Влияние фракций сапропеля с антиоксидантными свойствами на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толернтность к тромбину (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат медицинских наук Созонюк, Александр Данилович

• Созонюк, Александр Данилович
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Созонюк, Александр Данилович

1 .ВВЕДЕНИЕ.

2. НЕФЕРМЕНТАТИВНЫЙ ЭТАП СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ 10 (Обзор литературы).

2.1.Фибриноге н.

2.2.Ингибиторы и активаторы превращений фибриногена.

3.МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. Получение коагулоактивной фракции сапропеля, её характеристика

4.2. Влияние экстракта из сапропеля, содержащего обе формы ингибитора самосборки пептидной природы, на общую свертывающую активность крови, на НВСК и ТкТР.

4.3. Влияние ИСПП из сапропеля на НВСК и ТкТР при состояниях, сопровождающихся ростом свертывающей активности крови.

4.4. Влияние ИСПП на НВСК и ТкТР в ситуациях, сопровождающихся снижением свертывающей активности крови.

4.4.1. Дозазависимость эффекта ИСПП на общую свертывающую активность крови, НВСК и ТкТР в условиях гиперкоагулемии, вызванной кровопотерей.

4.4.2. Влияние возрастающих доз ИСПП на общую свертывающую активность крови, НВСК и ТкТР на фоне введения

6-МТУ, как фактора, вызывающего гипокоагуляцию.

4.5. Динамика изменения АВР, ТВ, уровня маркеров НВСК и ТкТР в разные сроки после введения ИСПП интактным животным

4.6. Динамика изменения НВСК и ТкТР при повторном введении ИСПП.

4.7. Эффекты ИСПП на толерантность к тромбину, оцениваемую инвазивным и неинвазимным методами.

5. Обсуждение результатов и заключение

6. ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фракций сапропеля с антиоксидантными свойствами на непрерывное внутрисосудистое свертывание крови и толернтность к тромбину (экспериментальное исследование)»

Актуальность проблемы определена следующими основными положениями:

1. К настоящему времени устоялось представление о гемостазе, как о системе жизнеобеспечения высокоразвитых организмов: кровь - ткань, которая находится в жидком агрегатном состоянии, способна предупреждать крово-потери при повреждении сосудистого русла и ограничивать генерализацию свертывания за необходимые пределы [И.Н.Бокарев, 2000 а, б, в, 2002; Д.М.Зубаиров, 1961, 1976, 2000; Д.М.Зубаиров и др., 1989, 1999; Я.Р.А^аа1, 1982, 1992; Е.А. Ше, 1999].

2.Нарушения системы гемостаза ведут к развитию коагулопататий, ише-мических изменений в зонах, где чаще развиваются тромбозы. Эти нарушения - промежуточные звенья патогенеза заболеваний, обуславливаемых повреждением любого из компонентов системы гемостаза [З.С.Баркаган, 1998; Д.М.Зубаиров, 2000; А.Ш.Бышевский и др., 2004; Н.А.Воробьева, 2005; В.Ф.Киричук и др., 2005; 8.Т.Ьаго1а е.а., 2003].

3. Независимо от причин, обусловивших тромботические осложнения, одним из средств их ограничения являются противосвертывающие вещества -их введение угнетает синтез прокоагулянтов (антибиотики, цитостатики и др,) или ограничивает пострибосомальное формирование прокоагулянтов (антивитамины К, нарушения пищеварения, заболевания печени и желчевы-водящих путей).

4. Антикоагулянты непрямого действия используются для инициации медленно развивающейся устойчивой гипокоагулемии. Однако медицинская практика нуждается часто и в быстром эффекте, создаваемом антикоагулянтами прямого действия. Среди них часто используют гепарин, эффект которого кратковременен (Б.А.Кудряшов, 1960, 196). Гепарин отличается свойством вызывать агрегацию тромбоцитов и тромбоцитопению (.ГАшеН, О.Оеу-кт, 1980; 1.У.Вог§ е.а., 1986); известны и явления гепаринорезистентности (З.С.Баркаган и др., 1982; 1988) и эффект бумеранга [Н.Могёоп е.а., 1981].

5. Среди антикоагулянтов прямого действия известны гирудин и гирудиноиды (Е.К.Чазов, К.М.Лакин, 1977; И.П.Баскова, 1986, 1991; И.П.Баскова и др., 1984), антитромбины (F.Markwardt, 1985; B.Kaiser, F.Markwardt, 1988). Ингибиторы агрегации тромбоцитов изменяют и другие параметры в организме (E.A.Jaffe, B.B.Weksler, 1979; V.Fuster, I-K.Jang, 1994).

Анализ литературы последних лет об антикоагулянтах, обратил наше внимание на экстракт из сапропелевых грязей - из него выделены ингибиторы гемокоагуляции, влияющие на плазменный и тромбоцитарный гемостаз (О.А.Русакова, 1993; И.Э.Полле и др., 2001). Показано, что в сапропеле (сырье доступном и недорогом) содержатся эффекторы свертывания крови, которые могут быть выделены как индивидуальные беспримесные продукты. Торможение гемокоагуляции этими эффекторами реализуется преимущественно на уровне коагуляционных превращений фибриногена (ФГ) и инги-бируют агрегацию тромбоцитов (АДФ- и адреналининдуцируемую). Особенно важно с нашей точки зрения то, что эти эффекторы при внутримышечном и интраперитонеальном введении лабораторным животным малотоксичны, и отличаются широким терапевтическим диапазоном действия [Е.А. Чи-рятьев и др., 2008; Э.А.Ортенберг и др., 2008; А.Е.Бушин и др., 2008 а, б, в].

С позиций общебиологических и физиологических, как установлено в последние десятилетия [А.Ш.Бышевский, 1984; А.Ш.Бышевский и др., 2003; А.И.Бродер, 2004; Г.А. Сулкарнаева, 2004], особый интерес представляет характер влияния антикоагулянтов на скорость непрерывного внутрисосуди-стого свертывания крови (НВСК) - процесс медленно протекающий, а будучи ускоренным разнообразными воздействиями, перерастает в диссемениро-ванное внутрисосудистое свертывание крови (ДВСК), сопровождающее многие патологические состояния [З.С.Баркаган, 1998; И.Н.Бокарев, 2000в, 2002]. Вместе с тем влияние этих эффекторов со свойствами антикоагулянтов, перспективных с позиций медицинской практики, на НВСК и на способность организма противостоять ускоренному образованию тромбина - ключевого энзима в гемостазе. Именно с его появлением инициируется (через накопление активных форм фибриногена) неферментативный этап образования нестабильного или растворимого фибрина (фибрин8). Тромбин же через активацию ф.ХШа обеспечивает переход фибрина5 в фибрин} [Д.М.Зубаиров, 2000; А.С.Шитикова, 2000; Л.П.Папаян, 2003].

Интерес к оценке интенсивности НВСК, протекающего в условиях здоровья с малой скоростью [Д.М.Зубаиров, 1976, 2000; А.Ш.Бышевский и др., 1984, 2003а, в], обусловлен тем, что при экстремальных воздействиях изменения уровня маркеров НВСК позволяют отличать наклонность к гиперкоагуляции от наклонности к гипокоагуляции [А.П.Момот, 1990; И.Н.Бокарев, 2000 а, б, в, 2002; М.К.Умутбаева, 2003, 2005]. Кроме того, показано, как соотносятся уровень маркеров НВСК и толерантность к тромбину (ТкТР), что позволяет оценивать её неинвазивным приёмом. Это важно потому, что все ранее известные способы оценки ТкТР требуют парентерального введения этого энзима, что в клинике, естественно, недопустимо.

Поставив перед собой задачу (в качестве отдаленной перспективы) получить данные о возможности использовать антикоагулянты из сапропеля в коррекции гиперкоагулемических состояний (т.е. выяснить их влияние на устойчивость организма к воздействиям, вызывающим гипертромбинемию), мы сформулировали цель представляемой работы.

Цель исследования - оценить влияние очищенных фракий экстракта сапропеля на интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантность к тромбину в физиологических условиях и после воздействий, изменяющих интенсивность НВСК в эксперименте. Задачи исследования

1. Выделить эффекторы гемокоагуляции из сапропеля, влияющие преимущественно на неферментативную фазу фибринообразования.

2. Изучить их влияние в нетоксичных дозах на свертывающую активность крови, плазменный уровень маркеров НВСК и толерантность к тромбину (ТкТР).

3. Изучить влияние фракций экстракта сапропеля на свертывающую активность крови, НВСК и ТкТР, используя модели, характеризующиеся гипер- и гипокоагулемическими сдвигами.

4. Изучить изменения НВСК и ТкТР при введении экстракта сапропеля у животных. 5. В эксперименте сравнить влияние эффекторов из сапропеля на толерантность к тромбину.

Научная новизна

1 .Установлено, что сочетание, двух фракций из экстракта сапропеля, содержащих олигопептиды с противосвертывающей активностью, при внутривенном однократном введении дозазависимо снижает на 24 ч коагулопотен-циал (замедление НВСК и рост ТкТР).

2.Впервые найдено, что эти эффекты дозазависимы и, прогрессируя в первые часы после однократного введения, постепенно ослабляются, сохраняясь достоверно выраженными в течение 12 часов (при ошибки достоверности р < 0.05).

3.Обнаружено, что снижение коагулопотенциала олигопептидами более выражено при гиперкоагуляции, спровоцированной разными по природе и механизмам воздействиями (глубокий эфирный наркоз, экзогенная адренали-немия, кровопотеря, интенсивная физическая нагрузка, введение проокси-дантов), а также усугубляет гипокоагулемию, вызываемую угнетением ли-пидпероксидации (ЛПО) факторами, объединенными лишь тем, что они вызывают снижение уровня липидпероксидов, скорости индуцированной оксидации и удлиняют период индукции (гипотиреоз, введение разных соединений с антиоксидантными свойствами).

4.Впервые установлено, что при повторных введениях этих олигопептидов (интервал - 12 ч) их эффекты на гемостаз выше вызванных первой инъекцией на 10-12% (при ошибки достоверности р < 0.05).

5.Впервые найдено, что при разнообразных по этиологии гипер- и гипокоа-гулемиях, введение исследуемых олигопептидов снижает скорость НВСК и повышает ТкТР.

6.Впервые установлено, что при их введении ТкТР, отражающая готовность системы гемостаза к ответу на изменения скорости тромбиногенеза, тесно отрицательно ассоциирована с интенсивностью НВСК, и что теснота этой связи не зависит от степени изменения коагулопотенциала (значения rs при изменениях коагулопотенциала колеблется от-0,83 до -0,91). Это подтверждает возможность использования неинвазивного метода оценки ТкТР в изучении регуляции неферментативного этапа фибринообразования (можно использовать его и при изучении ингибиторов самосборки фибрина).

7.В целом, показано, что исследуемые олигопептиды из сапропеля - весьма доступного сырья, - перспективный объект углубленных исследований, по завершении которых можно обращаться в Фармкомитет за разрешением испытаний его как антикоагулянта, ограничивающего преимущественно неферментативный этап фибринообразования.

Практическая ценность Апробирован способ получения суммы антикоагулянтов, действующих на уровне неферментативного этапа свертывания крови, из недорогого сырья, запасы которого практически неограничены. Уточнены механизмы действия суммы исследуемых олигопептидов как антикоагулянта. Учитывая, что эти эффекторы ограничивают плазменные и тромбоцитарные компоненты гемостаза in vivo и in vitro, и не обладают острой и хронической токсичностью в эксперименте, как показано ранее [Е.А.Чирятьев и др., 2000; А.Е.Бушин и др., 2008 а, б, в], следует расширить их углубленное изучение, в том числе их токсикологический аспект.

Полученные данные могут использовать научные учреждения, изучающие молекулярные механизмы регуляции неферментативного этапа свертывания крови.

Основные положения, вынесенные на защиту

1. Сумма двух фракций из экстракта сапропеля, включающих олигопептиды с противосвертывающей активностью, при внутривенном однократном введении дозазависимо снижает на 24 ч интенсивность НВСК, ограничивая скорость тромбиногенеза, что сопровождается увеличением способности организма адекватно реагировать на гипертромбинемию - т.е. ростом ТкТР.

2. Эффекты суммы исследуемых олигопептидов дозазависимы и нарастают в первые часы после однократного введения, постепенно ослабляясь к к 12-му часу.

3. Снижение коагулопотенциала при введении этих олигопептидов заметнее на фоне гиперкоагуляции, вызванной разными по природе и механизмам воздействиями (глубокий эфирный наркоз, экзогенная адреналинемия, кровопо-теря, интенсивная физическая нагрузка, введение прооксидантов). На фоне гипокоагулемии, вызванной угнетением ЛПО (гипотиреоз, введение разных соединений с антиоксидантными свойствами), олигопептиды снижают уровень липидпероксидов, скорость индуцированной оксидации и удлиняют период индукции.

4. При повторных введениях этих олигопептидов (интервал 12 ч) их эффекты на гемостаз воспроизводятся, превышая вызванные 1-ф инъекцией не более, чем на 10-12% (при ошибки достоверности р < 0.05).

5. При экспериментальных ситуациях (разных по этиологии гипо- или ги-перкоагулемиях) введение исследуемых олигопептидов из сапропеля замедляет НВСК и повышает ТкТР, тесно и отрицательно ассоциирующую с НВСК - теснота связи не зависит от степени изменения коагулопотенциала.

6. Неинвазивный метод определения ТкТР может использоваться при изучении регуляции неферментативного этапа фибринообразования. Апробация и публикации. Материалы работы опубликованы в журналах: «Медицинская наука и образование Урала». Основные материалы работы обсуждены на Всероссийских и международных конференциях: «На 45-й Всероссийской научной конференции с международным участием студентов и молодых ученых - Тюмень, - 2011», «Актуальные проблемы теоретической, эксперементальной, клинической медицины и фармации», «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукцмии - Пятигорск, -2010», «На Всеросийской научно-практической конференции биохимиков и специалистов по лабораторной медицине - Омск, - 2011», в материалах научной конференции «Актуальные проблемы теоретической и прикладной биохимии», Челябинск. - 2009.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 статей, из них 3 в журналах рекомендованных ВАК РФ для размещения материалов кандидатских диссертаций, 5 статей на Всероссийских конференциях с международным участием.

Внедрение в практику. Совместно с кафедрой биологической химии, фармакогнозии с курсом ботаники и кафедры гигиены с основами экологии ТюмГМА разработаны и внедрены для обучения студентов методические рекомендации, оформленные актами «Влияние фракции сапропеля с антиокси-дантной активностью на некоторые жизненные функции лабораторных животных (лабораторное исследование)».

Объем и структура работы. Материалы исследования, включая указатель литературы, изложены на 133 страницах машинописного текста. В работе содержатся 21 рисунок и 15 таблиц. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (представленным 159 отечественными и 74 зарубежными авторами), главы (содержащей 5 подразделов), в которой изложены результаты собственных исследований, заключения и выводов.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Созонюк, Александр Данилович

выводы

1. Сочетание двух фракций из экстракта сапропеля озера Большой Тараскуль, включающую два различающихся по молекулярной массе олигопептида (ИСПП), при введении в кровоток здоровым животным дозозависимо снижает свертывающую активность крови на протяжение 6 -24 часов после однократной инъекции с максимумом эффекта через 3-6 ч после введения.

2. Введение в кровоток ИСПП ограничивает рост КП, провоцируемого у животных разными по характеру воздействиями - эфирным наркозом, введением адреналина, кровопотерей, физической нагрузкой, ускорением ЛПО.

3.Введение в кровоток ИСПП усугубляет снижение коагуляционного потенциала. Эффекты ИСПП дозазависимы, нарастают в первые часы после однократного введения и постепенно снижаясь, сохраняются в течение 12 ч (при ошибке достоверности р < 0.05).

4. При повторных введениях ИСПП с интервалом в 12 ч эффекты на гемостаз воспроизводятся, превышая вызванный первой инъекцией, не более, чем на 24% (разница между эффектом 1-го и 16-го введений достоверна - при ошибке достоверности р < 0.05).

5. Во всех ситуациях, сопровождающихся экспериментально спровоцированным снижением или ростом коагуляционного, введение ИСПП ограничивает интенсивность непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и увеличивает ТкТР.

6. Толерантность к тромбину, тесно и отрицательно ассоциирована с интенсивностью непрерывного внутрисосудистого свертывания крови; теснота связи не зависит от степени повышения коагулопотенциала (значение г5 при разных величинах коагулопотенциала колеблется в небольших пределах от -0,83 до -0,91).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Созонюк, Александр Данилович, 2012 год

1. Алборов Р.Г. Витамин С (аскорбиновая кислота) и гемостаз / Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др. // Медицинская наука и образование Урала. 20096. - 2/58. - С.143-146.

2. Алборов Р.Г. Гемостаз и перекисное окисление липидов при глубоком гипотиреозе, вызванном введением 6-метилтиуорацила (6-МТУ) / Р.Г.Алборов, О.Ф.Мысник // Научный вестник ТГМА. 2000. - 3. - С. 87-88.

3. Алборов Р.Г. Зависимость толерантности к тромбину от взаимодействия тромбин-фибриноген / Р.Г.Алборов //Аллергология и иммунология. -2004. т. 5.-3.-С. 500-501.

4. Алборов Р.Г. Клетки крови фактор связи между липопероксидацией и взаимодействием тромбин-фибриноген / Р.Г.Алборов // Экология человека.-2005,- 1.- С. 13-16.

5. Алборов Р.Г. Маркеры непрерывного внутрисосудистого свертывания крови и толерантность к тромбину при гипертромбинемии / Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев, В.В.Кондаков и др. // Медицинская наука и образование Урала. 2009а. - 2/58. - С.49-51

6. Алборов Р.Г. Роль клеток крови в связи между толерантностью к тромбину, содержанием в кровотоке продуктов взаимодействия тромбин-фибриноген и липидпероксидацией: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Тюмень, 2006, 42 с.

7. Алборов Р.Г. Связь липидпероксидации и ВТФ в условиях эксперимента Глава в монографии. «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация». Москва: Медицина 2006. - 95 с 48-53

8. Андреенко Г. В. Антитромбин III и его роль в клинической патологии / Г. В.Андреенко, Л. Р.Полянцева, Л. В.Подирольская // Тер. Архив -1980. -2. С. 141-145.

9. Аптекарь И. А. Тромбоцитарное звено и постоянное внутрисосудистое свертывание крови при активации и угнетении липопероксидации: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 2003. 22 с.

10. Ю.Балуда В.П Влияние болевого раздражения на свертывание крови / В.П Балуда // Сб. Патол. физиол. и эксп. терапия. Куйбышев, 1951. - 1. -С. 41.

11. Балуда В.П. Влияние болевого раздражения на функциональное состояние свертывающей системы крови / Дисс. . к.м.н. Томск, 1958. 211 с.

12. Балуда В.П. Система гемостаза и гомеостаз / В.П.Балуда // В кн. Гомео-стаз. -М.: Медицина. 1981. - С. 461-490.

13. Балуда В.П. Суточный ритм колебаний показателей свертывающей системы крови у здоровых лиц / В.П.Балуда, В.А.Исабаева, И.А.Пономарева, А.С.Адамчик // Фрунзе: Илим. 1978. - 197 с

14. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тлепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М.: 1995. 243 с.

15. Балуда В.П., Баркаган З.С., Гольдберг Е.Д. и др. Лабораторные методы исследования системы гемостаза. Томск. - 1980. - 310 с.

16. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган // М. :Ньюдиамед-АО. 1998. - 45 с.

17. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С.Баркаган М.: Медицина. 1988. - 528 с.

18. Баркаган З.С., Момот А.П. Основные методы лабораторной диагностики нарушений системы гемостаза. Барнаул, 1998. С.83-84.

19. Баскова И.П. Биологически активные вещества, продуцируемые медицинской пиявкой (Н.т.) и механизмы их действия: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. М., 1986. - 46 с.

20. Баскова И.П. Механизмы регуляции гемостаза и фибринолиза секретом слюнных желез медицинской пиявки. Биохимия животных и человека: Респуб. межведомственный, сб. науч. трудов /А.Н.Украины, 1991. -С. 28-39.

21. Баскова И.П. Секрет слюнных желез медицинской пиявки / И.П.Баскова, Ф.Миссельвид, Г.И.Никонов и др.// Бюлл. эксперим. биол. и мед.- 1984. Т. 97, № 6. - С. 696-697.

22. Белицер В. А. Определение продуктов расщепления фибриногена и фибрина по их противосвертывающему действию / В. А. Белицер, Т. В. Ва- рецкая, С. М. Цинкаловская и др. // Укр. биох. журн. 1976. - 4. - С. 521-531.

23. Белицер В. А. Фибриноген и фибрин: строение молекул, самосборка волокон / В. А.Белицер, Т. В.Варецкая // Успехи совр. биол. 1975. - 80.- 1.-С. 5-21.

24. Белицер В. А. Фибриноген и фибрин: строение молекул, самосборка волокон / В. А.Белицер, Т. В.Варецкая // Успехи совр. биол. 1975. - 80.- 1.-С. 5-21.

25. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности / И.Н.Бокарев // Тромбоз, гемостаз и реология. - 20006. - С. 6-7.

26. Бокарев И.Н. Атеротромбоз проблема современности // «Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения / И.Н.Бокарев // М. -2000 а.-С. 47-52.

27. Бокарев И.Н. Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней. Кровоточивость, или геморрагический синдром. Дифференциальная диагностика / И.Н.Бокарев // М. 2002. - 75 с.

28. Бокарев И.Н. Тромбозы, предтромботические состояния, тромбофилии и гиперкоагуляция / И.Н.Бокарев // Тромбозы, геморрагии, ДВС-синдром. Проблемы лечения, 2000 в. С. 39-43.

29. Брод ер А.И. Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген и толерантность к тромбину в зависимости от липопероксидации и антиок-сидантного потенциала: Автореф. дисс. . канд.мед.наук. Тюмень. -2004.-24 с.

30. Бушин А.Е. Антикоагулянтная активность фракций сапропеля. Механизм действия / А.Е.Бушин // Медицинская наука и образование Урала.- 2008а. 5(49). - С. 8-11.

31. Бушин А.Е. Антикоагулянтная активность фракций сапропеля. Механизм действия / А.Е.Бушин // Медицинская наука и образование Урала. 2008а. - 5(49). - С. 8-11.

32. Бушин А.Е. Пептидные ингибиторы плазменного и тромбоцитарного гемостаза / А.Е.Бушин, Е.А.Чирятьев, О.А.Русакова, П.Я.Шаповалов // Успехи Современного естествознания. 2008. - 2. - С. 80.

33. Бушин А.Е. Торможение пептидным ингибитором из сапропеля реакции тромбина с фибриногеном / А.Е.Бушин // Современные наукоемкие технологии. 20086. - 2. - С. 38.

34. Бушин А.Е. Эффекторы свертывания крови из сапропеля: влияние на плазменный, тромбоцитарный гемостаз и некоторые жизненные функции лабораторных животных: Автореф. дисс. . к.м.н. Тюмень, 2009.-21с.

35. Бышевский А.Ш. Влияние некоторых витаминов на уровень гуморальных агентов и функциональную активность физиологической противо-свертывающей системы: Автореф. дисс. . д-ра мед. наук.- Запорожье, 1965.- 35 с.

36. Бышевский А.Ш., Терсенов O.A. Биохимия для врача. Екатеринбург: Уральский рабочий, 1994. 384 с.

37. Бышевский А.Ш. Влияние разных доз витамина С на толерантность к тромбину у несинтезирующих его животных / А.Ш.Бышевский, С.Л.Га-лян, Л.А.Васильев и др. // Медицинская наука и образование Урала. -2009. 2/58.-С.55-56

38. Бышевский А.Ш. Гемостаз при неразвивающейся беременности, влияние антиоксиданта селмевита /А.Ш.Бышевский, В.А.Полякова, М.Г.Галушко и др. // Успехи современного естествознания. 2008. - 5. - С.67.

39. Бышевский А. Ш. Ингибитор самосборки фибрина / А.Ш.Бышевский, Е.А.Чирятьев // Укр. биох. журн. 1983а. - 55. - 3. - С. 260-265.

40. Бышевский А. Ш. К механизму торможения самосборки фибрина тер-мостабилъным ингибитором сыворотки крови / А. Ш.Бышевский, Е. А.Чирятьев // Вопр. мед. химии. 19836. - 5. - С. 22-27.

41. Бышевский А.Ш. Метод определения антиплазмина в сыворотке крови / А.Ш.Бышевский, В. Мохнатов // Система свертывания крови и фиб-ринолиза. Киев: Здоровья. - 1969. - С. 220-221.

42. Бышевский А.Ш. Механизм взаимосвязи между гемостазом и ПОЛ / А.Ш.Бышевский, И.А. Аптекарь, Е.А.Тетерина и др.// Материалы 1-й Всероссийской научн. конф. «Клиническая гемостазиология в сердечно-сосудистой хирургии». -М., 2003а. С. 16.

43. Бышевский А.Ш. Неперывное внутрисосудистое свертывание крови и липопероксидация / А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов //

44. Гематол. и трансфузиол. 2004а. - 49. - 5. - С. 39-43.

45. Бышевский А. Ш. Новый противосвертывающий препарат фосфати-дилсерин / А. Ш.Бышевский, М. К.Чабанов // В кн.: Актуальные проблемы гемостаза. М.: Наука. 1981. - С. 410-416.

46. Бышевский А. Ш., Галян С. Л., Тажудинова С. И. Авторское свидетельство №1210094 на Способ определения продолжительности самосборки в плазме. Зарегистрирован в Госреестре изобретений в СССР 8.10.1985.

47. Бышевский А.Ш. О непрерывном осуществлении процесса свертывания крови /А.Ш.Бышевский // Гематол. и трансфузиол. 1984. - 7. -С. 36-40.

48. Бышевский А.Ш. Плазменное содержание индикаторов взаимодействия тромбин-фибриноген как показатель толерантности к тромбину / А.Ш.Бышевский, С.Л.Галян, Р.Г.Алборов и др. // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2005. - 1. - С. 40-46.

49. Бышевский А.Ш. Свертываемость крови при реакции напряжения. /А.Ш.Бышевский, В.Н.Кожевников // Свердловск: Средне-Уральское книжное изд-во, 1986. 172 с.

50. Бышевский А.Ш. Связь гемостаза с перекисным окислением липидов /А.Ш.Бышевский, М.К.Умутбаева, Р.Г.Алборов // М.: Медицинская книга. 2003 в. - 95 с.

51. Бышевский А.Ш. Тромбопластин / А.Ш.Бышевский, Д.М.Зубаиров, О.А.Терсенов // Новосибирск: Издательство Новосибирского университета. 1993.- 180 с.

52. Бышевский А.Ш., Галян C.JL, Левен П.И., Терсенов O.A., Чирятьев Е.А. Регуляция коагуляционных превращений фибриногена // Свердловск: Средне-Уральское книжное издательство, 1987. 206 с.

53. Бышевский А.Ш.Интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген, липидпероксидация и толерантность к тромбину при дефиците витамина С / А.Ш.Бышевский, Е.М.Шаповалова, А.Ю.Рудзевич / Гематология и трансфузиология 2008.Т.53. - 4. - С.41-46

54. Бышевский А.Ш., Галян С.Л., Шаповалов П.Я., Шаповалова Е.М. // монография «Влияние важнейших витаминов-антиоксидантов на непрерывное внутрисосудистое свертывание толерантность к тромбину». -Москва: Медицинская книга 2009. - 112 с

55. Бышевский А.Ш., Михайлова Л.В., Алборов Р.Г. и др. Способ определения толерантности животных к тромбину. Патент № 2219546, приоритет от 04.05.2000 Зарегистрирован в Госреестре изобретений РФ 20.12.2003.

56. Бышевский А.Ш., Михайлова Л.В., Алборов Р.Г. и др. Способ определения толерантности животных к тромбину / /А.Ш.Бышевский, // Патент № 2219546, приоритет от 04.05.2000, зарегистрирован в Госреестре изобретений РФ 20.12.2003.

57. Бышевский А.Ш., Мухачева И.А., Шафер В.М. Способ определения содержания продуктов деградации фибрина в плазме. A.C. № 1659855. Публик. Бюлл № 24. 30.06. 1991.

58. Бышевский А.Ш., Соловьев В.Г., Селиванова И.В. Патент № 2061953 Способ количественного определения общей коагуляционной активности тромбоцитов. Бюлл. № 16. - 10. - 06. 1996.

59. Вакулин A.A. Роль эритроцитов и лейкоцитов в поддержании активности тромбоцитов в зависимости от состояния ПОЛ: Автореф. дисс. . докт. мед. наук. Челябинск, 1998. 41 с

60. Веремеенко К. М. Изучение продуктов расщепления фибриногена в плазме крови при гиперфибринолизе / К. М. Веремеенко, Т. В. Варец-кая, О. И. Кизим, М. Г. Герасименко // Укр, биох. журн., 1976. 3. - С. 337-342.

61. Веремеенко К. М. Ферменты протеолиза и их ингибиторы в медицинской .практике. Киев: Здоровье. 1971.-216 с.

62. Веремеенко К. М. а2-Макроглобулин: структура, свойства и физиологическая роль / К. Н. Веремеенко, О.А.Семенова, А.И. Кизим, К.А. Лобунец // Укр. биох. журн. 1983. - 55. - 2. - С. 218-233.

63. Волков А.И. Влияние мепакрина, аспирина и дазоксибена на тромбоциты в зависимости от состояния липопероксидации в них / Волков А.И. // Тромбоз, гемостаз и реология, 2002а. 2. - С.55-57.

64. Галушко М.Г. Гемостаз и липопероксидация при гипертиреозе и тиреотоксикозе // Материалы 43-й Всероссийской научной конференции «Актуальные проблемы теоретической, экспериментальной, клинической медицины и фармации». Тюмень. 2009. - С.27.

65. Галушко М.Г. Гемостаз при гипертиреозе и тиреотоксикоза / М.Г.Галушко, Р.Г.Алборов, Л.А.Васильев и др. // Медицинская наука и образование Урала. 20096. - 2/58. - С. 147-150

66. Галян С.Л. Предупреждение и ограничение витаминами-антиокси-дантами нарушений гемостаза, вызываемых тромбинемией: Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Челябинск. - 1993. - 44 с.

67. Галян С.Л. Роль клеток крови в липидпероксидации /С.Л.Галян, А.Ш.Бышевский, Р.Г.Алборов и др. // В сб. «Новая идеология в единстве фундаментальной науки и клинической медицины» Самара. 2005.-С. 380-384

68. Гланц С.А. Медикобиологическая статистика / С.А.Гланц // М.: Практика. 1998. - 112 с

69. Губаев А.Г. Фармакологические свойства антикоагулянта прямого действия из травы нонея темная // Дисс. канд. мед. наук. Тюмень, 1996. - 135 с.

70. Детинкина Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, Ж.Н.Торин, и др. // Лаб. дело. 1984а. - 3. - С. 140-143.

71. Детинкина Г.Н. Предложения по унификации методов исследования системы гемостаза / Г.Н.Детинкина, И.М.Дынкина, Ж.Н.Торин, и др. // Лаб. дело. 19846. - 4. - С. 225-232.

72. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир. 1966. - 816 с.

73. Ельдецова С.Н. Гемокоагуляционные сдвиги и активность свободнора-дикальных процессов в плазме, эритроцитах при экстремальных воз-дейстиях в эксперименте: Автореф. дисс. . канд. биол. наук Челябинск, 1990.-22 с.

74. Калинин Е.П. Получение прямых низкомолекулярных антикоагулянтов из сапропеля / Е.П.Калинин, О.А.Русакова, И.Э.Полле // Тез. докл. 2 окружной конф. мол. уч. ХМАО. Сургут, 2001. - С. 171-172.

75. Кордэ Н.В. Биостратификация и типология русских сапропелей. М.: Изд-во АН СССР. 1960. - 219 с.

76. Кудряшов Б.А. Биологические проблемы регуляции жидкого состояния крови и ее свертывания. М: Медицина, 1975. - 488 с.

77. Кудряшов Б.А. Взаимодействие гепарина с фибрин-мономером и комплексом фибрин-мономер-фибриноген / Б.А.Кудряшов, Л.А.Ляпина, Е.А.Григорьева // Вопр. мед. хим. 1980. - 3. - С. 318-321.

78. Кудряшов Б.А. Проблемы свертывания крови и тромбообразования. М. 1960.

79. Кудряшов Б.А. Современное состояние учения об антисвертывающей системе крови / Б.А.Кудряшов // БЭБиМ. -1962. 12. - С.3-14.

80. Кудряшов Б.А. Физиологическая антисвертывающая системы и её значение. М., 1960.-312 с.

81. ЮО.Кудряшов Б.А. Эволюционно-приспособительная обусловленность явлений гемостаза и роль комплексных соединений гепарина в регуляции жидкого состояния крови в организме / Б.А.Кудряшов, Л.А.Ля-пина, 1973 // Вестник МГУ. 1973. - 4. - С. 3-25.

82. Кузник Б.И. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз / Б.И.Кузник, В.П.Скипетров // М.: Медицина, 1974. 306 с.

83. Левен П.И. К механизму торможения самосборки фибрина фосфати-дилсерином / П.И.Левен, С.И.Тажудинова // Тез. докл. IV Всесоюзного симпозиума по биохимии липидов. Киев. - 1983. - С. 87-68.

84. ЮЗ.Луговской Э. В. Исследование механизма полимеризации фибрина с помощью нейтральных солей / Э. В.Луговской, В. А.Белицер //- Биохимия, 1971.-36. 1. - С. 129-135.

85. Юб.Маньяков В. Ф. Электронно-микроскопическое исследование самосборки фибрина / В. Ф.Маньяков, Т. В.Варецкая, В. А.Белицер //

86. Маркосян A.A. Онтогенез систему сывертывани крови. Л.: Наука. -1968.- 187 с.

87. Ю8.Мецлер Д. Биохимия /пер. с нем./ М.: Мир. 1980. - 1. - 407 с.

88. Ю9.Миркамалова Э. Г. Ингибиторный эффект продуктов расщепленияпротромбина плазмином по отношению к тромбину и ф. Ха / Э. Г.Мир-камалова, И. П.Баскова // ДАН СССР. 1978. - 239. - 4. - С. 977-979.

89. Ю.Миркамалова Э. Г. Продукты протеолиза бычьего протромбина адсор-бционно-иммобилизованным бычьим плазмином и их биохимическая и физиологическая роль: Автореф, дисс. . канд. биол. наук. М., 1978. 135 с.

90. И.Михайлова JT.B. Состояние системы свертывания крови при воздействии звука в эксперименте: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Запорожье, 1970.-С.21.

91. Мкртумян A.M. «Влияние компливита на гемооагуляционные сдвиги, перекисное окисление липидов, содержание молекул средней массы и свободных аминокислот при воздействии свинца»: Автореф.: дисс. к.м.н. Челябинск, 1994. 22 с.

92. ПЗ.Момот А.П. Разработка и клиническая апробация методов исследования производных фибриногена в плазме и сыворотке крови при ДВС-синдромах: Автореф. дисс. . канд .мед .н. / Новосибирск, 1990. 17 с.

93. Мухачева И. А. Взаимодействие фосфатидилсерина с фибрин-мономером / И.А. Мухачева, А. Ш.Бышевский // Биохимия. 1979. - 44. - 11. - С. 1944-1951.

94. Мухачева И.А. Изменения гемокоагуляции и содержание протопор-фирина у животных, получавших витамины при экспериментальной интоксикации / И.А.Мухачева, Е.Л.Рудзевич, А.М.Мкртумян // В кн. Обмен веществ в норме и патологии. Тюмень, 1992. - С. 64.

95. Папаян JI.П. Современное представление о механизме регуляции свертывания крови / Л.П.Папаян // Тромбоз, гемостаз и реология. -2003.-2 (14).-С. 7-11.

96. Полле И.Э. Новые прямые антикоагулянты растительного происхождения / И.Э.Полле, О.А.Русакова, В.Л.Кортусов // Мат. 2 междунар. на-уч.-практ. 2 конф. «Здоровье и образование в 21 веке». М., 2001. - С. 149.

97. Полле И.Э. Природа, свойства и механизм действия прямого антикоагулянта из травы окопника лекарственного: Автореф. дисс. . канд.биол.наук. Тюмень. - 2002. -21 с.

98. Радзевич И. М. Получение фибрин-мономера из нефракционироВан-ной плазмы крови / И. М.Радзевич, Е. Л.Ходорова // Укр. биох. журн. -1969.-4.-4.-С. 367-370.

99. Рудницкая Т.А. Частота, значимость и коррекция гипергомоцистеине-мии при сахарном диабете 2 типа: Автореферат дисс. . к.м.н. / Барнаул.-2003.-22 с.

100. Русакова O.A. Антикоагулянты растительного происхождения: природа и механизм действия: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Тюмень, 1993. -22 с.

101. Русакова O.A. Прямые низкомолекулярные антикоагулянты естественного происхождения. Природа и механизм действия: Автореф. дисс . д.б.н. Уфа. - 1999.-41 с.

102. Свинец. Всемирная организация здравоохранения. 1980. - 47 с.

103. Селиванова И.В. Роль тромбоцитов и эритроцитов в активации ПОЛ тромбином: Автореф. дисс. к.м.н.- Челябинск, 1994 -23 с.

104. Соловьев В.Г. Роль тромбоцитов, эритроцитов и сосудистой стенки в регуляции тромбинемии: Автореф. дисс. . докт. мед. наук.-Челябинск, 1997. 44 с.

105. Сулкарнаева Г.А. Липопероксидация и гемостаз: взаимодействие и механизмы /Г.А.Сулкарнаева, П.Я.Шаповалов . Р.Г.Алборов и др. // Аллергология и иммунология. 2004. - 5. - 3. - С.501-502.

106. Тажудинова С.И. К тестированию тромбопластинемии / С.И.Тажу-динова // Некоторые вопросы экспериментальной и клинической гемо-коагуляции. Тюмень. - 1984. - С. 112-122.

107. Тажудинова С.И. Продолжительность самосборки фибрина при изменениях гемостатического потенциала: Автореф. . канд. биол. наук. -Челябинск. 1983. - 22 с.

108. Терсенов O.A. Противосвертывающий эффект фосфатидилсерина / О.А.Терсенов, М. К Чабанов // Вопр. мед. хим. 1981. - 5. - С. 619-623.

109. Терсенов О. А. Торможение процесса специфической активации протромбина фосфатидилсерином: Автореф. дисс. . канд. мед. наук. Челябинск. 1981. - 20 с.

110. Угарова Т.П., В.А.Белицер Исследование равновесной системы фибрин-фрагмент D-протектор // Укр. биохим. журн. 1978. - 3. - С. 357363.

111. Умутбаева М.К. Перекисное окисление липидов и антиоксидантный потенциал тромбоцитов как факторы, определяющие интенсивность взаимодействия тромбин-фибриноген: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. Тюмень. - 2005. - 45 с.

112. Федорова З.Д Некоторые коагулологические показатели, характеризующие особенности физиологического течения беременности у пер-вобеременных и повторнобеременных / З.Д.Федорова, М.А.Котов-щикова, В.П.Кривенко // Акуш. и гинек. 1991. - 9. - С.34-36.

113. Ходорова Е. JI. Исследования антитрипсин-а2-макроглобулина сыворотки крови / Е. Л.Ходорова, К. Н.Веремеенко, В. А.Белицер // Вопр. мед. хим. 1969.- 15.- 1.-С. 10-15.

114. Чазов Е.И., Лакин K.M. Антикоагулянты и фибринолитические средства. М.: Медицина, 1977.

115. Чирятьев Е. А., Умутбаева М. К. Авторское свидетельство. 1122695 (СССР) 1989. Способ получения ингибитора полимеризации фибрина.

116. Чирятьев Е.А. Защитное действие экстракта из сапропеля при экспериментальной тромбопластинемии / Е.А.Чирятьев, А.Е.Бушин, П.Я.Шаповалов, О.А.Русакова // Медицинская наука и образование Урала. 2008. - 3(53). - С. 185-187.

117. Чирятьев Е.А. Новый циркулирующий ингибитор самосборки фибрина: Автореф. дисс. . канд. биол. наук. Челябинск. 1983. - 22 с.

118. Чирятьев Е.А. Пептидные ингибиторы коагуляционного превращения фибриногена: Автореф. дисс. . докт. биол. наук. М., 1990. 44 с.

119. Чирятьев Е.А.Защитное действие экстракта из сапропеля при экспериментальной тромбопластинемии / Е.А.Чирятьев, А.Е.Бушин, П.Я.Шаповалов, О.А.Русакова // Медицинская наука и образование Урала.-2008.-3(53).-С. 185-187.

120. Шабанов Э. А. Влияние этинилэстрадиола и левоноргестрела на интенсивность внутрисосудистого свертывания крови и коагуляционную активность тромбоцитов: Автореф. дисс. . к.м.н. Пермь, 2000. 21 с.

121. Шаповалов П.Я Связь между липопероксидацией и постоянным внут-рисосудистым свертыванием крови / П.Я Шаповалов, И.А.Аптекарь, А.Ю. Рудзевич и др. // Тромбы, кровоточивость и болезни сосудов (М.),2003. Приложение № 2. - С. 104.

122. Шаповалова Е.М. Гемостаз и обеспеченность организма витамином С / Бышевский А.Ш., Матаев С.И., Шаповалова Е.М., Рудзевич А.Ю. / Вопросы питания 2008. т.77. - 3.

123. Шаповалова Е.М. Перекисное окисление липидов и его роль в регуляции гемостаза //в монографии «О перспективах коррекции природными цеолитами гемостатических сдвигов». Ханты-Мансийск: Издательский центр Х-МГМИ, филиал ЮУНЦ РАМН, ТГМИ. - 2007а. -С.43-51

124. Шаповалова Е.М., Шаповалов П.Я., Ткаленко И.А. и др. Влияние на гемокоагуляцию донатора метальных групп витамина В15 (пангамата) // в монографии «Витамины, внутрисосудистое свертывание крови и липидпероксидация». Москва: Медицина. - 2006. - С.51-55

125. Шитикова А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С.Шитикова // Санкт-Петербург. 2000. - 222 с.

126. Abildgaard U. Evidence that antithrombin IH is the mein phusiological inhibitor of coagulation enzymes / U.Abildgaard // Physiol. Ingib. Coagul. and Fibrinol. Proc. Round —Table Conf. Lenven. - 1978. - H. 31-31.

127. Alborov R.G.Blood cells in realization of communication between lipoper-oxidation and constant intravascular coagulation of the blood / R.G.Alborov

128. International congress on thrombosis, haemostsis, vascular pathology: St.Peterburg, 2004.-P. 5.

129. Ansell J. Heparin-induced thrombocytopenia and recurrent thromboembolism / Ansell J., Deykin D. // Amer. J. Hemat. 1980. - Vol. 8. - P. 325332.

130. Asch A.S., Barnwell J., Silverstein R.L., Nachman R.L. Isolation of the thrombospondin membrane receptor //J. Clin. Invest. 1987. - Vol. 79, N 4. -P. 1054-1061.

131. Barret A. J. The interaction of a2-mac- roglobulun with proteinases / A. J.Barret, P. M.Starkey // Biochem. J. 1973. - 133. - 4. - P. 709-724.

132. Barret A. J. The. electroforetically "slow" and "fast" forms of the a2-macroglobulin molecule / A. J.Barret, M.Brown, A.Sayers // Biochem. J. -1979. 181.-2.-P. 401-418.

133. Belitser W. A. On the model for the fibrinogen molecule concecutive stages of fibrin polimerization / W. A.Belitser, T. V.Varetskaja, V. Ph.Manjakov // Thromb. Res. 1973. - 2. - 6. - P. 567-578.

134. Bick R. L. Antithrombin III patterns in disseminated intravascular coagulation / R. L.Bick, M. D.Bick, L. D.Fekete // Amer. J. clin. Path. 1980. - 73. -4. - P. 577-583.

135. Blackburn M. N. The heparin binding site of At. Ill / M. N.Blackburn, C. C.Sibley // J. biol. chem. 1980. - 255. - 3. - P. 824-826.

136. Blomback B.The molecular structure of fibrinogen / B.Blomback, M.Blomback // Ann. N. Y, Acad. Sci. 1972. - 202. - 1. - P. 77-97.

137. Borg J.Y., Flecht B., Legendve M. e. a. Heparin and low molecular weight heparins-induced thrombocytopenias // Thromb. Res. 1986. - Suppl. 6. - P. 96.

138. Borsodi A. D. Isolation of antithrombin III from normal and aj-antitrypsindeficient plasma / A.D.Borsodi, R.A.Bradschaw // Thromb. and Haemost.- 1977.-38. -2. P. 475-485.

139. Byshevsky A.Sh. Antioxidant complex selmevit in hemostasis correction atsome uterine surgeries (report III) / A.Sh. Byshevsky, S.L. Galyan, M.G. Galushko e.a. // European journal of natural history. 2008. -3. - P.10-15.

140. Clemensen I. Inhibition of urokinase by complex formation with human AT III in absence and presence of heparin / I.Clemensen // Thromb. and haemost., 1978. 39. - 3. - P. 616-623.

141. De Moerloose P. Should neurologists measure D-dimer concentrations? / De P.Moerloose, F. Boehlen // Lancet Neurol. 2003. - 2. - P. 77.

142. Dennis S. Use of fragments of hirudin to investigate thrombin-hirudin interaction / S.Dennis, A.Wallace, J.Hofsteenge, S.Stone//Eur. J. Biochem. -1990.-V. 188. 1.-P. 61-66.

143. Doolittle R. F. Fibrinogen and fibrin / R. F.Doolittle //.—Ann. Rev. Bioch., 1984, v. 53, p. 195-229.:

144. Dunwiddie C. Antistasin, a leech-derived inhibitor of factor Xa. Kinetic analysis of enzyme inhibition and identification of the reactive site / C.Dunwiddie, N.Thornberry, H.Bull //J. Biol. Chem. 1989. - 264. - 28. -P. 16694-16699.

145. Esmon Ch. T. Protein C activation /Ch.T.Esmon, N.Esmon N. L.Esmon // Semin. Thromb. and Haemost. 1984. - 10. - 2. - P. 122-130.

146. Frenoy J. P. Studies on the structure of human a2-macroglobuIin. Analysis of the microgeterogencity by isoelectric focusing / J. P.Frenoy, R.Bourrilon

147. Bioch. et biophys. Acta. 1974. - 371. - 1. - P. 168-176.

148. Fuster V. Role of platelet-inhibitor agents in coronary artery disease / V.Fuster, I-K.Jang // In: Topol E.J., editor. Textbook of interventional cardiology. Philadelphia: W.B. Saunders; 1994. p. 3-22.

149. Ganrot P. G. Studies on serum protease inhibitors with special reference to a2-macroglobulin / P.G.Ganrot // Acta Univ. Lund. 1967. - 2. - 2. - P. 136.

150. Gawaz M.P. Blood Platelets / M.P.Gawaz // Stuttg.; New York: Time. -2001.- 190 p.

151. Gitei N. S. In vitro and in vivo correlation of clotting protease activity / N. S.Gitei, S.Wessler // Proc. Nat. Acad. Sei. U.S.A. 1977. - 74. - P. 30283032.

152. Griffin J. H. Studies of protein C in thromboembolic diseases / J. H. Griffin, A. Bzeaud, B. Evatt, D. Ivlosner /7 Ric. clin. et lab. 1984. - 14. - 3. - P. 469-473.

153. Hamburger N. Biochemie und Pathophysiologic' AT III / N.Hamburger // Folia angiol. 1982. - 83. - 30. - 31. - S. 284-287.

154. Haspel P. C. Studies of human plasma a2-macroglobu- lin —enzyme interaction/ P. C.Haspel //J. Exp. Med. 1973. - 138. - 3. - P 508.

155. Jaffe E.A. Vascular function in hemostasis / E.A. Jaffe // Hematology: New1. York.- 1999.- 131 p.

156. Kaiser B. Antithrombotic and haemorrhagic effects of the naturally occur-ing thrombin inhibitor hirudin / B.Kaiser, F.Markwardt / Folia Haemat. -1988.- 115.- 2.-P. 41-46.

157. Kobayashi N. Criteria for diagnosis of DIC based on the analysis of clinical and laboratiry in 345 DIC patients collected by the Research Committee on DIC in Jpan / N.Kobayashi, K.Maegawa, M. Takadae.a.e // Bibl. Haematol. 1987.-49.-P. 265-275.

158. Koopman J. Abnormal fibrinogen Ijmuiden and Nijmegen form die sulfide-linked fibrinogen-albumin complexes / J Koopman., F.Haverkate, J.Grimbergen e.a. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. - 89. - 8. - P.3478-3482.

159. Laharrague P. Cantithrombin III / P.Laharrague, G Fillola „ F.Nguen, R.Birme //Rev. mea. Touluse. 1980. - 4. - P. 193-198.

160. Landano A. P. Studies on syntetic peptides that bing fibrinogen and prevent fibrin polimerization // A. P.Landano, R. F.Doolittle //- Biochemistry. -1980.- 19.- 5.-P. 1013-1019.

161. Landano A. P. Syntetic peptide de- rivates that bing fibrinogen and prevent the polimerization of fibrin monomers / A. P.Landano, R. F.Doolittle // Proc. Nat. Acad. Sci. USA -1978. 75. - 7. - P.3085-3089.

162. Landano A. Studies on syntetic peptides that bing fibrinogen and prevent fibrin polymerization / A.Laudano, R.Doolittle // Biochemistry. 1980. - № 5.-P. 1013-1019.

163. Laroia S.T. Endothelium and the lipid metabolism: the current understanding / S.T.Laroia, A.K.Ganti, A.T.Laroia e.a. // Int. J. Cardiol., 2003. 88. -P. 1-9.

164. Mac Gregor J. The heparin — accelerated neutralisation of- bovine X and thrombin by AT III / J.Mac Gregor, D.Lane, V.Kakkar // Biochim. et biophys. Acta. 1980. - 632. - 1. - P. 131-137.

165. Mannigh E. F. Protein C und S / E. F.Mannigh // Haemostoseologie. -1984.-4. P. 138-147.

166. Marlar R. A. Mechanism of action of human activated protein C, a thrombin dependent anticoagulant enzyme / R.A.Marlar, A.J.Kleiss, J.H.Griffin // Blood. 1982. - 59. - 5. - P. 1067-1072.

167. Marassi A. Postoperative changes of protein C, a recently described inhibitor of blood coagulation / A. Marassi, A. D'Angello, S. Vigano e. a. // Ric. clin. et. lab. 1984. - 14. - 3. - P. 485-490.

168. Markwardt F. Pharmacology of hirudin, one hundred years after the first report of the anticoagulant agent in medicinal leeches / F.Markwardt// Bio-med. Biochim. Acta. 1985.-44. 5. - P. 1007-1013.

169. Meinwald Y. C. Mechanism of action of thrombin on fibrinogen / Y. C. Meinwald, R. A. Martinelli e.a. // Biochemistry, 1980, v. .19, N 16, p. 3820—3825.

170. Nordon C. Thromboembolische und haemorrhagische Komplikationen einer Anticoagulantentherapie von Patient mit arteriallen Geffasserkrankun-gen / C.Nordon, H.Heien, Larish B., H.Schmidt e.a. // Dt. Gesundheitswesen. 1981. - 36. - 33. - S. 1361-1365.

171. Pastorova V. Anticoagulant and fibrinolytic effects of prolin-containing peptides // L.Pastorova, L.Liapina, Smolina T., I.Ashmarin // zv. Akad. Nauk. Ser. Biol. 1998. - 3. - P. 390-394.

172. Roberts R. C. Studies on the quaternary structure of human serum a2-macroglobulin / R.Roberts, C.W, A.Reisen., P.R.Hall // In: Bayer Symp. V "Proteinase Inhibitors". Berlin. - 1974. - P. 63-71.

173. Rosenberg R. Mechanism of antithrombin action and the structural basis of heparins anticoagulant function / R Rosenberg, G.Oosta e.a. // Chem. and Biol. Heparin, Proc. Int. Conf., Chapel Hill. New-York. - 1981. - P. 249269.

174. Rosing J. Effects of protein S and factor Xa on peptide bond cleavages during inactivation of factor Va and factor Va R 506 Q by activating protein C / J.Rosing, L.Hoekema, G.A.F.Nicolae // J.Biol.Chem. 1995. - 270. - P. 27852-27858.

175. Salvesen G. S. Covalent Binding of proteinases in their reaction with a2-macroglobylin / G. S.Salvesen, A. J.Barret // Biochem. J. 1980. - 187.-3. -P. 695-701.

176. Schwick H. G. Antoproteinasen des Humans Serums / H. G Schwick, N.Heimburger, H.Haupt // Z. ges. innere Med. 1966. - 27. - 7. - P. 193198.

177. Smith J.B. Prostaglandins and platelet aggregation / J.B.Smith// Ada Med.

178. Scand. 1981. - 210. - Suppl. 651. - P. 91-98.

179. Solfrupgensen L. Primary structure of a2-macroglobulin / L. Solfrupgen-sen, T. M. Sfepanik, P. Lombland e. a. // Thrombos. and Haemost. 1981. -46.- 1,- P. 87-92.

180. Solowau H. B. Heparin anticoagulant during cardio-pulmonary in an AT III deficient patient / H. B.Solowau, T. W.Christiansen // Amer. J. Pathol. -1980.- 73.-5.-P. 723-725.

181. Suzuki K. Aktivated protein С inhibitor / K.Suzuki // Ibid. P. 154—161.

182. Takahahara H. Purification and characterization of rat plasma antithrombin III / H.Takahahara, H.Sinohara // Biochim. Biophys. Acta. 1980. - 612. - 1. -P. 185-194.

183. Villanueva G. B. Refolding properties of AT-III / G.B.Villanueva, N.Allen // J. Biol. Chem. 1983. - 258. - 22. - P. 14048-14053.

184. Wada H. Hemostasis study before onset of disseminsted intravascular coagulation / H.Wada, K.Minamikawa, Y.Wakita e.a. // Am. J. Hematol. -1994.-43. P. 265-275.

185. Wada H. Increastd plasma solubilit fibrinin patients with dissiminated intravascular coagulation / H.Wada, Y.Wakita, T.Nakase e.a. // Am. J. Hematol., 1996. 51.-P. 255-260.

186. Wada H. Диагноз и лечение ДВС-синдрома / H.Wada, C.Esteban, H.Gabbaza e.a. // Тромбоз, гемостаз и реология. 2003. - 1. С. 16-22.

187. Walker F. J. Protein S and the regulation of activated protein С / F. J. Walker//Ibid. P. 131-138.

188. Wolf M. Antithrombin Milano, a new variant with monomeric dime- ric inactive antithrombin III / M.Wolf, C. Boger, A.Tropodi e. a. // Blood. 1985. -65.-2.-P. 496-500.

189. Zwaal R.F.A. Blood, membranes and haemostasis / R.F.A.Zwaal // Haemo-stasis. 1982. - 11.-P. 12-39.

190. Zwaal R.F.A. Platelet procoagulant activity and microvesickle formation. Its putative role in hemostasis and thrombosis / R.F.A.Zwaal// Biochym. Biophys. Acta. 1992.- 1188.- 1.-P. 1-8.1. ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

191. АТ III антитромбин III ВР - время рекальцификации ВС - время самосборки фибрина Г - гепарин

192. ТкТР Толерантность к тромбину

193. РКМФ Растворимые комплексы мономерного фибрина

194. ПДФ Продукты деградации фибрина1. Ф. (фф.) Фактор (факторы)

195. ФАТ Фактор активации тромбоцитов