Влияние глюкокортикоидов на течение коронавирусных пневмоний (СOVID-19) и содержание в крови постинфекционных нейтрализующих IgG-антител тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Чугунов Александр Алексеевич

• Чугунов Александр Алексеевич
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Чугунов Александр Алексеевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности патогенеза СОУ1Б-19

1.2. Роль цитокинов в иммунопатогенезе COVID-19

1.3. Применение ГК при лечении СОУГО-19

1.4. Формирование вируснейтрализующих антител после перенесенного СОУГО-19

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика участников исследования

2.2. Модифицированная проба Генчи

2.3. УЗИ легких

2.4. Определение специфических антител класса IgG к спайковому белку вируса SARS-CoV-2

2.5. Анализ показателей воспаления и цитокинов

2.6. Методы статистического анализа

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Характеристика показателей эффективности применения низких доз ГК у пациентов, включенных в I этап исследования

3.1.1. Характеристики пациентов, включенных в I этап исследования

3.1.2. Характеристики данных полученных при проведении модифицированной пробы Генчи в исследуемых группах

3.1.3. Характеристики данных, полученных при выполнении УЗИ легких в исследуемых группах

3.1.4. Динамика некоторых клинических показателей на фоне проводимой терапии в исследуемых группах

3.1.5. Результаты исследования лабораторных показателей, характеризующих воспалительный процесс

3.2. Формирование постинфекционных нейтрализующих IgG-антител к S-8ДК8-СоУ-2 в амбулаторной группе

3.2.1 Характеристики распределения IgG-антител к S-SARS-CoV-2 в амбулаторной группе

3.2.2 Характеристики гендерных отличий в амбулаторной группе по уровню ДО к S-SARS-CoV-2

3.3. Особенности гуморального ответа пациентов стационарной группы

3.3.1 Влияние возраста и пола на выработку IgG к S-SARS-CoV-2 в стационарной группе

3.3.2 Влияние ИМТ на продукцию 1^0

3.3.3 Влияние объема поражения легких на продукцию 1^0 к S-SARS-CoV-2

3.3.4 Влияние уровня СРБ на содержание IgG к S-SARS-CoV-2

3.3.5 Влияние ферритина на уровень IgG к S-SARS-CoV-2

3.3.6 Влияние индекса нейтрофилы/лимфоциты в различные сроки заболевания на генерацию IgG к S-SARS-CoV-2

3.3.7 Влияние длительности оксигенотерапии на выработку IgG

3.3.8 Влияние продолжительности гипертермии на динамику выработки IgG к S-SARS-CoV-2

3.3.9 Взаимосвязь возрастных характеристик, объема поражения легких, массы тела, продолжительности оксигенотерапии, длительности гипертермии, уровня СРБ у пациентов стационарной группы

3.3.10 Влияние применения ГК на выработку IgG

3.4. Динамика уровня IgG к S-SARS-CoV-2 у амбулаторных и стационарных пациентов

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Эффективность применения низких доз ГК при лечении коронавирусных пневмоний (гаУГО-19)

4.2 Факторы, влияющие на содержание IgG-антител к S-белку SARS-CoV-2 в

крови у реконвалесцентов после COVID

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Приложение

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние глюкокортикоидов на течение коронавирусных пневмоний (СOVID-19) и содержание в крови постинфекционных нейтрализующих IgG-антител»

Актуальность темы исследования

На протяжении всего исторического периода своего существования человечество неоднократно сталкивалось с различными эпидемиями и пандемиями. Вирусные и бактериальные агенты с повышенной степенью патогенности неоднократно вызывали массовые случаи заболеваемости с высокой летальностью, обусловленные свойствами этих возбудителей. В памяти поколений надолго остались эпидемии чумы, оспы, холеры. Общество осознало, что массовые заболевания-одна из серьезнейших угроз для человечества [1].

Не только бактериальные агенты, но и различные вирусы были причинами вспышек заболеваний. Так, одной из самых масштабных катастроф стала пандемия испанского гриппа (серотип ШШ), унесшая по некоторым оценкам в начале 20 века до 5% населения Земли. В новейшей истории глобальной эпидемией явилась вспышка тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), вызванного коронавирусом, которая началась в 2002 году [122] и сопровождалась значительным количеством (до 10%) летальных исходов от числа заболевших во всем мире [23]. Спустя десятилетие, в 2012 году, возникла вторая пандемия, вызванная коронавирусом, получившим название ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV) [122], при котором уровень смертности достиг 35% по всему миру [182]. Таким образом, вспышки заболеваемости коронавирусом являются постоянной угрозой последнего времени для здоровья людей и мировой экономики из-за их непредсказуемого возникновения, быстрого распространения и, зачастую, масштабных последствий.

SARS-CoV-2 - это новая форма коронавируса, принадлежащая к роду Betacoronavirus и подроду Sarbecovirus, приводящая к развитию тяжелого острого респираторного синдрома [74]. Первоначально Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) оповестила о вспышке новой коронавирусной инфекции 31 декабря 2019 года. 12 января 2020 года ВОЗ обозначила этот вирус как новый коронавирус «2019-nCoV» [264], в дальнейшем он получил наименование тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса-2 (SARS-CoV-2) из-за его

сходства с SARS-CoV - предыдущим представителем семейства коронавирусов [70]. ВОЗ 30 января 2020 г. объявила эту вирусную вспышку чрезвычайной ситуацией в области мирового здравоохранения, имеющей международное значение [108], а 11 марта 2020 года ВОЗ объявила СОУГО-19 глобальной пандемией [80]. Это быстро распространяющееся заболевание стало серьезной проблемой для глобального здравоохранения и вызвало небывалое напряжение сил всего мирового сообщества, направленных на борьбу с пандемией, а тяжесть течения, высокая смертность по праву внесли пандемию СОУГО -19 в число серьезных угроз для человечества.

Именно поэтому так остро стоит проблема лечения данной нозологической формы. В настоящее время высокоэффективные этиотропные препараты для лечения СОУГО-19 немногочисленны и малодоступны ввиду высокой стоимости, в большинстве крупных исследований только глюкокортикоиды (ГК) показали снижение смертности и в связи с этим были рекомендованы для лечения СОУГО-19, особенно в группе кислород-зависимых пациентов [83; 84]. Однако в контексте лечения COVID-19 еще предстоит выяснить целевую когорту пациентов, оптимальные сроки, дозы применения ГК с наилучшим соотношением риск/польза. Помимо лечебных эффектов ГК еще предстоит изучить их возможное влияние на гуморальный иммунный ответ в раннем и отдаленном периоде после инфекции.

Оценка гуморального ответа, вызванного SARS-CoV-2, имеет колоссальное значение, поскольку определяет состояние иммунитета человека и всей общности людей, и может служить ориентиром для принятия решения о вакцинации или ревакцинации. Изучение факторов, влияющих на выработку и продолжительность сохранения ^О к SARS-CoV-2 у переболевших лиц, будет способствовать оптимизации профилактических и лечебных мероприятий.

Таким образом, актуальность исследования обусловлена необходимостью оптимизации применения ГК при лечении COVID-19, а также потребностью изучения факторов, влияющих на выработку ^О к SARS-CoV-2. Это будет способствовать повышению эффективности лечения и улучшению исходов,

позволит совершенствовать мероприятия динамического наблюдения и порядок дальнейшей вакцинации либо ревакцинации переболевших лиц.

Степень разработанности исследования

В настоящий момент полностью не раскрыт потенциал применения ГК при лечении коронавирусных пневмоний (COVID-19). Отсутствует единое консенсусное мнение относительно оптимального соотношения дозы/времени применения ГК [11; 16; 111; 178], перспективным является подбор универсальной схемы применения ГК, как наиболее эффективного и доступного средства патогенетической терапии. В научной литературе присутствуют различные мнения относительно воздействии ГК на гуморальный иммунитет у лиц, перенесших COVID-19 [45; 168; 207].

Выявление фенотипов гуморального иммунного ответа в зависимости от тяжести перенесённого заболевания, факторов оказывающих влияние на формирование IgG к S-белку SARS-CoV-2, а также примененных схем лечения ГК, позволит выявить когорту лиц первоочередно нуждающихся в проведении вакцинации как средства достижения коллективного иммунитета, и как следствие окончание пандемии [133].

Цель исследования

Изучить влияние различных доз ГК на течение коронавирусных пневмоний (COVID-19) и установить факторы, воздействующие на содержание в крови IgG к S-белку SARS-CoV-2 и их уровень у пациентов после амбулаторного и стационарного лечения.

Задачи исследования

1. Оценить сравнительную клиническую эффективность и безопасность применения низких, а также средних и высоких доз ГК в комплексной терапии коронавирусных пневмоний (COVID-19) у пациентов с факторами риска без гипоксемии.

2. Определить особенности выработки IgG к S-белку SARS-CoV-2 у пациентов с легкой и бессимптомной, формами СОУГО-19 в раннем и отдаленном периоде наблюдения (до 6 месяцев) и динамику показателя в зависимости от возраста и пола.

3. Установить факторы, влияющие на формирование вируснейтрализующих антител у лиц, перенесших СОУГО-19 среднетяжелого и тяжелого течения.

4. Изучить воздействие проводимой терапии ГК на выработку и продолжительность сохранения вируснейтрализующих антител у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусных пневмоний (СОУГО -19).

Научная новизна исследования

Проведена оценка клинической эффективности и безопасности применения низких доз ГК в комплексной терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусных пневмоний (СОУГО-19) с факторами риска без гипоксемии на начальном этапе стационарного лечения. Показаны причины, связанные с прогрессированием заболевания, приводящие к эскалации терапии ГК путем назначения средних или высоких доз препарата.

Проведена оценка уровня вируснейтрализующих антител (IgG к S-белку SARS-CoV-2) у лиц, заболевших COVID-19 различной степени тяжести, в разных возрастных и гендерных группах в динамике 6 месячного наблюдения.

Выявлены факторы, влияющие на выработку и динамику вируснейтрализующих антител в крови (^О к S-белку SARS-CoV-2) у пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусных пневмоний (COVID-19), с учётом особенностей проводимой терапии ГК.

Предложена и апробирована модификация пробы Генчи, включившая в себя выполнение пульсоксиметрии на фоне пробы с задержкой дыхания на выдохе, позволившая более комплексно оценить функциональное состояние сердечнососудистой и дыхательной систем.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Схема применения низких доз ГК в комплексной терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусных пневмоний (COVID-19) с факторами риска без гипоксемии на начальном этапе стационарного лечения может быть использована при лечении таких больных.

Полученные данные могут послужить теоретической основой для совершенствования временных клинических рекомендаций по лечению COVID-19 и разработки практических рекомендаций по проведению лечебно-профилактических мероприятий и планированию сроков вакцинации и ревакцинации переболевших.

Личное участие автора в получении результатов

Автором осуществлено планирование исследования, обследование всех участников исследования, включая самостоятельное выполнение ультразвукового исследования легких и проведение модифицированной пробы Генчи (МПГ), создана электронная база данных, выполнена статистическая обработка и описание полученных результатов, сформированы основные выводы и положения диссертации, практические рекомендации, подготовлены публикации и выступления по материалам работы.

Методология и методы исследования

Диссертационная работа включала в себя 2 этапа. Первый этап исследования предполагал оценку эффективности и безопасности применения низких доз ГК в комплексной терапии пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусной пневмонии (COVID-19) с факторами риска без гипоксемии. Для этого выполнено обследование 123 лиц обоих полов, находившихся на стационарном лечении в условиях 1 клиники (терапии усовершенствования врачей им Н.С. Молчанова) Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (ВМедА), с каждым из которых подписывалось информированное согласие на участие в исследовании.

Пациенты, соответствующие разработанным критериям включения, были разделены на 3 группы: 1 группа пациентов не получала ГК; 2 группа получала низкие дозы ГК (таблетированная форма метилпреднизолона - 4 мг, в суточной дозе 28-32 мг) в течение 7 суток, с последующим снижением дозировки до полной отмены препарата); 3 группа пациентов начинала лечение по схеме 2 группы, однако в связи с отрицательной клинико-лабораторной динамикой заболевания больные переводились на средние или высокие дозы ГК.

Эффективность применения низких доз ГК оценивалась по динамике лабораторных показателей, цитокинов, показателю суммарного индекса консолидации и индекса B-линий, рассчитываемого после проведения УЗИ легких, динамики показателей модифицированной пробы Генчи (МПГ). В соответствии с дизайном исследования всем пациентам были выполнены 3 контрольные точки измерения изучаемых лабораторных и инструментальных показателей в рамках исследования.

Параллельно проводился второй этап исследования, целью которого стала оценка уровня вируснейтрализующих антител (IgG к S-белку SARS-CoV-2) у лиц различного пола и возраста, перенесших COVID-19 различной степени тяжести в течении шестимесячного динамического наблюдения (180 дней). Диагноз у всех больных верифицировался по результатам ОТ-ПЦР на нуклеиновую кислоту SARS-CoV-2 в биологическом материале из носоглотки.

Во втором этапе исследования участвовало 1421 человек - мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет (средний возраст 38,2 года). Из них 1205 человек имели бессимптомную и легкую формы заболевания, лечились на дому, и составили амбулаторную группу. Пациентам амбулаторной группы производилось определение концентрации нейтрализующих антител класса IgG к спайковому (S) белку возбудителя SARS-CoV-2 в венозной крови методом иммунохемилюминесцентного анализа, лабораторной службой «Хеликс», на реагентах (LIAISON XL, DiaSorin S.p.A., Италия) антител на 30, 45, 60, 90, 180 от момента установления диагноза.

В стационарную группу вошли 216 человек, которые находились на стационарном лечении со среднетяжелой и тяжелой формами коронавирусной пневмонии (COVID-19). У стационарной группы аналогично производилось определение количественного содержания нейтрализующих антител класса IgG к спайковому белку возбудителя SARS-CoV-2 в венозной крови вышеназванным методом на 1, 14, 45, 60, 90 и 180 сутки от момента поступления в стационар.

В работе применены современные преимущественно непараметрические методы статистического анализа (описательная статистика, сравнительный анализ данных, ранговый дисперсионный анализа, корреляционный анализ).

Основные положения, выносимые на защиту

1. На начальном этапе стационарного лечения коронавирусных пневмоний (COVID-19) пациентам с факторами риска и выраженным синдромом общей интоксикации без гипоксемии показано применение низких доз ГК с их увеличением до средних и высоких при прогрессировании заболевания, определяемом по модифицированной пробе Генчи и/или показателю индекса B-линий по данным УЗИ легких.

2. Среднетяжелое и тяжелое течение коронавирусной инфекции приводит к формированию более высоких концентраций IgG к S-белку SARS-CoV-2, чем при легком и бессимптомном течении заболевания, при этом более высокий уровень вируснейтрализующих антител отмечается у женщин и у лиц пожилого возраста, сохраняется до 90 суток после перенесенного COVID-19 с последующим постепенным снижением к 180 суткам.

3. Факторами, оказывающими влияние на выработку и продолжительность сохранения вируснейтрализующих антител у пациентов, перенёсших среднетяжелую и тяжелую формы коронавирусных пневмоний (COVID-19) являются возраст пациентов, масса тела, а также тяжесть состояния, характеризующаяся длительностью гипертермии, уровнем С-реактивного белка, объемом поражения лёгких, количеством дней оксигенотерапии.

4. Применение ГК в терапии среднетяжелых и тяжелых форм коронавирусных пневмоний (СОУГО-19) с дозозависимым эффектом ассоциировано с более высокой сывороточной концентрацией IgG к S-белку SARS-CoV-2 в период до 6 месяцев после перенесённого заболевания.

Реализация и внедрение полученных результатов работы

Результаты полученные в ходе исследования внедрены и активно используются в учебной, научной и лечебно-диагностической работе 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей), клиники инфекционных болезней, а также других кафедр и клиник ВМедА.

Данные полученные в результате проведенного исследования могут быть использованы для лечения и динамического наблюдения за переболевшими в COVID-19 в системе здравоохранения Российской Федерации (РФ).

Степень достоверности и апробация результатов

Результаты исследования получены при использовании актуальных методик лабораторной и инструментальной диагностики, на достаточной по объему выборке больных. Основные положения, выводы и практические рекомендации обоснованы и соответствуют поставленным целям и задачам исследования. Представленные таблицы и рисунки наглядно иллюстрируют основные результаты исследования, статистическая обработка данных выполнена с применением современных алгоритмов и методов статистического анализа.

Апробация результатов исследования проводилась на Всероссийском междисциплинарном конгрессе «Молчановские чтения-2021» (13-14 марта 2021 г., г. Санкт-Петербург), «Молчановские чтения-2022» (15-16 апреля 2022, г. Санкт-Петербург), пресс-конференции ТАСС посвященной финальным результатам всероссийского исследования «ОТКЛИК» (17 декабря 2021, г. Санкт-Петербург).

По материалам диссертационного исследования опубликовано 8 научных работ, из них 6 статей в рецензируемых научных журналах и изданиях,

рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для опубликования основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора наук.

В рамках диссертационного исследования выполнены 2 научно -исследовательские работы.

Объем и структура работы

Диссертация включает в себя введение, четыре главы (обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований и обсуждение полученных результатов), а также выводы, практические рекомендации, список сокращений и условных обозначений, список литературы и приложения.

Работа изложена на 192 страницах машинописи, иллюстрирована 33 таблицами и 26 рисунками. В списке литературы включены 16 отечественных и 252 зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности патогенеза COVID-19

Патогенез COVID-19 является сложным, многофакторным и до конца не изученным. Повреждение таргетных клеток и тканей обусловлено как прямым цитолитическим действием самого вируса SARS-CoV-2, так и неконтролируемой избыточной реакцией иммунной системы в виде активации врожденного и адаптивного иммунитета с генерацией провоспалительных цитокинов, молекул адгезии, факторов коагуляции и фибринолиза, и других биологически активных веществ.

Особенности патогенеза COVID-19 во многом определяются строением вируса SARS-CoV-2. SARS-CoV-2 принадлежит к роду в-коронавируса с размером генома РНК 29,9 т.п.н [17]. SARS-CoV-2 на 88% идентичен в нуклеотидной последовательности двум коронавирусам SARS, полученным от летучих мышей (bat-SL-CoVZC45 и bat-SL-CoVZXC2), и примерно на 79% схож с SARS-CoV и на 50% с MERS-CoV [124].

SARS-CoV-2 имеет в своем составе четыре структурных белка: нуклеокапсидный (N), мембранный (M), оболочечный (E) и поверхностный гликопротеин-шиповидный (S-Spike), который состоит из S1- и S2-субъединиц [106; 223]. S1-субъединица через рецептор-связывающий домен (Receptor-binding domain, RBD) связывается с человеческим рецептором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ-2) для прикрепления, а S2-субъединица индуцирует слияние с поверхностной мембраной клетки-мишени [240].

Было обнаружено, что S-белок имеет решающее значение для определения взаимодействия хозяин-патоген посредством связывания рецептора и слияния мембран для высвобождения вирусной РНК в цитоплазму для репликации. Во время взаимодействия с людьми S-белок в основном связывается с рецептором АПФ-2. Этот рецептор экспрессируется на поверхности клеток различных органов и тканей, таких как сердце, легкие, эндотелий, печень, почки, семенники, кишечник

и другие ткани, из которых клетки альвеолярного эпителия II типа включают 83% клеток, представляющих АПФ-2 [180].

Изначально связывание SARS-CoV-2 как и SARS-CoV происходит с рецептором АПФ-2 в тканях носа, полости рта и конъюнктивы [224]. Несмотря на то, что оба вируса связываются с одним и тем же рецептором в дальнейшем проявляются важные различия, характеризующиеся ограниченностью поражения определённых клеток в случае SARS-CoV - демонстрирующего свою инфекционную патогенность в первую очередь в отношении легочных макрофагов и пневмоцитов 2 типа [163; 232]. SARS-CoV-2 аналогично инфицирует легочные макрофаги и пневмоциты 2 типа, однако в отличии от SARS-CoV также поражает другие ткани, такие как сердце и почки, экспрессирующие рецепторы АПФ-2 [58; 254], тем самым оказывая негативное полиорганное влияние на весь организм в целом.

После связывания SARS-CoV-2 с АПФ-2 белок S подвергается активации посредством двухэтапного протеазного расщепления: первый для праймирования в участке расщепления S1/S2, а второй - для активации в положении рядом с гибридным пептидом в субъединице S2 [62]. Начальное расщепление стабилизирует субъединицу S2 в месте прикрепления, а последующее расщепление предположительно активирует S-белок, вызывая конформационные изменения, ведущие к слиянию мембран вируса и клетки-хозяина [174].

После слияния вирус проникает в легочные альвеолярные эпителиальные клетки, и вирусное содержимое высвобождается внутрь. Внутри клетки-хозяина вирус подвергается репликации и образованию РНК с отрицательной цепью с помощью, ранее существовавшей одноцепочечной положительной РНК за счет активности РНК-полимеразы (транскрипции). Эта вновь образованная отрицательная цепь РНК служит для создания новых цепей положительной РНК, которые затем продолжают синтезировать новые белки в цитоплазме клетки (трансляция) [169; 267].

К-белок связывает новую геномную РНК, а белок М способствует интеграции в эндоплазматический ретикулум клетки. Эти вновь образованные

нуклеокапсиды затем заключаются в мембрану эндоплазматического ретикулума и транспортируются в просвет, откуда они продвигаются через пузырьки Гольджи к клеточной мембране, далее посредством экзоцитоза во внеклеточное пространство. Новые вирусные частицы теперь готовы проникать в соседние эпителиальные клетки. Этот период также характеризуется значительным вирусовыделением в окружающую среду.

Следующим этапом развития заболевания является миграция вируса из носового эпителия в верхние дыхательные пути. Из-за поражения верхних дыхательных путей заболевание начинает проявлять себя симптомами лихорадки, недомогания и сухого кашля, в это же время происходит острая потеря вкуса/запаха [183; 199; 255]. Для этой фазы характерен более сильный иммунный ответ, связанный с высвобождением ГБ^Ы-у индуцибельного протеина 10 также известного как (CXCL-10) и интерферонов (^N-0 и ШК-Х) из инфицированных вирусом клеток [96]. В подавляющем большинстве случаев иммунный ответ организма достаточен для остановки дальнейшего распространения инфекции [191].

Однако в среднем у 20 % пациентов происходит дальнейшее развитие заболевания, характеризующееся поражением легочной ткани [239]. SARS-CoV-2 инфицирует альвеолярные эпителиальные клетки 2 типа, начинает усиленно реплицироваться с целью большего производства вирусных нуклеокапсидов. Поражение легочной ткани начинает характеризоваться проявлением респираторных симптомов таких как затрудненное дыхание, кашель. Далее пневмоциты, пораженные вирусом, начинают выделять большое количество разнообразных цитокинов и маркеров воспаления, а именно интерлейкины (ГЬ-1, ¡Ъ-6, ^-8, ¡Ъ-120 и ГЬ-12), фактор некроза опухоли-а (ЮТ-а), Ш^Х и ^N-0, CXCL-10, хемоаттрактантный белок моноцитов-1 (MCP-1) и воспалительный белок макрофагов-1а. Этот «цитокиновый шторм» действует как хемоаттрактант для нейтрофилов, Т-хелперов (CD4) и цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), которые затем начинают секвестрироваться в ткани легких. Эти клетки отвечают за борьбу с вирусом, но при этом являются частью механизма последующего воспаления и повреждения легких. Клетка-хозяин подвергается апоптозу с

высвобождением новых вирусных частиц, которые затем таким же образом инфицируют соседние альвеолярные эпителиальные клетки 2 типа. Из-за стойкого повреждения, вызванного секвестрированными воспалительными клетками и вирусной репликацией, приводящей к потере пневмоцитов как 1 -го, так и 2-го типа, возникает диффузное альвеолярное повреждение, которое в конечном итоге приводит к острому респираторному дистресс-синдрому (ОРДС) [118; 192].

Данные аутопсии в данном случае позволяют более детально разобраться в происходящем процессе. Этот процесс условно можно разделить на 2 последовательно переходящие друг в друга фазы: раннюю и позднюю. Ранняя фаза легочной инфекции характеризуется прямым альвеолярным поражением, включающим в себя альвеолярный отек, мононуклеарные воспалительные клетки и многоядерные гигантские клетки, но без нейтрофилов [208]. Поздняя фаза характеризуется трахеобронхитом с обнажением эпителия и диффузным поражением альвеол с десквамацией пневмоцитов. Помимо этого, отмечается альвеолярный отек с заполнением альвеолярных пространств смешанным воспалением с обильным количеством нейтрофилов.

Постмортальные исследования образцов тканей легких умерших от СОУГО -19 показывают не только диффузное альвеолярное повреждения в виде отека, кровоизлияний и отложения фибрина в альвеолах, но и отличающееся от MЕRS-CoV, SARS-CoV и гриппа поражение сосудов. В эндотелии мелких сосудов легких пациентов с СОУГО-19 верифицируется внутриклеточное расположение SARS-CoV-2 с разрушением клеточных мембран, что говорит о выраженном эндотелиите и прямом цитолитическом эффекте. Альвеолярные капиллярные микротромбы обнаруживались в 9 раз чаще у пациентов с СОУГО-19, чем у пациентов с гриппом. Авторы предполагают возможность прямого поражения эндотелиальных клеток вирусом, с последующим развитием воспаления, и как следствие развитием микротромбоза. Данная гипотеза подтверждается обнаружением коронавируса с его типичными шипами («короной») в эндотелии с помощью электронной микроскопии. Прямое цитолитическое действие вируса на эндотелий сосудов,

вызывает активацию воспаления (эндотелиит) и свертывание крови (тромбоз) [209].

Анализируя особенности поражения сосудов при COVID-19, нельзя не отметить нередкую активацию вирус-индуцированного, ангиогенеза - образования новых кровеносных сосудов как ответную реакцию на воздействие гипоксии. Форма ангиогенеза была поразительной - она приводила к вмятинам в просвете сосуда. Этот инвазусцептивный ангиогенез является попыткой организма разделить существующий кровеносный сосуд на две части. Такой тип реакции при COVID-19 встречается примерно в 3 раза чаще, чем при воздействии вируса гриппа и более характерен для длительно госпитализированных пациентов до их смерти. Помимо активации ангиогенеза SARS-CoV-2 также особенным образом поражает сосуды, вызывая васкулит и тромботическую микроангиопатию, что объясняет периодически встречающиеся поражения кожи напоминающие обморожение [209].

В качестве альтернативной гипотезы патогенеза ОРДС при СОУГО-19 Б. Осей (2020), предлагает новое понятие: микрососудистый обструктивный тромбовоспалительный синдром сосудов легких при COVID-19 [181]. Гипотеза автора заключается в том, что у инфицированных лиц, отягощенных предрасположенностью к тромбозам, вслед за альвеолярным вирусным повреждением легких, развивается воспалительная реакция и микрососудистый тромбоз. Нарастающий эндотелиальный тромбовоспалительный синдром приводит к альтерации микрососудистого русла головного мозга и других жизненно важных органов, что в свою очередь ведет к полиорганной недостаточности и, как следствие, к летальному исходу. Данной теории придерживаются и другая группа авторов, выражающая свое мнение в описании уникального типа ОРДС, характеризующегося развитием тромбовоспалительного поражения легких у пациентов, пораженных SARS-COV-2 [179].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чугунов Александр Алексеевич, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бовина, И.Б. От бубонной чумы до «чумы ХХ века»: динамика социального значения здоровья и болезни / И.Б. Бовина, Т.Б. Панова // Социологический журнал. - 2007. - № 4. - С. 47-62.

2. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7» (утв. Министерством здравоохранения РФ 3 июня 2020 г.) | ГАРАНТ [Электронный ресурс]. - URL: http://base.garant.ru/74212510/ (дата обращения: 09.04.2022).

3. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8» (утв. Министерством здравоохранения РФ 3 сентября 2020 г.) | ГАРАНТ [Электронный ресурс]. - URL: http://base.garant.ru/74596434/ (дата обращения: 09.04.2022).

4. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID -19). Версия 12» (утв. Министерством здравоохранения РФ 21 сентября 2021 г.) [Электронный ресурс]. -URL: http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/402726027/ (дата обращения: 06.10.2021).

5. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 15 (22.02.2022)» (утв. Минздравом России) (вместе с "Инструкцией по проведению диагностики COVID-19 с применением методов... \ КонсультантПлюс [Электронный ресурс]. -URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_347896/ (дата обращения: 09.06.2022).

6. Методические рекомендации, алгоритмы действия медицинских работников на различных этапах оказания помощи, чек-листы и типовые документы, разработанные на период наличия и угрозы дальнейшего распространения новой коронавирусной инфекции в Санкт-Петербурге. - С. 187.

7. Определение физического состояния студентов 1 курса лечебного факультета с помощью функциональных проб Штанге и Генчи / В.А. Лаппо [и др.]. - Витебский государственный медицинский университет, 2014. - С. 413-414.

8. Особенности формирования и продолжительность сохранения нейтрализующих антител к S-белку SARS-CoV-2 у лиц, перенесших новую коронавирусную инфекцию (COVID-19) легкого или бессимптомного течения / Е.В. Крюков [и др.] // Вестник российской академии медицинских наук. - 2021. -Т. 76, № 4. - С. 361-367.

9. Проба Штанге и Генчи как определение возможности организма / Е.А. Ребизова [и др.]. - Витебский государственный технологический университет,

2019. - С. 365-367.

10. Пульс-терапия стероидными гормонами больных с коронавирусной пневмонией (COVID-19), системным воспалением и риском венозных тромбозов и тромбоэмболий (исследование ПУТНИК) / В.Ю. Мареев [и др.] // Кардиология. -

2020. - Т. 60, № 6. - С. 15-29.

11. Роль и место глюкокортикостероидов в терапии пневмоний, вызванных COVID-19, без гипоксемии / В.В. Салухов [и др.] // Медицинский Совет. - 2021. -Т. 0, № 12. - С. 162-172.

12. Смирнов, В.С. Врожденный иммунитет при коронавирусной инфекции /

B.С. Смирнов, А.А. Тотолян // Инфекция и иммунитет. - 2020. - Т. 10, № 2. -

C. 259-268.

13. Ультразвук легких у пациентов с пневмонией, вызванной COVID -19: сравнение с данными компьютерной томографии. Обсервационное проспективное клиническое исследование / Р.Е. Лахин [и др.] // Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова. - 2021. - № 2. - С. 82-93.

14. Ультразвуковая оценка маневра рекрутирования альвеол у пациентов с тяжелой пневмонией / Р.Е. Лахин [и др.] // Журнал им. Н.В. Склифосовского «Неотложная медицинская помощь». - 2020. - Т. 8, № 4. - С. 418-422.

15. Шумпей, Й. Новая коронавирусная болезнь (COVID-19) и «цитокиновый шторм». перспективы эффективного лечения с точки зрения патофизиологии воспалительного процесса / Й. Шумпей, К. Есиюки, Н. Кусуки // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т. 9, № 4 (35). - С. 13-25.

16. Эффективность пульс-терапии метилпреднизолоном у пациентов с COVID-19 / А.А. Зайцев [и др.] // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2020. - Т. 22, № 2.

17. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China | Nature [Электронный ресурс]. - URL: https://www.nature.com/articles/s41586-020-2008-3 (дата обращения: 04.01.2022).

18. Временные методические рекомендации «Временные алгоритмы по ведению пациентов с инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в клиниках Военно-медицинской академии Версия 3.0 (8.07.2020 г)». [Электронный ресурс]. - URL: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2020/07/vr-algoritmy-covid-8.07.2020-vers-3.0.pdf.

19. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 and IL-2 combine to inhibit T cell production of inflammatory cytokines and promote development of regulatory T cells expressing

CTLA-4 and FoxP3 / L.E. Jeffery [et al.] // J. Immunol. Baltim. Md 1950. - 2009. -Vol. 183, N 9. - P. 5458-5467.

20. A diverse range of gene products are effectors of the type I interferon antiviral response / J.W. Schoggins [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 472, N 7344. - P. 481-485.

21. A dynamic COVID-19 immune signature includes associations with poor prognosis / A.G. Laing [et al.] // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26, N 10. - P. 1623-1635.

22. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection / C. Wang [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 2251.

23. A major outbreak of severe acute respiratory syndrome in Hong Kong / N. Lee [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348, N 20. - P. 1986-1994.

24. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin / P. Zhou [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 579, N 7798. - P. 270-273.

25. A retrospective controlled cohort study of the Impact of glucocorticoid treatment in SARS-CoV-2 infection mortality / A. Fernández-Cruz [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 2020. - Vol. 64, N 9. - P. e01168-20.

26. A review on function and side effects of systemic corticosteroids used in highgrade COVID-19 to prevent cytokine storms / M.A. Langarizadeh [et al.] // EXCLI J. -2021. - Vol. 20. - P. 339-365.

27. A systematic review of antibody mediated immunity to coronaviruses: kinetics, correlates of protection, and association with severity / A.T. Huang [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 4704.

28. Acute kidney injury in critically ill patients with COVID-19 / P. Gabarre [et al.] // Intensive Care Med. - 2020. - Vol. 46, N 7. - P. 1339-1348.

29. Acute respiratory distress revealing antisynthetase syndrome / Q. Maloir [et al.] // Rev. Med. Liege. - 2018. - Vol. 73, N 7-8. - P. 370-375.

30. Adjuvant corticosteroid treatment in adults with influenza A (H7N9) viral pneumonia / B. Cao [et al.] // Crit. Care Med. - 2016. - Vol. 44, N 6. - P. e318-328.

31. Adult haemophagocytic syndrome / M. Ramos-Casals [et al.] // The Lancet. -2014. - Vol. 383, N 9927. - P. 1503-1516.

32. Advances in immunopathogenesis of macrophage activation syndrome during rheumatic inflammatory diseases: toward new therapeutic targets? / P. Ruscitti [et al.] // Expert Rev. Clin. Immunol. - 2017. - Vol. 13, N 11. - P. 1041-1047.

33. Akter, F. Corticosteroids for COVID-19: worth it or not? / F. Akter, Y. Araf, M.J. Hosen // Mol. Biol. Rep. - 2021. - P. 1-10.

34. Altered epithelial cell proportions in the fetal lung of glucocorticoid receptor null mice / T.J. Cole [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2004. - Vol. 30, N 5. -P. 613-619.

35. An inflammatory cytokine signature predicts COVID-19 severity and survival / D.M. Del Valle [et al.] // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26, N 10. - P. 1636-1643.

36. An inflammatory profile correlates with decreased frequency of cytotoxic cells in coronavirus disease 2019 / V. Bordoni [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. - 2020. - Vol. 71, N 16. - P. 2272-2275.

37. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients / K.-J. Huang [et al.] // J. Med. Virol. - 2005. - Vol. 75, N 2. - P. 185-194.

38. Analysis of coagulation parameters in patients with COVID-19 in Shanghai, China / Y. Zou [et al.] // Biosci. Trends. - 2020. - Vol. 14, N 4. - P. 285-289.

39. Analysis of humoral Immune responses in patients with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 Infection / L. Henss [et al.] // J. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 223, N 1. - P. 56-61.

40. Antibody and viral RNA kinetics in SARS-CoV2 infected patients admitted to a Romanian University Hospital of Infectious Diseases / A. Radulescu [et al.] // Int. J. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 107. - P. 205-211.

41. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with novel coronavirus disease 2019 / J. Zhao [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. - 2020. -Vol. 71, N 16. - P. 2027-2034.

42. Antigen-specific adaptive immunity to SARS-CoV-2 in acute COVID-19 and associations with age and disease Severity / C. Rydyznski Moderbacher [et al.] // Cell. -2020. - Vol. 183, N 4. - P. 996-1012.e19.

43. Antiinflammatory effect of androgen receptor activation in human benign prostatic hyperplasia cells / L. Vignozzi [et al.] // J. Endocrinol. - 2012. - Vol. 214, N 1. - P. 31-43.

44. Association between administration of systemic corticosteroids and mortality among critically ill patients with COVID-19 / J.A.C. Sterne [et al.] // JAMA. - 2020. -Vol. 324, N 13. - P. 1-13.

45. Association between glucocorticoids treatment and viral clearance delay in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis / J. Li [et al.] // BMC Infect. Dis. - 2021. - Vol. 21, N 1. - P. 1063.

46. Associations of medications used during hospitalization and immunological changes in patients with COVID-19 during 3-month follow-up / C. Liu [et al.] // Int. Immunopharmacol. - 2020. - Vol. 89. - P. 107121.

47. Atkinson, B. SARS-CoV-2 shedding and infectivity / B. Atkinson, E. Petersen // Lancet Lond. Engl. - 2020. - Vol. 395, N 10233. - P. 1339-1340.

48. Barnes, P.J. How corticosteroids control inflammation: Quintiles Prize Lecture 2005 / P.J. Barnes // Br. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 148, N 3. - P. 245-254.

49. Bennardo, F. New therapeutic opportunities for COVID-19 patients with Tocilizumab: Possible correlation of interleukin-6 receptor inhibitors with osteonecrosis of the jaws / F. Bennardo, C. Buffone, A. Giudice // Oral Oncol. - 2020. - Vol. 106. -P. 104659.

50. Bracaglia, C. Macrophage activation syndrome: different mechanisms leading to a one clinical syndrome / C. Bracaglia, G. Prencipe, F. De Benedetti // Pediatr. Rheumatol. - 2017. - Vol. 15, N 1. - P. 5.

51. Butler, W.T. Effects of corticosteroids on immunity in man. I. Decreased serum IgG concentration caused by 3 or 5 days of high doses of methylprednisolone / W.T. Butler, R.D. Rossen // J. Clin. Invest. - 1973. - Vol. 52, N 10. - P. 2629-2640.

52. Cain, D.W. After 62 years of regulating immunity, dexamethasone meets COVID-19 / D.W. Cain, J.A. Cidlowski // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20, N 10. - P. 587-588.

53. Cain, D.W. Immune regulation by glucocorticoids / D.W. Cain, J.A. Cidlowski // Nat. Rev. Immunol. - 2017. - Vol. 17, N 4. - P. 233-247.

54. Cardiovascular Implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) / T. Guo [et al.] // JAMA Cardiol. - 2020. - Vol. 5, N 7. - P. 18.

55. Carter, S.J. Macrophage activation syndrome in adults: recent advances in pathophysiology, diagnosis and treatment / S.J. Carter, R.S. Tattersall, A.V. Ramanan // Rheumatology. - 2019. - Vol. 58, N 1. - P. 5-17.

56. CAS-View Alert [Электронный ресурс]. - URL: https://www.cas.mhra.gov.uk/ViewandAcknowledgment/ViewAlert.aspx?AlertID=103 054 (дата обращения: 09.01.2022).

57. Causes and outcomes of markedly elevated C-reactive protein levels / A. Landry [et al.] // Can. Fam. Physician Med. Fam. Can. - 2017. - Vol. 63, N 6. - P. e316-e323.

58. Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2 / S. J [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2020. - Vol. 117, N 21.

59. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control

of SARS-CoV infection / J. Chen [et al.] // J. Virol. - 2010. - Vol. 84, N 3. - P. 12891301.

60. Channappanavar, R. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology / R. Channappanavar, S. Perlman // Semin. Immunopathol. - 2017. - Vol. 39, N 5. - P. 529-539.

61. Characteristics of peripheral lymphocyte subset alteration in COVID-19 Pneumonia / F. Wang [et al.] // J. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 221, N 11. - P. 1762-1769.

62. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV / X. Ou [et al.] // Nat. Commun. - 2020. -Vol. 11, N 1. - P. 1620.

63. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China / W.-J. Guan [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382, N 18. - P. 1708-1720.

64. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: A descriptive, cross-sectional, multicenter study / L. Pan [et al.] // Am. J. Gastroenterol. - 2020. - Vol. 115, N 5. - P. 766-773.

65. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study / X. Yang [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 5. - P. 475-481.

66. Clinical features of human influenza A (H5N1) infection in Vietnam: 20042006 / N.T. Liem [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. - 2009. -Vol. 48, N 12. - P. 1639-1646.

67. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China / C. Huang [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2020. - Vol. 395, N 10223. - P. 497506.

68. Commentary on Ferguson, et al., "Impact of non-pharmaceutical Interventions (NPIs) to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand" / S. Eubank [et al.] // Bull. Math. Biol. - 2020. - Vol. 82, N 4. - P. 52.

69. Convergent antibody responses to SARS-CoV-2 in convalescent individuals / D.F. Robbiani [h gp.] // Nature. - 2020. - T. 584, № 7821. - C. 437-442.

70. Coronaviridae study group of the international committee on taxonomy of viruses. The species Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: classifying 2019-nCoV and naming it SARS-CoV-2 / Coronaviridae study group of the international committee on taxonomy of viruses // Nat. Microbiol. - 2020. - Vol. 5, N 4. - P. 536-544.

71. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East Respiratory Syndrome / Y.M. Arabi [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - Vol. 197, N 6. - P. 757-767.

72. Corticosteroid therapy in patients with primary viral pneumonia due to pandemic (H1N1) 2009 influenza / E. Diaz [et al.] // J. Infect. - 2012. - Vol. 64, N 3. -P. 311-318.

73. Corticosteroids [Электронный ресурс]. - URL: https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/therapies/immunomodulators/corticost eroids/ (дата обращения: 09.01.2022).

74. COVID-19: A global challenge with old history, epidemiology and progress so far / M. Khan [et al.] // Molecules. - 2020. - Vol. 26, N 1. - P. 39.

75. COVID-19: Immunology and treatment options / S. Felsenstein [et al.] // Clin. Immunol. Orlando Fla. - 2020. - Vol. 215. - P. 108448.

76. COVID-19: the vasculature unleashed / L.-A. Teuwen [et al.] // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20, N 7. - P. 389-391.

77. COVID-19-associated secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis (cytokine storm syndrome) / E.I. Alekseeva [et al.] // Ann. Russ. Acad. Med. Sci. - 2021.

- Vol. 76, N 1. - P. 51-66.

78. COVID-19-related genes in sputum cells in asthma. Relationship to demographic features and corticosteroids / M.C. Peters [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2020. - Vol. 202, N 1. - P. 83-90.

79. C-reactive protein and clinical outcomes in patients with COVID-19 / N.R. Smilowitz [et al.] // Eur. Heart J. - 2021. - Vol. 42, N 23. - P. 2270-2279.

80. Cucinotta, D. WHO declares COVID-19 a pandemic / D. Cucinotta, M. Vanelli // Acta Bio-Medica Atenei Parm. - 2020. - Vol. 91, N 1. - P. 157-160.

81. Cytokine profiles in the detection of severe lung involvement in hospitalized patients with COVID-19: The IL-8/IL-32 axis / L. Bergantini [et al.] // Cytokine. - 2022.

- Vol. 151. - P. 155804.

82. Cytokine release syndrome in severe COVID-19: interleukin-6 receptor antagonist tocilizumab may be the key to reduce mortality / C. Zhang [et al.] // Int. J. Antimicrob. Agents. - 2020. - Vol. 55, N 5. - P. 105954.

83. Czarska-Thorley, D. EMA endorses use of dexamethasone in COVID-19 patients on oxygen or mechanical ventilation [Электронный ресурс] : Text. - URL: https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-endorses-use-dexamethasone-covid-19-patients-oxygen-mechanical-ventilation (дата обращения: 03.01.2022).

84. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 / RECOVERY Collaborative Group [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2021. - Vol. 384, N 8. - P. 693-704.

85. Dexamethasone potentiates keratinocyte growth factor-stimulated SP-A and SP-B gene expression in alveolar epithelial cells / O.B. Mouhieddine-Gueddiche [et al.] // Pediatr. Res. - 2003. - Vol. 53, N 2. - P. 231-239.

86. Dexamethasone treatment for the acute respiratory distress syndrome: a multicentre, randomised controlled trial / J. Villar [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2020.

- Vol. 8, N 3. - P. 267-276.

87. Disease severity dictates SARS-CoV-2-specific neutralizing antibody responses in COVID-19 / X. Chen [et al.] // Signal Transduct. Target. Ther. - 2020. -Vol. 5, N 1. - P. 180.

88. Distinct antibody responses to SARS-CoV-2 in children and adults across the COVID-19 clinical spectrum / S.P. Weisberg [et al.] // Nat. Immunol. - 2021. - Vol. 22, N 1. - P. 25-31.

89. Distinct immune response in two MERS-CoV-infected patients: can we go from bench to bedside? / E. Faure [et al.] // PloS One. - 2014. - Vol. 9, N 2. - P. e88716.

90. Do chronic respiratory diseases or their treatment affect the risk of SARS-CoV-2 infection? / D.M.G. Halpin [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 5. -P. 436-438.

91. Does infection with or vaccination against SARS-CoV-2 lead to lasting immunity? / G. Milne [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol. 9, N 12. - P. 14501466.

92. Dynamics of SARS-CoV-2 neutralising antibody responses and duration of immunity: a longitudinal study / W.N. Chia [et al.] // Lancet Microbe. - 2021. - Vol. 2, N 6. - P. e240-e249.

93. Dysregulated type i interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice / R. Channappanavar [et al.] // Cell Host Microbe. - 2016. - Vol. 19, N 2. - P. 181-193.

94. Dysregulation of immune response in patients with coronavirus 2019 (COVID-19) in Wuhan, China / C. Qin [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am.

- 2020. - Vol. 71, N 15. - P. 762-768.

95. Early corticosteroids in severe influenza A/H1N1 pneumonia and acute respiratory distress syndrome / C. Brun-Buisson [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2011. - Vol. 183, N 9. - P. 1200-1206.

96. Early enhanced expression of interferon-inducible protein-10 (CXCL-10) and other chemokines predicts adverse outcome in severe acute respiratory syndrome / N.L.-S. Tang [et al.] // Clin. Chem. - 2005. - Vol. 51, N 12. - P. 2333-2340.

97. Early viral clearance and antibody kinetics of COVID-19 among asymptomatic carriers / T. Xiao [et al.] // Front. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 595773.

98. Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the number of days alive without life support in adults with COVID-19 and severe hypoxemia: The COVID STEROID 2 randomized trial / COVID STEROID 2 Trial Group [et al.] // JAMA. - 2021. - Vol. 326, N 18. - P. 1807-1817.

99. Effect of dexamethasone on days alive and ventilator-free in patients with moderate or severe acute respiratory distress syndrome and COVID-19 / B.M. Tomazini [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 324, N 13. - P. 1-11.

100. Effect of Hydrocortisone on mortality and organ support in patients with severe COVID-19 / D.C. Angus [et al.] // JAMA. - 2020. - Vol. 324, N 13. - P. 13171329.

101. Effect of IL-6, IL-8/CXCL8, IP-10/CXCL 10 levels on the severity in COVID 19 infection / F. Kesmez Can [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2021. - Vol. 75, N 12. -P.e14970.

102. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients / N. Lee [et al.] // J. Clin. Virol. Off. Publ. Pan Am. Soc. Clin. Virol. - 2004. - Vol. 31, N 4. - P. 304-309.

103. Effects of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 cases, deaths, and demand for hospital services in the UK: a modelling study / N.G. Davies [et al.] // Lancet Public Health. - 2020. - Vol. 5, N 7. - P. e375-e385.

104. Efficacy and safety of corticosteroids for persistent acute respiratory distress syndrome / K.P. Steinberg [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, N 16. - P. 16711684.

105. Endogenous glucocorticoids control host resistance to viral infection through the tissue-specific regulation of PD-1 expression on NK cells / L. Quatrini [et al.] // Nat. Immunol. - 2018. - Vol. 19, N 9. - P. 954-962.

106. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells / S. Matsuyama [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2020. - Vol. 117, N 13. - P. 70017003.

107. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study / N. Chen [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2020. - Vol. 395, N 10223. - P. 507-513.

108. Eurosurveillance Editorial Team, null. Note from the editors: World Health Organization declares novel coronavirus (2019-nCoV) sixth public health emergency of

international concern / null Eurosurveillance Editorial Team // Euro Surveill. Bull. Eur. Sur Mal. Transm. Eur. Commun. Dis. Bull. - 2020. - Vol. 25, N 5.

109. Evaluation of commercial and automated SARS-CoV-2 IgG and IgA ELISAs using coronavirus disease (COVID-19) patient samples / A.J. Jääskeläinen [et al.] // Euro Surveill. Bull. Eur. Sur Mal. Transm. Eur. Commun. Dis. Bull. - 2020. - Vol. 25, N 18.

110. Evolution of immune responses to SARS-CoV-2 in mild-moderate COVID-19 / A.K. Wheatley [et al.] // Nat. Commun. - 2021. - Vol. 12, N 1. - P. 1162.

111. Expert consensus on the use of corticosteroid in patients with 2019-nCoV pneumonia. / J.P. Zhao [et al.] // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi Zhonghua Jiehe He Huxi Zazhi Chin. J. Tuberc. Respir. Dis. - 2020.

112. Extremely elevated C-reactive protein / S. Vanderschueren [et al.] // Eur. J. Intern. Med. - 2006. - Vol. 17, N 6. - P. 430-433.

113. Factors associated with hospital admission and critical illness among 5279 people with coronavirus disease 2019 in New York City: prospective cohort study / C.M. Petrilli [et al.] // BMJ. - 2020. - Vol. 369. - P. m1966.

114. Failed CTL/NK cell killing and cytokine hypersecretion are directly linked through prolonged synapse time / M.R. Jenkins [et al.] // J. Exp. Med. - 2015. - Vol. 212, N 3. - P. 307-317.

115. Fairman, P. The effect of human immunodeficiency virus-1 on monocyte-derived dendritic cell maturation and function / P. Fairman, J.B. Angel // Clin. Exp. Immunol. - 2012. - Vol. 170, N 1. - P. 101-113.

116. Fat boosts, while androgen receptor activation counteracts, BPH-associated prostate inflammation / L. Vignozzi [et al.] // The Prostate. - 2013. - Vol. 73, N 8. -P. 789-800.

117. Fathi, N. Lymphopenia in COVID-19: Therapeutic opportunities / N. Fathi, N. Rezaei // Cell Biol. Int. - 2020. - Vol. 44, N 9. - P. 1792-1797.

118. Features, evaluation, and treatment of coronavirus (COVID-19) / M. Cascella [et al.] // StatPearls. - Treasure Island (FL) : StatPearls Publishing, 2021.

119. Fehrenbach, H. Alveolar epithelial type II cell: defender of the alveolus revisited / H. Fehrenbach // Respir. Res. - 2001. - Vol. 2, N 1. - P. 33-46.

120. Fischer, B. SARS-CoV-2 IgG seroprevalence in blood donors located in three different federal states, Germany, march to june 2020 / B. Fischer, C. Knabbe, T. Vollmer // Euro Surveill. Bull. Eur. Sur Mal. Transm. Eur. Commun. Dis. Bull. - 2020. - Vol. 25, N 28.

121. Functional exhaustion of antiviral lymphocytes in COVID-19 patients / M. Zheng [et al.] // Cell. Mol. Immunol. - 2020. - Vol. 17, N 5. - P. 533-535.

122. Ge, X.-Y. Bat coronaviruses / X.-Y. Ge, B. Hu, Z.-L. Shi // Bats and Viruses.

- John Wiley & Sons, Ltd, 2015. - P. 127-155.

123. Generation and persistence of S1 IgG and neutralizing antibodies in post-COVID-19 patients / O. Guzman-Martinez [et al.] // Infection. - 2021.

124. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding / R. Lu [et al.] // The Lancet. - 2020.

- Vol. 395, N 10224. - P. 565-574.

125. Glucocorticoid activity during lung maturation is essential in mesenchymal and less in alveolar epithelial cells / D. Habermehl [et al.] // Mol. Endocrinol. Baltim. Md.

- 2011. - Vol. 25, N 8. - P. 1280-1288.

126. Glucocorticoid regulation of human pulmonary surfactant protein-B mRNA stability involves the 3'-untranslated region / H.W. Huang [et al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2008. - Vol. 38, N 4. - P. 473-482.

127. Glucocorticoids upregulate tropoelastin expression during late stages of fetal lung development / R.A. Pierce [et al.] // Am. J. Physiol. - 1995. - Vol. 268, N 3 Pt 1. -P. L491-500.

128. Hasan, A.A. B-lines: Transthoracic chest ultrasound signs useful in assessment of interstitial lung diseases / A.A. Hasan, H.A. Makhlouf // Ann. Thorac. Med.

- 2014. - Vol. 9, N 2. - P. 99-103.

129. Heterogeneous antibodies against SARS-CoV-2 spike receptor binding domain and nucleocapsid with implications for COVID-19 immunity / K.M. McAndrews [et al.] // JCI Insight. - 2020. - Vol. 5, N 18. - P. 142386.

130. HIV-1-induced impairment of dendritic cell cross talk with y5 T lymphocytes / M. Cardone [et al.] // J. Virol. - 2015. - Vol. 89, N 9. - P. 4798-4808.

131. Hormone therapy for relieving postmenopausal vasomotor symptoms: A systematic review / F. Abdi [et al.] // Arch. Iran. Med. - 2016. - Vol. 19, N 2. - P. 141146.

132. Humoral immune response to SARS-CoV-2 / P.H. Herroelen [et al.] // Am. J. Clin. Pathol. - 2020. - Vol. 154, N 5. - P. 610-619.

133. Humoral immune response to SARS-CoV-2 in Iceland / D.F. Gudbjartsson [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, N 18. - P. 1724-1734.

134. Hyperglycemia induced by glucocorticoids in nondiabetic patients: a metaanalysis / X. Liu [et al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2014. - Vol. 65, N 4. - P. 324-332.

135. IFN-I response timing relative to virus replication determines MERS Coronavirus infection outcomes / R. Channappanavar [et al.] // J. Clin. Invest. - 2019. -Vol. 129, N 9. - P. 3625-3639.

136. IgG antibodies, SARS-CoV-2 load, and prognostic indicators in patients with severe and mild COVID-19 in Japan / K. Kashiwagi [et al.] // J. Nippon Med. Sch. Nippon Ika Daigaku Zasshi. - 2021. - Vol. 88, N 4. - P. 380-383.

137. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19 / D. Blanco-Melo [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181, N 5. - P. 1036-1045.e9.

138. Immune regulation by glucocorticoids can be linked to cell type-dependent transcriptional responses / L.M. Franco [et al.] // J. Exp. Med. - 2019. - Vol. 216, N 2. -P. 384-406.

139. Immune response to SARS-CoV-2 and mechanisms of immunopathological changes in COVID-19 / A.K. Azkur [et al.] // Allergy. - 2020. - Vol. 75, N 7. - P. 15641581.

140. "Immunity passports" in the context of COVID-19 [Электронный ресурс]. -URL: https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/immunity-passports-in-the-context-of-covid-19 (дата обращения: 15.01.2022).

141. Immunology of COVID-19: current state of the science / N. Vabret [et al.] // Immunity. - 2020. - Vol. 52, N 6. - P. 910-941.

142. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J.S. Kim [et al.] // Theranostics. - 2021. - Vol. 11, N 1. - P. 316-329.

143. Impact of dexamethasone on SARS-CoV-2 concentration kinetics and antibody response in hospitalized COVID-19 patients: results from a prospective observational study / B. Mühlemann [et al.] // Clin. Microbiol. Infect. - 2021. - Vol. 27, N 10. - P. 1520.e7-1520.e10.

144. Incidence of asymptomatic deep vein thrombosis in patients with COVID-19 pneumonia and elevated D-dimer levels / P. Demelo-Rodriguez [et al.] // Thromb. Res. -2020. - Vol. 192. - P. 23-26.

145. Incubation periods of acute respiratory viral infections: a systematic review / J. Lessler [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2009. - Vol. 9, N 5. - P. 291-300.

146. Individual variations in lymphocyte-responses to glucocorticoids in patients with bronchial asthma: comparison of potencies for five glucocorticoids / T. Hirano [et al.] // Immunopharmacology. - 1998. - Vol. 40, N 1. - P. 57-66.

147. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory

strategies / P. Conti [et al.] // J. Biol. Regul. Homeost. Agents. - 2020. - Vol. 34, N 2. -P. 327-331.

148. Influence of health related fitness on the morphofunctional condition of second mature aged women / O. Podrihalo [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health.

- 2020. - Vol. 17, N 22. - P. 8465.

149. Inhaled budesonide for COVID-19 in people at high risk of complications in the community in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial / L.-M. Yu [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2021. - Vol. 398, N 10303. -P. 843-855.

150. Inhaled budesonide in the treatment of early COVID-19 (STOIC): a phase 2, open-label, randomised controlled trial / S. Ramakrishnan [et al.] // Lancet Respir. Med.

- 2021. - Vol. 9, N 7. - P. 763-772.

151. Inhaled corticosteroids downregulate the SARS-CoV-2 receptor ACE2 in COPD through suppression of type I interferon / L.J. Finney [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2021. - Vol. 147, N 2. - P. 510-519.e5.

152. Inhibition of natural killer cell cytotoxicity by interleukin-6: implications for the pathogenesis of macrophage activation syndrome / L. Cifaldi [et al.] // Arthritis Rheumatol. Hoboken NJ. - 2015. - Vol. 67, N 11. - P. 3037-3046.

153. Integrative overview of antibodies against SARS-CoV-2 and their possible applications in COVID-19 prophylaxis and treatment / N.A. Valdez-Cruz [et al.] // Microb. Cell Factories. - 2021. - Vol. 20, N 1. - P. 88.

154. Intoxication With Endogenous Angiotensin II: A COVID-19 Hypothesis / A. Sfera [et al.] // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11.

155. Isolation of potent SARS-CoV-2 neutralizing antibodies and protection from disease in a small animal model / T.F. Rogers [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369, N 6506. - P. 956-963.

156. Ivashkiv, L.B. Regulation of type I interferon responses / L.B. Ivashkiv, L.T. Donlin // Nat. Rev. Immunol. - 2014. - Vol. 14, N 1. - P. 36-49.

157. Iwasaki, A. The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19 / A. Iwasaki, Y. Yang // Nat. Rev. Immunol. - 2020. - Vol. 20, N 6. - P. 339341.

158. Kägi, D. Homeostatic regulation of CD8+ T cells by perforin / D. Kägi, B. Odermatt, T.W. Mak // Eur. J. Immunol. - 1999. - Vol. 29, N 10. - P. 3262-3272.

159. Kallikrein-kinin blockade in patients with COVID-19 to prevent acute respiratory distress syndrome / F.L. van de Veerdonk [et al.] // eLife. - 2020. - Vol. 9. -P. e57555.

160. Kany, S. Cytokines in inflammatory disease / S. Kany, J.T. Vollrath, B. Relja // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20, N 23. - P. 6008.

161. Kellam, P. The dynamics of humoral immune responses following SARS-CoV-2 infection and the potential for reinfection / P. Kellam, W. Barclay // J. Gen. Virol.

- 2020. - Vol. 101, N 8. - P. 791-797.

162. Kelly, D.M. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease / D.M. Kelly, T.H. Jones // J. Endocrinol. - 2013. - Vol. 217, N 3. - P. R25-45.

163. Kf, T. Exploring the pathogenesis of severe acute respiratory syndrome (SARS): the tissue distribution of the coronavirus (SARS-CoV) and its putative receptor, angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) / T. Kf, L. Aw // J. Pathol. - 2004. - Vol. 203, N 3.

164. Kino, T. Dexamethasone for Severe COVID-19: How Does It Work at Cellular and Molecular Levels? / T. Kino, I. Burd, J.H. Segars // Int. J. Mol. Sci. - 2021.

- Vol. 22, N 13. - P. 6764.

165. Kirkcaldy, R.D. COVID-19 and Postinfection Immunity: Limited Evidence, Many Remaining Questions / R.D. Kirkcaldy, B.A. King, J.T. Brooks // JAMA. - 2020.

- Vol. 323, N 22. - P. 2245-2246.

166. Klein, S.L. The impact of sex and gender on immunotherapy outcomes / S.L. Klein, R. Morgan // Biol. Sex Differ. - 2020. - Vol. 11, N 1. - P. 24.

167. Lack of cross-neutralization by SARS patient sera towards SARS-CoV-2 / D.E. Anderson [et al.] // Emerg. Microbes Infect. - 2020. - Vol. 9, N 1. - P. 900-902.

168. Lack of detrimental effect of corticosteroids on antibody responses to SARS-CoV-2 and viral clearance in patients hospitalized with COVID-19 / M. Masia [et al.] // J. Infect. - 2021. - Vol. 82, N 3. - P. 414-451.

169. Lai, M.M. The molecular biology of coronaviruses / M.M. Lai, D. Cavanagh // Adv. Virus Res. - 1997. - Vol. 48. - P. 1-100.

170. Longitudinal observation and decline of neutralizing antibody responses in the three months following SARS-CoV-2 infection in humans / J. Seow [et al.] // Nat. Microbiol. - 2020. - Vol. 5, N 12. - P. 1598-1607.

171. Long-term coexistence of SARS-CoV-2 with antibody response in COVID-19 patients / B. Wang [et al.] // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92, N 9. - P. 1684-1689.

172. Long-term persistence of SARS-CoV-2 neutralizing antibody responses after infection and estimates of the duration of protection / E.H. Lau [et al.] // EClinicalMedicine. - 2021. - Vol. 41. - P. 101174.

173. Low testosterone levels predict clinical adverse outcomes in SARS-CoV-2 pneumonia patients / G. Rastrelli [et al.] // Andrology. - 2021. - Vol. 9, N 1. - P. 88-98.

174. Mechanisms of coronavirus cell entry mediated by the viral spike protein / S. Belouzard [et al.] // Viruses. - 2012. - Vol. 4, N 6. - P. 1011-1033.

175. Mendelson, C.R. Role of transcription factors in fetal lung development and surfactant protein gene expression / C.R. Mendelson // Annu. Rev. Physiol. - 2000. -Vol. 62. - P. 875-915.

176. MERS-CoV infection in humans is associated with a pro-inflammatory Th1 and Th17 cytokine profile / W.H. Mahallawi [et al.] // Cytokine. - 2018. - Vol. 104. -P. 8-13.

177. Meta-analysis of diagnostic performance of serology tests for COVID-19: impact of assay design and post-symptom-onset intervals / H. Wang [et al.] // Emerg. Microbes Infect. - 2020. - Vol. 9, N 1. - P. 2200-2211.

178. Methylprednisolone in adults hospitalized with COVID-19 pneumonia : An open-label randomized trial (GLUCOCOVID) / L. Corral-Gudino [et al.] // Wien. Klin. Wochenschr. - 2021. - Vol. 133, N 7-8. - P. 303-311.

179. MicroCLOTS pathophysiology in COVID 19 / S. Renzi [et al.] // Korean J. Intern. Med. - 2020.

180. Microstructure, pathophysiology, and potential therapeutics of COVID-19: A comprehensive review / S.P. Singh [et al.] // J. Med. Virol. - 2021. - Vol. 93, N 1. -P. 275-299.

181. Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis / F. Ciceri [et al.] // Crit. Care Resusc. J. Australas. Acad. Crit. Care Med. -2020. - Vol. 22, N 2. - P. 95-97.

182. Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV): announcement of the Coronavirus Study Group / R.J. de Groot [et al.] // J. Virol. - 2013. - Vol. 87, N 14. - P. 7790-7792.

183. More than smell-COVID-19 Is associated with severe impairment of smell, taste, and chemesthesis / V. Parma [et al.] // Chem. Senses. - 2020. - Vol. 45, N 7. -P. 609-622.

184. Morley, J.J. Serum C-reactive protein levels in disease / J.J. Morley, I. Kushner // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1982. - Vol. 389. - P. 406-418.

185. Mucormycosis in COVID-19: A systematic review of cases reported worldwide and in India / A.K. Singh [et al.] // Diabetes Metab. Syndr. - 2021. - Vol. 15, N 4. - P. 102146.

186. Neuropathogenesis and neurologic manifestations of the coronaviruses in the age of coronavirus disease 2019: A review / A.S. Zubair [et al.] // JAMA Neurol. - 2020.

- Vol. 77, N 8. - P. 1018-1027.

187. Neutralizing antibodies correlate with protection from SARS-CoV-2 in humans during a fishery vessel outbreak with a high attack rate / A. Addetia [et al.] // J. Clin. Microbiol. - 2020. - Vol. 58, N 11. - P. e02107-20.

188. Neutralizing antibody levels are highly predictive of immune protection from symptomatic SARS-CoV-2 infection / D.S. Khoury [et al.] // Nat. Med. - 2021. - Vol. 27, N 7. - P. 1205-1211.

189. Nicolau, D.V. Inhaled corticosteroids in virus pandemics: a treatment for COVID-19? / D.V. Nicolau, M. Bafadhel // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 9. -P. 846-847.

190. Orthogonal SARS-CoV-2 serological assays enable surveillance of low-prevalence communities and reveal durable humoral immunity / T.J. Ripperger [et al.] // Immunity. - 2020. - Vol. 53, N 5. - P. 925-933.e4.

191. Parasher, A. COVID-19: Current understanding of its pathophysiology, clinical presentation and treatment / A. Parasher // Postgrad. Med. J. - 2021. - Vol. 97, N 1147. - P. 312-320.

192. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome / Z. Xu [et al.] // Lancet Respir. Med. - 2020. - Vol. 8, N 4. - P. 420-422.

193. Penetration of corticosteroids into the lung: evidence for a difference between methylprednisolone and prednisolone / P. Vichyanond [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol.

- 1989. - Vol. 84, N 6 Pt 1. - P. 867-873.

194. Perforin is a critical physiologic regulator of T-cell activation / J.E. Lykens [et al.] // Blood. - 2011. - Vol. 118, N 3. - P. 618-626.

195. Perretti, M. The microcirculation and inflammation: site of action for glucocorticoids / M. Perretti, A. Ahluwalia // Microcirc. N. Y. N 1994. - 2000. - Vol. 7, N 3. - P. 147-161.

196. Pestka, S. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors / S. Pestka, C.D. Krause, M.R. Walter // Immunol. Rev. - 2004. - Vol. 202. - P. 8-32.

197. Pharmacological agents for adults with acute respiratory distress syndrome / S.R. Lewis [et al.] // Cochrane Database Syst. Rev. - 2019. - Vol. 7. - P. CD004477.

198. Pietrobon, A.J. I mmunosenescence and inflammaging: Risk factors of severe COVID-19 in older people / A.J. Pietrobon, F.M.E. Teixeira, M.N. Sato // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 579220.

199. Prevalence and duration of acute loss of smell or taste in COVID-19 patients / Y. Lee [et al.] // J. Korean Med. Sci. - 2020. - Vol. 35, N 18. - P. e174.

200. Prevalence of SARS-CoV-2 in Spain (ENE-COVID): a nationwide, population-based seroepidemiological study / M. Pollan [et al.] // Lancet Lond. Engl. -2020. - Vol. 396, N 10250. - P. 535-544.

201. Prevalence of SARS-CoV-2 specific neutralising antibodies in blood donors from the Lodi Red Zone in Lombardy, Italy, as at 06 April 2020 / E. Percivalle [et al.] // Euro Surveill. Bull. Eur. Sur Mal. Transm. Eur. Commun. Dis. Bull. - 2020. - Vol. 25, N 24. - P. 2001031.

202. Primary exposure to SARS-CoV-2 protects against reinfection in rhesus macaques / W. Deng [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369, N 6505. - P. 818-823.

203. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19) / L. Guo [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. - 2020.

- Vol. 71, N 15. - P. 778-785.

204. Prognostic value of C-reactive protein in patients with coronavirus 2019 / X. Luo [et al.] // Clin. Infect. Dis. Off. Publ. Infect. Dis. Soc. Am. - 2020. - Vol. 71, N 16.

- P. 2174-2179.

205. Prolonged low-dose methylprednisolone in patients with severe COVID-19 pneumonia / F. Salton [et al.] // Open Forum Infect. Dis. - 2020. - Vol. 7, N 10. -P. ofaa421.

206. Prolonged low-dose methylprednisolone treatment is highly effective in reducing duration of mechanical ventilation and mortality in patients with ARDS / G.U. Meduri [et al.] // J. Intensive Care. - 2018. - Vol. 6. - P. 53.

207. Prompt reduction in CRP, IL-6, IFN-y, IP-10, and MCP-1 and a relatively low basal ratio of Ferritin/CRP Is possibly associated with the efficacy of Tocilizumab monotherapy in severely to critically ill patients with COVID-19 / S. Hashimoto [et al.] // Front. Med. - 2021. - Vol. 8. - P. 734838.

208. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer / S. Tian [et al.] // J. Thorac. Oncol. Off. Publ. Int. Assoc. Study Lung Cancer. - 2020. - Vol. 15, N 5. - P. 700-704.

209. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 / M. Ackermann [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 383, N 2. - P. 120-128.

210. Quick COVID-19 Healers Sustain Anti-SARS-CoV-2 Antibody Production / Y. Chen [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 183, N 6. - P. 1496-1507.e16.

211. Ramamoorthy, S. Ligand-induced repression of the glucocorticoid receptor gene is mediated by an NCoR1 repression complex formed by long-range chromatin

interactions with intragenic glucocorticoid response elements / S. Ramamoorthy, J.A. Cidlowski // Mol. Cell. Biol. - 2013. - Vol. 33, N 9. - P. 1711-1722.

212. Rapid generation of a mouse model for Middle East respiratory syndrome / J. Zhao [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2014. - Vol. 111, N 13. - P. 4970-4975.

213. Raut, A. Rising incidence of mucormycosis in patients with COVID-19: another challenge for India amidst the second wave? / A. Raut, N.T. Huy // Lancet Respir. Med. - 2021. - Vol. 9, N 8. - P. e77.

214. Repeated TLR9 stimulation results in macrophage activation syndrome-like disease in mice / E.M. Behrens [et al.] // J. Clin. Invest. - 2011. - Vol. 121, N 6. - P. 22642277.

215. Rhen, T. Antiinflammatory action of glucocorticoids--new mechanisms for old drugs / T. Rhen, J.A. Cidlowski // N. Engl. J. Med. - 2005. - Vol. 353, N 16. -P. 1711-1723.

216. Ricke, D. Medical countermeasures nalysis of 2019-nCoV and vaccine risks for antibody-dependent enhancement (ADE) / D. Ricke, R. Malone. - 2020.

217. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months / A. Wajnberg [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 370, N 6521. - P. 1227-1230.

218. Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19 / N. W [et al.] // Crit. Care Lond. Engl. - 2020. - Vol. 24, N 1.

219. Rubin, E.J. Interleukin-6 receptor inhibition in Covid-19 - cooling the inflammatory soup / E.J. Rubin, D.L. Longo, L.R. Baden // N. Engl. J. Med. - 2021. -Vol. 384, N 16. - P. 1564-1565.

220. Safety and pharmacodynamic dose response of short-term prednisone in healthy adult subjects: a dose ranging, randomized, placebo-controlled, crossover study / D.L. Fleishaker [et al.] // BMC Musculoskelet. Disord. - 2016. - Vol. 17. - P. 293.

221. Sallenave, J.-M. Innate immune signaling and proteolytic pathways in the resolution or exacerbation of SARS-CoV-2 in Covid-19: Key therapeutic targets? / J.-M. Sallenave, L. Guillot // Front. Immunol. - 2020. - Vol. 11. - P. 1229.

222. SARS-coronavirus modulation of myocardial ACE2 expression and inflammation in patients with SARS / G.Y. Oudit [et al.] // Eur. J. Clin. Invest. - 2009. -Vol. 39, N 7. - P. 618-625.

223. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is blocked by a clinically proven protease inhibitor / M. Hoffmann [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 181, N 2. - P. 271-280.e8.

224. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes / W. Sungnak [et al.] // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26, N 5. - P. 681-687.

225. SARS-CoV-2 infection protects against rechallenge in rhesus macaques / A. Chandrashekar [et al.] // Science. - 2020. - Vol. 369, N 6505. - P. 812-817.

226. SARS-CoV-2 neutralizing antibody structures inform therapeutic strategies / C.O. Barnes [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 588, N 7839. - P. 682-687.

227. SARS-CoV-2 proteome microarray for global profiling of COVID-19 specific IgG and IgM responses / H.-W. Jiang [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, N 1. -P. 3581.

228. Schulz, K.S. Viral Evasion Strategies in Type I IFN Signaling - A Summary of Recent Developments / K.S. Schulz, K.L. Mossman // Front. Immunol. - 2016. -Vol. 7. - P. 498.

229. Seroprevalence and humoral immune durability of anti-SARS-CoV-2 antibodies in Wuhan, China: a longitudinal, population-level, cross-sectional study / Z. He [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2021. - Vol. 397, N 10279. - P. 1075-1084.

230. Seroprevalence of anti-SARS-CoV-2 IgG antibodies in Geneva, Switzerland (SEROCoV-POP): a population-based study / S. Stringhini [et al.] // Lancet Lond. Engl. - 2020. - Vol. 396, N 10247. - P. 313-319.

231. Seroprevalence of immunoglobulin M and G antibodies against SARS-CoV-2 in China / X. Xu [et al.] // Nat. Med. - 2020. - Vol. 26, N 8. - P. 1193-1195.

232. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection of human ciliated airway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in the conducting airways of the lungs / S. Ac [et al.] // J. Virol. - 2005. - Vol. 79, N 24.

233. Sex, age, and hospitalization drive antibody responses in a COVID-19 convalescent plasma donor population / S.L. Klein [et al.] // J. Clin. Invest. - Vol. 130, N 11. - P. 6141-6150.

234. Sex and Gender Differences in the Outcomes of Vaccination over the Life Course / K.L. Flanagan [et al.] // Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2017. - Vol. 33. - P. 577599.

235. Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes / T. Takahashi [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 588, N 7837. - P. 315-320.

236. Slade, J.D. Prednisone-induced alterations of circulating human lymphocyte subsets / J.D. Slade, B. Hepburn // J. Lab. Clin. Med. - 1983. - Vol. 101, N 3. - P. 479487.

237. Steroid hyperglycemia: Prevalence, early detection and therapeutic recommendations: A narrative review / H.E. Tamez-Pérez [et al.] // World J. Diabetes. -2015. - Vol. 6, N 8. - P. 1073-1081.

238. Stockman, L.J. SARS: systematic review of treatment effects / L.J. Stockman, R. Bellamy, P. Garner // PLoS Med. - 2006. - Vol. 3, N 9. - P. e343.

239. Stratton, C.W. Pathogenesis-directed therapy of 2019 novel coronavirus disease / C.W. Stratton, Y.-W. Tang, H. Lu // J. Med. Virol. - 2021. - Vol. 93, N 3. -P. 1320-1342.

240. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor / J. Lan [et al.] // Nature. - 2020. - Vol. 581, N 7807. - P. 215-220.

241. Study on the expression levels of antibodies against SARS-CoV-2 at different period of disease and its related factors in 192 cases of COVID-19 patients / J. Ou [et al.] Company: Cold Spring Harbor Laboratory PressDistributor: Cold Spring Harbor Laboratory PressLabel: Cold Spring Harbor Laboratory Presstype: article. - 2020.

242. Substantiation of Methods for Predicting Success in Artistic Swimming / O. Podrihalo [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public. Health. - 2021. - Vol. 18, N 16. - P. 8739.

243. T cell responses to whole SARS coronavirus in humans / C.K. Li [et al.] // J. Immunol. Baltim. Md 1950. - 2008. - Vol. 181, N 8. - P. 5490-5500.

244. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study / K.K.-W. To [et al.] // Lancet Infect. Dis. - 2020. - Vol. 20, N 5. - P. 565-574.

245. Testosterone protects from metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study in rabbit / L. Vignozzi [et al.] // J. Endocrinol. -2012. - Vol. 212, N 1. - P. 71-84.

246. Testosterone replacement effectively inhibits the development of experimental autoimmune orchitis in rats: evidence for a direct role of testosterone on regulatory T cell expansion / M. Fijak [et al.] // J. Immunol. Baltim. Md 1950. - 2011. -Vol. 186, N 9. - P. 5162-5172.

247. The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection: a bioinformatics analysis based on single-cell transcriptomes. The digestive system is a potential route of 2019-nCov infection / H. Zhang [et al.] Company: Cold Spring Harbor LaboratoryDistributor: Cold Spring Harbor LaboratoryLabel: Cold Spring Harbor Laboratorysection: New Resultstype: article. - 2020.

248. The effect of tocilizumab, anakinra and prednisolone on antibody response to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19: A prospective cohort study with multivariate

analysis of factors affecting the antibody response / S. Baçaran [et al.] // Int. J. Infect. Dis. IJID Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. - 2021. - Vol. 105. - P. 756-762.

249. The hypersensitive glucocorticoid response specifically regulates period 1 and expression of circadian genes / T.E. Reddy [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2012. - Vol. 32, N 18. - P. 3756-3767.

250. The Immunology of Macrophage Activation Syndrome / C.B. Crayne [et al.] // Front. Immunol. - 2019. - Vol. 10. - P. 119.

251. The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity / Q. Li [et al.] // Cell. - 2020. - Vol. 182, N 5. - P. 1284-1294.e9.

252. The Inhaled Steroid Ciclesonide Blocks SARS-CoV-2 RNA Replication by Targeting the Viral Replication-Transcription Complex in Cultured Cells / S. Matsuyama [et al.] // J. Virol. - 2020. - Vol. 95, N 1. - P. e01648-20.

253. The pivotal link between ACE2 deficiency and SARS-CoV-2 infection / P. Verdecchia [et al.] // Eur. J. Intern. Med. - 2020. - Vol. 76. - P. 14-20.

254. The protein expression profile of ACE2 in human tissues / H. F [et al.] // Mol. Syst. Biol. - 2020. - Vol. 16, N 7.

255. The SARS-CoV-2 outbreak: What we know / D. Wu [et al.] // Int. J. Infect. Dis. IJID Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. - 2020. - Vol. 94. - P. 44-48.

256. The Surviving Sepsis Campaign: Research Priorities for Coronavirus Disease 2019 in Critical Illness / C.M. Coopersmith [et al.] // Crit. Care Med. - 2021. - Vol. 49, N 4. - P. 598-622.

257. Thiel, V. Interferon and cytokine responses to SARS-coronavirus infection / V. Thiel, F. Weber // Cytokine Growth Factor Rev. - 2008. - Vol. 19, N 2. - P. 121-132.

258. Treatment of severe acute respiratory syndrome with glucosteroids: the Guangzhou experience / R.-C. Chen [et al.] // Chest. - 2006. - Vol. 129, N 6. - P. 14411452.

259. Understanding neutralising antibodies against SARS-CoV-2 and their implications in clinical practice / N.Y.-L. Pang [et al.] // Mil. Med. Res. - 2021. - Vol. 8, N 1. - P. 47.

260. Use of Glucocorticoids and Risk of Venous Thromboembolism: A Nationwide Population-Based Case-Control Study / S.A. Johannesdottir [et al.] // JAMA Intern. Med. - 2013. - Vol. 173, N 9. - P. 743-752.

261. Vasileva, D. C-reactive protein as a biomarker of severe H1N1 influenza / D. Vasileva, A. Badawi // Inflamm. Res. Off. J. Eur. Histamine Res. Soc. Al. - 2019. -Vol. 68, N 1. - P. 39-46.

262. Virus-specific memory CD8 T cells provide substantial protection from lethal severe acute respiratory syndrome coronavirus infection / R. Channappanavar [et al.] // J. Virol. - 2014. - Vol. 88, N 19. - P. 11034-11044.

263. Williams, D.M. Clinical Pharmacology of Corticosteroids / D.M. Williams // Respir. Care. - 2018. - Vol. 63, N 6. - P. 655-670.

264. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV): situation report, 1. Novel Coronavirus (2019-nCoV) / World Health Organization. - World Health Organization, 2020. - 5 p.

265. World Health Organization. World report on ageing and health / World Health Organization. - World Health Organization, 2015. - 246 p.

266. Xiao, A.T. Profile of specific antibodies to SARS-CoV-2: The first report / A.T. Xiao, C. Gao, S. Zhang // J. Infect. - 2020. - Vol. 81, N 1. - P. 147-178.

267. Yang, N. Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19 / N. Yang, H.-M. Shen // Int. J. Biol. Sci. - 2020. -Vol. 16, N 10. - P. 1724-1731.

268. Zoorob, R.J. A different look at corticosteroids / R.J. Zoorob, D. Cender // Am. Fam. Physician. - 1998. - Vol. 58, N 2. - P. 443-450.

Приложение (Рекомендуемое) Таблица показателей, полученных во время проведения М111.

Сутки иссле дован ия День исследования-показатель-единица измерения МП1 I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

Ме Оз) Ме (О1; О3) Ме (О1; О3)

1 1 Бр02 исх., % 97,0 96,0;97,0 95,0 93,0;97,0 95,0 93,0;97,0 0,047 0,009 1,0

1 ЧСС исх., уд/мин 86,0 82,0;97,0 86,0 78,0;95,0 90,0 79,0;97,0 0,84

1 Время задержки дыхания на выдохе, с 19,6 16,2; 22,14 15,9 11,4; 18,4 15,90 13,8;20,74 0,0003 0,0002 0,051609 0,96

1 Бр02 в момент восст. дых., % 98,0 96,0;98,0 96,0 94,0;98,0 95,0 93,0;96,0 0,0001 0,03 0,00006 0,09

1 ЧСС вовремя восст. дых., уд/мин 90,0 84,0;96,0 90,0 85,0;98,0 94,0 84,0;100,0 0,68

1 Время до восст Бр02 исх, с 25,8 15,40;32,12 22,1 14,80;28,90 27,19 21,40;33,09 0,097

1 ЧСС после восст. сат. 88,0 78,0;96,0 88,0 80,0;96,0 93,0 82,0;99,0 0,443

2 2 Бр02 исх., % 97,0 96,0; 97,0 95,0 93,0;97,0 94,0 91,0;96,0 0,0002 0,028 0,0002 0,2

2 ЧСС исх., уд/мин 86,0 80,0;0;93,0 86,0 78,0;92,0 92,0 80,0;97,0 0,198

2 Время задер. дых. на выдохе, с 19,50 17,00;22,52 16,20 13,65;19,50 15,90 12,10;19,73 0,0007 0,002 0,005 1,0

2 Бр02 в момент восст. дых.,% 97,0 96,0;98,0 96,0 94,00;97,00 94,0 92,0;97,0 0,0004 0,09043 0,000337 0,108

2 ЧСС вовремя восст. дых., уд/мин 90,0 78,0;97,0 90,0 82,00;96,00 96,0 84,0;102,0 0,303

2 Время до восст. Бр02 исх, с 21,0 0,0;29,10 19,0 0,0;24,80 27,60 19,50;36,18 0,0048 1,0 0,021194 0,006

2 ЧСС после восст. сат., уд/мин 88,0 78,00;98,00 86,0 80,0;96,0 92,0 82,00;99,00 0,435

2 А Бр02 2-1, %, 0,0 -1,031;1,04 0,0 -1,04;1,06 0,00 -2,08;1,05 0,379

Сутки иссле дован ия День исследования-показатель-единица измерения МПГ I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

Ме (01; Оэ) Ме (01; 03) Ме (01; 03)

2 2 А ЧСС исх. 2-1, % 0,0 -3,37;2,38 -2,17 -5,12;2,56 1,21 -3,09;2,43 0,388

2 А Время задер. дых 2-1, % 0,67 -2,275;4,46 4,07 -3,30; 20,14 -1,03 -16,88;1,43 0,0132 0,863963 0,152659 0,0099

2 А Бр02 в момент восст. 2-1, % 0,0 0,0;0,0 0,0 -1,02;0,0 0,0 -1,09;0,00 0,504

2 А ЧСС во время восст. 2-1, % 0,0 -2,8;2,6 0,00 -4,76;4,16 1,02 -1,96;2,56 0,572

2 А Время восст. Бр02 до исх. 2-1, % -7,93 -100,0;0,367 -4,79 -26,48;3,31 0,63 -4,71;12,32 0,009 1,0 0,008 0,0601

2 А ЧСС после восст. Бр02 2-1, % 0,0 -2,17;3,44 0,0 -2,5; 0,0 -1,0 -3,57;0,98 0,204

3 3 Бр02 исх., % 96,56 95,00;98,00 95,00 93,00;97,00 94,00 93,00;7,00 0,0001 0,003 0,0004

3 ЧСС исх., уд/мин 84,88 80,00;90,00 82,00 78,00;89,00 90,00 85,00;7,00 0,001 0,92 0,02

3 Время задер. дых. на выдохе, с 20,65 17,60;23,60 17,80 13,80;22,11 15,40 12,30;8,70 0,0015 0,104919 0,001

3 Бр02 в момент восст. дых., % 97,05 96,00;98,00 96,00 94,00;98,00 95,00 92,00;7,00 <0,0001 0,009 0,00003

3 ЧСС во время восст. дых., уд/мин 85,85 78,00;96,00 88,00 80,00;94,00 98,00 89,00;104,0 0,011 1,0 0,021

3 Время до восст. Бр02 исх, с 16,59 0,00;26,12 16,40 0,00;22,40 26,67 18,70;34,80 0,018 1,0 0,061981

3 ЧСС после восст. сат., уд/мин 86,74 78,00;96,00 86,00 76,00;92,00 96,00 87,00;99,00 0,014 1,0 0,092106

3 А ЧСС исх. 3-1, % -2,63 -7,22; 2,44 -3,75 -7,69; 0,96 4,17 -4,00; 8,64 0,0044 1,0 0,03 0,004

3 А Время задер. дых. на выдохе 3-1, % 12,12 -1,09;16,86 20,16 0,00;36,96 -3,59 -21,85;8,45 0,0001 0,082 0,046415 0,00003

3 А ЧСС во время восст. дых. 3-1, % -4,06 -7,14;2,27 -4,35 -10,00;0,00 1,96 -2,06;6,52 0,003 1,0 0,04 0,002

Сутки иссле дован ия День исследования-показатель-единица измерения МПГ I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

Ме (01; Оз) Ме (01; 03) Ме (01; 03)

4 4 Бр02 исх., % 97,0 96,0;97,0 96,0 94,0;97,0 94,0 93,0;96,0 0,0005 0,074 0,0004 0,15

4 ЧСС исх., уд/мин 82,0 76,0;86,0 82,0 76,0;88,0 90,0 82,0;98,0 0,0036 1,0 0,018 0,004

4 Время задер. дых. на выдохе, с 20,30 17,13;23,40 20,80 15,90;23,50 15,90 12,40;19,80 0,0079 1,0 0,01 0,02

4 Бр02 в момент восст. дых., % 97,0 96,0;98,0 96,0 95,0;97,0 95,0 91,0;97,0 0,0009 0,55 0,0007 0,024

4 ЧСС во время восст. дых., уд/мин 85,0 79,0;94,0 84,0 76,0;92,0 96,0 84,0;102,0 0,0039 1,0 0,042 0,003

4 Время до восст. Бр02 исх., с 16,80 0,000;24,80 13,90 0,0;23,13 28,60 17,60;34,50 0,0004 1,0 0,004 0,0005

4 ЧСС после восст. Бр02, уд/мин 84,00 78,0;91,0 82,0 74,0;90,00 96,0 86,0;98,0 0,0044 1,0 0,0430 30 0,004

4 А ЧСС исх. 4-1, % -5,81 -14,2;0,0 -5,40 -11,45;0,0 3,79 -6,2;7,3 0,0075 1,0 0,009 0,024

4 А Время задер. дых. на выдохе 4-1, % 3,57 -2,78;25,39 26,41 16,22;50,87 -6,81 -16,2;14,49 <0,0001 0,0000 9 0,82 0,0000 06

4 А ЧСС во время восст. дых. 4-1, % -4,76 -14,91;2,27 -7,84 -12,79;-1,81 1,12 -4,5;9,1 0,0032 1,0 0,038 0,0023

4 А Время восст. Бр02 до исх. 4-1, % -20,94 -100,0;-5,51 -32,87 -100,0; -16,27 -5,036 -30,12; 28,22 0,0037 1,0 0,03 0,004

4 А ЧСС после восст. Бр02 4-1, % -2,56 -11,11;2,56 -4,85 -11,68;0,00 0,0 -5,43;6,02 0,026 1,0 0,1324 09 0,023

5 5 Бр02 исх, % 97,0 96,0;98,0 97,0 95,0;97,0 94,0 92,0;97,0 0,0004 1,0 0,0007 0,003

5 ЧСС исх, уд/мин 83,0 78,0;91,0 80,0 74,0;84,0 88,0 76,0;98,0 0,0117 0,053 1,0 0,029

5 Время задер. дых. на выдохе, с 21,05 16,48;24,99 22,10 16,80; 24,80 16,40 13,90;20,40 0,0088 1,0 0,018 0,015

5 Бр02 в момент восст. дых., % 97,0 96,5;98,0 97,0 95,0;98,0 95,0 92,0;96,0 0,0001 0,785 0,0002 0,003

Сутки иссле День исследования-показатель-единица измерения МПГ I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

дован ия Ме (01; Оз) Ме (01; 03) Ме (01; 03)

5 5 ЧСС во время восст. дых. 88,0 78,0;94,0 82,0 74,0; 88,0 91,0 76,0;102,0 0,0178 0,098 1,0 0,032

5 Время до восст. Бр02 исх., с 17,55 0,000;25,66 7,80 0,0;17,20 29,0 21,38; 32,90 <0,0001 0,266 0,001486 0,0000 01

5 ЧСС после восст. сат., уд/мин 85,5 78,0; 92,5 80,0 74,0; 88,0 90,0 74,0; 99,0 0,0155 0,203716 0,818193 0,017

5 А Бр02 5-1, % 0,0 -1,03; 1,03 1,0526 0,0; 3,19 -1,02 1,07 0,0026 0,016 1,0 0,009

5 А ЧСС исх. 5-1, % -4,87 -13,7; 2,3 -7,31 -14,8; 0,0 0,0 -10,2;4,87 0,0296 0,681 0,36 0,024

5 А Время задер. дых. на выдохе 5-1, % 7,89 -11,39; 31,42 38,54 24,43;65,26 1,32 -16,48; 21,25 <0,0001 0,0002 1,0 0,0000 3

5 А ЧСС во время восст. дых. 5-1, % -4,1 -13,0; 2,3 -10,5 -16,6; -2,70 0,0 -10,2;5,1 0,0043 0,057 0,95 0,006

5 А Время восст. Бр02 до исх. 5-1, % -23,25 -100,0; -13,10 -55,7 -100,0; -29,41 5,33 -15,1; 23,60 <0,0001 0,75 0,0007 0,0000 02

6 6 Бр02 исх., % 97,0 96,0; 98,0 97,0 95,0; 98,0 95,0 92,0; 97,0 0,0017 1,0 0,007 0,003

6 ЧСС исх., уд/мин 82,0 74,0; 86,0 77,0 72,0; 82,0 89,0 76,0; 96,0 0,0011 0,072 0,40 0,001

6 Время задер. дых. на выдохе, с 21,35 16,85; 25,16 22,90 17,60; 25,90 16,30 12,60; 20,60 0,0017 1,0 0,014 0,002

6 Бр02 в момент восст. дых., % 97,0 97,0; 98,0 97,0 96,0; 98,0 96,0 93,0; 96,0 <0,0001 0,56 0,00001 0,0009

6 ЧСС во время восст. дых., уд/мин 84,0 76,0; 92,0 78,0 72,0; 82,0 92,0 72,0; 100,0 0,0026 0,11 0,47 0,0025

6 Время до восст. Бр02 исх., с 14,35 0,0; 25,84 6,20 0,0; 13,82 26,20 15,40; 30,80 <0,0001 0,085 0,034 0,0000 1

6 ЧСС после восст. сат., уд/мин 82,0 75,0; 90,0 77,0 70,0; 86,0 89,0 74,0; 98,0 0,0111 0,21 0,63 0,011

6 А Бр02 6-1, % 0,0 -1,03; 1,05 1,053 0,0; 3,22 0,0 -1,06; 2,1 0,0129 0,021 1,0 0,04

6 А ЧСС исх. 6-1, % -7,2165 -15,4; 0,0 -8,8 -15,6; -4,6 0,0 -8,9; 5,4 0,0039 1,0 0,046524 0,003

Сутки иссле День исследования-показатель-единица измерения МПГ I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

дован ия Ме (01; Оз) Ме (01; 03) Ме (01; 03)

6 6 А Время задер. дых. на выдохе 6-1, % 6,12 -7,04; 26,42 49,68 29,09; 70,30 4,62 -11,53; 22,01 <0,0001 0,0000 01 1,0 0,000002

6 А ЧСС во время восст. дых. 6-1, % -6,25 -14,10; 2,22 -13,33 -20,40; -9,21 -2,857 -7,69; 3,84 0,0002 0,043 0,18 0,0001

6 А Время восст. Бр02 до исх. 6-1, % -29,361 -100,0; -12,28 -100,0 -100,0; -51,89 -8,014 -24,50; 11,96 <0,0001 0,017 0,009 0,000000

6 А ЧСС после восст. Бр02 6-1, % -6,6 -15,5; 0,0 -10,8 -18,6; -2,6 -3,0 -10,0; 3,03 0,0348 0,51 0,55 0,031

7 7 Бр02 исх., % 97,0 96,0; 98,0 97,0 96,0; 98,0 94,0 93,0; 97,0 0,0001 1,0 0,0009 0,0002

7 ЧСС исх., уд/мин 78,5 74,0; 86,0 76,0 72,0; 80,0 85,0 80,0; 92,0 0,0009 0,10 0,273649 0,0008

7 Время задер. дых. на выдохе, с 23,29 18,55; 25,99 23,40 19,30; 25,38 17,50 14,60;21,3 0 0,0006 1,0 0,003 0,0008

7 Бр02 в момент восст. дых., % 97,0 96,5; 98,0 97,0 96,0; 98,0 94,0 93,0; 97,0 <0,0001 1,0 0,00006 0,0001

7 ЧСС во время восст. дых. уд/мин 81,5 75,0; 90,0 76,0 70,0; 83,0 89,0 79,0; 98,0 0,0015 0,046 0,71 0,002

7 Время до восст. Бр02 исх., с 11,20 0,0; 25,35 7,30 0,0; 10,90 24,30 14,20; 32,30 0,0001 0,1074 79 0,069 0,00006

7 ЧСС после восст. Бр02, уд/мин 81,5 75,0; 92,0 76,0 70,0; 82,0 88,0 76,0; 97,0 0,0010 0,013 1,0 0,003

7 А Бр02 7-1, % 0,00 -1,0; 1,04 2,06 0,0; 3,22 0,0 -3,06; 2,2 0,0036 0,007 1,0 0,04

7 А ЧСС исх. 7-1, % -7,31 -19,3; 0,0 -10,2 -18,75;-5,0 -3,1250 -10,25; 4,16 0,0134 0,91 0,14 0,01

7 А Время задер. дых. на выдохе 7-1, % 12,20 1,293; 26,86 47,79 32,88;81,61 5,29 -9,24; 27,67 <0,0001 0,0000 05 1,0 0,000001

7 А ЧСС во время восст. дых. 7-1, % -9,47 -16,66; 0,89 -14,58 -23,2;-9,09 -3,92 -11,23; 5,12 0,0004 0,03 0,41 0,0005

7 А Время восст. Бр02 до исх. 7-1, % -42,76 -100,0; -20,65 -67,05 -100,0;-52,88 -10,23 -53,89; 23,53 <0,0001 0,28 0,013 0,00001

Сутки иссле дован ия День исследования-показатель-единица измерения МПГ I группа II группа III группа Р значение Краскела-Уоллиса р1,2 р1,3 р2,3

Ме (01; Оэ) Ме (01; 03) Ме (01; 03)

7 7 А ЧСС после восст. Бр02 7-1, % -5,12 -16,2; 2,15 -12,5 -18,6;-8,0 -2,9 -10,8;4,04 0,0057 0,041 1,0 0,012

8 8 Бр02 исх., % 97,0 96,0; 98,0 97,0 96,0; 98,0 95,0 92,0; 98,0 0,0018 1,0 0,009 0,003

8 ЧСС исх., уд/мин 80,0 76,0; 89,0 74,0 72,0; 81,0 84,0 76,0; 92,0 0,0041 0,013 1,0 0,022

8 Время задер. дых. на выдохе, с 22,9 18,90; 27,05 23,30 20,19; 27,11 18,40 15,90; 25,43 0,0341 1,0 0,10 0,038

8 Бр02 в момент восст. дых., % 97,0 96,0; 98,0 97,0 96,0; 98,0 94,0 92,0; 96,0 <0,0001 1,0 0,0001 0,0005

8 ЧСС во время восст. дых., уд/мин 78,0 74,0; 88,0 76,0 70,0; 86,0 87,0 76,0; 94,0 0,0132 0,54 0,28 0,01

8 Время до восст. Бр02 исх., с 10,9 0,0; 25,0 5,19 0,0; 13,27 22,87 13,40; 29,40 <0,0001 0,24 0,018 0,00003

8 ЧСС после восст. сат., уд/мин 80,0 74,0; 89,0 74,0 69,0; 82,0 88,0 78,0; 96,0 0,0014 0,024 1,0 0,002

8 А Бр02 8-1, % 0,0 -1,04; 1,0417 2,062 0,0; 4,25 1,0526 -2,06; 2,15 0,0451 0,042 1,0 0,57

8 А ЧСС исх. 8-1, % -7,31 -15,51; 0,0 -11,458 -20,0; -5,26 -7,3171 -12,0; 2,22 0,0263 0,15 1,0 0,039