваться, выживать и получать селективные преимущества в больничной среде с накоплением в популяциях вирулентных особей, что, безусловно, ведет к возрастанию частоты ВБИ через организм иммунокомпрометированных больных.

Однако механизмы формирования популяций госпитальных штаммов организмов и роль дрожжеподобных грибов рода Кандида в этом процессе остаются не изученными. Кроме того, остаются мало изученными вопросы взаимоотношений дрожжеподобных грибов с другими видами бактерий, равно как, и влияние их на течение и исход инфекционного процесса мико-бактериальной природы.

Учитывая столь высокую значимость госпитальных инфекций, все вышеизложенное требует комплексного подхода к изучению механизмов формирования госпитальных штаммов возбудителей ВБИ и поиска способов предупреждения формирования последних в условиях гнойно-воспалительных процессов Кандида-бактериальной этиологии.

Анализ литературы показывает, что этиологическая структура возбудителей ВБИ многообразна и отличается своим разнообразием не только между регионами, но и между отдельными ЛПУ [84, 207, 256].

В связи с этим, согласно блока параметров, предусмотренных микробиологическим мониторингом, что имеет в отделении стационаров любого профиля первостепенное значение, на первом этапе работы был изучен видовой состав микроорганизмов, выделенных из патологического материала от больных хирургического, ожогового и урологического отделений. Ведущие возбудители нозокомиальных инфекций обладали свойствами стафилококков 31,6%, дрожжеподобных грибов рода Candida spp. 27,6%, P.aeruginosa 23,7% и 17,1% E.coli. Всего было изучено 380 штаммов, из них 38,2% штаммов полученных в монокультуре и 61,8% выделенных из ассоциаций.

Выбор рациональной антибиотикотерапии при любой инфекции основывается, в первую очередь, на определении чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. Так как структура, уровни и спектры антибиотикорезистентности микробов различаются в зависимости от географического района их выделения и постоянно меняются с течением времени, для проведения рациональной антибиотикотерапии до получения антибиотикограммы возбудителя, целесообразно использовать информацию о лекарственной устойчивости циркулирующих в настоящее время в данном регионе штаммов.

Все изученные нами штаммы обладали разными антибиотико-граммами к традиционным препаратам и значительной вариабельностью к современным антибиотикам с выраженной полирезистентностью у псевдомонад. Но при этом у синегнойных бактерий сохранилась высокая чувствительность к имипенему (80,0%) и полимиксину М (76,7%), что противо-речитданным литературы [102, 109].

Штаммы дрожжеподобных грибов рода Candida spp. оказались более чувствительными к амфотерицину В (97,9%) по сравнению с леворином (86,3%).

Стафилококки были более чувствительными к тобрамицину (85,0%) и имипенему (80,8%).

Кишечные палочки сохранили высокую чувствительность к имипенему и амикацину (96,9% и 92,3% соответственно).

Одним из основных факторов, определяющих возникновение и тяжесть инфекционного процесса, является степень патогенности возбудителя, представляющая сумму различных биологических признаков, обеспечивающих ему способность к проникновению и размножению в организме хозяина. В настоящее время в клинической микробиологии активно обсуждаются условия развития и механизмы бактериальной персистенции [18], которые обеспечивают длительное выживание возбудителя в организме хозяина. Особого внимания заслуживают факторы, секретируемые микробной клеткой, блокирующие механизмы естественной защиты, в связи с чем нарушается иммунный гомеостаз организма и создаются условия для персистенции возбудителя.

С учетом этого, все штаммы были подвергнуты изучению по распространению персистентного потенциала по АЛА, АЛФА и адгезивным свойствам. Установлено, что изученные нами культуры в разной степени обладают АЛА, АЛФА и адгезивными свойствами, распространенность и выраженность которых зависит от принадлежности к виду.

Результаты проведенных нами исследований не совпадают с данными литературы о распространенности факторов персистенции и интенсивности данных признаков у возбудителей ВБИ. Такая дивергентность признаков лекарственной устойчивости и факторов персистенции у госпитальных штаммов микроорганизмов подтверждает данные литературы об обязательном включении блока параметров микробиологического мониторинга с целью своевременного выявления новых эпидемических штаммов возбудителей ВБИ.

В настоящее время в литературе обсуждаются вопросы о роли мико-бактериальных ассоциаций в инфекционной патологии человека [41, 42], однако механизмы межклеточных взаимодействий, направленных на поддержание и формирование устойчивых микобиоценозов до сих пор остаются не изученными.

Из 61,8% изученных нами микробных ассоциаций доминирующими были дрожжеподобные грибы рода С.albicans в различных сочетаниях с E.coli, S.aureus и P.aeruginosa.

В связи с этим, важно было установить особенности влияния С.albicans на механизм формирования популяций бактерий-ассоциантов, так как согласно теории, выдвинутой академиком В.Д. Беляковым (1987), популяционный подход в разработке ВБИ является самым перспективным и единственно верным.

Изучение процессов на уровне популяций (а не отдельных штаммов) позволяет уже на начальном этапе выяснить механизмы формирования штаммов с высокой вирулентностью и множественной лекарственной устойчивостью, т.е. признаков, характерных для госпитальных штаммов. Решение этой задачи может обеспечить возможность своевременного предупреждения селекции штаммов с указанными свойствами и повышения эффективности лечебных мероприятий.

Установлено, что популяции клинических изолятов состоят из особей, которые отличаются по степени чувствительности к антибиотикам, по проявлению гемолитической и протеолитической активности, АЛА, АЛФА и способности к адгезии.

Такая неоднородность популяций по клинически значимым признакам создает возможность селекции наиболее приспособленных особей при переходе возбудителя из внешней среды в организм и в обратном направлении, что увеличивает шансы для сохранения вида в меняющихся условиях.

Кроме того, нами впервые установлено, что дрожжеподобные грибы рода С.albicans, в свою очередь, также проявляют неоднозначное влияние на формирование популяций микробов-ассоциантов, что играет существенную роль при формировании госпитальных штаммов условно-патогенных микроорганизмов и их ассоциаций и имеет важное патогенетическое значение для развития инфекций.

Полученные данные убедительно показывают, что грибы рода С. albicans способствуют нарастанию и достоверно увеличивают количество особей с высокими показателями вирулентности, персистенции по АЛФА и АЛА и устойчивости к антибактериальным препаратам в популяциях E.coli и S.aureus соответственно в условиях in vivo у иммуносупрессированных животных.

Штаммы Р.aeruginosa в тех же условиях формируют однородные популяции по содержанию высоковирулентных панрезистентных клонов, что является подтверждением широкого распространения госпитальных штаммов псевдомонад в ассоциации с грибами.

Важное значение имеют впервые полученные нами данные о корреляционном анализе механизма формирования популяций изученных возбудителей, их выживаемости in vivo в условиях ассоциации с грибами и клиническим течением ожоговой раны, который позволил установить наличие сильной прямой связи между изучаемыми параметрами (г=0,982±0,090 и 0,892±0,094 соответственно).

Как следует из анализа литературы, госпитальные инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами, чаще всего развиваются на фоне сниженной антиинфекционной защиты.

В условиях Кандида-бактериальной инфекции возникает парадоксальная для иммунной системы ситуация, требующая одновременного включения двух оппозитных форм иммунного ответа: антибактериального и противогрибкового. Основными защитными факторами первого в подавляющем большинстве случаев являются антитела и фагоциты, второго - активированные макрофаги с проявлением аллергизации, как правило, ГЗТ. Это приводит к торможению обеих форм иммунного ответа и угнетению системы иммунитета в целом [47, 59, 235].

Результаты изучения иммунореактивности организма животных с ожоговой травмой (выбранная нами экспериментальная модель иммуно-супрессии) согласуются с данными литературы о наличии иммуносупрес-сии, которая резко усугублялась после инфицирования Кандида-бактериальной инфекции. Особенно следует отметить резкое снижение уровней всех изучаемых показателей (фагоцитарная активность, интенсивность и завершенность, активность кислороднезависимого механизма бактерицидное™ фагоцитов по уровню катионных белков, показатели ГИО - АОК и ЕИФ) в группе животных с Кандида-псевдомонадной инфекцией, где выживаемость животных составила 38,0%. КБ у таких животных не обнаруживались на всех сроках исследования. Это важно, так как лизосомальные КБ нейтрофилов играют значительную роль в эффекторных и регуляторных механизмах воспаления и репаративных процессах ожоговых повреждений [89, 92,].

Кроме того, у таких животных наблюдалось формирование гиперер-гической реакции ГЗТ (ИР=68,0±3,3), в то время как у обожженных животных, инфицированных E.coli + С.albicans и S.aureus + С.albicans, наблюдалось резкое угнетение ГЗТ (ИР=19,0±1,3 и 12,0±1,2) с выживаемостью животных 56,0% и 50,0% соответственно.

Эти данные, по нашему мнению, должны учитываться клиницистами, так как формирование чрезмерной ГЗТ приводит к значительным повреждениям тканей, которые утяжеляют течение основного заболевания [46, 63].

Проведенные нами исследования показали, что влияние грибов рода Кандида на механизм формирования высоковирулентных и лекарственно устойчивых популяций и тяжести вызываемой иммуносупрессии у животных, зависит от видовой принадлежности бактерий-ассоциантов и убывает в ряду: С.albicans + P.aeruginosa —> С.albicans + S.aureus —> С.albicans + E.coli.

Однако, проводить исследования, доказывающие госпитальную природу штаммов, без применения иммунокоррекции супрессированного организма животных является не достоверно доказывающим фактором.

Изучение эффективности галавита показало позитивное влияние на депрессированную активность иммунной системы обожженных и инфицированных животных, однако при этом не наблюдалось восстановления изучаемых показателей до уровня инактных животных (Р>0,05).

Результаты изучения влияния грибов на формирование популяций бактерий-ассоциантов в динамике инфекционного процесса у леченых галавитом животных показали изменения в сторону снижения количества особей с клинически значимыми признаками для госпитальных штаммов, однако и эти изменения не были статистически достоверными.

Принимая во внимание патогенез развития ожоговой болезни и то обстоятельство, что галавит не обеспечивает нормализации иммунного ответа и полной сапрофитизации популяций возбудителей, нами было изучено иммуномодулирующее действие сочетанного введения галавита с лидокаином с целью купирования болевого синдрома и восстановления функции клеточных мембран [67], так как известно [92], что сразу после ожога возникают нарушения микроциркуляции и сосудистой проницаемости, от чего зависят эффективность кровообращения в микрососудах, оптимальное обеспечение тканей кислородом и адекватное удаление из них продуктов метаболизма. Кроме того, общепринято, что основные компоненты противошоковой терапии предусматривают борьбу с болью, нормализацию микроциркуляции, уменьшение сосудистой проницаемости.

С этой целью животным II серии галавит (200 мкг/мышь) вводили с лидокаином (5 мкг/кг) в течение 3 дней 1 раз в сутки после инфицирования ожоговой раны.

Динамика изучаемых показателей после сочетанного применения указанных препаратов выгодно отличалась при сравнении с применением галавита отдельно.

Установлено, что у всех животных, получавших галавит с лидокаином, на 14 сутки исследования отмечались высокие уровни показателей фагоцитоза, КБ и АОК, наблюдалась нормализация ИИ РИА и ИР ГЗТ. Причем, следует отметить, что уровни последних не только восстанавливались, но в некоторых случаях и превышали уровни контрольных (интактных) животных.

Особого внимания заслуживают впервые полученные нами данные, свидетельствующие о достоверной элиминации из состава популяций вирулентных и резистентных к антибактериальным препаратам особей уже на 7-12 сутки (в зависимости от принадлежности к виду) исследования, что приводило к сапрофитизации возбудителей в организме при всех вариантах Кандида-бактериальной инфекции и 100,0% выживаемости животных.

Таким образом, нами показана принципиальная возможность предупредить влияние грибов рода С.albicans на изменение свойств ключевых возбудителей ВБИ (E.coli, S.aureus, Р.aeruginosa) в сторону повышения их вирулентных и персистентных свойств, а также устойчивости к антибиотикам, что является основой для формирования госпитальных штаммов, применяя галавит с лидокаином для иммуно-коррекции ВИД, развивающегося при Кандида-бактериальных инфекциях в условиях ожоговой травмы.

Есть основания предположить, что установленные эффекты воздействия сочетания данных препаратов, вероятно, происходит вследствие возникновения качественно новых биохимических процессов, обусловленных восстановлением под их влиянием функции клеточных мембран и внутриклеточных образований, что приводит к интенсификации и ускорению биоэнергетических процессов. Это усиливает образование макроэргов, повышает энергетический потенциал клеток, что в свою очередь сопровождается активацией органелл и усилением функциональной активности клеток в целом и, соответственно, сапрофитизацией возбудителей в организме.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шеховцова, Оксана Викторовна, 2012 год

1. Абидов, М.Т. Новый отечественный иммуномодулирующий и противовоспалительный препарат / М.Т. Абидов, О.В. Калюжин, Т.И. Гришина // Воен.-мед. журн. 1999. - № 1. - С. 41-45.

2. Абидова, З.М. Иммунокорригирующая терапия больных микозом стоп с применением Вобэнзима® / З.М. Абидова, Н.Д. Икрамова // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, №1.- С. 15-19.

3. Абидова, З.М. Микозы стоп в аридном регионе: эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика : автореф. дис. д-ра мед. наук / З.М. Абидова. Ташкент, 2007. - 37 с.

4. Акимкин, В.Г. Профилактика внутрибольничных инфекций в лечебно-профилактических учреждениях Московской области Российской Федерации / В.Г. Акимкин, Ф.В. Музыченко // Воен.-мед. журн. 2007. - № 9. - С. 51 -56.

5. Акимкин, В.Г. Система профилактики внутрибольничных инфекций в России. Служба развития госпитальных эпидемиологов: итоги и перспективы / В.Г. Акимкин // Эпидемиология и инфекц. болезни. -2005.-№ 1.-С. 4-8.

6. Александров, М.А. Заболеваемость внутрибольничной инфекцией как индикатор стационарной медицинской помощи / A.M. Александров // Вопр. экспертизы и качества мед. помощи. 2009. -№5.-С. 13-22.

7. Анализ адекватности стартовых эмпирических режимов антибактериальной терапии при тяжелых нозокомиальных инфекциях (исследование АСЭТ) / C.B. Яковлев, В.Б. Белобородов, C.B. Сидоренко и др. // Клинич. фармакология и терапия. 2006. -№2.-С. 14-21.

8. Антибиотикорезистентность нозокомиальных штаммов Staphylococcus spp., выделенных в ожоговом центре в 2002-2008 гг. / Н.А. Гординская, Н.В. Абрамова, Е.С. Некаева, Е.В. Сабирова // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2010. - № 1. - С. 7781.

9. Антибиотикотерапия при гнойных хирургических заболеваниях органов брюшной полости и мягких тканей / В.П. Сажин, A.JI. Авдовенко, Д.Е. Климов и др. // Хирургия. 2010. - № 6. - С. 4-9.

10. Ашмарин, И.П. Статистические методы в микробиологических исследованиях / И.П. Ашмарин, А.А. Воробьев JI. : Госиздат, 1962. - 180 с.

11. Батрак, Т.Е. Дозирование лекарственных средств экспериментальным животным / Т.Е. Батрак, А.Н. Кудрин. М. : Медицина, 1979. - 134 с.

12. Безкоровайний, Б.О. Етютропна тератя та профшактика поверхневого кандидозу ротовоТ порожнини у новонароджених тадггей раннього вшу // Клинич. педиатрия. 2007. -Т. 1, № 4. - С. 8789.

13. Белобородова, Н.В. Госпитальные инфекции у детей, вызванные «проблемными» грамположительные кокками: новые возможности антибиотикотерапии / Н.В. Белобородова, Д. А. Попов, Т.Ю. Вострикова // Педиатрия. 2007. - № 5. - С.43-50.

14. Брусина, Е.Б. Профилактика внутрибольничных гнойно-септических инфекций в хирургических стационарах: новый взгляд на старую проблему / Е.Б. Брусина, И.П. Рычагов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. - № 1. - С. 18-21.

15. Бухарин, О.В. Биомедицинские аспекты персистенции бактерий / О.В. Бухарин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 1994. - № 5. - С. 4-13.

16. Бухарин, О.В. Инфекция модельная система ассоциативного симбиоза / О.В Бухарин // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2009. - № 1. - С. 83-86.

17. Бухарин, О.В. Лизоцим микроорганизмов / О.В. Бухарин, Н.В. Васильев, В.Я. Усвяцов. Томск, 1985. - 211 с.

18. Веселов, A.B. Современные возможности фармакотерапии инвазивного кандидоза у детей / A.B. Веселов // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2008. - Т. 10, № 4. -С. 298-304.

19. Влияние комплексной терапии онихомикоза на клинико-иммунологические параметры / В.Ю. Васенова, A.B. Пичугин, Ю.С.

20. Бутов, Р.И. Атауллаханов // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. -2008.-№2.-С. 48-51.

21. Влияние тяжелой ожоговой травмы на иммунный статус детей раннего возраста / Г.В. Булыгин, В.В. Ломиворотов, Н.И. Камзалакова, С.А. Артемьев // Инфекции в хирургии. 2008. - № 4. -С. 25-29.

22. Внутрибольничные инфекции / под ред. Р.П. Венцеля. М. : Медицина, 2004. - 828 с.

23. Внутрибольничные инфекции как индикатор низкого качества стационарной медицинской помощи // Вопр. экспертизы и качества мед. помощи. 2008. - № 3. - С. 55-57.

24. Гельфанд, Б.Р. Кандидозная инфекция в хирургии и интенсивной терапии / Б.Р. Гельфанд, В.А. Гологорский, Е.Б. Гельфанд // Клинич. антибиотикотерапия. 2002. - № 2 (16). - С. 23-30.

25. Глушко, Н.И. Адгезивные свойства штаммов Candida albicans при кандидозах различной этиологии / Н.И. Глушко, Е.В. Халдеева, С.А. Лисовская // Проблемы мед. микологии. 2007. - № 1. - С. 26-29.

26. Гоитова, И.И. Ассиметрия реакции ГЧЗТ у мышей / И.И. Гоитова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 1. - С. 8082.

27. Гординская, H.A. Влияние иммунопрепаратов на течение инфекции при экспериментальной термической травме / H.A. Гординская // Иммунология. 2008. -№ 4. - С. 212-213.

28. Григоренко, А.П. Метаболические нарушения и их коррекция у больных с тяжелой ожоговой травмой / А.П. Григоренко, М.Н.

29. Козий, С.Ю. Куприн // Вестн. интенсив, терапии. 2007. - № 4. - С. 51-53.

30. Гришина, Т.И. Новый отечественный иммуномодулирующий и противовоспалительный препарат / Т.И. Гришина, М.Т. Абидов, О.В. Калюжин // Воен.-мед. журн. 1999. - № 1. - С. 41-45.

31. Гублер, Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов / Е.В. Гублер. М.: Медицина, 1978. -294 с.

32. Дайа, М. Комплексное лечение и профилактика пиодермии с использованием кислородно-озоновой смеси и иммуномодулятора "Галавит" : автореф. дис. . канд. мед. наук : 14.00.11 / Мохаммед Дайа; Моск. мед. акад. им И.М. Сеченова. М., 2007. - 24 с.

33. Долгушин, И.И. Адгезивность дрожжеподобных грибов в системе «Candida albicans вагинальные эпителиоциты» / И.И. Долгушин, М.А.Свиридов // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2008. - № 3. - С. 66-69.

34. Журавлева, Н.В. Методы определения ЕИФ в сыворотке крови больных / Н.В. Журавлева // Естественное ингибирование активности антител в эксперимента и клинике : сб. науч. тр. -Воронеж, 1985. С. 106.

35. Зайцев С.Н. Эпидемиологический надзор за внутрибольничными инфекциями важнейший компонент системы управления качеством стационарной медицинской помощи / С.Н. Зайцев // Вопр. экспертизы и качества мед. помощи. - 2010. - № 4. - С. 24-28.

36. Иванов, Д.В. Чувствительность к антибиотикам Pseudomonas aeruginosa, выделенной при внутрибольничных инфекциях / Д.В. Иванов // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2006. - № 5. - С. 3236.

37. Иванов, Д.В. Этиология внутрибольничных хирургических инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями, и профиль их антибиотикорезистентности / Д.В. Иванов, И.В. Крапивина // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007. - № 5.-С. 90-93.

38. Изменение вирулентных свойств Candidaalbicans в ассоциациях с Klebsiellapneumoniae / С.А. Лисовская, Н.И. Глушко, Е.В. Халдеева, Л.Т. Баязитова // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, № 2. - С. 107-108.

39. Изучение видового состава микроорганизмов в биопленках на венозных и уретральных катетерах в отделениях реанимации и интенсивной терапии / О.Н. Пинегина, A.B. Сатурнов, Г.Г. Выборнова и др. // Проблемы мед. микологии. 2009. - Т. 11, № 2. -С. 105.

40. Иммунологическая коррекция препаратом галавит больных колоректальным раком / B.C. Ананьев, В.М. Кулушев, О.В. Короткова и др. // Рос. биотерапевт, журн. 2006. - Т. 5, № 2. - С. 81-84.

41. Иммунология и аллергология / под ред. A.A. Воробьева, A.C. Быкова, A.B. Караулова. М. : Практич. медицина, 2006. - 288 с.

42. Иммунотерапия : рук. для врачей / под ред. P.M. Хаитова, Р.И. Атауллаханова. М. : ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 672 с.

43. Инфекции в отделениях реанимации и интенсивной терапии // Клинич. фармакология и терапия. 2004. - Т. 13, № 2. - С. 5-11.

44. Караев, З.О. Патогенез кандидоза и аллергии к грибам рода Candida / З.О. Караев, Т.Н. Лебедева. Баку : Тэбиб, 2007. - 215 с.

45. Караев, З.О. Формирование Candida-стафилококковых биопленок на материале катетера / З.О. Караев, Л.Р. Мамедова // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, № 2. - С. 92.

46. Каталог фирмы "Sigma" (chemical company): Biochemicals organic compounds and diagnostic reagents. Б.м., 1996. - С. 222.

47. Клиническая иммунология и аллергология: в 3 т. / под ред. JT. Йегера. M.: Медицина, 1990. - Т. 3. - 528 с.

48. Куликова, Т.Ю. Галавит в комплексной терапии больных с астеническими расстройствами / Т.Ю. Куликова, О.И. Турина // Рос. психиатр, журн. 2006. - № 6. - С. 75-81.

49. Кулько, А.Б. Исследование чувствительности к противогрибковым препаратам клинических штаммов Candida krusei, выделенных от больных туберкулезом легких / А.Б. Кулько // Антибиотики и химиотерапия. 2008. - № 11/12. - С. 22-24.

50. Лазаренко, Л. Современный подход к терапии смешанных инфекций / Л. Лазаренко, А. Коваленко, М. Романцов // Врач. 2007. - № 8. -С. 25-29.

51. Лебедев, К.А. Иммунная недостаточность (выявление и лечение) / К.А. Лебедев, И.Д. Понякина. М. : Мед. кн.; Н.-Новгород : Изд-во НГМА, 2003.-443 с.

52. Лебедева, Т.Н. Иммунитет при кандидозе (обзор) / Т.Н. Лебедева // Проблемы медицинской микологии. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 8-16.

53. Левин, Г.Я. Роль перикисного окисления липидов в агрегации клеток крови при ожоговой болезни / Г.Я. Левин, М.Н. Егорихина // Клинич. лаб. диагностика. 2008. - № 8. - С. 43-44.

54. Лесовой, B.C. Микозы пищеварительного тракта (обзор) / В.С.Лесовой, A.B. Липницкий, О.М. Очкурова // Проблемы мед. микологии. 2004. - Т. 6, № 2. - С. 19-23.

55. Лященко, В.А. Мукозный иммунитет и мукозные вакцины / В.А. Лященко // Мед. иммунология. 2003. - Т.5, № 1/2. - С. 5-10.

56. Малачева, Т.Г. Эффективность биопарокса при круглогодичном аллергическом рините с колонизацией слизистой оболочки полости носа грибами Candida и Staphylococcus aureus у детей / Т.Г. Малачева, Н.И. Глушко // Педиатрия. 2008. - Т. 87, № 2. - С. 94-97.

57. Мальберг, К. Методы локального гемолиза: пер. с нем. / К. Мальберг, Э. Зигель // Иммунологические методы / под ред. Г. Фримеля. М. : Медицина, 1987. - С. 57-72.

58. Махрова, Т.В. Влияние метаболитов стафилококков на адгезивные реакции в системе «Candida albicans буквальные эпителиоциты» / Т.В. Махрова, М.И. Заславская, А.И. Маянский // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2004. - № 5. -С. 4-7.

59. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский. Харьков, 1998.-Т. 1.-С. 299-301.

60. Метициллинрезистентные Staphylococcus aureus реальная угроза безопасности больных в стационарах // Вопр. экспертизы и качества мед. помощи. - 2010. - № 3. - С. 15-20.

61. Методика изучения адгезивного процесса микроорганизмов / В.И. Брилис, Т.А. Брилене, Х.П. Ленцнер, А.А. Ленцнер // Лаб. дело. -1986. № 4. - С. 210-212.

62. Методы оценки эффективной иммунокорригирующей терапии // Клиническая иммунология / под ред. А.В. Караулова. М.: МИА, 1998.-С. 408-426.

63. Микробиологический мониторинг за пациентами в отделении гнойно-септической хирургии / И.В. Наполова, В.В. Фетцер, И.З. Сергеева и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2003. - Т. 5, прил. 1. - С. 26.

64. Миллер, Г.Г. Микстинфектология. Основные понятия, направления исследований, клиническое и общебиологическое значение (лекция) / Г.Г. Миллер // Клинич. лаборатор. диагностика. 2002. - № 6. - С. 25-32.

65. Миронов, А.Ю. Клиническая микробиология // Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник / под ред. A.A. Воробьева. 2-е изд., испр. и доп. - М.: МИА, 2008. - Гл. 20. -С.663-684.

66. Митрохин, С.Д. Значение синегнойной палочки в инфекционной патологии человека / С.Д. Митрохин // Инфекции и антимикроб, терапия. 2004. - Т. 6, № 3. - С. 96-97.

67. Моно- и ассоциированная микрофлора при раневой инфекции у больных с термической травмой / Д.Д. Меньшиков, Е.Д. Меньшикова, Т.В. Черненькая и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2009. - № 6. - С. 3-7.

68. Новиков, Д.К. Грибковая иммунопатология: иммунодефициты и аллергия / Д.К. Новиков, Ю.В. Сергеев, П.Д. Новиков // Успехи медицинской микологии : материалы I Всерос. конгр. по мед. микологии. М. : Нац. акад. микологии, 2003. - Т. 1. - С. 202-204.

69. Новый метод определения антилактоферриновой активности микроорганизмов / И.В. Валышева, A.B. Валышев, J1.B. Карташова и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии иммунологии. -2003.-№4.-С. 64-67.

70. Оценка неспецифической резистентности организма с помощью лизосомально-катионного теста при действии длительного стресса / П.И. Мельниченко, В.А. Гришанин, Г.Т. Фолошня и др. // Воен.-мед. журн,- 1992.-№ 11.-С. 57-59.

71. Оценка этиологической структуры инфекционных осложнений у пациентов хирургического стационара / П.И. Огарков, Т.Н. Суборова, A.A. Кузин и др. // Воен.-мед. журн. 2009. - № 11. - С. 46-47.

72. Павленко, Е. Ю. Место кандидозов в инфекционной патологии на современном этапе / Е. Ю. Павленко, М.С. Зиядинова // Крым. журн. эксперимент, и клинич. медицины. 2011. - Т. 1, № 2. - С. 63-66.

73. Парамонов, Б.А. Ожоги : рук. для врачей / Б.А. Парамонов, Я.О. Порембский, В.Г. Яблонский. СПб. : СпецЛит, 2000. - 480 с.

74. Перегуд, Д.М. Влияние иммуномодулятора галавит на соматические последствия отмены хронического введения морфина / Д.М. Перегуд, М.В. Онуфриев, Л.Ф. Панченко // Наркология. 2005.- № 8.-С. 32-37.

75. Перетягин, С.П. Метаболические аспекты патогенеза ожогового эндотоксикоза / С.П. Перетягин, А.К. Мартусевич, И.Е. Погодин // Патолог, физиология и эксперимент, терапия. 2009. - № 1. - С. 3032.

76. Пинегин, Б. В. Алармины эндогенные активаторы воспаления и врожденного иммунитета / Б. В. Пинегин, М. И. Карсонова // Иммунология. - 2010. - № 5. - 246-255.

77. Покровский, В.И. Внутрибольничные инфекции: проблемы и пути решения / В.И. Покровский, H.A. Семина // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2000. - № 5. - С. 12-14.

78. Покровский, В.И. Национальная система надзора за внутрибольничными инфекциями / В.И. Покровский, H.A. Семина,

79. Е.П. Ковалева // Эпидемиология и инфекц. болезни. 2001. - № 3. -С. 4-11.

80. Попов, Д.А. Проблема послеоперационных кандидемий у детей / Д.А. Попов, Н.В. Белобородова, А.Р. Сердякян // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2009. - Т. 54, № 3. - С. 52-58.

81. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. JI.C. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. -Смоленск: МАКМАХ, 2007.

82. Раздорская, И.М. Фармакоэкономическое обоснование рациональной антибиотикотерапии при термических ожогах у детей, осложненных бактериальной инфекцией / И.М. Раздорская, И.А. Занина, И.В. Чембарцева // Педиатрич. фармакология. 2009. - № 2. -С. 20-25.

83. Редькин, Ю.В. Иммунный и цитокиновый статус у больных хроническим вирусным гепатитом С при использовании противовирусного средства Панавир и иммуномодулятора Галавит / Ю.В. Редькин, Е.В. Дронь // Цитокины и воспаление. 2007. - № 1. -С. 40-46.

84. Решедько, Г.К. Современные аспекты эпидемиологии, диагностики и лечения нозокомиальной пневмонии / Г.К. Решедько, E.J1. Рябкова, P.C. Козлов // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2008. - Т. 10, №2.-С. 143-153.

85. Родосская, Н.К. Изучение свойств естественного ингибирующего фактора и путей коррекции иммунопатологии, обусловленной его гиперфункцией : автореф. дис. д-ра мед. наук / Н.К. Родосская. Курск, 2003. - 31 с.

86. Роль иммунного статуса в прогнозе тяжелой термической травмы у детей / В.В. Иванов, А.П. Поляков, A.B. Бубен и др. // Иммунология. -2008. -№ 3. С. 161-163.

87. Роль кандидозной биопленки при резистентности к антимикотикам кандидемии / М.А. Бразоль, И.В. Карабельская, А.С. Колбин и др. // Consillium medicum. 2008. - Т. 10, № 1. - С. 53-57.

88. Руднов, В.А. Антибиотикотерапия госпитальных инфекций вызванных P. aeruginosa / В.А. Руднов // Рус. мед. журн. 2005. - Т. 13, № 7.-С. 485-490.

89. Руководство по инфекционному контролю в стационаре : пер. с англ. / под. ред. Р.П. Венцеля, Т. Бревера, Ж.-П. Бутцлера. -Смоленск: МАКМАХ, 2003. 272 с.

90. Румянцев, А.Г. Эффективность препарата галавит у часто и длительно болеющих детей старше 6 лет / А.Г. Румянцев, А.Ю. Щербина // Рос. вестн. перинатологии и педиатрии. 2008. - Т. 53, №6.-С. 76-77.

91. Сажин, В.П. Ранняя диагностика внутрибольничных инфекций на основе мониторинга раневой микрофлоры в отделении гнойной хирургии / В.Г. Сажин, A.JI. Авдовенко, Н.Г. Бодрова // Хирургия. -2007.-№ 10.-С. 32-35.

92. Семененко, Т.А. Иммунодефицитные состояния как фактор риска развития госпитальных инфекций / Т.А. Семененко, В.Г. Акимкин // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000. - № 5. -С. 14-17.

93. Сергеев, А.Ю. Грибковые инфекции : рук. для врачей / А.Ю. Сергеев, Ю.В. Сергеев. М. : Бином-пресс, 2003. - 440 с.

94. Сергеев, А.Ю. Иммунитет при кандидозе Электронный ресурс. / А.Ю. Сергеев // Научная сеть: сайт. Режим доступа: http://nature. web.ru/db/msg.html?mid=l 160673&s=l 11400110 свободный.

95. Сергеев, А.Ю. Иммунитет при кандидозе и подходы к иммунокоррекции / А.Ю. Сергеев, С.А. Бурова // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - Т. 45, № 12. -С. 30-31.

96. Скопенко, O.J1. Этиологическая структура основных возбудителей нозокомиальных инфекций в ожоговом отделении МУЗ МСЧ «Северсталь» / O.JI. Скопенко, JIM. Котик // Проблемы мед. микологии. -2010. -Т. 12, №2.-С. 132-133.

97. Смирнов, В.М. Антибиотикорезистентность грамотрица-тельных возбудителей госпитальных инфекций в ОРИТ многопрофильных стационаров г. Минска / В.М. Смирнов, Г.В. Илюкевич, H.H. Левшина // Антибиотики и химиотерапия. 2009. -№ 11.-С. 25-31.

98. Соболь, В.Н. Влияние факторов госпитальной среды на распространение внутрибольничных инфекций / В.Н. Соболь, Т.А. Лукичева, А.Ф. Карниз // Гигиена и санитария. 2010. - № 5. - С. 6063.

99. Соколова, Т.В. Особенности течения и ведения больных микробной экземой, осложненной кандидозом / Т.В. Соколова, С.А. Григорян, М.А. Мокроносова // Рос. журн. кож. и венерич. болезней. 2007. - № 1.-С. 13-20.

100. Сологуб, Т.В. Новые возможности терапии хронического гепатита С с включением отечественного иммуномодулирующего препарата галавит / Т.В. Сологуб, Н.А. Семеняко // Вестн. С.-Петерб. гос. мед. акад. им. И.И. Мечникова. 2009. - № 1. - С. 167-171.

101. Сулейманова, Т.Х. Ассоциация С. albicans со слизистой оболочкой гастроинтестинального тракта / Т.Х. Сулейманова // Азербайджан, мед. журн. 2008. - № 4. -С. 140-144.

102. Сулейманова, Т.Х. Синергизм Staphylococcus aureus и Candida albicans при Candida-колонизации кишечного тракта / Т.Х. Сулейманова // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, № 2- С. 136.

103. Сухоруков, A.JI. Эффективность галавита в профилактике и лечении гнойно-воспалительных осложнений хирургической патологии органов брюшной полости / A.JI. Сухоруков // Воен.-мед. журн. 2005. - Т. 326, № 6. - С. 31-33.

104. Терапия хронических дерматозов, осложненных Candida инфекцией /Е.Е. Агафонова, Н.В. Дворянкова, З.Ф. Добриян, И.М. Корсунская // TERRAMEDICA. 2006. - №1. - С. 34-35.

105. Уроки эпидемиологических исследований нозокомиальных инфекций в России / A.A. Фокин, Д.В. Галкин, В.М. Мищенко и др. // Клинич. микробиология и антимикроб, химиотерапия. 2008. - Т. 10, № 1.-С. 4-14.

106. Устройство для нанесения дозированного ожога мелким животным / В.В. Минухин, В.Г. Шамрай, Т.Н. Губина и др.. 1985. - Деп. во ВНИИМИ, № Д-9976.

107. Формирование устойчивости к антисептикам и дезинфектантам возбудителей ВБИ и её микробиологический мониторинг / Е.И. Гудкова, A.A. Адарченко, И.Н. Слабко и др. // Белорус, мед. журн. 2003. - № 3. - С. 57-60.

108. Хаитов, P.M. Иммуномодуляторы: механизмы действия и клиническое применение / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2003. - Т. 24, № 4. - С. 196-202.

109. Цинзерлинг, A.B. Современные инфекции. Патологическая анатомия и вопросы патогенеза Текст.: научное издание : Рук. / A.B. Цинзерлинг. СПб. : СОТИС, 2002. - 352 с.

110. Цитофизиологические особенности клеточного иммунитета при системном кандидозе / A.B. Ковнер, Ю.С. Бугримова, Т.В. Шаркова и др. // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, № 2. -С. 98-99.

111. Чернишова, JI.I. Кандидозна шфекщя у дггей / JI.I. Чернишова, Д.В. Самарш. Вшниця : Нова кн., 2006. - 168 с.

112. Шабашова, H.B. Грибы и иммунитет : учеб. пособие / Н.В. Шабашова. СПб. : СПбМАПО, 2008. - 83 с.

113. Шабашова, Н.В. Иммунодефициты при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек / Н.В. Шабашова // Проблемы мед. микологии. 2009. - Т. 11, № 1. - С. 3-10.

114. Шабашова, Н.В. Особенности локального иммунного ответа и его дефекты при орофарингеальном кандидозе (обзор) / Н.В. Шабашова // Проблемы мед. микологии. 2010. - Т. 12, № 4. - С.3-9.

115. Шкарин, В.В. Эпидемиологический надзор за госпитальными гнойно-септическими инфекциями / В.В. Шкарин, H.A. Давыдова, О.В. Ковалишева // Вестн. Рос. акад. мед. наук. 2002. - № 2. - С. 611.

116. Шуб, Г.М. Циркуляция метициллинрезистентных стафилококков в лечебных учреждениях разного профиля / Г.М. Шуб, Н.Г. Ходакова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2008. - № 1. - С. 66-68.

117. Шубич, М.Г. Выявление катионных белков в цитоплазме лейкоцитов с помощью бромфенолового синего // Цитология. 1974. -Т. 16,№ 10.-С. 1321.

118. Шукуров, С.И. Иммунный статус тяжелообожженных на фоне традиционного лечения и применения иммунокорригирующей терапии / С.И. Шукуров // Проблемы клинич. медицины. 2007. - № 4.-С. 84-87.

119. Этиология тяжелых госпитальных инфекций в отделениях реанимации и антибиотикорезистентность среди их возбудителей / С.В. Сидоренко, С.П. Резван, JI.B. Еремина и др. // Антибиотики и химиотерапия. -2005.- Т. 50, № 2/3. С. 34-41.

120. Яковлев, С.В. Время для переоценки места карбепенемов при нозокомиальных инфекциях / С.В. Яковлев // Рус. мед. журн. 2006. -№ 5.-С. 376-380.

121. Яковлев, С.В. Госпитальные инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными микроорганизмами: клиническое значение и современные возможности терапии / С.В. Яковлев // Инфекции и антимикроб, терапия. 2004. - Т. 6, № 4. - С. 133-136.

122. Яковлев, С.В. Нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами: как с ними бороться? / С.В. Яковлев // Consillium medicum. 2008. - Т. 10, № 1. - С. 44-49.

123. Activated lactoferrin's ability to inhibit Candida growth and block yeast adhesion to the vaginal epithelial monolayer / A.S. Naidu, J. Chen, C. Martinez et al. // J. Reprod. Med. 2004. - Vol. 49, N 11. - P. 859866.

124. Adherence of Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans to urinary catheters / R.A. Falleiros de Padua, M.F. Norman Negri, A.E. Svidzinski et al. // Rev. Iberoam. Micol. 2008. - Vol. 25, N 3. - P. 173-175.

125. Al-Fattani, M. Biofilm matrix of Candida albicans and Candida tropicalis: chemical composition and role in drug resistance / M. Al-Fattani, L. Douglas // J. Med. Microbiol. 2006. - Vol. 55, № 8. - P. 999-1008.

126. Al-Fattani, M. Penetration of Candida biofilms by antifungal agents / M. Al-Fattani, L. Douglas // Antimicrob. Agents. Chemother. 2004. -Vol. 48, №9.-P. 3291-3297.

127. Altered CD4+ T cell phenotype and function determine the susceptibility to mucosal candididasis in transgenic mice expressing HIV-1 / D. Lewandowski, M. Marquis, F Aumont et al. // J. Immunol. -2006.-Vol. 177.-P. 479-491.

128. Amin, W.M. A new form of intraoral delivery of antifungal drugs for the treatment of denture-induced oral candidosis / W.M. Amin // Eur. J. Dent. 2009. - Vol. 3, N 4. - P. 257-266.

129. Antibiotic therapy for Klebsiella pneumoniae bacteremia: implications of production of extended-spectrum (3-lactamases / D.L. Paterson, W.C. Ko, A. Von Gottberg et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. -Vol. 39.-P. 31-37.

130. Anti-fungal activity of cathelicidins and their potential role in Candida albicans skin infection / B. Lopez-Garcia, P.H. Lee, K. Yamasaki, R.L. Gallo // J. Invest, dermatol. 2005. - Vol. 125. - P. 108115.

131. Antifungal mechanisms supporting boric acid therapy of Candida vaginitis / M. Schmidt et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2008. - Vol. 23, N 4. - P. 178-181.

132. Antifungal resistance in Candida spp. isolated in Italy between 2002 and 2005 from children and adults / L. Cualco, E.A. Debbia, R. Badenttini, L. Pescetto // Int. J. Antimicrob. Agents. 2007. - Vol. 29, N 2.-P. 179-184.

133. Antifungal susceptibilities of Candida species causing vulvovaginitis and epidemiology of recurrent cases / S.S. Richer, R.P. Galask, S.A. Messer et al. //J. Clin. Microbiol. 2005. - Vol. 43, N 5. -P. 2155-2162.

134. Anti-metabolic activity of caspofungin against Candida albicans and Candida parapsilosis biofilms / C. Cocuaud, M. Rodier, G. Daniaault et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - Vol. 56, № 3. - P. 507-512.

135. Biswas, S.K. Anaerobic growth of Candida albicans does not support biofilm formation under similar conditions used for aerobic biofilm / S.K. Biswas, W.L. Chaffin // Cuit. Microbiol. 2005. - Vol. 51, N2.-P. 100-104.

136. Candida albicans mannoprotein influences the biological function of dendritic cells / D. Pietrella, G. Bistoni, C. Corbucci et al. // Cell. Microbiol.-2006.-Vol. 8, N4.-P. 602-612.

137. Candida albicans-secreted aspartic proteinases modify the epithelial cytokine response in an in vitro model of vaginal candidiasis / M. Schaller, H.C. Körting, C. Borelli et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 73, N 5. - P. 2758-2765.

138. Candida and mycotic infections / M.M. Coogan. P.L.Jr. Fidel, M.C. Komesu et al. // Adv. Dent. Res. 2006. - Vol. 19, N 1. - P. 130-138.

139. Candida biofilm: a well-designed protected environment / P. Mukherjee, G. Zhoou, R. Munyon et al. // Med. Mycol. 2005. - Vol. 43, № 3.-P. 191-208.

140. Carbapenems for the treatment of immunocompetent adult patients with nosocomial pneumonia / I.I. Siempos, K.Z. Vardakas, K.G. Manta, M.E. Falagas // Eur. Respir. J. 2007. - Vol. 29. - P. 548-560.

141. Cater, R.E. Chronic intestinal candidiasis as a possible etiological factor in the chronic fatigue syndrome / R.E. Cater // Med. Hypotheses. -1995,-Vol. 44, № 6.-P. 507-515.

142. Chaffin, W.L. Candida albicans cell wall proteins / W.L. Chaffin // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2008. - Vol. 72, N 3. - P. 495-544.

143. Characterization of switch phenotypes in Candida albicans biofilms / Y. Jin, Y.H. Samaranayake, H.K. Yip, L.P. Samaranayake // Mycopathologia. 2005. - Vol. 160, N 3. - P. 191-200.

144. Chronik candidosis and oral cancer in APECED-patients: production of carcinogenic acetaldehyde from glucose and ethanol by Candida albicans / J. Uittamo, E. Siikala, P. Kaihovaara et al. // Int. J. Cancer. 2008. - Sep. 2.

145. Correlation of in vitro itraconazole and fluconazole susceptibility with clinical outcome for patients with vulvovaginal candidiasis / M.

146. Costa, X.S. Passos, A.T. Miranda et al. // Mycopathologia. 2004. -Vol. 157, N 1. - P. 43-47.

147. De Groot, P.W. Features and functions of covalently linked proteins in fungal cell walls / P.W. De Groot, A.T. Ram. F.M. Klis // Fungal. Genet. Biol. 2005. - Vol. 42, N 8. - P. 657-675.

148. Development and characterization of an in vivo central venous catheter Candida albicans biofilm model / D. Andes, J. Nett, P. Oschel et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72, № 10. - P. 6023-6031.

149. Disparate requirement for T cells in resistance to mucosal and acute systemic candidiasis / I. Jones-Carson, A. Vaiquez-Torres, T. Warner, E. Balish // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68, N 4. - P. 2363-2365.

150. Dongari-Bagtzoglou, A. Candida albicans-infected oral epithelial cells augment the antifungal activity of human neutrophils in vitro / A. Dongari-Bagtzoglou, C.C. Villar, H. Kashleva // Med. Mycol. 2005. -Vol. 43, N6.-P. 545-549.

151. Donlan, R.M. Biofilms: survival mechanisms of clinically relevant microorganisms / R.M. Donlan, J.W. Costerton // Clin. Microbiol. Rev. -2002.-Vol. 15.-P. 167-193.

152. Döring, G. Vaccines and immunotherapy against Pseudomonas aeruginosa' / G. Döring, G.B. Pier // Vaccine. 2008. - Vol. 26, N 8. - P. 1011-1024.

153. Driscoll, J.A. The epidemiology, pathogenesis and treatment of Pseudomonas aeruginosa infections / J.A. Driscoll, S.L. Brody, M.H. Kollef//Drugs.-2007.-Vol. 67, N3.-P. 351-368.

154. Duration of antibiotic therapy for ventilator-associated pneumonia caused by non-fermentative gram-negative bacilli / T.L. Hedrick, S.T. McElearney, R.L. Smith et al. // Surg. Infect. 2007. - N 8. - P. 589597.

155. Effect of in vivo administration of recombinant murine gamma interferon on in vitro lymphoproliferative responses following immunization with Candida albicans / R.E. Garner et al. // Infect. Immun. 2005. - Vol. 60, № 5. - P. 27-35.

156. Effect of neutropenia and treatment delay on the response to antifungal agents in experimental disseminated candidiasis / W.W. Hope, G.L. Drusano, C.B. Moore et al. // Antimicrob. Agents Chemother.• 2007.-Vol. 51, N 1,-P. 285-295.

157. Eggimann, P. Epidemiology of Candida species infections in critically ill non-immunosuppressed patients / P. Eggimann, J. Garbino, D. Pittet // Lancet Infect. Dis. 2003. - N 3. - P. 685-702.

158. Epidemiology and outcomes of ventilator-associated pneumonia in a large US database / J. Rello, D.A. Ollendorf, C. Oster et al. // Chest. -2002.-Vol. 122.-P. 2115-2121.

159. Evaluation of caspofungin and amphotericin B deoxycholate against Candida albicans biofilms in an experimental intravascular catheter infection model / J. Shuford, M. Rouse, K. Piper et al. // J. Infect. Dis.-2006.-Vol. 194, № 5. P. 710-713.

160. Exogenous farnesol interferes with the normal progression of cytokine expression during candidiasis in a mouse model / D.H.

161. Navarathna, K.W. Nickerson, G.E. Duhamel et al. // Infict. Immun. -2007. Vol. 75, N 8. - P. 4006-4011.

162. Falagas, M. Attributable mortality of Acinetobacter baumannii infection among critically ill patients / M. Falagas, P. Kopterides, I. Siempos // Clin. Infect. Dis. 2006. - Vol. 43. - P. 389.

163. Fidel, P.L. Mice immunized by primary vaginal Candida albicans infection develop acquired vaginal mucosal immunity / P.L. Fidel, M.E. Lynch, D.H. Con-away // Infection Immunology. 2005. - Vol. 63 - P. 547-553.

164. Fluconazole for the management of invasive candidiasis: where do we stand after 15 years? / C. Charlier, E. Hart, A. Lefort et al. // J. Antimicrob. Chemother. 2006. - Vol. 57. - P. 384-410.

165. Fungal Infections in the Immunocompromised Patient / ed. J.R. Wingard, E.J. Anaissie. London ; New York ; Singapore : Taylor&Francis, 2007. - 487 p.

166. Fungal Infections in the Immunocompromised Patient / ed.: J.R. Wingard, E.J. Anaissie. London ; New York ; Singapore : Taylor&Francis, 2007. - 487 p.

167. Gaigi, G. Les mycoses du pied chez le diabetique: etude prospective de 150 patients / G. Gaigi, M.R. Kamoun // J. Med. Mycology. 2009. -Vol. 19, Issue l.-P. 29-33.

168. Granulocyte govern the transcriptional response, morphology and proliferation of Candida albicans in human blood / C. Fradin, P. De Groot, D. MacCallum et al. // Mol. Microbiol. 2005. - Vol. 56. -P.397-415.

169. Havlichova, B. Epidemiological trends in skin mycoses worldwide / B. Havlichova, V.A. Czaika, M. Friedrich // Mycoses. 2008. - Vol. 51, suppl. 4. - P. 2-15.

170. Havlickova, B. The advantages of topical combination therapy in the treatment coses / B. Havlickova, M. Friedrich // Mycoses. 2008. - N 51, Suppl. 4.-P. 16-26.

171. Hogan, D.A. A Pseudomonas aeruginosa quorum -sensing molecule influences Candida albicans morphology / D.A. Hogan, A. Vik, R. Kolter // Mol. Microbiol. 2004. - Vol. 54, N 5. - P. 1212-1223.

172. Horan, T.C. Surveillance of nosocomial infections / T.C. Horan, R. Gaynes // Hospital epidemiology and infection control / ed.: C.G. Mayhall. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins, 2004. - P. 1659-1702.

173. Hospital mortality for patients with bacteremia due to Staphylococcus aureus or Pseudomonas aeruginosa / S. Osmon, S. Ward, V.J. Fraser, M.H. Kollef// Chest. 2004. - Vol. 125. - P. 607-616.

174. Human neutrophils produce interferon gamma upon stimulation by interleukin-12 / F. Ethuin, B. Gerard, J.E. Benna et al. // Laboratory Investigation. -2004. Vol. 84.-P. 1363-1371.

175. IL-17 and Therapeutic Kynurenines in Pathogenic Inflammation to Fungi / L. Romani, T. Zelante, T. De Luca et al. // J. Immunol. 2008. -Vol. 180.-P. 5157-5162.

176. Immunology of fungal infections / eds. G.D. Brown, M.G. Netea. -Netherlands : Springer, 2007. 487 p.

177. Impact of Acinetobacter infection on the mortality of burn patients / M. Albrecfyt, M. Griffith, C. Murray et al. // J. Am. Coll. Surg. 2006. -Vol. 203.-P. 546-550.

178. Impact of ring wearing on hand contamination and comparison of hand hygiene agents in a hospital / W.E. Trick, M.O. Vernon, R.A. Hayes et al. // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36. - P. 1383-1390.

179. In vitro method to study antifungal perfusion in Candida biofilms / Y. Samaranayake, J. Ye, J. Yau et al. // J. Clin. Microbiol. 2005. -Vol. 43, №2.-P. 818-825.

180. In vitro susceptibility of oral Candida to seven antifungal agents / T. Kuriyama et al. // Oral. Microbiol. Immunol. 2005. - Vol. 20, N 6. -P. 349-353.

181. Incidence rate of Candida species in the oral, cavity of middle-aged and elderly subjects / M.L. Zaremba et al. // Adv. Med. Sci. 2006. -Vol. l.-P. 233-236.

182. Induction of human neutrophil chemotaxis by Candida albicans-derived beta-1.6-long glycoside side-chain-branched beta-glucan / T. Sato, K. Iwabuchi, I. Nagaoka et al. // J. Leukocyte. Biol. 2006. - Vol. 80, N l.-P. 204-211.

183. Inefficient T cell memory in the brain of mice infected with Candida albicans / M. Kretschmar, A. Hem, G. Geginat et al. // J. Neuroimmunol. 2000. -Vol. 105, №2.-P. 161-168.

184. Influence of aging on murine neutrophil and macrophage function against Candida albicans / C. Murciano, A. Yanez, J.E. O'Connor et al. // FEMS Immunol. Med. Microbiol. 2008. - Vol. 53, N 2. - P. 214-221.

185. Inhibition of monocytic interleukin-12 production by Candida albicans via selective activation of ERK mitogen-activated protein kinase

186. N. Tang, L. Lium, K. Kang et al. // Infect. Immun. 2004. - Vol. 72, N5.-P. 2513-2520.

187. Ioannidou, E. Administration of antimicrobials via the respiratory tract for the treatment of patients with nosocomial pneumonia: a metaanalysis / E. Ioannidou, I.I. Siempos, M.E. Falagas // J. Antimicrob. Chemother. 2007. - Vol. 60. - P. 1216-1226.

188. Kim, H.S. Expression of genes encoding innate host defense molecules in normal human monocytes in response to Candida albicans / H.S. Kim, E.H. Choi, J. Khan // Infections Immunity. 2005. - Vol. 73. -P. 3714-3724.

189. Kiska, D.L. Pseudomonas / D.L. Kiska, P.H. Gilligan // Manual of Clinical Microbiology / eds.: P.R. Murray et al..- 8th ed. Washington : ASM Press, 2003. - P. 719-772.

190. Kollef, M.H. Prevention of hospital-associated pneumonia and ventilator-associated pneumonia / M.H. Kollef // Crit. Care Med. 2004. -Vol. 32.-P. 1396-1405.

191. Koray, M. Fluconazole and/or hexetidine for management of oral candidiasis associated with denture-induced stomatitis / M. Koray // Oral. Dis.-2005.-Vol. 11, N 5. P. 309-313.

192. Lactoferrin acts as an alarmin to promote the recruitment and activation of APCs and antigen-specific immune responses / De la Rossa G., Yang D., Tewary P. et al. // J. Immunol. 2008. - Vol. 180. - P. 6868-6876.

193. Lavigne, L.M. Beta-glucan is a fungal determinant for adhesion-dependent human neutrophil functions / L.M. Lavigne, J.E. Albina, J.S. Reichner//J. Immunol. 2006. - Vol. 177,N 12.-P. 8667-8675.

194. Levy, S.B. Antibacterial resistance worldwide: causes, challenges and responses / S.B. Levy, B. Marshall // Nat. Med. 2004. - N 10, Suppl. 12.-P. 122-129.

195. Lilic, D. Candida. Chapter 16 / D. Lilic // Immunology of Fungal infections / eds.: G.D. Brown, M.G. Netea. Netherlands : Springer, 2007. —487 p.

196. Llovera Suarez, V. Identification of yeasts in pap smears: clinical characteristics associated with candidiasis / V. Llovera Suarez, M.R. Perurena Lancha // Rev. Cubana Med. Trop. 2004. - Vol. 56, N 1. - P. 21-25.

197. Meropenem by continuous versus intermittent infusion in ventilator-associated pneumonia due to gram-negative bacilli / L. Lorente, L. Lorenzo, M.M. Martin et al. // Ann. Pharmacother. 2006. - Vol. 40. -P. 219-223.

198. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities / S.K. Fridkin, J.C. Hageman, M. Morrison et al. // N. Engl. J. Med. 2005. - Vol. 352. - P. 1436-1444.

199. Mixed Candida albicans strain populations in colonized and infected mucosal tissues / M. D. Jacobsen, A.D. Duncan, J. Bain, E.M. Johnson // FEMS yeast research. 2008. - Vol. 8. - P. 1334-1338.

200. Nett, J. Candida albicans biofilm development, modeling a host-pathogen interaction / J. Nett, D. Andes // Curr. Opin. Microbiol. 2006. -Vol. 9, N4.-P. 340-345.

201. Neutrophil activation and arthritis induced by C. albicans water-soluble manno-protein- beta-glucan complex (CAWS) / A. Ishida-Okawara, N. Nagi-Miura, T. Oharaseki et al. // Exp. Mol. Pathol. -2007. Vol. 82, N 2. - P. 220-226.

202. Neutrophil extracellular traps capture and kill Candida albicans yeast and hyphal forms / C.F. Urban, U. Reichard, V. Brinkmann, A. Zychlinsky // Cellular Microbiology. 2006. - Vol. 8, N 4. - P. 668-676.

203. Neutrophil extracellular traps kill bacteria / V. Brinkmann, U. Reichard, Ch. Goosmann et al. // Science. 2004. - Vol. 303. - P. 15321535.

204. Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective Nationwide Surveillance Study / H. Wisplinghoff, T. Bischoff, S.M. Tallent et al. // Clin. Infect. Dis. 2004. -Vol. 39.-P. 309-317.

205. O'Toole, G. Biofilm formation as microbial development / G. O'Toole, H.B. Kaplan, R. Kolter // Annu. Rev. Microbiol. 2000. - Vol. 54.-P. 49-79.

206. Pea, F. Antimicrobial therapy in critically ill patients / F. Pea, P. Viale, M. Furlanut // Clin. Pharmacokinet. 2005. - Vol. 44. - P. 10091034.

207. Peculiarities of humoral immunity in patients with candidosis / T.N. Lebedeva, S.M. Ignatieva, S.B. Minina et al. // 8-th Congress of the European Confederation of Medical Mycology. Budapest, 2002. - P. 34.

208. Perumal, P. Role for cell density in antifungal drug resistance in Candida albicans biofilms / P. Perumal, S. Mekala, W.L. Chaffin // Antimicrob. Agents Chemother. 2007. - Vol. 51, N7.-P. 2454-2463.

209. Platelet-activating factor-induced early activation of NF-kappa B plays a crucial role for organ clearance of Candida albicans / H. Choi, H.M. Ko, F.W. Kim et al. // Immunol. 2001. - Vol. 166, N 8. - P. 5139-5144.

210. Pneumonia caused by oxacillin-resistant Staphylococcus aureus treated with glycopeptides / J. Rello, J. Sole-Violan, M. Sa-Borges et al. // Crit. Care Med. 2005. - Vol. 33. - P. 1983-1987.

211. Poulain, D. Candida albicans cell wall glycans. host receptors and responses: elements for a decisive crosstalk / D. Poulain, T. Jouault // Current opinion microbiology. 2004. - Vol. 7. - P. 342-349.

212. Prevalence of Candida albicans and Candida non-albicans in clinical samples during 1999-2001 / M.T. Mujica, J.L. Finquelievich, V. Jewtuchowicz, C.A. Iovannitti // Rev. Argent. Microbiol. 2004. - Vol. 36, N3,-P. 107-112.

213. Pseudomonas aeruginosa: resistance and therapeutic options at the turn of the new millennium / N. Mesaros, P. Nordman, P. Plesiat et al. // Clin. Microbiol. Infect. 2007. - N 13. - P. 560-578.

214. Risk factors for late-onset nosocomial pneumonia caused by Stenotrophomonas maltophilia in critically ill trauma patients / S.D. Hanes, K. Demirkan, E. Tolley et al. // Clin. Infect. Dis. 2002. - Vol. 35.-P. 228-235.

215. Romani, L. Controlling pathogenic inflammation to fungi / L. Romani, P. Puccetti // Expert. Rev. Antiinfect. Ther. 2007. - Vol. 5, N 6.-P. 1007-1017.

216. Romani, L. Controlling pathogenic inflammation to fungi / L. Romani, P. Puccetti // Experimental review anti infection therapy. 2007. -Vol. 5-P. 1007-1017.

217. Romani, L. Immunity to fungal infections / L. Romani // Nat. Rev. Immunol.-2004.-Vol. 4.-P. 1-13.

218. Romani, L. Immunity to fungal infections / L. Romani // Nature Reviews. 2004. - Vol. 5. - P. 1-13.

219. Shoham, S. The immune response to fungal infections / S. Shoham, S.M. Levitz // British J. Immunology. 2005. - N 129. - P. 569-582.

220. The relationship of myceliated colonies of Candida albicans with denture stomatitis: an in vivo/in vitro study / E. Emami, J. Seguin, P.H. Rompre et al. // Int. J. Prosthodont. 2007. - Vol. 20, N 5. - P. 514520.

221. Topete, E.G. Assessment of efficacy of ketoconazole/clindamycin vs metronidazole/ nistatine in candidiasic vaginitis and bacterial vaginosis / E.G. Topete, M.G. Valencia // Ginecol. Obstet. Mex. 2004. - Vol. 72. -P. 575-580.

222. TOS9 regulates white-opaque switching in Candida albicans / T. Srikantha, A.R. Borneman, K.J. Daniels et al. // Eukaryot. Cell. 2006. -Vol. 5, N 10.-P. 1674-1687.

223. Treatment of recurrent vulvovaginal candidosis with mycosyst (fluconazole) / B. Pekhlivanov, I. Amaliev, Kh. Ivancheva, L. Zisova // Akush Ginekol (Sofiia). 2005. - Vol. 44, suppl. 2. - P. 25-27.

224. Tuite, A. Genetic analysis of innate immunity in resistance to Candida albicans / A. Tuite, A. Mullick, P. Gros // Gene Immun. 2004. -Vol. 5.-P. 576-587.

225. Ungpakorn,R.Nondermatophyte infections of the skin and nails: Implications for therapy / R. Ungpakorn // Abstracts of The 17th

226. Tokyo, Japan, May 25-29, 2009). Tokyo, 2009. - P. 224.

227. Update on daptomycin activity and spectrum when tested against ram-positive strains collected in European medical cen tres (2006) / H. Sader, P. Rhomberg, T. Fritsche, R. Jones // Abstracts of 17th ECCMID, 2007.-P. 1828.

228. Valenti, P. Lactoferrin: an important host defence against microbial and viral attack / P. Valenti, G. Antonini // Cellular molecular life Science. 2005. - Vol. 62. - P. 2576-2587.

229. Van der Graaf, C. A. Differential cytokine production and Toll-like receptor signaling pathways by Candida albicans blastoconidia and hyphae / C.A. Van der Graaf, M.G. Netea, I. Verschueren // Infections Immunology. 2005. - Vol. 73. - P. 7458-7464.

230. Vulvovaginal candidiasis is associated with the production of germ tubes by Candida albicans / M.E. Consolaro, T.A. Albertoni, A.E. Svidzinski et al. // Mycopathologia. 2005. - Vol. 159, N 4. - P. 501107.

231. Yazdi, A.R. Etiologies of onychomycosis in Shahre Rey, Iran: a 5-year study / A.R. Yazdi, S. Hamidi, Fusis // Abstracts of The 10th International Congress of Dermatology (Prague, Czec Republic, May 2024, 2009). Prague, 2009.