Влияние фенотипа альфа-1 антитрипсина на функциональное состояние эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Первакова Маргарита Юрьевна

• Первакова Маргарита Юрьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Первакова Маргарита Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Общие сведения о структуре и биосинтезе А1АТ

1.2. Функции А1АТ, связанные с игибированием протеаз

1.3. Новые представления о функциях А1АТ и открытие его иммуномодулирующих свойств

1.4. Методы определения А1АТ, используемые в клинической практике для выявления дефицита А1АТ

1.4.1. Методы лабораторного определения концентрации А1АТ

1.4.2. Молекулярно-протеомные методы характеристики А1АТ

1.5. Молекулярные формы А1АТ и их клиническое значение

1.6. Заболевания, ассоциированные с патологическими фенотипами А1АТ

1.6.1. Патологические фенотипы А1АТ и ХОБЛ

1.6.2. Патологические фенотипы А1АТ и гранулёматоз с полиангиитом

1.6.3. Патологические фенотипы А1АТ при других заболеваниях

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Группы обследуемых лиц

2.1.1. Образцы сыворотки крови для апробации метода ИЭФ

2.1.2. Клиническая характеристика больных ХОБЛ

2.1.3. Морфологическая характеристика патологических изменений у больных ХОБЛ с помощью лучевых методов исследования

2.2. Клиническая характеристика больных гранулёматозом с полиангиитом и другими системными васкулитами

2.3. Контрольная группа

2.4. Дизайн исследования

2.5. Лабораторные методы исследования

2.5.1. Определение концентрации А1АТ

2.5.2. Фенотипирование А1АТ

2.5.3. Генотипирование А1АТ

2.5.4. Секвенирование локуса Pi гена SERPINA1(14q32)

2.5.5. Показатели иммунного воспаления и эндотелиальной дисфункции

2.6. Инструментальные методы исследования

2.6.1.Комплексное исследование функции внешнего дыхания (ФВД)

2.6.2. Лучевые методы исследования

2.6.3. Статистические методы обработки данных

ГЛАВА 3: ОЦЕНКА ИНФОРМАТИВНОСТИ МЕТОДОВ ЛАБОРАТОРНОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АЛЬФА-1 АНТИТРИПСИНА

3.1. Аналитические характеристики фенотипирования А1АТ методом ИЭФ

3.2. Сравнение фенотипирования и количественного измерения А1АТ

3.3. Внешний контроль качества

3.4. Результаты идентификации молекулярных форм А1АТ обследованных лиц и формирование клинических групп для анализа данных

3.5. Клинико-лабораторные параметры фенотипирования А1АТ методом ИЭФ

3.6. Сопоставление результатов фенотипирования и генотипирования А1АТ

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Особенности продукции провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ с патологическими фенотипами А1АТ

4.2. Клиническая характеристика больных ХОБЛ в зависимости от фенотипа А1АТ

4.3. Функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ в зависимости от фенотипа А1АТ

4.4. Анализ корреляции уровня цитокинов с функциональными лёгочными показателями

4.5. Характеристика морфологических изменений лёгких в зависимости от фенотипа А1АТ

4.6. Показатели газового состава крови и вторичного эритроцитоза у больных ХОБЛ в зависимости от фенотипа А1АТ

4.7. Клиническая характеристика больных ГПА в зависимости от фенотипа А1АТ

4.8. Показатели системного воспаления у больных ГПА в зависимости от

фенотипа А1АТ

ГЛАВА 5: ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние фенотипа альфа-1 антитрипсина на функциональное состояние эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких»

Актуальность проблемы

Повышение эффективности лечения и профилактики заболеваний органов дыхания остаётся актуальной задачей, поскольку заболеваемость и смертность и при многих респираторных патологиях остаются высокими [1] Хронический воспалительный процесс в лёгких является результатом патологической реакции на воздействие экзогенных факторов, восприимчивость к которым в значительной степени определяется иммунологическими и генетическими особенностями организма [14, 17]. Совершенствование лабораторных методов определения предикативных биомаркеров респираторных заболеваний позволит скорректировать лечение в зависимости от индивидуальных факторов риска [12].

Недостаточность альфа-1 антитрипсина (А1АТ) развивается в результате полиморфизма гена SERPINA1 (локус Pi, Protease inhibitor, 14q32). Преобладающим генотипом А1АТ в популяции является PiMM, который обеспечивает нормальную концентрацию и функциональную активность белка [34]. Патологические аллели приводят к экспрессии структурно-изменённых форм А1АТ (PiMZ, PiMS, PiMF). Для лабораторной диагностики количественного дефицита А1АТ широко применяются биохимические и молекулярно-генетические методы. Анализ структурных нарушений А1АТ с помощью изоэлектрофокусирования (ИЭФ) является более объективным методом для первичного обследования, поскольку позволяет выявить наибольшее количество патологических вариантов А1АТ независимо от концентрации [232]. Количественный дефицит развивается при наличии дефекта в обеих аллелях гена А1АТ (PiZZ, PiSZ) и представляет собой отдельную нозологическую форму (МКБ10: Е 88.0) [110]. В зависимости от поражения органов-мишеней выделяют два основных клинических фенотипа недостаточности А1АТ: лёгочный с развитием эмфиземы и печёночный с развитием цирроза [2]. С другой стороны, встречаемость патологических форм А1АТ без снижения концентрации

увеличена при многих состояниях и достигает 25,7% при хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) [244], 22,4% при бронхиальной астме [24], 17,6% при гранулёматозе с полиангиитом (ГПА) [168], 12,1% при микроскопическом полиангиите (МПА) [114], 26,0% при профессиональных заболеваниях лёгких [153], 11,2% при карциноме лёгких [266], 13,8% при циррозе печени [36], 12,0% при ^А нефропатии [245] и т.д. Клиническое значение структурных нарушений А1АТ и их роль в развитии поражения органов-мишеней остаются неустановленными.

Поскольку биологическая роль А1АТ связана с ингибированием многочисленных протеаз, патологической основой дефицита А1АТ принято считать снижение его концентрации и нарушение протеазно-антипротеазного баланса [225]. Открытие новых механизмов участия А1АТ в иммунных процессах позволило переосмыслить значение патологических форм А1АТ в патогенезе поражения лёгких. Исследования, проведённые на клеточных культурах и животных моделях, показали, что А1АТ регулирует экспрессию транскрипционных факторов [145], дифференцировку иммунных клеток [54, 193], подавляет апоптоз [155] и снижает продукцию провоспалительных цитокинов [202].

Наиболее высокая встречаемость патологических фенотипов А1АТ обнаружена при двух вариантах поражения лёгких с различным патогенезом: ХОБЛ и ГПА [168]. В современном представлении ХОБЛ является мультифакториальным заболеванием, в патогенезе которого ключевую роль играет персистенция нейтрофильного воспаления в дыхательных путях [73]. В процессе воспаления для миграции нейтрофилов в лёгочную паренхиму необходима активация клеток эндотелия под действием провоспалительных цитокинов: ТЫБ-а, ШЫ-у [82], !Ь-6, !Ь-17 [125]. Активированные эндотелиальные клетки экспрессируют молекулы адгезии и хемокины МСР-1 и !Ъ-8, являющиеся хемоаттрактантами для моноцитов и нейтрофилов [10]. При этом повышение концентрации МСР-1 более специфично для эмфизематозного фенотипа ХОБЛ, тогда как другие цитокины не позволяют дифференцировать его от

бронхитического варианта заболевания [235]. При персистенции воспаления длительная стимуляция эндотелиоцитов приводит к их повреждению и гибели, в результате которых развивается эндотелиальная дисфункция [135]. В частности, IL-17 провоцирует апоптоз эндотелиальных клеток и увеличивает экспрессию фактора VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), роль которого при ХОБЛ неоднозначна, поскольку ремоделирование мелких бронхов связано с повышением его продукции и избыточной васкуляризацией [193], в то время как формирование эмфиземы происходит в условиях функционального дефицита VEGF и деваскуляризации межальвеолярных перегородок [211]. Одним из последствий фагоцитарной инфильтрации является накопление реактивных форм кислорода и повреждение ими лёгочной ткани, чувствительной к оксидативному стрессу в условиях дефицита VEGF [101]. В процессе воспаления А1АТ предотвращает деградацию VEGF протеазами [58], подавляет экспрессию TNF-a [158], IL-6 [240], IL-17 [241] и других цитокинов, задействованных в нейтрофильном воспалении и активации эндотелия, а также регулирует хемотаксис путём нейтрализации IL-8 [63]. Взаимосвязь между структурными нарушениями А1АТ, продукцией VEGF и провоспалительных цитокинов у больных ХОБЛ изучена недостаточно.

Гранулёматоз с полиангиитом (ГПА) является редкой формой лёгочной патологии, для которой также характерна дисфункция эндотелия с развитием системного васкулита мелких сосудов, ассоциированного с продукцией антинейтрофильных цитоплазматических антител к протеиназе 3 (ПР3). При этом ПР3 является одним из субстратов для ингибирования А1АТ. При недостаточности А1АТ ПР3 циркулирует в избыточном количестве и провоцирует образование аутоантител [62]. Взаимосвязь патологических молекулярных форм А1АТ с клиническим течением ГПА остается неустановленной [201].

Исследование клинической и патогенетической роли молекулярных форм А1АТ при ХОБЛ и ГПА позволит уточнить их вклад в формирование хронической лёгочной патологии. Комплексное использование биохимических,

иммунологических, протеомных и молекулярно-генетических методов сделает возможным создание единой системы диагностики нарушений структуры А1АТ для выявления групп риска тяжёлого течения респираторных заболеваний. Преимуществом комплексного обследования является персонализированная диагностика лёгочной патологии для оптимизации терапевтической стратегии для каждого конкретного пациента.

Степень разработанности темы

Диагностика недостаточности А1АТ является актуальным направлением пульмонологии, в настоящее время в данной области накоплен значительный объём знаний. В некоторых странах Европы и США действуют программы тотального и целенаправленного скрининга дефицита А1АТ [75, 178]. Хотя методы молекулярно-протеомной характеристики А1АТ разработаны сравнительно давно, их практическое применение ограничено. Согласно принятым алгоритмам диагностики, фенотипирование и/или генотипирование А1АТ проводится только после выявления количественного дефицита А1АТ [2]. Вместе с тем известно, что многие нарушения молекулярной структуры А1АТ не сопровождаются снижением его концентрации и поэтому остаются недиагностированными, их клиническое значение и тактика терапии остаются предметом дискуссий [214].

За последние несколько лет у А1АТ было открыто множество иммуномодулирующих эффектов, при которых антипротеазная функция А1АТ не играла решающей роли, а точные механизмы их воздействия на иммунный ответ только предстоит выяснить. Данные эффекты включали регуляцию экспрессии транскрипционных факторов, дифференцировки иммунных клеток и продукции провоспалительных цитокинов, подавление апоптоза и повреждения эндотелия [54, 198, 206, 237]. Благодаря многочисленным протективным и противовоспалительным свойствам препараты А1АТ используют для лечения различных воспалительных заболеваний, включая муковисцидоз [32],

атопический дерматит [258], сахарный диабет [23], инсульт [180] и т.д. Возможность влияния структурных нарушений А1АТ на его способность регулировать различные стадии иммунного ответа изучена недостаточно хорошо. Сравнение профилей провоспалительных цитокинов у пульмонологических больных с нормальными и патологическими формами А1АТ позволит выявить особенности иммунопатогенеза поражения лёгких у больных с нарушениями структуры А1АТ и подобрать более эффективную тактику лечения и профилактики рецидивов заболевания.

В современной научной литературе продолжают накапливаться работы, посвящённые оценке встречаемости патологических молекулярных форм А1АТ при различных патологиях, включая не только различные формы хронического поражения лёгких, но и гемолитическую желтуху, аутоиммунные заболевания, аневризмы сосудов, панкреатит, нефропатии и т.д. Взаимосвязь структурных нарушений А1АТ с клиническими параметрами данных заболеваний не прослеживается [244]. Для больных ХОБЛ с количественным дефицитом А1АТ характерен ранний дебют заболевания (до 40 лет) с быстрым ухудшением спирометрических показателей и прогрессированием необратимого компонента обструкции [118]. Распространённость патологических аллелей А1АТ среди больных ГПА исследовалась неоднократно, однако, данные об их влиянии на тяжесть течения васкулита отсутствуют [168].

Цель исследования - определить клиническую информативность лабораторной идентификации фенотипа альфа-1 антитрипсина и оценить его влияние на функцию эндотелия в условиях хронического воспаления для персонализации диагностики и лечения хронической обструктивной болезни лёгких

Задачи исследования:

1. Оптимизировать метод изоэлектрофокусирования для определения фенотипа А1АТ и определить его аналитические характеристики

(воспроизводимость, аналитическую чувствительность, влияние интерферирующих субстанций);

2. Оценить диагностическую информативность фенотипирования и количественного определения А1АТ для выявления его структурных нарушений у больных ХОБЛ;

3. Определить распространённость патологических фенотипов А1АТ среди больных ХОБЛ, ГПА, другими системными васкулитами и здоровых лиц;

4. Выявить особенности профиля провоспалительных цитокинов, участвующих в процессе активации эндотелия в условиях воспаления, а также сывороточного уровня VEGF у больных ХОБЛ в зависимости от фенотипа А1АТ;

5. Установить особенности клинического течения ХОБЛ и ГПА при наличии патологических фенотипов А1АТ.

Положения, выносимые на защиту

1. Оптимальным лабораторным методом для скрининга структурных нарушений альфа-1 антитрипсина является фенотипирование с помощью изоэлектрофокусирования, которое следует назначать при первичном обследовании больных хронической обструктивной болезнью лёгких и гранулёматозом с полиангиитом вне зависимости от концентрации альфа-1 антитрипсина.

2. Выявление патологического фенотипа альфа-1 антитрипсина у больных хронической обструктивной болезнью лёгких сопровождается изменением цитокинового профиля, которое указывает на активацию эндотелия и персистенцию нейтрофильного воспаления в дыхательных путях вне обострения заболевания, и ассоциировано с нарастанием гиперинфляции и прогрессированием поражения лёгких.

3. Определение фенотипа альфа-1 антитрипсина информативно для выявления больных хронической обструктивной болезнью лёгких с высоким риском прогрессирования, который проявляется более выраженными клиническими симптомами, нарушением функции внешнего дыхания и лёгочной

перфузии, а также больных гранулёматозом с полиангиитом с риском быстрого нарастания продукции аутоантител и вовлечения органов-мишеней.

Научная новизна работы

Для выполнения поставленных задач был оптимизирован и модифицирован метод ИЭФ с иммуноблоттингом на основе протокола исследования, используемого в St George Healthare Hospital (Германия).

Впервые у больных ХОБЛ была установлена взаимосвязь между наличием патологических фенотипов А1АТ и уровнем провоспалительных цитокинов IL-17, IL-6, ifn-y, играющих ключевую роль в активации эндотелия при персистенции нейтрофильного воспаления, являющегося ведущим патогенетическим механизмом прогрессирования заболевания. Соотношение IL-17/IFN-y было впервые использовано при характеристике клинического течения ХОБЛ, при этом данный показатель коррелировал с параметрами бодиплетизмографии: (ОЕЛ, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ), отражающими степень гиперинфляции при эмфизематозном ремоделировании. Впервые у больных ХОБЛ была выявлена прямая корреляционная зависимость между сывороточными концентрациями А1АТ и VEGF.

Впервые были выявлены достоверные отклонения клинических и спирометрических показателей не только в группе больных с количественным дефицитом А1АТ, но и у больных ХОБЛ с патологическими фенотипами А1АТ без снижения концентрации. В рамках данного исследования был проведён детальный сравнительный анализ морфологических изменений в лёгких, визуализированных с помощью мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ), а также нарушений лёгочного кровотока, визуализированных методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), в зависимости от фенотипа А1АТ.

Впервые у больных с количественным дефицитом А1АТ были обнаружены достоверные отклонения показателей газового состава крови и красной крови, которые являются лабораторными маркерами дыхательной недостаточности и

отражают степень её выраженности, по сравнению с больными ХОБЛ с нормальным структурой и концентрацией А1АТ.

Впервые была установлена взаимосвязь между наличием патологических фенотипов А1АТ у больных ГПА и повышением продукции антинейтрофильных антител, со значениями суммарных клинических индексов, отражающими степень поражения органов-мишеней, а также другими клинико-лабораторными показателями, характеризующими клиническую и иммунологическую активность заболевания.

Теоретическая и практическая значимость

В ходе исследований было расширено представление о клинической и патогенетической роли патологических форм А1АТ при хронических воспалительных заболеваниях органов дыхания. Для лабораторной идентификации фенотипа А1АТ была стандартизирована диагностическая платформа на основе протеомных и молекулярно-генетических методов исследования. В рамках данного исследования был оптимизирован и модифицирован метод ИЭФ, что позволило уменьшить трудоёмкость и продолжительность протеомной характеристики А1АТ. Оптимизированный метод характеризовался высокой внутрипостановочной и межпостановочной воспроизводимостью (СУ<0,25; SD<0,011) и аналитической чувствительностью (100,0 мг/л). Для идентификации редких нуклеотидных полиморфизмов при выявлении атипичных фенотипов А1АТ были стандартизированы молекулярно-генетические методы, которые включали ПЦР в реальном времени и секвенирование последовательностей 5 аллель) и 3 экзонов (PiS аллель) гена SERPINA1.

Определена встречаемость патологических фенотипов А1АТ у здоровых лиц и больных респираторными заболеваниями. Наибольшая распространённость патологических вариантов А1АТ отмечалась среди больных с III и IV спирометрическими стадиями ХОБЛ (клиническая группа D: «выраженные

сиптомы», «высокий риск обострений»), а также у больных ГПА. Патологические фенотипы А1АТ отсутствовали у больных с ЭГПА, УП и ХОБЛ II стадии.

В ходе исследования было показано, что клиническим и патогенетическим значением обладает не только количественный дефицит А1АТ, но и патологические формы А1АТ без снижения концентрации. У больных ХОБЛ с патологическими фенотипами А1АТ уровень IL-17 был повышен в 40 раз при количественном дефиците и в 25 раз без количественного дефицита по сравнению с больными ХОБЛ с нормальными фенотипами А1АТ. Уровень IFN-y был понижен в 4 раза в обеих группах с патологическими формами А1АТ по сравнению с контрольной группой. У больных ХОБЛ с патологическими фенотипами А1АТ вне зависимости от концентрации отмечались более высокая частота обострений, степень одышки по MRC, тяжесть симптомов по CAT при меньшем стаже курения по сравнению с контрольной группой. Параметры бодиплетизмографии ОЕЛ, ООЛ, ООЛ/ОЕЛ, отражающие степень гиперинфляции, были повышены в обеих группах больных ХОБЛ с патологическими фенотипами А1АТ и коррелировали со значениями IFN-y. У больных ХОБЛ с количественным дефицитом А1АТ также выявлен комплекс отклонений спирометрических показателей со снижением МОС50, МОС75, СОС при относительно высокой ПОС, характерный для периферической обструкции.

У больных ГПА с патологическими фенотипами А1АТ концентрация аутоантител была повышена в 1,6 раз, суммарное количество баллов по шкале BVAS повышено в 1,7 раз, по VDI - в 1,4 раза. Полученные результаты являются теоретическими предпосылками для разработки нового подхода к наблюдению за больными с респираторными заболеваниями, учитывающего индивидуальную предрасположенность к развитию эндотелиальной дисфункции и персистенции нейтрофильного воспаления, которые создают условия для хронизации и прогрессирования патологического процесса, ремоделирования лёгочной паренхимы и сосудов. Своевременное выявление патологического фенотипа А1АТ у больных ХОБЛ и ГПА позволит спрогнозировать течение заболевания для персонализации лечения и профилактики обострений.

Результаты исследования могут быть использованы в практической деятельности врачей клинической лабораторной диагностики, пульмонологов, ревматологов, иммунологов, терапевтов и врачей общей практики и, следовательно, в системе непрерывного медицинского образования в качестве междисциплинарного модуля.

Методология и методы исследования

Теоретическая база диссертационной работы основана на научных исследованиях и обзорах, опубликованных с 1980 по 2020 год. Практическая часть работы основана на обследовании пациентов и здоровых лиц общим количеством 304 человека. Группа обследуемых включала 110 больных ХОБЛ, 47 больных ГПА, 39 больных другими системными васкулитами, 55 здоровых лиц, а также 53 донора для исследования лабораторных характеристик метода ИЭФ. Объект исследования: клиническая лабораторная диагностика и клиническая характеристика респираторных заболеваний. Предмет исследования: фенотипические формы А1АТ, их клиническое и патогенетическое значение при ХОБЛ и ГПА. Сбор клинических данных был основан на ретроспективном анализе историй болезни. Результаты инструментальных исследований включали данные спирометрии, бодиплетизмографии, мультиспиральной КТ, однофотонно-эмиссионной КТ. Лабораторные методы включали биохимические, молекулярно-генетические исследования, ИЭФ с иммуноблоттингом, иммуноферментный анализ и иммунотурбидиметрию. Для статистической обработки данных использовались методы параметрической и непараметрической статистики и лицензированное программное обеспечение.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность и обоснованность полученных результатов научной работы обеспечена детальным теоретическим анализом проблемы, репрезентативным объёмом выборок обследованных пациентов, достаточным количеством проведённых лабораторных исследований и статистическим анализом полученных данных. Сформированные и обследованные группы больных были сопоставимы по полу, возрасту и характеру сопутствующих заболеваний, а также репрезентативны по количеству и могли использоваться для решения поставленных задач.

Результаты работы были представлены на научном форуме «Дни иммунологии» (Санкт-Петербург, 2015), на ежегодном XIX форуме «Национальные дни лабораторной медицины России» (Москва, 2015), на III Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2015), на Международном конгрессе по аутоиммунным заболеваниям (10th International Congress on Autoimmunity, Лейпциг, 2016), на Российском конгрессе лабораторной медицины (Москва, 2016), на Ежегодном Европейском конгрессе по ревматологии (Лондон, 2016), на конференции «Аллергические и иммунопатологические заболевания - проблема XXI века» (Санкт-Петербург, 2019), на конференции «Респираторная медицина и педиатрия» (Санкт-Петербург, 2019).

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы лично участвовал во всех этапах планирования и организации научной работы. Автор разработал проект исследования, выполнил сбор и анализ литературных данных, анализ историй болезни, руководств по применению молекулярно-генетических и протеомных методов. Автор лично осуществлял лабораторные исследования, включая молекулярно-протеомные и иммунотурбидиметрические методы. Статистическая обработка полученных данных, написание и публикация научных статей, написание и оформление текста диссетрации осуществлялись автором лично.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую лечебную деятельность в научно-методическом центре молекулярной медицины ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова, в научно-исследовательском институте пульмонологии в ПСПбГМУ имени акад. И.П. Павлова и в СПБ ГБУЗ «Введенская городская клиническая больница».

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, включая 2 публикации в зарубежных журналах, 5 статей в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для опубликования основных результатов диссертационных исследований.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах печатного текста, содержит 20 таблиц и иллюстрирована 18 рисунками. Диссертационная работа состоит из следующих разделов: введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Представленные литературные источники включают 18 отечественных и 254 зарубежных источника.

ГЛАВА 1: ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Общие сведения о структуре и биосинтезе А1АТ

Альфа-1 антитрипсин (А1АТ), также известный как альфа-1 ингибитор, представляет собой синтезируемый печенью острофазный белок, относящийся к семейству серпинов (ингибиторов сериновых протеиназ), который обеспечивает защиту клеток и тканей организма от деградации протеиназами в процессе воспаления [145]. Впервые А1АТ был выделен из сыворотки крови в 1955 году Schultze с соавт., которые описали его как белок, мигрирующий при электрофорезе белков сыворотки крови (ЭФБс) в составе альфа-1 фракции (А1Ф) и проявляющий ингибиторную активность по отношению к панкреатическому трипсину, что легло в основу названия: альфа-1 антритрипсин [134]. В 1963 году Carl-Bertyl Laurell и Sten Eriksson впервые обнаружили взаимосвязь между снижением А1Ф и лёгочной эмфиземой [102].

С молекулярной точки зрения А1АТ представляет собой сиалогликопротеин массой 52kDa с длиной цепи в 394 аминокислоты [126]. Как и у других белков суперсемейства серпинов, нативная метастабильная форма А1АТ содержит 3 элемента ß-складчатой структуры (A, B и C) и 9 a-спиралей, а аминокислотные остатки 345-360 формируют подвижную петлю с активным центром (RCL, Reactive Centre Loop), тогда как в стабильной форме данные участки формируют дополнительную ß-цепь [98]. Схематическое изображение молекулы нативного А1АТ приведено на рисунке 1.

Петля активного центра является ложным субстратом, привлекающим целевые протеиназы, которые образуют с ним комплекс Михаэлиса [130]. Затем протеаза расщепляет RCL, после чего молекула А1АТ необратимо меняет свою конформацию, присоединяя N-концевой сегмент петли RCL к ß-цепи А, окружая и блокируя протеазу и приобретая стабильную форму, которая выводится из организма [231, 253]. Способность молекулы А1АТ быстро изменять свою конформацию крайне важна для реализации его основной антипротеазной

функции в тканях и может нарушаться при возникновении мутации в гене синтеза А1АТ [70].

RCL

F Helix

Рисунок 1. Схема строения молекулы А1АТ (Bottomley S.P. и др. 2010) [70] RCL - reactive centre loop, петля активного центра; A-, B-, C-sheets - элементы ß-складчатой структуры; F-helix - элемент a-спиральной структуры.

Кроме А1АТ, суперсемейство серпинов включает альфа-1 химотрипсин и ряд белков системы гемостаза: антитромбин, антиплазмин, ингибиторы активатора плазминогена 1 и 2 и другие. Первые известные серпины проявляли свою активность в отношении химотрипсиноподобных сериновых протеиназ, что легло в основу названия семейства: serpin (SERine Protease INhibitors) [227].

Вместе с орозомукоидом, гаптоглобином и фибриногеном А1АТ относят к умеренным реактантам острой фазы, сывороточная концентрация которых увеличивается при остром воспалении в 2-5 раз в течение 24 часов [16]. Однако, сывороточный уровень отражает только 40% общей активности А1АТ в организме, в то время как остальные 60% импрегнируют межклеточные пространства тканей [45]. Максимальное увеличение локального уровня А1АТ в 11 раз было зафиксировано в ткани роговицы, стимулированной основным фактором роста фибробластов [69]. К физиологическим причинам повышения сывороточного уровня А1АТ относят беременность, при которой А1АТ, по-видимому, играет важную роль в защите организма матери и плода. Пониженный уровень А1АТ при беременности ассоциирован с рядом осложнений, включая

патологическую прибавку веса [215], тяжёлую преэклампсию [255] и спонтанный аборт [166].

Помимо беременности, причиной физиологического повышения А1АТ является старческий возраст, что, по-видимому, является приспособительной реакцией организма к возрастному изменению спектра сывороточных протеаз, при котором активность эластазы у возрастных пациентов возрастает [199].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Первакова Маргарита Юрьевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Айсанов З.Р. Национальные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни лёгких: алгоритм принятия клинических решений / З. Р. Айсанов, С. Н. Авдеев, В. В. Архипов, А. С. Белевский, И. В. Лещенко, С. И. Овчаренко, Е. И. Шмелев, А. Г. Чучалин // Пульмонология - 2017. - Т. 27 - № 1 - С.13-20.

2. Белевский А.С. Дефицит альфа-1-антитрипсина у взрослых(проект федеральных рекомендаций) / А. С. Белевский, Н. А. Карчевская, М. М. Илькович, Т. Е. Гембицкая, И. В. Лещенко, Е. Ю. Захарова, О. И. Симонова, И. В. Демко, Л. В. Шульженко, С. И. Мельник // Практическая пульмонология - 2017. - № 3 - С. 98-108.

3. Буйкин С.В. Альфа1 антитрипсиновая недостаточность. Перспективы скрининга. Сообщение 1 / С. В. Буйкин, В. П. Пузырев // Сибирский научный медицинский журнал - 2004. - Т. 1 - С. 92-97.

4. Гембицкая Т.Е. Первичная эмфизема легких у молодого мужчины , обусловленная гомозиготным дефицитом а 1 антитрипсина ( генотип ZZ ): перспективы организации помощи больным / Т. Е. Гембицкая, А. Г. Черменский, М. М. Илькович, С. Цампруби // Пульмонология - 2014. - № 6 -С. 115-121.

5. Жигальцова-Кучинская О. Дефицит альфа-1-антитрипсина: генетические основы, эпидемиология, значение в развитии бронхо-легочной патологии / О. Жигальцова-Кучинская, Л. Н. Сивицкая, Н. Г. Даниленко, А. М. Жигальцов, И. В. Нагорнов, С. М. Метельский // Вестник ВГМУ - 2015. -Т. 14 - № 6 - С.39-52.

6. Лаптева Е.А. Системные эффекты хронической обструктивной болезни лёгких на этапах её прогрессирования / Е. А. Лаптева, И. М. Лаптева, О. Н. Харевич // Казанский медицинский журнал - 2013. - Т. 94 - № 5 -С.605-609.

7. Мельник С.И. Дефицит альфа-1-антитрипсина у детей: описание

серии случаев / С. И. Мельник, Н. Н. Власов, М. В. Пиневская, Е. А. Орлова, С. В. Старевская, И. Ю. Мельникова // Вопросы современной педиатрии -2016. - Т. 15 - № 6 - С. 619-624.

8. Москалев А.В. Роль хемокинов в иммунопатогенезе атеросклероза / А. В. Москалев, В. Б. Сбойчаков, В. Н. Цыган, А. В. Апчел // Вестник Российской ВМА - 2018. - Т. 61 - № 1 - С.195-202.

9. Овчаренко С.И. Хроническая обструктивная болезнь легких при дефиците а1-антитрипсина (синдром Лаурелла-Эрикссона) / С. И. Овчаренко, Е. А. Сон, Я. К. Галецкайте, Н. А. Лакшина, И. М. Королева // Cons. Medicum - 2011. - Т. 13 - № 3 - С.43-46.

10. Серебренникова С. Роль цитокинов в воспалительном процессе (сообщение 1) / С. Серебренникова, И. Ж. Семинский // Сибирский медицинский журнал (Иркутск) - 2008. - Т. 81 - № 6 - С.5-8.

11. Титова О.Н. Молекулярные основы эндотелиально-лейкоцитарного взаимодействия при хронической обструктивной болезни легких / О. Н. Титова, Н. А. Кузубова, Е. А. Суркова // Ученые записки СПбГМУ им. И.П. Павлова - 2013. - Т. 20 - № 1 - С.36-40.

12. Федосеев Г.Б. Отечественный клиницизм и его применение / Г. Б. Федосеев, В. И. Трофимов // Клиническая медицина - 2016. - Т. 94 - № 9 -С.705-710.

13. Чучалин А.Г.Пульмонология. Национальное руководство. Краткое издание / А. Г. Чучалин / под ред. А.Г. Чучалин. - Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2014.- 800 с.

14. Чучалин А.Г. Табакокурение и болезни органов дыхания / А. Г. Чучалин // РМЖ - 2018. - Т. С.22-81.

15. Чучалин А.Г. Российское респираторное общество. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких / А. Г. Чучалин, З. Р. Айсанов, С. Н. Авдеев, А. С. Белевский, И. В. Лещенко, Н. Н. Мещерякова, С. И. Овчаренко, Е. И. Шмелев // Пульмонология - 2014. - Т. 3 - С.15-54.

16. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления / О. П. Шевченко // Лаборатория - 1996. - Т. 1 - С. 10-17.

17. Шустов С.Б. Нарушения функции внешнего дыхания при различных формах легочной патологии / С. Б. Шустов, И. Г. Куренкова, М. А. Харитонов, К. В. Асямов // Пульмонология - 2017. - Т. 27 - № 3 - С.410-418.

18. Яременко О.Б. Анти-в-клеточная терапия - новое направление в лечении АНЦА-ассоциированных системных васкулитов // МНС. 2014. №3 (58). / О. Б. Яременко, Л. Б. Петелицкая // МНС - 2014. - Т. 3 - № 58 - С.83-93.

19. Al-Niaimi F. Severe ulcerative panniculitis caused by alpha 1-antitrypsin deficiency: remission induced and maintained with intravenous alpha 1-antitrypsin. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. - V. 65. - № 1. - P.227-229.

20. Antoury C. Alpha-1 antitrypsin deficiency and the risk of hepatocellular carcinoma in end-stage liver disease / C. Antoury, R. Lopez, N. Zein, J. K. Stoller, N. Alkhouri // World J. Hepatol. - 2015. - V. 7 - № 10 - P.1427-1432.

21. Berger M. Alpha-1-antitrypsin in cell and organ transplantation / M. Berger, M. Liu, M. E. Uknis, M. Koulmanda // Am. J. Transplant - 2018. - V. 18 -№ 7 - P.1589-1595.

22. Biscetti F. The prognostic significance of the Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) with systemic vasculitis patients transferred to the intensive care unit (ICU). / F. Biscetti, A. Carbonella, F. Parisi, S. L. Bosello, F. Schiavon, R. Padoan, E. Gremese, G. Ferraccioli // Medicine (Baltimore). - 2016. - V. 95 - № 48 - P.e5506.

23. Brener A. Long-term safety of alpha-1 antitrypsin therapy in children and adolescents with Type 1 diabetes / A. Brener, Y. Lebenthal, H. Interator, O. Horesh, A. Leshem, N. Weintrob, N. Loewenthal, S. Shalitin, M. Rachmiel // Immunotherapy - 2018. - V. 10 - № 13 - P.1137-1148.

24. Cazzola M. a 1 -Antitrypsin deficiency and chronic respiratory disorders / M. Cazzola, D. Stolz, P. Rogliani, M. G. Matera // Eur. Respir. Rev. - 2020. - V.

29 - № 155 - P.190073.

25. Chen Q.-R. Role of interleukin-17A in early graft rejection after orthotopic lung transplantation in mice / Q.-R. Chen, L.-F. Wang, S.-S. Xia, Y.-M. Zhang, J.-N. Xu, H. Li, Y.-Z. Ding // J. Thorac. Dis. - 2016. - V. 8 - № 6 -P.1069-1079.

26. Chorostowska-Wynimko J. Incidence of alpha-1 antitrypsin Z and S alleles in patients with granulomatosis with polyangiitis--pilot study. / J. Chorostowska-Wynimko, D. Gawryluk, R. Struniawski, B. Poplawska, J. Fijolek // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2013. - V. 81 - № 4 - P.319-322.

27. Comarmond C. Granulomatosis with polyangiitis (Wegener): clinical aspects and treatment / C. Comarmond, P. Cacoub // Autoimmun. Rev. - 2014. -V. 13 - № 11 - P. 1121-1125.

28. Edmonds B.K. Alpha 1-antitrypsin deficiency-associated panniculitis: case report and review of the literature / B. K. Edmonds, J. A. Hodge, R. L. Rietschel // Pediatr. Dermatol. - 1991. - V. 8 - № 4 - P.296-299.

29. Jennette J.C. 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. / J. C. Jennette, R. J. Falk, P. A. Bacon, N. Basu, M. C. Cid, F. Ferrario, L. F. Flores-Suarez, W. L. Gross, L. Guillevin, E.

C. Hagen, G. S. Hoffman, D. R. Jayne, C. G. M. Kallenberg, P. Lamprecht, C. A. Langford, R. A. Luqmani, A. D. Mahr, E. L. Matteson, P. A. Merkel, S. Ozen, C.

D. Pusey, N. Rasmussen, A. J. Rees, D. G. I. Scott, U. Specks, J. H. Stone, K. Takahashi, R. A. Watts // Arthritis Rheum. - 2013. - V. 65 - № 1 - P.1-11.

30. Lopes S. Cutaneous Manifestation of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency: A Case of Panniculitis / S. Lopes, C. Damas, F. Azevedo, A. Mota // Indian J. Dermatol. - 2018. - V. 63 - № 4 - P.355-357.

31. Mandorfer M. Liver disease in adults with alpha1-antitrypsin deficiency / M. Mandorfer, T. Bucsics, V. Hutya, K. Schmid-Scherzer, B. Schaefer, H. Zoller, A. Ferlitsch, M. Peck-Radosavljevic, M. Trauner, P. Ferenci, M. Kneussl, T. Reiberger // United Eur. Gastroenterol. J. - 2018. - V. 6 - № 5 - P.710-718.

32. McElvaney N.G. Aerosol alpha 1-antitrypsin treatment for cystic

fibrosis. / N. G. McElvaney, R. C. Hubbard, P. Birrer, M. S. Chernick, D. B. Caplan, M. M. Frank, R. G. Crystal // Lancet (London, England) - 1991. - V. 337 - № 8738 - P.392-394.

33. Sandford A.J. Z and S mutations of the alphal-antitrypsin gene and the risk of chronic obstructive pulmonary disease. / A. J. Sandford, T. D. Weir, J. J. Spinelli, P. D. Pare // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1999. - V. 20 - № 2 -P.287-291.

34. Stoller J.K. A review of alpha1-antitrypsin deficiency / J. K. Stoller, L. S. Aboussouan // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - V. 185 - № 3 - P.246-259.

35. Stoller J.K. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency / edited by M.P. Adam, H.H. Ardinger, R.A. Pagon, S.E. Wallace, L.J.H. Bean, K. Stephens, A. Amemiya. Seattle (WA), 1993. - P.1-24.

36. Strnad P. Heterozygous carriage of the alpha1-antitrypsin Pi*Z variant increases the risk to develop liver cirrhosis. / P. Strnad, S. Buch, K. Hamesch, C. Trautwein // Gut - 2019. - V. 68 - № 6 - P.1099-1107.

37. Sun Y. New insights into early intervention of chronic obstructive pulmonary disease with mild airflow limitation / Y. Sun, J. Zhou // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2019. - V. 14 - P.1119-1125.

38. Suppiah R. Measurement of damage in systemic vasculitis: a comparison of the Vasculitis Damage Index with the Combined Damage Assessment Index. / R. Suppiah, O. Flossman, C. Mukhtyar, F. Alberici, B. Baslund, D. Brown, N. Hasan, J. Holle, Z. Hruskova, D. Jayne, A. Judge, M. A. Little, P. A. Merkel, A. Palmisano, P. Seo, C. Stegeman, V. Tesar, A. Vaglio, K. Westman, R. Luqmani // Ann. Rheum. Dis. - 2011. - V. 70 - № 1 - P.80-85.

39. Suzuki K. Neutrophil functions of patients with vasculitis related to myeloperoxidase-specific anti-neutrophil antibody / K. Suzuki // Int. J. Hematol. -2001. - V. 74 - № 2 - P.134-143.

40. Taekema-Roelvink M.E. Proteinase 3 enhances endothelial monocyte chemoattractant protein-1 production and induces increased adhesion of

neutrophils to endothelial cells by upregulating intercellular cell adhesion molecule-1. / M. E. Taekema-Roelvink, C. Kooten, S. V Kooij, E. Heemskerk, M. R. Daha // J. Am. Soc. Nephrol. - 2001. - V. 12 - № 5 - P.932-940.

41. Tarzi R.M. Current and future prospects in the management of granulomatosis with polyangiitis (Wegener's granulomatosis). / R. M. Tarzi, C. D. Pusey // Ther. Clin. Risk Manag. - 2014. - V. 10 - P.279-293.

42. Ting S.M.S. alpha1-antitrypsin (A1AT) deficiency presenting with IgA nephropathy and nephrotic syndrome: is renal involvement caused by A1AT deposition? / S. M. S. Ting, T. Toth, F. Caskey // Clin. Nephrol. - 2008. - V. 70 -№ 2 - P.159-162.

43. Wen L. Autoantibodies in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / L. Wen, S. Krauss-Etschmann, F. Petersen, X. Yu // Front. Immunol. - 2018. - V. 9 -P.66.

44. Afanas'eva I.S. The association of genetic and functional variability of alpha 1-antitrypsin in asbestosis / I. S. Afanas'eva, V. A. Spitsyn, G. V Tsurikova // Genetika - 1993. - V. 29 - № 10 - P. 1727-1732.

45. Vidal R. Guidelines for the diagnosis and management of alpha-1 antitrypsin deficiency. / R. Vidal, I. Blanco, F. Casas, R. Jardi, M. Miravitlles // Arch. Bronconeumol. - 2006. - V. 42 - № 12 - P.645-659.

46. Abboud R.T. Emphysema in a1-antitrypsin deficiency: Does replacement therapy affect outcome? / R. T. Abboud, G. T. Ford, K. R. Chapman // Treat. Respir. Med. - 2005. - V. 4 - № 1 - P. 1-8.

47. Agusti A. Systemic Effects of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: What We Know and What We Don't Know (but Should) / A. Agusti // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2007. - V. 4 - № 7 - P.522-5.

48. Aldonyte R. Analysis of systemic biomarkers in COPD patients / R. Aldonyte, S. Eriksson, E. Piitulainen, A. Wallmark, S. Janciauskiene // COPD J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. - 2004. - V. 1 - № 2 - P.155-164.

49. Aldonyte R. Polymerized a1-antitrypsin is present on lung vascular endothelium. New insights into the biological significance of a1-antitrypsin

polymerization / R. Aldonyte, L. Jansson, O. Ljungberg, S. Larsson, S. Janciauskiene // Histopathology - 2004. - V. 45 - № 6 - P.587-92.

50. Aldonyte R. Circulating monocytes from healthy individuals and COPD patients / R. Aldonyte, L. Jansson, E. Piitulainen, S. Janciauskiene // Respir. Res. -2003. - V. 4 - P.11.

51. Aliberti S. Quality standards for the management of bronchiectasis in Italy: A national audit / S. Aliberti, A. T. Hill, M. Mantero, S. Battaglia, S. Centanni, S. Lo Cicero, D. Lacedonia, M. Saetta, J. D. Chalmers, F. Blasi, C. Morrone, M. Basile, G. F. S. Papa, C. Conti, M. P. F. Barbaro, K. Lokar-Oliani, P. Schino, M. Vitacca, F. Menzella, A. Sanduzzi, P. Usai, M. Carone, D. R. Bonardi, N. Crimi, G. Schiraldi, A. Corsico, M. Malerba, F. Becciu, P. Santus, G. Girbino, A. Foresi, V. Comellini, C. Stochino, P. Ceriana, V. Conti, F. Braido, V. Mastrosimone, N. Ciancio, M. Berlendis, F. De Blasio, S. C. Conte, A. Vatrella // Eur. Respir. J. - 2016. - V. 48 - № 1 - P.244-8.

52. Ansarin K. Echocardiography Evaluation of the Relationship between inflammatory factors (IL6, TNFa, hs-CRP) and Secondary Pulmonary Hypertension in patients with COPD: A Cross sectional study / K. Ansarin, F. Rashidi, H. Namdar, M. Ghaffari, A. Sharifi // Pneumologia - 2015. - V. 64 - № 3 - P.31-5.

53. Balduyck M. Diagnosis of alpha-1 antitrypsin deficiency: modalities, indications and diagnosis strategy / M. Balduyck, M.-F. Odou, F. Zerimech, N. Porchet, J.-J. Lafitte, B. Maitre // Rev. Mal. Respir. - 2014. - V. 31 - № 8 -P.729-45.

54. Baranovski B.M. T Helper Subsets, Peripheral Plasticity, and the Acute Phase Protein, a 1-Antitrypsin / B. M. Baranovski, G. S. Freixo-Lima, E. C. Lewis, P. Rider // Biomed Res. Int. - 2015. - V. 2015 - P.184574.

55. Bean L. American College of Medical Genetics and Genomics Standards and Guidelines for Clinical Genetics Laboratories, 2014 edition: technical standards and guidelines for Huntington disease / L. Bean, P. Bayrak-Toydemir // Genet. Med. - 2014. - V. 16 - P.e2.

56. Beckman G. Is the PiF allele of a1-antitrypsin as-sociated with pulmonary disease? / G. Beckman, N. L. Stjernberg, A. Eklund // Clin. Genet. -1984. - V. 25 - № 6 - P.491-495.

57. Belaaouaj A.A. Degradation of outer membrane protein A in Escherichia coli killing by neutrophil elastase / A. A. Belaaouaj, Kwang Sik Kim, S. D. Shapiro // Science. - 2000. - V. 289 - № 5482 - P. 1185-8.

58. Bellacen K. Revascularization of pancreatic islet allografts is enhanced by a-1-Antitrypsin under anti-inflammatory conditions / K. Bellacen, N. Kalay, E. Ozeri, G. Shahaf, E. C. Lewis // Cell Transplant. - 2013. - V. 86 - № 4 - P.179-182.

59. Belmonte I. Application of a diagnostic algorithm for the rare deficient variant Mmalton of alpha-1-antitrypsin deficiency: A new approach / I. Belmonte, M. Barrecheguren, R. M. López-Martínez, C. Esquinas, E. Rodríguez, M. Miravitlles, F. Rodríguez-Frías // Int. J. COPD - 2016. - V. 11 - P.2535-2541.

60. Berger S.P. Proteinase 3, the major autoantigen of Wegener's granulomatosis, enhances IL-8 production by endothelial cells in vitro / S. P. Berger, M. A. Seelen, P. S. Hiemstra, J. S. Gerritsma, E. Heemskerk, F. J. van der Woude, M. R. Daha // J Am Soc Nephrol - 1996. - V. 7 - № 5 - P.694-701.

61. Bergin D.A. Alpha-1 antitrypsin: A potent anti-inflammatory and potential novel therapeutic agent / D. A. Bergin, K. Hurley, N. G. McElvaney, E. P. Reeves // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2012. - V. 60 - № 2 - P.81-97.

62. Bergin D.A. The circulating proteinase inhibitor a-1 antitrypsin regulates neutrophil degranulation and autoimmunity / D. A. Bergin, E. P. Reeves, K. Hurley, R. Wolfe, R. Jameel, S. Fitzgerald, N. G. McElvaney // Sci. Transl. Med. -2014. - V. 6 - № 217 - P.217ra1.

63. Bergin D.A. a-1 antitrypsin regulates human neutrophil chemotaxis induced by soluble immune complexes and IL-8 / D. A. Bergin, E. P. Reeves, P. Meleady, M. Henry, O. J. McElvaney, T. P. Carroll, C. Condron, S. H. Chotirmall, M. Clynes, S. J. O'Neill, N. G. McElvaney // J. Clin. Invest. - 2010. - V. 120 - № 12 - P.4236-50.

64. Berman R. a1-antitrypsin reduces rhinovirus infection in primary human airway epithelial cells exposed to cigarette smoke / R. Berman, D. Jiang, Q. Wu, H. W. Chu // Int. J. COPD - 2016. - V. 11 - P. 1279-1286.

65. Billingsley G.D. Functional assessment of genetic variants of (alpha)1-antitrypsin / G. D. Billingsley, D. W. Cox // Hum. Genet. - 1982. - V. 61 - № 2 -P.118-122.

66. Black P.N. Changes in elastic fibres in the small airways and alveoli in COPD / P. N. Black, P. S. T. Ching, B. Beaumont, S. Ranasinghe, G. Taylor, M. J. Merrilees // Eur. Respir. J. - 2008. - V. 31 - № 5 - P.998-1004.

67. Blanco I. Distribution of a1-antitrypsin PI S and PI Z frequencies in countries outside Europe: A meta-analysis / I. Blanco, E. F. Bustillo, M. C. Rodriguez // Clin. Genet. - 2001. - V. 60 - № 6 - P.431-41.

68. Blanco I.B. Long-term augmentation therapy with Alpha-1 antitrypsin in an MZ-AAT severe persistent asthma / I. B. Blanco, H. Canto, J. Flores, C. Camblor, V. Carcaba, F. J. de Serres, S. Janciauskiene, E. F. Bustillo // Monaldi Arch. Chest Dis. - Pulm. Ser. - 2008. - V. 69 - № 4 - P.178-82.

69. Boskovic G. Local control of a1-proteinase inhibitor levels: Regulation of a1- proteinase inhibitor in the human cornea by growth factors and cytokines / G. Boskovic, S. S. Twining // Biochim. Biophys. Acta - Mol. Cell Res. - 1998. -V. 1403 - № 1 - P.37-46.

70. Bottomley S.P. The Folding Pathway of 1-Antitrypsin: Avoiding the Unavoidable / S. P. Bottomley // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2010. - V. 7 - № 6 -P.404-7.

71. Boutten A. Oncostatin M is a potent stimulator of a1-antitrypsin secretion in lung epithelial cells: Modulation by transforming growth factor-p and interferon-y / A. Boutten, P. Venembre, N. Seta, J. Hamelin, M. Aubier, G. Durand, M. S. Dehoux // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - V. 18 - № 4 -P.511-20.

72. Bucurenci N. Inhibition of neutrophil superoxide production by human plasma alpha 1-antitrypsin / N. Bucurenci, D. R. Blake, K. Chidwick, P. G.

Winyard // FEBS Lett. - 1992. - V. 300 - № 1 - P.21-4c.

73. Butler A. Neutrophilic Inflammation in the Pathogenesis of Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A. Butler, G. M. Walton, E. Sapey // COPD J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. - 2018. - V. 15 - № 4 - P.392-404.

74. Cacciottolo T.M. Pi*Z heterozygous alpha-1 antitrypsin states accelerate parenchymal but not biliary cirrhosis / T. M. Cacciottolo, W. T. H. Gelson, G. Maguire, S. E. Davies, W. J. H. Griffiths // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. - 2014.

- V. 26 - № 4 - P.412-7.

75. Carroll T.P. The prevalence of alpha-1 antitrypsin deficiency in Ireland / T. P. Carroll, C. A. O'Connor, O. Floyd, J. McPartlin, D. P. Kelleher, G. O'Brien, B. D. Dimitrov, V. B. Morris, C. C. Taggart, N. G. McElvaney // Respir. Res. -2011. - V. P.21-91.

76. Carvalho F.O. de Inflammatory Mediators and Oxidative Stress in Animals Subjected to Smoke Inhalation: A Systematic Review / F. O. de Carvalho, F. A. Felipe, A. C. S. de Melo Costa, L. G. B. Teixeira, E. R. Silva, P. S. Nunes, S. Shanmugam, W. de Lucca Junior, J. S. S. Quintans, A. A. de Souza Araujo // Lung

- 2016. - V. 194 - № 4 - P.487-99.

77. Chapman K.R. Augmentation therapy for a1 antitrypsin deficiency: A meta-analysis / K. R. Chapman, R. A. Stockley, C. Dawkins, M. M. Wilkes, R. J. Navickis // COPD J. Chronic Obstr. Pulm. Dis. - 2009. - V. 6 - № 3 - P.177-84.

78. Chen G. a1-Antitrypsin-primed tolerogenic dendritic cells prolong allograft kidney transplants survival in rats / G. Chen, J. Li, L. Chen, X. Lai, J. Qiu // Int. Immunopharmacol. - 2016. - V. 31 - P.216-21.

79. Chen Y. Interleukin-17 Induces Angiogenesis in Human Choroidal Endothelial Cells In Vitro / Y. Chen, M. Zhong, L. Liang, F. Gu, H. Peng // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - V. 55 - № 10 - P.6968-6975.

80. Chen Z. Role of the Mycoplasma pneumoniae/interleukin-8/neutrophil axis in the pathogenesis of pneumonia / Z. Chen, X. Shao, X. Dou, X. Zhang, Y. Wang, C. Zhu, C. Hao, M. Fan, W. Ji, Y. Yan // PLoS One - 2016. - V. 11 - № 1

- P.e0146377.

81. Cho J.-H. Alpha1-Antitrypsin Attenuates Renal Fibrosis by Inhibiting TGF-ß1-Induced Epithelial Mesenchymal Transition / J.-H. Cho, H.-M. Ryu, E.-J. Oh, J.-M. Yook, J.-S. Ahn, H.-Y. Jung, J.-Y. Choi, S.-H. Park, Y.-L. Kim, I. S. Kwak, C.-D. Kim // PLoS One - 2016. - V. 11 - № 9 - P.e0162186.

82. Chrobak I. Interferon-y promotes vascular remodeling in human microvascular endothelial cells by upregulating endothelin (ET)-1 and transforming growth factor (TGF) ß2. / I. Chrobak, S. Lenna, L. Stawski, M. Trojanowska // J. Cell. Physiol. - 2013. - V. 228 - № 8 - P.1774-83.

83. Chyrek-Borowska S. Serum antitrypsin activity and alpha1 antitrypsin level in atopic bronchial asthma / S. Chyrek-Borowska, E. Cenian, J. Hofman // Arch. Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 1978. - V. 26 - № 1-6 - P.705-8.

84. Clemmensen S.N. Alpha-1-antitrypsin is produced by human neutrophil granulocytes and their precursors and liberated during granule exocytosis / S. N. Clemmensen, L. C. Jacobsen, S. Rorvig, B. Askaa, K. Christenson, M. Iversen, M. H. Jorgensen, M. T. Larsen, B. van Deurs, O. 0stergaard, N. H. Heegaard, J. B. Cowland, N. Borregaard // Eur. J. Haematol. - 2011. - V. 86 - № 6 - P.517-30.

85. Clough L.A. Factors that predict incomplete virological response to protease inhibitor-based antiretroviral therapy / L. A. Clough, E. D'Agata, S. Raffanti, D. W. Haas // Clin. Infect. Dis. - 1999. - V. 29 - № 1 - P.75-81.

86. Cook L. Kinetic characterisation of alpha-1-antitrypsin F as an inhibitor of human neutrophil elastase / L. Cook, J. G. W. Burdon, S. Brenton, K. R. Knight, E. D. Janus // Pathology - 1996. - V. 28 - № 3 - P.242-247.

87. Cosmi L. Th17 regulating lower airway disease / L. Cosmi, F. Liotta, F. Annunziato // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2016. - V. 16 - № 1 - P. 1-6.

88. Cox D.W. Aggregation of plasma Z type a1-antitrypsin suggests basic defect for the deficiency / D. W. Cox, G. D. Billingsley, J. W. Callahan // FEBS Lett. - 1986. - V. 205 - № 2 - P.255-60.

89. Cox D.W. Report of nomenclature meeting for a1-antitrypsin -INSERM, rouen/bois-guillaume-1978 / D. W. Cox, A. Myron Johnson, M. K. Fagerhol // Hum. Genet. - 1980. - V. 53 - № 3 - P.429-33.

90. Craig T.J. Suspecting and Testing for Alpha-1 Antitrypsin Deficiency— An Allergist's and/or Immunologist's Perspective / T. J. Craig // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2015. - V. 3 - № 4 - P.506-511.

91. Cruz A. Cutting Edge: IFN- Regulates the Induction and Expansion of IL-17-Producing CD4 T Cells during Mycobacterial Infection / A. Cruz, S. A. Khader, E. Torrado, A. Fraga, J. E. Pearl, J. Pedrosa, A. M. Cooper, A. G. Castro // J. Immunol. - 2006. - V. 177 - № 3 - P.1416-20.

92. Curiel D.T. Serum a1-antitrypsin deficiency associated with the common S-type (Glu264 ^ Val) mutation results from intracellular degradation of a1-antitrypsin prior to secretion / D. T. Curiel, A. Chytil, M. Courtney, R. G. Crystal // J. Biol. Chem. - 1989. - V. 264 - № 18 - P.10477-10486.

93. Dabbagh K. Alpha-1-antitrypsin stimulates fibroblast proliferation and procollagen production and activates classical MAP kinase signalling pathways / K. Dabbagh, G. J. Laurent, A. Shock, P. Leoni, J. Papakrivopoulou, R. C. Chambers // J. Cell. Physiol. - 2001. - V. 186 - № 1 - P.73-81.

94. Dieriks B. Alpha-1-antitrypsin deficiency and mesangio-capillary glomerulonephritis in an elderly patient / B. Dieriks, A. Hoorens, K. Vanden Houte, D. Verbeelen // Nephrol. Dial. Transplant. - 2006. - V. 21 - № 7 - P.2027.

95. Duan M.C. Infiltration of IL-17-Producing T Cells and Treg Cells in a Mouse Model of Smoke-Induced Emphysema / M. C. Duan, J. Q. Zhang, Y. Liang, G. N. Liu, J. Xiao, H. J. Tang, Y. Liang // Inflammation - 2016. - V. 39 -№ 4 - P.1334-44.

96. Dykes D.D. Distribution of a1-Antitrypsin Variants in a US White Population / D. D. Dykes, S. A. Miller, H. F. Polesky // Hum. Hered. - 1984. - V. 34 - № 5 - P.308-310.

97. Ehlers M.R. Immune-modulating effects of alpha-1 antitrypsin / M. R. Ehlers // Biol. Chem. - 2014. - V. 395 - № 10 - P.1187-93.

98. Elliott P.R. Wild-type a1-antitrypsin is in the canonical inhibitory conformation / P. R. Elliott, J. P. Abrahams, D. A. Lomas // J. Mol. Biol. - 1998. -V. 275 - № 3 - P.419-25.

99. Elliott P.R. Lung polymers in Z a1-antitrypsin deficiency-related emphysema / P. R. Elliott, D. Bilton, D. A. Lomas // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 1998. - V. 18 - № 5 - P.670-4.

100. Elshikha A.S. Alpha 1 antitrypsin inhibits dendritic cell activation and attenuates nephritis in a mouse model of lupus / A. S. Elshikha, Y. Lu, M. J. Chen, M. Akbar, L. Zeumer, A. Ritter, H. Elghamry, M. A. Mahdi, L. Morel, S. Song // PLoS One - 2016. - V. 11 - № 5 - P.e0156583.

101. Farid Hosseini R. Serum levels of vascular endothelial growth factor in chronic obstructive pulmonary disease. / R. Farid Hosseini, F. Jabbari Azad, H. Yousefzadeh, H. Rafatpanah, S. Hafizi, H. Tehrani, M. Khani // Med. J. Islam. Repub. Iran - 2014. - V. P.28 - 85.

102. Fregonese L. Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences / L. Fregonese, J. Stolk // Orphanet J. Rare Dis. - 2008. - V. 3 -P.16.

103. Frenzel E. Acute-Phase Protein 1-Antitrypsin--A Novel Regulator of Angiopoietin-like Protein 4 Transcription and Secretion / E. Frenzel, S. Wrenger, S. Immenschuh, R. Koczulla, R. Mahadeva, H. J. Deeg, C. A. Dinarello, T. Welte, A. M. Q. Marcondes, S. Janciauskiene // J. Immunol. - 2014. - V. 192 - № 11 -P.5354-62.

104. Geddes D.M. alpha 1-antitrypsin phenotypes in fibrosing alveolitis and rheumatoid arthritis / D. M. Geddes, M. Webley, D. A. Brewerton, C. W. Turton, M. Turner-Warwick, A. H. Murphy, A. Milford Ward // Lancet - 1977. - V. 2 - № 8047 - P.1049-51.

105. Georgiadi A. Induction of cardiac angptl4 by dietary fatty acids is mediated by peroxisome proliferator-activated receptor ß/5 and protects against fatty acid-induced oxidative stress / A. Georgiadi, L. Lichtenstein, T. Degenhardt, M. V. Boekschoten, M. Van Bilsen, B. Desvergne, M. Müller, S. Kersten // Circ. Res. - 2010. - V. 106 - № 11 - P.1712-1721.

106. Geraminejad P. Alpha-1-antitrypsin associated panniculitis: The MS variant / P. Geraminejad, J. R. Debloom, H. W. Walling, R. D. Sontheimer, M.

Vanbeek // J. Am. Acad. Dermatol. - 2004. - V. 51 - № 4 - P.645-55.

107. Gourley M.F. Alpha 1-antitrypsin deficiency and the PiMS phenotype: case report and literature review / M. F. Gourley, G. R. Gourley, E. F. Gilbert, G. B. Odell // J Pediatr Gastroenterol Nutr - 1989. - V. 8 - № 1 - P.116-21.

108. Gramegna A. Alpha-1 antitrypsin deficiency as a common treatable mechanism in chronic respiratory disorders and for conditions different from pulmonary emphysema? A commentary on the new European Respiratory Society statement / A. Gramegna, S. Aliberti, M. Confalonieri, A. Corsico, L. Richeldi, C. Vancheri, F. Blasi // Multidiscip. Respir. Med. - 2018. - V. P.13-39.

109. Green C.E. PiSZ alpha-1 antitrypsin deficiency (AATD): Pulmonary phenotype and prognosis relative to PiZZ AATD and PiMM COPD / C. E. Green, S. Vayalapra, J. A. Hampson, D. Mukherjee, R. A. Stockley, A. M. Turner // Thorax - 2015. - V. 70 - № 10 - P.939-945.

110. Greene C.M. Alpha1-antitrypsin deficiency / C. M. Greene, S. J. Marciniak, J. Teckman, I. Ferrarotti, M. L. Brantly, D. A. Lomas, J. K. Stoller, M. E. NG // Nat Rev Dis Prim. - 2016. - V. 2 - P.16051.

111. Greene D.N. Facilitating the laboratory diagnosis of a1-antitrypsin deficiency / D. N. Greene, M. C. Elliott-Jelf, J. A. Straseski, D. G. Grenache // Am. J. Clin. Pathol. - 2013. - V. 139 - № 2 - P.184-91.

112. Greulich T. Results from a large targeted screening program for alpha-1-antitrypsin deficiency: 2003 - 2015 / T. Greulich, C. Nell, C. Herr, C. Vogelmeier, V. Kotke, S. Wiedmann, M. Wencker, R. Bals, A. R. Koczulla // Orphanet J. Rare Dis. - 2016. - V. 11 - № 1 - P.75.

113. Greulich T. The prevalence of diagnosed a1-antitrypsin deficiency and its comorbidities: Results from a large population-based database / T. Greulich, C. Nell, D. Hohmann, M. Grebe, S. Janciauskiene, A. R. Koczulla, C. F. Vogelmeier // Eur. Respir. J. - 2017. - V. 49 - № 1 - P.1600154.

114. Griffith M.E. C-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity in vasculitis patients is associated with the Z allele of alpha-1-antitrypsin, and P-antineutrophil cytoplasmic antibody positivity with the S allele. / M. E. Griffith, J.

U. Lovegrove, G. Gaskin, D. B. Whitehouse, C. D. Pusey // Nephrol. Dial. Transplant - 1996. - V. 11 - № 3 - P.438-43.

115. Grimminger F. Neutrophil activation by anti-proteinase 3 antibodies in Wegener's granulomatosis: role of exogenous arachidonic acid and leukotriene B4 generation / F. Grimminger, K. Hattar, C. Papavassilis, B. Temmesfeld, E. Csernok, W. L. Gross, W. Seeger, U. Sibelius // J. Exp. Med. - 1996. - V. 184 - № 4 - P.1567-72.

116. Gross B. New findings in PiZZ a1-antitrypsin deficiency-related panniculitis: Demonstration of skin polymers and high dosing requirements of intravenous augmentation therapy / B. Gross, M. Grebe, M. Wencker, J. K. Stoller, L. M. Bjursten, S. Janciauskiene // Dermatology - 2009. - V. 218 - № 4 - P.370-5.

117. Guttman O. Acute-phase protein a1-anti-trypsin: Diverting injurious innate and adaptive immune responses from non-authentic threats / O. Guttman, B. M. Baranovski, R. Schuster, Z. Kaner, G. S. Freixo-Lima, N. Bahar, N. Kalay, M. I. Mizrahi, I. Brami, D. E. Ochayon, E. C. Lewis // Clin. Exp. Immunol. - 2015. -V. 179 - № 2 - P.161-72.

118. Hazari Y.M. Alpha-1-antitrypsin deficiency: Genetic variations, clinical manifestations and therapeutic interventions / Y. M. Hazari, A. Bashir, M. Habib, S. Bashir, H. Habib, M. A. Qasim, N. N. Shah, E. Haq, J. Teckman, K. M. Fazili // Mutat. Res. - Rev. Mutat. Res. - 2017. - V. 773 - P.14-25.

119. He S.-H. Inhibition of histamine release from human mast cells by natural chymase inhibitors / S.-H. He, H. Xie, X.-J. Zhang, X.-J. Wang // Acta Pharmacol. Sin. - 2004. - V. 25 - № 6 - P.822-6.

120. Henneuse A. a1-antitrypsin Pittsburgh and plasmin-mediated proteolysis / A. Henneuse, P. Suchon, H. Chambost, P. E. Morange, C. Frere, M. C. Alessi // J. Thromb. Haemost. - 2016. - V. 14 - № 10 - P.2023-2026.

121. Hill A.T. Chronic obstructive pulmonary disease, with and without alpha-1-antitrypsin deficiency: management practices in the U.K. / A. T. Hill, E. J. Campbell, A. M. Ward, R. A. Stockley // Respir. Med. - 1999. - V. 93 - № 7 -

P.481-490.

122. Holm K.E. Genotype is associated with smoking and other key health behaviors among individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency-associated lung disease / K. E. Holm, D. M. Mannino, R. Choate, R. A. Sandhaus // Respir. Med. -2018. - V. 143 - P.48-55.

123. Honda K. IL-17A synergistically stimulates TNF-a-induced IL-8 production in human airway epithelial cells: A potential role in amplifying airway inflammation / K. Honda, H. Wada, M. Nakamura, K. Nakamoto, T. Inui, M. Sada, T. Koide, S. Takata, T. Yokoyama, T. Saraya, D. Kurai, H. Ishii, H. Goto, H. Takizawa // Exp. Lung Res. - 2016. - V. 42 - № 4 - P.205-16.

124. Horne S.L. Pulmonary function in Pi M and MZ grainworkers / S. L. Horne, R. K. Tennent, D. W. Cockcroft, D. J. Cotton, J. A. Dosman // Chest -1986. - V. 89 - № 6 - P.795-9.

125. Hot A. Pathogenic role of IL-17 in endothelial dysfunction, a link between rheumatoid arthritis and atherosclerosis / A. Hot, V. Lenief, M.-A. Cazalis, P. Miossec // Ann. Rheum. Dis. - 2010. - V. 69 - № Suppl 2 - P.A44-A45.

126. Huber R. Implications of the three-dimensional structure of alpha 1-antitrypsin for structure and function of serpins / R. Huber, R. W. Carrell // Biochemistry - 1989. - V. 28 - № 23 - P.8951-66.

127. Hudig, D. Haverty, T. Fulcher, C. Redelman, D. Mendelsohn J. Inhibition of human natural cytotoxicity by macromolecular antiproteases / J. Hudig, D. Haverty, T. Fulcher, C. Redelman, D. Mendelsohn // J. Immunol. -1981. - V. 126 - № 4 - P.1569-74.

128. Hughes V.A. The Z mutation alters the global structural dynamics of a1-antitrypsin / V. A. Hughes, R. Meklemburg, S. P. Bottomley, P. L. Wintrode // PLoS One - 2014. - V. 9 - № 9 - P.e102617.

129. Hunt J.M. Alpha 1 Anti-Trypsin: One Protein, Many Functions / J. M. Hunt, R. Tuder // Curr. Mol. Med. - 2012. - V. 12 - № 7 - P.827-835.

130. Huntington J.A. Structure of a serpin-protease complex shows

inhibition by deformation / J. A. Huntington, R. J. Read, R. W. Carrell // Nature -2000. - V. 407 - № 6806 - P.923-6.

131. Hurley K. Tumor necrosis factor-a driven inflammation in alpha-1 antitrypsin deficiency: A new model of pathogenesis and treatment / K. Hurley, E. P. Reeves, T. P. Carroll, N. G. McElvaney // Expert Rev. Respir. Med. - 2016. -V. 10 - № 2 - P.207-22.

132. Janciauskiene S. Inhibition of lipopolysaccharide-mediated human monocyte activation, in vitro, by a1-antitrypsin / S. Janciauskiene, S. Larsson, P. Larsson, R. Virtala, L. Jansson, T. Stevens // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2004. - V. 321 - № 3 - P.592-600.

133. Janciauskiene S. Well-known and less well-known functions of Alpha-1 antitrypsin: Its role in chronic obstructive pulmonary disease and other disease developments / S. Janciauskiene, T. Welte // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2016. - V. 13 - № 4 - P.S280-8.

134. Janciauskiene S.M. The discovery of a1-antitrypsin and its role in health and disease / S. M. Janciauskiene, R. Bals, R. Koczulla, C. Vogelmeier, T. Köhnlein, T. Welte // Respir. Med. - 2011. - V. 105 - № 8 - P.1129-39.

135. Javanmard S.H. The effect of interferon y on endothelial cell nitric oxide production and apoptosis. / S. H. Javanmard, N. Dana // Adv. Biomed. Res. - 2012. - V. 1 - P.69.

136. Jean F. A protein-based therapeutic for human cytomegalovirus infection / F. Jean, L. Thomas, S. S. Molloy, G. Liu, M. A. Jarvis, J. A. Nelson, G. Thomas // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2000. - V. 97 - № 6 - P.2864-9.

137. Jeannin P. Alpha-1 antitrypsin up-regulates human B cell differentiation selectively into IgE- and lgG4-secreting cells / P. Jeannin, S. Lecoanet-Henchoz, Y. Delneste, J. F. Gauchat, J. Y. Bonnefoy // Eur. J. Immunol. - 1998. - V. 28 - № 6 - P.1815-22.

138. Jenne D.E. Wegener's autoantigen decoded / D. E. Jenne, J. Tschopp, J. Lüdemann, B. Utecht, W. L. Gross // Nature - 1990. - V. 346 - № 6284 - P.520.

139. Jeppsson J. olof Isolation and characterization of two minor fractions of

alpha 1-antitrypsin by high-performance liquid chromatographic chromatofocusing / J. olof Jeppsson, H. Lilja, M. Johansson // J. Chromatogr. A - 1985. - V. 327 -P.173-7.

140. Jeppsson J.O. Amino acid substitution Glu^-Lys in a1-antitrypsin PiZ / J. O. Jeppsson // FEBS Lett. - 1976. - V. 65 - № 2 - P. 195-197.

141. Jeppsson J.O. Genetic variants of alpha 1-antitrypsin and hemoglobin typed by isoelectric focusing in preselected narrow pH gradients with PhastSystem / J. O. Jeppsson, R. Einarsson // Clin. Chem. - 1992. - V. 38 - № 4 - P.577-80.

142. Jeppsson J.O. Typing of genetic variants of alpha 1-antitrypsin by electrofocusing / J. O. Jeppsson, B. Franzen // Clin. Chem. - 1982. - V. 28 - № 1 -P.219-25.

143. Jiang S. Increased serum IL-17 and decreased serum IL-10 and IL-35 levels correlate with the progression of COPD / S. Jiang, F. Shan, Y. Zhang, L. Jiang, Z. Cheng // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2018. - V. 13 - P.2483-2494.

144. Johansson B. Alpha-1-antitrypsin is present in the specific granules of human eosinophilic granulocytes / B. Johansson, J. Malm, T. Persson, S. Janciauskiene, P. Andersson, J. Carlson, A. Egesten // Clin. Exp. Allergy - 2001. -V. 31 - № 3 - P.379-86.

145. Jonigk D. Anti-inflammatory and immunomodulatory properties of 1-antitrypsin without inhibition of elastase / D. Jonigk, M. Al-Omari, L. Maegel, M. Muller, N. Izykowski, J. Hong, K. Hong, S.-H. Kim, M. Dorsch, R. Mahadeva, F. Laenger, H. Kreipe, A. Braun, G. Shahaf, E. C. Lewis, T. Welte, C. A. Dinarello, S. Janciauskiene // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2013. - V. 110 - № 37 - P.15007-12.

146. Kamp D.W. Asbestos-induced injury to cultured human pulmonary epithelial-like cells: Role of neutrophil elastase / D. W. Kamp, M. Dunne, M. S. Dykewicz, J. S. Sbalchiero, S. A. Weitzman, M. M. Dunn // J. Leukoc. Biol. -1993. - V. 54 - № 1 - P.73-80.

147. Kasahara Y. Inhibition of VEGF receptors causes lung cell apoptosis and emphysema / Y. Kasahara, R. M. Tuder, L. Taraseviciene-Stewart, T. D. Le

Cras, S. Abman, P. K. Hirth, J. Waltenberger, N. F. Voelkel // J. Clin. Invest. -2000. - V. 106 - № 11 - P. 1311-1319.

148. Kelly C.P. Heterozygous FZ alpha 1 antitrypsin deficiency associated with severe emphysema and hepatic disease: case report and family study / C. P. Kelly, D. N. M. Tyrrell, G. S. A. McDonald, D. B. Whitehouse, J. S. Prichard // Thorax - 1989. - V. 44 - № 9 - P.758-759.

149. Keren D.Protein Electrophoresis in Clinical Diagnosis / edited by Keren D. - London: Edward Arnold, 2003.- 415p.

150. Kim H. Alpha 1-antitrypsin deficiency and idiopathic pulmonary fibrosis in a family / H. Kim, L. Lepler, A. Daniels, Y. Phillips // South. Med. J. -1996. - V. 89 - № 10 - P.1008-1010.

151. Koo J.B. Cigarette smoke extract-induced interleukin-6 expression is regulated by phospholipase D1 in human bronchial epithelial cells / J. B. Koo, J.-S. Han // J. Toxicol. Sci. - 2016. - V. 41 - № 1 - P.77-89.

152. Kurtenbach E.IFN-y versus IL-17: A Battle During Cardiac Autoimmunity Evolution / E. Kurtenbach, C. G. Martinez / edited by. C.G.M.E.-M. Aribi. -.Rijeka: IntechOpen, 2017.-.P.4.

153. Lafuente M.J. Pi*S and Pi*Z alpha 1 antitrypsin polymorphism and the risk for asbestosis in occupational exposure to asbestos / M. J. Lafuente, X. Casterad, N. Laso, S. Mas, R. Panades, A. Calleja, S. Hernandez, D. Turuguet, A. Ballesta, C. Ascaso, A. Lafuente // Toxicol. Lett. - 2002. - V. 136 - № 1 - P.9-17.

154. Lam S. Neutrophil elastase and pulmonary function in subjects with intermediate alpha1-antitrypsin deficiency (MZ phenotype) / S. Lam, R. T. Abboud, M. Chan-Yeung, J. M. Rushton // Am. Rev. Respir. Dis. - 1979. - V. 119 - № 6 - P.941-51.

155. Lamela J. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease / J. Lamela, F. Vega // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 361 - № 10 - P.1024.

156. Levine R.L. Methionine residues as endogenous antioxidants in proteins / R. L. Levine, L. Mosoni, B. S. Berlett, E. R. Stadtman // Proc. Natl. Acad. Sci. - 1996. - V. 93 - № 26 - P.15036-40.

157. Lewis E. Expanding the clinical indications for a(1)-antitrypsin therapy / E. Lewis // Mol. Med. - 2012. - V. 18 - P.957-70.

158. Lewis E.C. 1-Antitrypsin monotherapy prolongs islet allograft survival in mice / E. C. Lewis, L. Shapiro, O. J. Bowers, C. A. Dinarello // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2005. - V. 102 - № 34 - P. 12153-8.

159. Li Z. Oxidized a 1 -antitrypsin stimulates the release of monocyte chemotactic protein-1 from lung epithelial cells: potential role in emphysema / Z. Li, S. Alam, J. Wang, C. S. Sandstrom, S. Janciauskiene, R. Mahadeva // Am. J. Physiol. Cell. Mol. Physiol. - 2009. - V. 297 - № 2 - P.L388-L400.

160. Lockett A. Alpha-1 Antitrypsin Modulates Lung Endothelial Cell Inflammatory Responses to TNFa / A. Lockett, S. Kimani, G. Ddungu, S. Wrenger, R. Tuder, S. Janciauskiene, I. Petrache // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. -2013. - V. 49 - № 1 - P. 143-50.

161. Lockett A.D. Active trafficking of alpha 1 antitrypsin across the lung endothelium / A. D. Lockett, M. B. Brown, N. Santos-Falcon, N. I. Rush, H. Oueini, A. J. Oberle, E. Bolanis, M. A. Fragoso, D. N. Petrusca, K. A. Serban, K. S. Schweitzer, R. G. Presson, M. Campos, I. Petrache // PLoS One - 2014. - V. 9 -№ 4 - P.e93979.

162. Lockett A.D. Effect of cigarette smoke exposure and structural modifications on the alpha-1 antitrypsin interaction with caspases / A. D. Lockett, M. Van Demark, Y. Gu, K. S. Schweitzer, N. Sigua, K. Kamocki, I. Fijalkowska, J. Garrison, A. J. Fisher, K. Serban, R. A. Wise, T. R. Flotte, C. Mueller, R. G. Presson, H. I. Petrache, R. M. Tuder, I. Petrache // Mol Med - 2012. - V. 18 -P.445-54.

163. Lockett A.D. Scavenger receptor class B, type I-mediated uptake of A1AT by pulmonary endothelial cells / A. D. Lockett, D. N. Petrusca, M. J. Justice, C. Poirier, K. A. Serban, N. I. Rush, M. Kamocka, D. Predescu, S. Predescu, I. Petrache // Am. J. Physiol. - Lung Cell. Mol. Physiol. - 2015. - V. 309 - № 4 - P.L425-L434.

164. Lomas D.A. The mechanism of Z a1-antitrypsin accumulation in the

liver / D. A. Lomas, D. L. Evans, J. T. Finch, R. W. Carrell // Nature - 1992. - V. 357 - № 6379 - P.605-7.

165. Lundy S.K. Reduced Fas ligand-expressing splenic CD5 + B lymphocytes in severe collagen-induced arthritis / S. K. Lundy, D. A. Fox // Arthritis Res. Ther. - 2009. - V. 11 - № 4 - P.R128.

166. Madar T. Low levels of circulating alpha-1 antitrypsin are associated with spontaneous abortions / T. Madar, G. Shahaf, E. Sheiner, J. Brazg, J. Levinson, S. Yaniv Salem, G. Twina, J. Baron, M. Mazor, G. Holcberg, E. C. Lewis // J. Matern. Neonatal Med. - 2013. - V. 26 - № 18 - P.1782-7.

167. Mahadeva R. Heteropolymerization of S, I, and Z a1-antitrypsin and liver cirrhosis / R. Mahadeva, W. S. W. Chang, T. R. Dafforn, D. J. Oakley, R. C. Foreman, J. Calvin, D. G. D. Wight, D. A. Lomas // J. Clin. Invest. - 1999. - V. 103 - № 7 - P.999-1006.

168. Mahr A.D. Alpha1-antitrypsin deficiency-related alleles Z and S and the risk of Wegener's granulomatosis / A. D. Mahr, J. C. Edberg, J. H. Stone, G. S. Hoffman, E. W. St. Clair, U. Specks, P. F. Dellaripa, P. Seo, R. F. Spiera, F. N. Rouhani, M. L. Brantly, P. A. Merkel // Arthritis Rheum. - 2010. - V. 62 - № 12 -P.3760-3767.

169. Maicas N. Human Alpha-1-Antitrypsin (hAAT) therapy reduces renal dysfunction and acute tubular necrosis in a murine model of bilateral kidney ischemia-reperfusion injury / N. Maicas, J. Van Der Vlag, J. Bublitz, S. Florquin, M. B. Bebber, C. A. Dinarello, V. Verweij, R. Masereeuw, L. A. Joosten, L. B. Hilbrands // PLoS One - 2017. - V. 12 - № 2 - P.e0168981.

170. Majak P. Tumor necrosis factor alpha as an asthma biomarker in early childhood // Tumor necrosis factor alpha as an asthma Biomark. early Child. -2016. - V. 84. - № 3. - P.143-144.

171. Malerba M. Neutrophilic inflammation and IL-8 levels in induced sputum of alpha-1-antitrypsin PiMZ subjects / M. Malerba, F. Ricciardolo, A. Radaeli, C. Torregiani, L. Ceriani, E. Mori, M. Bontempelli, C. Tantucci, V. Grassi // Thorax - 2006. - V. 61 - № 2 - P. 129-33.

172. Marcondes A.M. Inhibition of IL-32 activation by a-1 antitrypsin suppresses alloreactivity and increases survival in an allogeneic murine marrow transplantation model / A. M. Marcondes, X. Li, L. Tabellini, M. Bartenstein, J. Kabacka, G. E. Sale, J. A. Hansen, C. A. Dinarello, H. J. Deeg // Blood - 2011. -V. 118 - № 18 - P.5031-9.

173. Maus U. Role of endothelial MCP-1 in monocyte adhesion to inflamed human endothelium under physiological flow / U. Maus, S. Henning, H. Wenschuh, K. Mayer, W. Seeger, J. Lohmeyer // Am. J. Physiol. Circ. Physiol. -2002. - V. 283 - № 6 - P.H2584-H2591.

174. McGee D. Is PiSS Alpha-1 Antitrypsin Deficiency Associated with Disease? / D. McGee, L. Schwarz, R. McClure, L. Peterka, F. Rouhani, M. Brantly, C. Strange // Pulm. Med. - 2010. - V. 2010 - P.570679.

175. Mehta A.J. Interactions between SERPINA1 PiMZ genotype, occupational exposure and lung function decline / A. J. Mehta, G. A. Thun, M. Imboden, I. Ferrarotti, D. Keidel, N. Künzli, H. Kromhout, D. Miedinger, H. Phuleria, T. Rochat, E. W. Russi, C. Schindler, J. Schwartz, R. Vermeulen, M. Luisetti, N. Probst-Hensch // Occup. Environ. Med. - 2014. - V. 71 - № 4 -P.234-40.

176. Milton D.K. Cotton dust contains proteolytic and elastolytic enzymes not inhibited by alpha-1-proteinase inhibitor / D. K. Milton, R. K. Chawla // Am. J. Ind. Med. - 1986. - V. 9 - № 3 - P.247-60.

177. Miossec P. Interleukin-17 and Type 17 Helper T Cells / P. Miossec, T. Korn, V. K. Kuchroo // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 361 - № 9 - P.888-898.

178. Miravitlles M. European Respiratory Society statement: Diagnosis and treatment of pulmonary disease in a1-antitrypsin deficiency / M. Miravitlles, A. Dirksen, I. Ferrarotti, V. Koblizek, P. Lange, R. Mahadeva, N. G. McElvaney, D. Parr, E. Piitulainen, N. Roche, J. Stolk, G. Thabut, A. Turner, C. Vogelmeier, R. A. Stockley // Eur. Respir. J. - 2017. - V. 50 - № 5 - P.1700610.

179. Mohammad A. Primary systemic vasculitis with severe a1-antitrypsin deficiency revisited / A. Mohammad, M. Segelmark // Scand. J. Rheumatol. -

2014. - V. 43 - № 3 - P.242-5.

180. Moldthan H.L. Alpha 1-antitrypsin therapy mitigated ischemic stroke damage in rats / H. L. Moldthan, A. C. Hirko, J. S. Thinschmidt, M. B. Grant, Z. Li, J. Peris, Y. Lu, A. S. Elshikha, M. A. King, J. A. Hughes, S. Song // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2014. - P. 23 - № 5 - P.e355-63.

181. Molloy K. Clarification of the Risk of Chronic Obstructive Pulmonary Disease in a1-Antitrypsin Deficiency PiMZ Heterozygotes / K. Molloy, C. P. Hersh, V. B. Morris, T. P. Carroll, C. A. O'Connor, J. A. Lasky-Su, C. M. Greene, S. J. O'Neill, E. K. Silverman, N. G. McElvaney // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - V. 189 - № 4 - P.419-27.

182. Monajemzadeh M. Alpha 1 antitrypsin deficiency in infants with neonatal cholestasis / M. Monajemzadeh, R. Shahsiah, M. Vasei, P. Tanzifi, N. Rezaei, M. Najafi, N. Soleimanifar, M. Eghbali // Iran. J. Pediatr. - 2013. - V. 23 -№ 5 - P.501-7.

183. Monteseirin Mateo F.J. Differentiating atopic patients by means of alpha 1-antitrypsin phenotypes / F. J. Monteseirin Mateo, J. Conde Hernandez, M. Prados Castano, A. Conejero Ramos, E. Romero Velasco // Allergol. Immunopathol. (Madr). - 1984. - V. 12 - № 2 - P.111-4.

184. Moquet O. Alpha-1 antitrypsin deficiency in a French General Hospital: fortuitous detection rather than efficient screening / O. Moquet, H. Kherouf, G. de Faverges, P. Dumont, E. Bourgerette, T. N'Guyen // Adv. Respir. Med. - 2018. -V. 86 - № 4 - P.179-182.

185. Moquet O. Alpha-1 antitrypsin deficiency in a French General Hospital: fortuitous detection rather than efficient screening / O. Moquet, H. Kherouf, G. de Faverges, P. Dumont, E. Bourgerette, T. N'Guyen // Adv. Respir. Med. - 2018. -V. 86 - № 4 - P.179-182.

186. Mostafavi B. Lung function and CT lung densitometry in 37- to 39-year-old individuals with alpha-1-antitrypsin deficiency / B. Mostafavi, S. Diaz, E. Piitulainen, B. Stoel, P. Wollmer, H. Tanash // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2018. - V. 13 - P.3689-3698.

187. Mühl H. Anti-inflammatory properties of pro-inflammatory interferon-y / H. Mühl, J. Pfeilschifter // Int. Immunopharmacol. - 2003. - V. 3 - № 9 -P.1247-55.

188. Nita I.M. a1-Antitrypsin regulates CD14 expression and soluble CD14 levels in human monocytes in vitro / I. M. Nita, D. Serapinas, S. M. Janciauskiene // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007. - V. 39 - № 6 - P. 1165-76.

189. O'Dwyer C.A. The BLT1 Inhibitory Function of a-1 Antitrypsin Augmentation Therapy Disrupts Leukotriene B4 Neutrophil Signaling / C. A. O'Dwyer, M. E. O'Brien, M. R. Wormald, M. M. White, N. Banville, K. Hurley, C. McCarthy, N. G. McElvaney, E. P. Reeves // J. Immunol. - 2015. - V. 195 - № 8 - P.3628-41.

190. Okayama H. Characterization of the molecular basis of thea1-antitrypsin F allele / H. Okayama, M. Brantly, M. Holmes, R. G. Crystal // Am J Hum Genet - 1991. - V. 48 - № 6 - P.1154-8.

191. Olfert I.M. Inflammatory cytokine response to exercise in alpha-1-antitrypsin deficient COPD patients "on" or "off" augmentation therapy / I. M. Olfert, M. H. Malek, T. M. L. Eagan, H. Wagner, P. D. Wagner // BMC Pulm. Med. - 2014. - V. P.14 - 106.

192. Oliveira P. de Alpha-1-antitrypsin deficiency associated with panniculitis treated with plasma exchange therapy / P. de Oliveira, L. Paz-Melgar, M. D. F. Takahashi, M. M. S. Nico, E. A. Rivitti, A. Mendrone, N. H. Tatsui // Int. J. Dermatol. - 2004. - V. 43 - № 9 - P.693-7.

193. Olivieri D. Therapeutic Perspectives in Vascular Remodeling in Asthma and Chronic Obstructive Pulmonary Disease , 2013. - №99 -P.216-225.

194. Organization W.W.H. Alpha 1-antitrypsin deficiency: memorandum from a WHO meeting / W. W. H. Organization // Bull. World Health Organ. -1997. - V. 75 - № 5 - P.397-415.

195. Ortiz-Munoz G. HDL antielastase activity prevents smooth muscle cell anoikis, a potential new antiatherogenic property / G. Ortiz-Munoz, X. Houard, J.-L. Martin-Ventura, B. Y. Ishida, S. Loyau, P. Rossignol, J.-A. Moreno, J. P. Kane,

R. J. Chalkley, A. L. Burlingame, J.-B. Michel, O. Meilhac // FASEB J. - 2009. -V. 23 - № 9 - P.3129-39.

196. Os I. Alpha-1-antitrypsin deficiency associated with hepatic cirrhosis and IgA nephritis / I. Os, F. Skj0rten, C. Svalander, E. Berge // Nephron - 1997. -V. 77 - № 2 - P.235-7.

197. Owen M.C. Mutation of antitrypsin to antithrombin. alpha 1-antitrypsin Pittsburgh (358 Met leads to Arg), a fatal bleeding disorder / M. C. Owen, S. O. Brennan, J. H. Lewis, R. W. Carrell // N. Engl. J. Med. - 1983. - V. 309 - № 12 -P.694-8.

198. Ozeri E. a-1 antitrypsin promotes semimature, IL-10-producing and readily migrating tolerogenic dendritic cells / E. Ozeri, M. Mizrahi, G. Shahaf, E. C. Lewis // J. Immunol. - 2012. - V. 189 - № 1 - P.146-53.

199. Paczek L. Trypsin, elastase, plasmin and MMP-9 activity in the serum during the human ageing process / L. Paczek, W. Michalska, I. Bartlomiejczyk // Age Ageing - 2008. - V. 37 - № 3 - P.318-23.

200. Patel J.G. Indirect costs in chronic obstructive pulmonary disease: A review of the economic burden on employers and individuals in the United States / J. G. Patel, S. P. Nagar, A. A. Dalal // Int. J. COPD - 2014. - V. 9 - P.289-300.

201. Pérez J.M.H. Successful a1-antitrypsin replacement therapy in a patient with a1-antitrypsin deficiency and granulomatosis with polyangiitis / J. M. H. Pérez, S. F. García, A. A. Pío // Rheumatol. (United Kingdom) - 2013. - V. 52 -№ 4 - P.755-7.

202. Perlmutter D.H. Clinical manifestations of alpha 1-antitrypsin deficiency / D. H. Perlmutter // Gastroenterol Clin North Am. - 1995. - V. 24 - № 1 - P.27-43.

203. Poplawska B. Genetic variants of alpha-1 antitrypsin: Classification and clinical implications / B. Poplawska, S. Janciauskiene, J. Chorostowska-Wynimko // Pneumonol. Alergol. Pol. - 2013. - V. 81 - № 1 - P.45-54.

204. Potempa J. The inactivation of human plasma alpha 1-proteinase inhibitor by proteinases from Staphylococcus aureus / J. Potempa, W. Watorek, J.

Travis // J. Biol. Chem. - 1986. - V. 261 - № 30 - P.14330-4.

205. Pott G.B. Alpha-1 Antitrypsin Reduces Severity of Pseudomonas Pneumonia in Mice and Inhibits Epithelial Barrier Disruption and Pseudomonas Invasion of Respiratory Epithelial Cells / G. B. Pott, K. S. Beard, C. L. Bryan, D. T. Merrick, L. Shapiro // Front. Public Heal. - 2013. - V. 1 - P.19.

206. Pott G.B. Alpha-1-antitrypsin is an endogenous inhibitor of proinflammatory cytokine production in whole blood / G. B. Pott, E. D. Chan, C. A. Dinarello, L. Shapiro // J. Leukoc. Biol. - 2009. - V. 85 - № 5 - P.886-95.

207. Qu D. review: a1-Antitrypsin deficiency associated liver disease / D. Qu, J. H. Teckman, D. H. Perlmutter // J. Gastroenterol. Hepatol. - 1997. - V. 12 -№ 5 - P.404-416.

208. Ralston D.R. Antineutrophil cytoplasmic antibodies induce monocyte IL-8 release: Role of surface proteinase-3, a1-antitrypsin, and Fcy receptors / D. R. Ralston, C. B. Marsh, M. P. Lowe, M. D. Wewers // J. Clin. Invest. - 1997. - V. 100 - № 6 - P.1416-24.

209. Reddy, S.P., Zaremba M. Reflections from the field regarding the clinical commentary for augmentation therapy in the MZ phenotype / M. Reddy, S.P., Zaremba // Chest - 2009. - V. 135 - № 4 - P. 1109-1110.

210. Renoux C. Description of 22 new alpha-1 antitrypsin genetic variants / C. Renoux, M.-F. Odou, G. Tosato, J. Teoli, N. Abbou, C. Lombard, F. Zerimech, N. Porchet, C. Chapuis Cellier, M. Balduyck, P. Joly // Orphanet J. Rare Dis. -2018. - V. 13 - № 1 - P.161.

211. Rovina N. The role of vascular endothelial growth factor in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / N. Rovina // Pneumon -2008. - V. 21 - № 1 - P.68-76.

212. Rubins J.B. Anti-pneumolysin activity of commercially available a1-antitrypsin is due to cholesterol impurities / J. B. Rubins, M. R. Freiberg // Microb. Pathog. - 1994. - V. 16 - № 3 - P.221-8.

213. Rubio M.C. Testing for alpha-1 antitrypsin in COPD in outpatient respiratory clinics in Spain: A multilevel, cross-sectional analysis of the

EPOCONSUL study / M. C. Rubio, J. B. Soriano, J. L. López-Campos, J. J. Soler-Cataluña, B. A. Navarrete, J. M. R. González-Moro, M. Miravitlles, M. Barrecheguren, M. E. Fuentes Ferrer, J. L. R. Hermosa // PLoS One - 2018. - V. 13 - № 6 - P.e0198777.

214. Salahuddin P. Genetic Variants of 1-Antitrypsin / P. Salahuddin // Curr. Protein Pept. Sci. - 2010. - V. 11 - № 2 - P.101-117.

215. Salem S.Y. Diminished activity of circulating a1-antitrypsin is associated with pre-gestational isolated obesity / S. Y. Salem, G. Shahaf, E. Sheiner, J. Levinson, J. Baron, T. Madar, G. Twina, E. C. Lewis // J. Matern. Neonatal Med. - 2015. - V. 28 - № 5 - P.500-3.

216. Salmela A.Chronic nasal Staphylococcus aureus carriage identifies a subset of newly diagnosed granulomatosis with polyangiitis patients with high relapse rate / A. Salmela, N. Rasmussen, J. willem Cohen Tervaert, D. R W Jayne, A. Ekstrand // Rheumatology (Oxford).- 2017. -V.56. - №6 - P.965-972.

217. Sandhaus R.A. The Diagnosis and Management of Alpha-1 Antitrypsin Deficiency in the Adult / R. A. Sandhaus, G. Turino, M. L. Brantly, M. Campos, C. E. Cross, K. Goodman, D. K. Hogarth, S. L. Knight, J. M. Stocks, J. K. Stoller, C. Strange, J. Teckman // Chronic Obstr. Pulm. Dis. J. COPD Found. - 2016. - V. 3 - № 3 - P.668-682.

218. Sandhaus R.A. a1-antitrypsin augmentation therapy for PI*MZ heterozygotes: A cautionary note / R. A. Sandhaus, G. Turino, J. Stocks, C. Strange, B. C. Trapnell, E. K. Silverman, S. E. Everett, J. K. Stoller // Chest -2008. - V. 134 - № 4 - P.831-4.

219. Savige J.A. Alpha 1-antitrypsin deficiency and anti-proteinase 3 antibodies in anti-neutrophil cytoplasmic antibody (ANCA)-associated systemic vasculitis / J. A. Savige, L. Chang, L. Cook, J. Burdon, M. Daskalakis, J. Doery // Clin. Exp. Immunol. - 1995. - V. 100 - № 2 - P.194-197c.

220. Scott D.G.I. Systemic vasculitis: Epidemiology, classification and environmental factors / D. G. I. Scott, R. A. Watts // Ann. Rheum. Dis. - 2000. -V. 59 - № 3 - P.161-3.

221. Seixas S. Patterns of haplotype diversity within the serpin gene cluster at 14q32.1: Insights into the natural history of the a1-antitrypsin polymorphism / S. Seixas, O. Garcia, J. M. Trovoada, T. M. Santos, A. Amorim, J. Rocha // Hum. Genet. - 2001. - V. 108 - № 1 - P.20-30.

222. Seri M. Molecular characterization of the P and I variants of a1-antitrypsin / M. Seri, B. Magi, C. Cellesi, P. M. Olia, A. Renieri, M. De Marchi // Int. J. Clin. Lab. Res. - 1992. - V. 22 - № 2 - P.119-21.

223. Serres F. de Role of alpha-1 antitrypsin in human health and disease / F. de Serres, I. Blanco // J. Intern. Med. - 2014. - V. 276 - № 4 - P.311-35.

224. Serres F.J. De Worldwide racial and ethnic distribution of alpha1-antitrypsin deficiency: summary of an analysis of published genetic epidemiologic surveys / F. J. De Serres // Chest - 2002. - V. 122 - № 5 - P.1818-29.

225. Shpacovitch V. Role of protease-activated receptors in inflammatory responses, innate and adaptive immunity / V. Shpacovitch, M. Feld, M. D. Hollenberg, T. A. Luger, M. Steinhoff // J. Leukoc. Biol. - 2008. - V. 83 - № 6 -P.1309-22.

226. Sigsgaard T. Low normal a-1-antitrypsin serum concentrations and MZ-phenotype are associated with byssinosis and familial allergy in cotton mill workers / T. Sigsgaard, I. Brandslund, J. B. Rasmussen, E. D. Lund, H. Varming // Pharmacogenetics - 1994. - V. 4 - № 3 - P.135-41.

227. Silverman G.A. Serpins flex their muscle: I. Putting the clamps on proteolysis in diverse biological systems / G. A. Silverman, J. C. Whisstock, S. P. Bottomley, J. A. Huntington, D. Kaiserman, C. J. Luke, S. C. Pak, J. M. Reichhart, P. I. Bird // J. Biol. Chem. - 2010. - V. 285 - № 32 - P.24299-24305.

228. Sinden N.J. The significance of the F variant of alpha-1-antitrypsin and unique case report of a PiFF homozygote / N. J. Sinden, F. Koura, R. A. Stockley // BMC Pulm. Med. - 2014. - V. P. 14 - 132.

229. Sinden N.J. Proteinase 3 activity in sputum from subjects with alpha-1-antitrypsin deficiency and COPD / N. J. Sinden, R. A. Stockley // Eur. Respir. J. -2013. - V. 41 - № 5 - P.1042-50.

230. Singh D. Chronic Obstructive Pulmonary Disease, Neutrophils and Bacterial Infection: A Complex Web Involving IL-17 and IL-22 Unravels / D. Singh // EBioMedicine - 2015. - V. 2 - № 11 - P.1580-1.

231. Sivasothy P. Pathogenic a1-antitrypsin polymers are formed by reactive loop-ß-sheet A linkage / P. Sivasothy, T. R. Dafforn, P. G. W. Gettins, D. A. Lomas // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275 - № 43 - P.33663-8.

232. Snyder M.R. Diagnosis of a-1-antitrypsin deficiency: An algorithm of quantification, genotyping, and phenotyping / M. R. Snyder, J. A. Katzmann, M. L. Butz, P. Yang, D. B. Dawson, K. C. Halling, W. E. Highsmith, S. N. Thibodeau // Clin. Chem. - 2006. - V. 52 - № 12 - P.2236-42.

233. Sohrab S. Mechanism of alpha-1 antitrypsin endocytosis by lung endothelium / S. Sohrab, D. N. Petrusca, A. D. Lockett, K. S. Schweitzer, N. I. Rush, Y. Gu, K. Kamocki, J. Garrison, I. Petrache // FASEB J. - 2009. - V. 23 -№ 9 - P.3149-58.

234. Stauber R.E. Glomerulonephritis as late manifestation of severe al-antitrypsin deficiency / R. E. Stauber, J. H. Horina, M. Trauner, G. J. Krejs, M. Ratschek, M. Klimpfinger // Clin. Investig. - 1994. - V. 72 - № 5 - P.404-8.

235. Stefano A. Di Blood MCP-1 levels are increased in chronic obstructive pulmonary disease patients with prevalent emphysema / A. Di Stefano, T. Coccini, E. Roda, C. Signorini, B. Balbi, G. Brunetti, P. Ceriana // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2018. - V. 13 - P.1691-1700.

236. Stockley R.A. The effect of augmentation therapy on bronchial inflammation in a1-antitrypsin deficiency / R. A. Stockley, D. L. Bayley, I. Unsal, L. J. Dowson // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2002. - V. 165 - № 11 - P. 14948.

237. Stocley R.A. The multiple facets of alpha-1-antirypsin / R. A. Stocley // Ann. Transl. Med. - 2015. - V. 3 - № 10 - P. 130.

238. Stolk J. Alpha1-antitrypsin deficiency: current perspective on research, diagnosis, and management / J. Stolk, N. Seersholm, N. Kalsheker // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2006. - V. 1 - № 2 - P.151-60.

239. Stoller J.K. Delay in diagnosis of al-antitrypsin deficiency: A continuing problem / J. K. Stoller, R. A. Sandhaus, G. Turino, R. Dickson, K. Rodgers, C. Strange // Chest - 2005. - V. 128 - № 4 - P.1989-94.

240. Stone H. Variability of sputum inflammatory mediators in COPD and al-antitrypsin deficiency / H. Stone, G. McNab, A. M. Wood, R. A. Stockley, E. Sapey // Eur. Respir. J. - 2012. - V. 40 - № 3 - P.561-9.

241. Subramanian S. Sustained expression of circulating human alpha-1 antitrypsin reduces inflammation, increases CD4+FoxP3+ Treg cell population and prevents signs of experimental autoimmune encephalomyelitis in mice / S. Subramanian, G. Shahaf, E. Ozeri, L. M. Miller, A. A. Vandenbark, E. C. Lewis, H. Offner // Metab. Brain Dis. - 2011. - V. 26 - № 2 - P.107-13.

242. Subramaniyam D. TNF-a-induced self expression in human lung endothelial cells is inhibited by native and oxidized a1-antitrypsin / D. Subramaniyam, R. Virtala, K. Pawlowski, I. G. Clausen, S. Warkentin, T. Stevens, S. Janciauskiene // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2008. - V. 40 - № 2 - P.258-71.

243. Subramaniyam D. Cholesterol rich lipid raft microdomains are gateway for acute phase protein, SERPINA1 / D. Subramaniyam, H. Zhou, M. Liang, T. Welte, R. Mahadeva, S. Janciauskiene // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2010. - V. 42 - № 9 - P.1562-70.

244. Summary E. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency / E. Summary // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V. 168 - № 7 - P.818-900.

245. Szönyi L. Prevalence of alpha1-antitrypsin phenotypes in patients with IgA nephropathy / L. Szönyi, M. Dobos, B. Vásárhelyi, E. Héninger, T. Vas, J. Nagy, T. Kovács // Clin. Nephrol. - 2004. - V. 62 - № 6 - P.418-22.

246. Talens S. Identification and characterization of a1-antitrypsin in fibrin clots / S. Talens, J. J. M. C. Malfliet, P. T. W. van Hal, F. W. G. Leebeek, D. C. Rijken // J. Thromb. Haemost. - 2013. - V. 11 - № 7 - P. 1319-1328.

247. Teckman J.H. Alpha-1 antitrypsin and liver disease: Mechanisms of

injury and novel interventions / J. H. Teckman, N. Mangalat // Expert Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - V. 9 - № 2 - P.261-8.

248. Teckman J.H. Baseline Analysis of a Young a-1-Antitrypsin Deficiency Liver Disease Cohort Reveals Frequent Portal Hypertension / J. H. Teckman, P. Rosenthal, R. Abel, L. M. Bass, S. Michail, K. F. Murray, D. A. Rudnick, D. W. Thomas, C. Spino, R. Arnon, P. M. Hertel, J. Heubi, B. M. Kamath, W. Karnsakul, K. M. Loomes, J. C. Magee, J. P. Molleston, R. Romero, B. L. Shneider, A. H. Sherker, R. J. Sokol // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 2015. - V. 61 - № 1 -P.94-101.

249. Thudium R.F. HIV infection is independently associated with a higher concentration of alpha-1 antitrypsin / R. F. Thudium, J. Lundgren, T. Benfield, B. G. Nordestgaard, H. Borges, J. Gerstoft, S. D. Nielsen, A. Ronit // HIV Med. -2018. - V. 19 - № 10 - P.745-750.

250. Tilg H. Antiinflammatory properties of hepatic acute phase proteins: preferential induction of interleukin 1 (IL-1) receptor antagonist over IL-1 beta synthesis by human peripheral blood mononuclear cells / H. Tilg, E. Vannier, G. Vachino // J. Exp. Med. - 1993. - V. 178 - № 5 - P.1629-36.

251. Torres-Durán M. Alpha-1 antitrypsin deficiency: Outstanding questions and future directions / M. Torres-Durán, J. L. Lopez-Campos, M. Barrecheguren, M. Miravitlles, B. Martinez-Delgado, S. Castillo, A. Escribano, A. Baloira, M. M. Navarro-Garcia, D. Pellicer, L. Bañuls, M. Magallón, F. Casas, F. Dasí // Orphanet J. Rare Dis. - 2018. - V. 13 - № 1 - P.114.

252. Torres-Durán M. Alpha-1 Antitrypsin Deficiency and Lung Cancer Risk: A Case-Control Study in Never-Smokers / M. Torres-Durán, A. Ruano-Ravina, I. Parente-Lamelas, J. Abal-Arca, V. Leiro-Fernández, C. Montero-Martínez, C. Pena, O. Castro-Añón, A. Golpe-Gómez, F. J. González-Barcala, C. Martínez, R. Guzmán-Taveras, M. Provencio, M. J. Mejuto-Martí, A. Fernández-Villar, J. M. Barros-Dios // J. Thorac. Oncol. - 2015. - V. 10 - № 9 - P.1279-1284.

253. Tsutsui Y. Folding mechanism of the metastable serpin a1-antitrypsin /

Y. Tsutsui, R. Dela Cruz, P. L. Wintrode // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2012. - V. 109 - № 12 - P.4467-72.

254. Tuder R.M. Molecular multitasking in the airspace: a1-antitrypsin takes on thrombin and plasmin / R. M. Tuder, I. Petrache // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2007. - V. 37 - № 2 - P.130-4.

255. Twina G. Lower circulation levels and activity of a-1 Antitrypsin in pregnant women with severe preeclampsia / G. Twina, E. Sheiner, G. Shahaf, S. Yaniv Salem, T. Madar, J. Baron, A. Wiznitzer, M. Mazor, G. Holcberg, E. C. Lewis // J. Matern. Neonatal Med. - 2012. - V. 25 - № 12 - P.2667-70.

256. Vidal R. Guidelines for the Diagnosis and Management of a1 -Antitrypsin Deficiency / R. Vidal, I. Blanco, F. Casas, R. Jardí, M. Miravitlles // Arch. Bronconeumol. - 2006. - V. 42 - № 12 - P.645-59.

257. Vogelmeier C.F. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Lung Disease 2017 Report. GOLD Executive Summary. / C. F. Vogelmeier, G. J. Criner, F. J. Martinez, A. Anzueto, P. Barnes, J. Bourbeau, B. R. Celli, R. Chen, M. Decramer, L. M. Fabbri, P. Frith, D. M. Halpin, M. López Varela, M. Nishimura, N. Roche, R. Rodriguez-Roisin, D. D. Sin, D. Singh, R. Stockley, J. Vestbo, J. A. Wedzicha, A. Agustí // Glob. Inititiative Chronic Obstr. Lung Dis. - 2017. - V. 195 - № 5 - P.557-582.

258. Wachter A.M. Treatment of atopic dermatitis with alpha 1-proteinase inhibitor. / A. M. Wachter, J. Lezdey // Ann. Allergy - 1992. - V. 69 - № 5 -P.407-14.

259. Wagner P.D. Vascular endothelial growth factor and the pathogenesis of emphysema / P. D. Wagner // Am. J. Med. - 2003. - V. 114 - № 5 - P.413-414.

260. Ward A.M. alpha1 Antitrypsin deficiency and liver disease in childhood: genetic, immunochemical, histological, and ultrastructural diagnosis / A. M. Ward, J. C. Underwood // J. Clin. Pathol. - 1974. - V. 27 - № 6 - P.467-72.

261. Wiel B.A. van de Interference of Wegener's granulomatosis autoantibodies with neutrophil Proteinase 3 activity / B. A. van de Wiel, K. M. Dolman, C. H. van der Meer-Gerritsen, C. E. Hack, A. E. von dem Borne, R.

Goldschmeding // Clin. Exp. Immunol. - 1992. - V. 90 - № 3 - P.409-14.

262. The global burden of disease: 2004 update / World Health Organization, -https://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/ -2008 - P.1-160.

263. Wormser U. Reduced levels of alpha-1-antitrypsin in cerebrospinal fluid of amyotrophic lateral sclerosis patients: A novel approach for a potential treatment / U. Wormser, J. Mandrioli, M. Vinceti, N. Fini, A. Sintov, B. Brodsky, E. Proskura, Y. Finkelstein // J. Neuroinflammation - 2016. - V. 13 - № 1 - P.131.

264. Xu S. Interleukin-17 and its expanding biological functions / S. Xu, X. Cao // Cell. Mol. Immunol. - 2010. - V. 7 - № 3 - P.164-74.

265. Yamasaki M. Molecular basis of a 1-antitrypsin deficiency revealed by the structure of a domain-swapped trimer / M. Yamasaki, T. J. Sendall, M. C. Pearce, J. C. Whisstock, J. A. Huntington // EMBO Rep. - 2011. - V. 12 - № 10 -P.1011-7.

266. Yang P. Alpha1-antitrypsin and neutrophil elastase imbalance and lung cancer risk / P. Yang, W. R. Bamlet, Z. Sun, J. O. Ebbert, M. C. Aubry, W. R. Taylor, R. S. Marks, C. Deschamps, S. J. Swensen, E. D. Wieben, J. M. Cunningham, L. J. Melton, M. De Andrade // Chest - 2005. - V. 128 - № 1 -P.445-52.

267. Yoshida A. Molecular abnormality of PI S variant of human alpha1-antitrypsin / A. Yoshida, C. Ewing, M. Wessels, J. Lieberman, L. Gaidulis // Am. J. Hum. Genet. - 1977. - V. 29 - № 3 - P.233-9.

268. Zampronio A.R. Central mediators involved in the febrile response: effects of antipyretic drugs / A. R. Zampronio, D. M. Soares, G. E. P. Souza // Temperature - 2015. - V. 13 - № 2 - P.506-21.

269. Zhang G. Resolution of PMA-Induced skin inflammation involves interaction of IFN- y and ALOX15 / G. Zhang, X. Liu, C. Wang, L. Qu, J. Deng, H. Wang, Z. Qin // Mediators Inflamm. - 2013. - V. 2013 - P.930124.

270. Zheng X. Dendritic cells and Th17/Treg ratio play critical roles in

pathogenic process of chronic obstructive pulmonary disease / X. Zheng, L. Zhang, J. Chen, Y. Gu, J. Xu, Y. Ouyang // Biomed. Pharmacother. - 2018. - V. 108 -P. 1141-1151.

271. Zhou X. Alpha-1-antitrypsin interacts with gp41 to block HIV-1 entry into CD4+ T lymphocytes / X. Zhou, Z. Liu, J. Zhang, J. W. Adelsberger, J. Yang, G. F. Burton // BMC Microbiol. - 2016. - V. 16 - № 1 - P. 172.

272. Zhu F. IL-17 induces apoptosis of vascular endothelial cells — A potential mechanism for human acute coronary syndrome / F. Zhu, Q. Wang, C. Guo, X. Wang, X. Cao, Y. Shi, F. Gao, C. Ma, L. Zhang // Clin. Immunol. - 2011. - V. 141 - № 2 - P.152-160.