Влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на состав микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Сафина Диляра Дамировна

• Сафина Диляра Дамировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Сафина Диляра Дамировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности И.ру!оп и факторы, влияющие на эффективность эрадикационной терапии

1.2. Современный взгляд на микробиоту кишечника человека

1.3. Факторы, влияющие на состав микробиоты кишечника

1.4. Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объект и дизайн исследования

2.2. Общая клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3. Метод оценки эффективности эрадикационной терапии И.ру!оп

2.4. Молекулярно-генетические методы исследования

2.5. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Общая характеристика исследуемых групп пациентов

3.2. Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов

3.3. Оценка эффективности эрадикационной терапии И.ру!оп

3.4. Метагеномный анализ микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта

3.5. Состав микроорганизмов фекальной микробиоты у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта после эрадикационной терапии И.ру!оп

3.6. Функциональные характеристики микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта после эрадикационной терапии И.ру!оп

3.7. Нежелательные явления на фоне эрадикационной терапии И.ру!оп и состав микробиоты кишечника

3.8. Влияние эрадикационной терапии И.ру!оп на резистом микробиоты кишечника

ГЛАВА 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

110

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 - Индивидуальная регистрационная карта пациента

ПРИЛОЖЕНИЕ № 2 - Анкета по питанию пациента

ПРИЛОЖЕНИЕ № 3 - Относительная представленность фил бактерий, архей и

вирусов в метагеноме кишечника

ПРИЛОЖЕНИЕ № 4 - Относительная представленность родов бактерий, архей и

вирусов в метагеноме кишечника

ПРИЛОЖЕНИЕ № 5 - Относительная представленность видов бактерий и

вирусов в метагеноме кишечника

ПРИЛОЖЕНИЕ № 6 - Относительная представленность функциональных групп

бактерий и архей в метагеноме кишечника

ПРИЛОЖЕНИЕ № 7 - Представленность групп генов, кодирующих факторы резистентности к антибактериальным препаратам, в микробиомном профиле кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного

тракта после эрадикационной терапии Н.ру!оп

ПРИЛОЖЕНИЕ № 8 - Представленность отдельных генов, кодирующих факторы резистентности к основным группам антибактериальных препаратов, в микробиомном профиле кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта после эрадикационной терапии Н.ру!оп

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на состав микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования и степень разработанности темы

Известно, что примерно половина населения мира инфицирована бактерией Helicobacter pylori (H.pylori) [246], и общемировая распространенность H.pylori составляет около 4,4 миллиарда человек [125]. В настоящее время бактерия H.pylori рассматривается большинством ученых в качестве этиологического фактора развития язвенной болезни, атрофического гастрита и ряда других заболеваний, а также рака желудка [117, 146, 168, 183, 282]. По данным на 2018 год, рак желудка занимал пятое место по распространённости среди онкологических заболеваний, при этом заболеваемость раком желудка составила один миллион новых случаев во всем мире, а общемировая смертность достигла 782 685 человек [169]. Есть основания предполагать, что благодаря снижению инфицированности H.pylori, достигаемому за счет успешной эрадикации инфекции H.pylori, в последние годы наблюдается снижение заболеваемости раком желудка во всем мире [69, 90, 124, 160].

В соответствии с последними международными и российскими рекомендациями, эрадикационная терапия H.pylori является обязательной при наличии таких заболеваний, как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, MALT-ома, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных средств, состояние после резекции желудка по поводу рака, а также в ряде других случаев [16, 45, 175, 183].

В настоящее время принято считать, что H.pylori-ассоциированный гастрит является инфекционным заболеванием независимо от наличия симптомов, а эрадикация бактерии может привести к обратному развитию воспалительных изменений слизистой оболочки желудка, в том числе при наличии атрофических изменений. Также имеются существенные аргументы, свидетельствующие о необходимости эрадикации бактерии всем H.pylori-позитивным пациентам с

позиции профилактики рака желудка вне зависимости от наличия у них клинических проявлений инфекции [16, 45, 175, 183].

Однако ключевой проблемой, ограничивающей эффективность лечения инфекции Н.ру!оп, является растущая резистентность штаммов Н.ру1оп к антибактериальным препаратам, используемым в составе схем эрадикационной терапии, наблюдающаяся во многих странах мира [127, 183, 190, 216]. Для достижения успешной эрадикации Н.ру1оп требуется постоянная модификация схем терапии, а это, как правило, связано с увеличением сроков терапии и усложнением ее состава.

В то же время известно, что на фоне антибактериальной терапии наблюдаются изменения состава микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) человека, которые были продемонстрированы при помощи культуральных и молекулярно-генетических методов исследования [179, 244, 267]. Эрадикационная терапия Н.ру!оп также может оказывать негативное влияние на состояние микробиоты ЖКТ. Так, имеющиеся на сегодняшний день работы подтверждают снижение разнообразия микробиоты кишечника, увеличение представленности условно-патогенных бактерий на фоне эрадикации Н.ру!оп [72, 139, 142, 237, 260]. В ряде исследований было показано, что на фоне антибактериальной терапии отмечаются изменения функциональных характеристик микробиоты кишечника [209]. Результаты этих работ весьма противоречивы вследствие применения различных методов изучения состава микробиоты, включения малых выборок пациентов, отсутствия в ряде случаев стратификации, и, наконец, проведения исследований в разных этно-географических группах.

К серьезным негативным последствиям антибактериальной терапии можно отнести формирование резистентности бактерий к антибактериальным препаратам и накопление антибиотикорезистентных штаммов бактерий в организме человека, не только среди патогенных бактерий, но и среди представителей нормальной микробиоты. Комменсалы микробиоты кишечника могут быть потенциальным резервуаром генов резистентности и способствовать

развитию устойчивости к антибиотикам у других представителей микробиоты человека.

Таким образом, применение антибактериальных препаратов, входящих в схемы эрадикационной терапии, может приводить к изменениям состава и функциональных характеристик микробиоты кишечника и появлению устойчивых к антибактериальным препаратам штаммов бактерий. В связи с этим актуальным становится выяснение безопасности эрадикационной терапии H.pylori, ее влияния на микробиоту кишечника в связи с увеличением сроков терапии, одновременным приёмом нескольких антибактериальных препаратов и расширением показаний для эрадикации H.pylori. Важность этих аспектов получила отражение в ряде последних научных работ и клинических рекомендаций [183, 190].

С целью оптимизации терапевтических мероприятий при лечении H.pylori-ассоциированных заболеваний и предотвращения роста устойчивости представителей нормальной микрофлоры к антибактериальным препаратам актуальным является проведение дальнейших исследований, направленных на изучение микробиоты и резистома кишечника человека при проведении эрадикационной терапии H.pylori.

Актуальность и необходимость изучения этой проблемы подтверждается положением 8 (Рабочая группа 5: H.pylori и микробиота желудка) V Маастрихтского консенсуса, в котором указывается, что решение проблем, связанных с долгосрочным влиянием эрадикации H.pylori на состав микробиоты кишечника, требует проведения дополнительных исследований [183].

Цель исследования

Определить влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на состав микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Задачи исследования

1. Оценить эффективность стандартной тройной эрадикационной терапии H.pylori с добавлением висмута трикалия дицитрата в качестве терапии первой линии и приверженность пациентов к данному режиму терапии.

2. Оценить исходные таксономический состав и функциональные характеристики микробиоты кишечника у H.pylori-позитивных пациентов с различными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

3. Оценить влияние эрадикационной терапии H.pylori на таксономический состав и функциональные характеристики микробиоты кишечника у пациентов с различными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

4. Оценить влияние эрадикационной терапии H.pylori на резистом микробиоты кишечника у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

5. Охарактеризовать нежелательные явления на фоне эрадикационной терапии H.pylori и состав микробиоты кишечника до начала эрадикационной терапии H.pylori у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта.

Научная новизна

В диссертационной работе впервые с помощью молекулярно-генетических подходов, основанных на применении метагеномного анализа, проведена комплексная оценка изменений микробиоты кишечника на фоне эрадикационной терапии H.pylori.

У пациентов с различными заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта выявлены особенности исходного состава микробиоты толстой кишки в виде большей представленности: у пациентов с язвенной болезнью -бактерий филы Actinobacteria по сравнению с пациентами с атрофическим гастритом; у пациентов с сочетанием язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни - архей филы Euryarchaeota

по сравнению с пациентами с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью; у пациентов с атрофическим гастритом, ассоциированным с И.ру!оп, - бутират-продуцирующих бактерий по сравнению с пациентами, у которых эрадикационная терапия была проведена с целью профилактики рака желудка.

Охарактеризованы изменения микробиоты толстой кишки на фоне эрадикационной терапии И.ру1огг. у пациентов с язвенной болезнью в виде снижения относительной представленности бактерий фил ЛсИпоЪаавпа, УвггисотгсгоЪга, Г1гт1сШв8, водород-утилизирующих, отдельных бутират-продуцирующих бактерий; у пациентов с хроническим поверхностным гастритом, ассоциированным с И.ру!оп (с клиническими проявлениями синдрома диспепсии), - в виде снижения относительной представленности бактерий фил ЛсИпоЪа^впа, УвггисотгсгоЫа, лактат-продуцирующих, водород-утилизирующих, отдельных бутират-продуцирующих бактерий; у пациентов с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью - в виде снижения относительной представленности бактерий фил ЛсШоЪа^впа, УвггисотгсгоЪга; у пациентов, получавших эрадикационную терапию с целью профилактики рака желудка, - в виде снижения относительной представленности бактерий фил ЛсШоЪа^впа, лактат-продуцирующих бактерий.

Впервые у пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта показано увеличение на фоне эрадикационной терапии И.ру!оп относительной представленности в микробиомном профиле кишечника генов, кодирующих факторы резистентности к антибактериальным препаратам (линкозамидам, макролидам, сульфаниламидам), сохраняющееся в случае линкозамидов и макролидов в течение четырёх недель после завершения эрадикационной терапии.

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые определены возможные предикторы возникновения нежелательных явлений на фоне эрадикационной терапии И.ру!оп в виде более

высокой представленности бактерий родов Enterococcus, Cellulophaga, Dialister, Eggerthella, Coprococcus в составе микробиоты толстой кишки до начала терапии.

На фоне эрадикационной терапии H.pylori обнаружено статистически значимое снижение относительной представленности отдельных бутират-продуцирующих бактерий в микробиоте толстой кишки, что может быть основанием для рекомендации к включению препаратов масляной кислоты в комплексную терапию при проведении эрадикации H.pylori.

Результаты исследования могут стать основой для создания таргетных пробиотических и пребиотических препаратов, содержащих в своем составе определенные бактерии и метаболические компоненты, представленность которых в наибольшей степени снижается на фоне эрадикационной терапии H.pylori.

Методология и методы диссертационного исследования

В работе применен клинико-диагностический комплекс, включавший сбор анамнеза, физикальное исследование, определение индекса массы тела, лабораторные и инструментальные методы исследования, оценку характера питания пациента с помощью анкеты; специальные методы исследования (определение антигенов H.pylori в кале с помощью иммунохроматографического неинвазивного экспресс-теста, молекулярно-генетическое исследование микробиоты толстой кишки секвенированием методом дробовика (shotgun sequencing)).

Методология настоящей работы позволила провести комплексное обследование пациентов для решения поставленной цели и задач исследования, сформулировать выводы и заключение, обосновать необходимость оценки состояния микробиоты толстой кишки при проведении эрадикационной терапии H.pylori и предложить практические рекомендации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Стандартная тройная эрадикационная терапия H.pylori первой линии с добавлением висмута трикалия дицитрата приводит к эрадикации H.pylori в 91,9% случаев, однако сопровождается увеличением относительной представленности в микробиомном профиле кишечника генов, кодирующих факторы резистентности к антибактериальным препаратам групп линкозамидов, макролидов и сульфаниламидов.

2. У пациентов с заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта эрадикационная терапия H.pylori сопровождается изменением состава микробиоты кишечника, характеризующимся снижением относительной представленности бактерий фил Firmicutes, Verrucomicrobia, Actinobacteria; лактат-продуцирующей, водород-утилизирующей, отдельных представителей бутират-продуцирующей группы бактерий.

3. У пациентов с наличием нежелательных явлений на фоне эрадикационной терапии H.pylori состав микробиоты кишечника до начала терапии характеризуется большей представленностью бактерий родов Enterococcus, Cellulophaga, Dialister, Eggerthella, Coprococcus.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным количеством обследованных пациентов (144 человека), использованием современных клинико-инструментальных и специальных методов исследования, в том числе молекулярно-генетических исследований микробиоты толстой кишки, основанных на применении метагеномного анализа, статистической обработкой полученных результатов. Полученные в ходе работы данные согласуются с результатами других отечественных и зарубежных авторов и отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Личное участие автора

Результаты диссертационной работы получены при личном участии автора на всех этапах исследования: проведен анализ отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, определены цель и задачи исследования, разработаны дизайн и критерии включения/невключения пациентов в исследование, выбраны методы исследования, сформирована выборка пациентов. Диссертантом самостоятельно осуществлены назначение лечения, ведение пациентов и оценка эффективности проведенной эрадикационной терапии H.pylori; проведены анализ и интерпретация полученных данных, оформление публикаций по результатам исследований; сформулированы основные научные положения работы, выводы и практические рекомендации. Молекулярно-генетические исследования, основанные на применении метагеномного анализа, и статистическая обработка полученных результатов выполнены при личном участии диссертанта.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования внедрены в практическую работу центра амбулаторно-поликлинической помощи и диагностики Медико-санитарной части ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», Государственного автономного учреждения здравоохранения «Городская поликлиника № 21» г. Казани, кафедры фундаментальных основ клинической медицины Института фундаментальной медицины и биологии ФГАОУ ВО «Казанский (Приволжский) федеральный университет», кафедры внутренних болезней ФГБОУ ВО Казанский ГМУ Минздрава России.

Апробация и степень достоверности работы

Результаты диссертационной работы были представлены на: VII Латвийском гастроэнтерологическом конгрессе с международным участием (Латвия, Рига, 2015); 24-ой Международной конференции «United European Gastroenterology Week» (Австрия, Вена, 2016), постерный доклад удостоен статуса

«Posters of Excellence», получена награда National Scholar Award - Russian Federation (лучшая научно-исследовательская работа среди молодых ученых РФ на 24-ой Международной конференции «United European Gastroenterology Week»); 48-ой международной конференции «Digestive Disease Week», (США, Чикаго,

2017); XXX международном семинаре «Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer» (Франция, Бордо, 2017); 25-ой Международной конференции «United European Gastroenterology Week» (Испания, Барселона, 2017); 44-ои сессии Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии «Персонализированная медицина в эпоху стандартов» (Москва, 2018); 49-ой Международной конференции «Digestive Disease Week», (США, Вашингтон,

2018); XXXI международном семинаре «Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer» (Литва, Каунас, 2018); 26-ой международной конференции «United European Gastroenterology Week» (Австрия, Вена, 2018), постерный доклад удостоен статуса «Posters of Excellence», устный доклад удостоен награды «Best Abstract Presentation Prize» - лучшее выступление в сессии «Clinical management and consequences of H.pylori eradication».

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликованы 23 печатные работы, в том числе 5 статей в рецензируемых научных журналах, рекомендуемых ВАК Министерства науки и высшего образования Российской Федерации, из которых 4 включены в международную базу цитирования Scopus, получен 1 патент на изобретение Российской Федерации, 1 свидетельство на базу данных Российской Федерации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует специальности 14.01.04 - внутренние болезни (медицинские науки).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 207 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований и их обсуждения (заключения), выводов, практических рекомендаций, приложений. Список литературы включает 282 источников, из них 37 отечественных и 245 иностранных публикаций.

Диссертационная работа иллюстрирована 10 таблицами, 14 рисунками, двумя клиническими наблюдениями.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Особенности Н.ру1оп и факторы, влияющие на эффективность

эрадикационной терапии

Инфекция H.pylori является одной из самых распространённых: предполагается, что примерно половина всего населения мира инфицирована этой бактерией [246]. Согласно результатам проведенных исследований, общемировая распространенность H.pylori составляет в среднем 48,5% (данные на основании 184 исследований и 62 стран), что соответствует примерно 4,4 миллиарда человек [125]. По другим данным, распространенность инфекции H.pylori составляет 44,3% (данные на основании 183 исследований и 73 стран). Инфицированность женщин составляет в среднем 42,7%, у мужчин инфицированность выше и составляет в среднем 46,3%. Распространенность инфекции H.pylori у взрослых больше, чем у детей, и составляет соответственно 48,6% и 32,6% [246].

Распространенность инфекции H.pylori значительно варьирует в разных странах мира. Высокая распространенность инфекции H.pylori отмечена в странах Африки, где, в среднем, она составила 70,1% [125], в частности, в Нигерии -93,6% [145], в Тунисе - 82,7% [217], в Южной Африке - 86,8% [138]; в странах Южной Америки - 69,4% [125], к примеру, в Бразилии она составила 78,8% [215]; в странах Западной Азии - 66,6% [125], в частности, в Турции - 82,5 % [211]. Также к странам с высокой распространенностью инфекции H.pylori можно отнести Казахстан, где H.pylori встречается у 79,5% населения [144], Пакистан - у 81% людей [222].

К регионам с низкой инфицированностью H.pylori можно отнести Океанию - 24,45%, Западную Европу - 34,3%, Северную Америку - 37,1% [125]. Наиболее низкая распространенность H.pylori была отмечена в таких странах, как Швеция -11,1% [234], Швейцария - 18,9% [137], Дания - 20,1% [116], Австралия - 22,3% [212], Новая Зеландия - 24% [235].

К сожалению, имеются лишь ограниченные данные о распространенности H.pylori среди населения Российской Федерации. Проведены отдельные региональные исследования, которые, в целом, демонстрирует высокий уровень инфицированности бактерией. По некоторым данным, распространенность H.pylori среди взрослого населения Москвы составила 88% [27], по другим данным - 60,7% [37]. По наиболее последним данным, инфицированность медицинских работников в Москве составила 49,8%, что значительно меньше, чем в Казани, где она составила 67% [26]. В Смоленске распространенность H.pylori составила 64% [1], в Санкт-Петербурге - 63,6% [3], в Восточной Сибири - около 90% [25]. У коренных жителей Сибири отмечается наиболее высокий уровень инфицированности H.pylori, который составляет 92,2% [25]. Интересным является тот факт, что в Новосибирске за десятилетний период уровень инфицированности H.pylori остался практически на том же уровне: в 1995 г. -86,8%, в 2005 г. - у 87,5% [33]. За следующие десятилетие наблюдалась позитивная динамика - в 2015 году уровень инфицированности H.pylori снизился до 70,8% у взрослого населения Новосибирска и был ниже у подростков и детей -55,4% и 43% соответственно [21].

Известно, что инфицирование бактерией H.pylori происходит в раннем детском возрасте [45] и инфекция может персистировать в течение всей жизни человека, приводя к хроническим воспалительным изменениям слизистой оболочки желудка, а в дальнейшем - к развитию предраковых изменений слизистой оболочки - атрофии, кишечной метаплазии и дисплазии, известных как «каскад Correa» [35, 86, 143].

В настоящее время принято считать, что проведение эрадикационной терапии H.pylori абсолютно показано пациентам с рядом гастроэнтерологических заболеваний, таких как язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, атрофический гастрит, MALT-ома, состояние после резекции желудка по поводу рака, гастропатия, индуцированная приемом нестероидных противовоспалительных средств, а также в ряде других случаев. Кроме того, в соответствии с последними рекомендациями принято считать, что H.pylori-

ассоциированный гастрит является инфекционным заболеванием независимо от наличия симптомов или осложнений, а эрадикация бактерии может привести к излечению гастрита и улучшить дальнейший прогноз пациента [16, 45, 175, 183].

Более того, H.pylori-ассоциированный гастрит считается предраковым состоянием [75]. Доказана этиологическая роль бактерии H.pylori в развитии рака желудка и признано, что 90% случаев рака желудка связаны с H.pylori, причем риск развития идентичен в отношении рака как кишечного, так и диффузного типа [109, 141, 168, 183, 224]. Еще в 1994 г. бактерия H.pylori была отнесена Международным агентством по изучению рака (IACR) Всемирной организации здравоохранения к канцерогенам 1-й группы [168].

Принято считать, что проведение эрадикации H.pylori до возникновения атрофических изменений слизистой оболочки желудка и кишечной метаплазии позволяет более эффективно снизить риск развития рака желудка [140, 183]. Успешная эрадикация инфекции позволяет не только снизить риск развития рака желудка [115, 141, 183], но в определенных случаях может способствовать обратному развитию атрофии слизистой оболочки как тела, так и антрального отдела желудка [121, 140, 149, 183, 264] при отсутствии кишечной метаплазии, которая является необратимой.

В последние годы отмечается снижение заболеваемости раком желудка во всем мире и считается, что одной из причин этой тенденции является уменьшение инфицированности H.pylori, достигаемое за счет успешной эрадикационной терапии этой инфекции [69, 90, 124, 160].

Таким образом, в настоящее время есть существенные аргументы в пользу необходимости проведения эрадикационной терапии с позиции канцеропревенции всем H.pylori-позитивным пациентам, независимо от наличия у них клинических проявлений инфекции. Это положение было отражено в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых (2018), в которых указано, что «наиболее эффективной мерой профилактики рака желудка является

эрадикационная терапия инфекции H.pylori при хроническом гастрите, в том числе у «бессимптомных» лиц [16].

Порядок диагностики и лечения инфекции H.pylori регламентируется существующими российскими и рядом международных рекомендаций: положениями V Маастрихтского консенсуса [183], рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации [16, 17], VI Национальных рекомендаций по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские Соглашения) [24], рекомендациями Киотского консенсуса [175]. Также опубликованы рекомендации Американского Колледжа Гастроэнтерологии, Хьюстонский и Торонтовский консенсусы, регламентирующие ведение пациентов с H.pylori-ассоциированными заболеваниями в Соединенных Штатах Америки и Канаде [45, 154, 271].

Однако в последнее время наблюдается снижение числа случаев успешной эрадикации H.pylori. Основной проблемой в лечении H.pylori является неуклонно растущая во многих странах резистентность штаммов H.pylori к антибактериальным препаратам, входящим в состав схем эрадикационной терапии [30, 127, 183, 190, 216].

Актуальность проблемы увеличения устойчивости H.pylori к антибактериальным препаратам подтверждается тем, что Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) внесла H.pylori в список бактерий, для уничтожения которых в ближайшее время требуется создание новых антибактериальных препаратов [126].

Особенно важным считается достижение успешной эрадикации H.pylori при первичной терапии этой бактерии, так как в дальнейшем вероятность успешного вылечивания значительно снижается. Возможность успешной эрадикации H.pylori будет также снижаться в случае применения антибактериальных препаратов, которые пациент уже принимал ранее по любым другим причинам. После неуспешной терапии первой линии, так называемая, вторичная резистентность H.pylori к кларитромицину увеличивается и достигает 63,2%, а после двух неуспешных попыток достигает 75,4% [56].

В связи с тем, что частота успешной эрадикации Н.ру1оп при применении существующих схем лечения инфекции продолжает снижаться, требуется постоянная модификация схем терапии, что, как правило, сопряжено с увеличением сроков терапии и усложнением ее состава. Так, рекомендуемые сроки стандартной трёхкомпонентной терапии были увеличены с 7 до 14 дней [183, 210]. Есть ряд оснований полагать, что резистентность к метронидазолу может быть преодолена за счет повышения дозы, частоты и продолжительности приема антибактериальных препаратов [183]. Схемы квадротерапии без препарата висмута, в состав которых входит три антибактериальных препарата, считаются более эффективными по сравнению с трёхкомпонентной терапией в случае штаммов H.pylori, резистентных к кларитромицину [183, 210].

Таким образом, попытки повышения эффективности существующих схем эрадикационной терапии H.pylori сопряжены с применением более высоких доз ингибиторов протонной помпы (ИПП), антибактериальных препаратов и с увеличением длительности лечения. Более того, в последние годы расширяются показания для проведения эрадикационной терапии H.pylori, в том числе с целью канцеропревенции, даже у «бессимптомных» лиц. Закономерно возникает вопрос безопасности эрадикационной терапии и ее переносимости пациентами, а также возможного нежелательного влияния эрадикационной терапии H.pylori на микробиоту кишечника в связи с увеличением продолжительности терапии, необходимостью приёма нескольких антибактериальных препаратов и увеличением числа пациентов, которым «потенциально» рекомендовано проводить эрадикацию H.pylori.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Сафина Диляра Дамировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибиотикорезистентность H. pylori: результаты микробиологического регионального исследования / Н. Н. Дехнич, Е. А. Костякова, А. А. Пунин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2011. - № 2. - С. 37-42.

2. Ардатская М. Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта : автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.05 / Ардатская Мария Дмитриевна. - Москва, 2003. - 48 с.

3. Барышникова Н. В. Современные аспекты состояния проблемы Helicobacter pylori-ассоциированных заболеваний / Н. В. Барышникова, Е. И. Ткаченко, Ю. П. Успенский // Гастроэнтерология. Болезни взрослых / под общ. ред. Л. Б. Лазебника, П. Л. Щербакова. - М. : МК, 2011. - С. 103.

4. Булгаков С. А. Побочные эффекты при антихеликобактерной терапии / С. А. Булгаков // Альманах клин. мед. - 2006. - Т. 14. - С. 20-23.

5. Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии / И. В. Маев, А. А. Самсонов, Т. И. Коровина [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 8. - С. 12-16.

6. Влияние фармакотерапии на генетическое разнообразие биоценоза кишечника / Д. Д. Сафина, С. Р. Абдулхаков, Т. В. Григорьева [и др.] // Гены и клетки. - 2015. - Т. X, № 4. - C. 1-6.

7. Влияние эрадикационной терапии Helicobacter pylori на микробиоту человека: метагеномный анализ микробиома кишечника / Д. Р. Хуснутдинова, Д. Д. Сафина, С. Р. Абдулхаков [и др.] // Ученые записки Казанского государственного университета Серия: Естественные науки. - 2017. - Т. 159, № 2. -С. 217-231.

8. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Клинические рекомендации [Электронный ресурс] / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов [и др.] // Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. - Москва, 2014. - 23 с. Режим

доступа: https://mosgorzdrav.ru/ru-RU/science/default/download/302.html (дата обращения 01.08.2019).

9. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы, комплексная диагностика и лечебная коррекция / М. Д. Ардатская, С.

B. Бельмер, В. П. Добрица [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 5 (117). - С. 13-50.

10. Европейский регистр Helicobacter pylori (Hp-EuReg): анализ данных 2360 больных, получавших терапию первой линии в России / Д. С. Бордин, Ю. В. Эмбутниекс, Л. Г. Вологжанина [и др.] // Терапевтический архив. - 2018. - Т. 90, № 2. - С. 35-42.

11. Изменения таксономического состава микробиоты кишечника под влиянием эрадикационной терапии Helicobacter pylori / Д. Д. Сафина,

C. Р. Абдулхаков, М. И. Маркелова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2018. - Т. 159, № 11. - С. 48-61.

12. Изучение полиморфизма гена цитохрома Р-450 CYP2C19 в популяции татар, проживающих на территории Республики Татарстан / А. Р. Халикова, А. А. Архипова, И. И. Ахметов [и др.] // Практическая медицина. Гастроэнтерология. -2012. - № 3 (58). - С. 53-55.

13. Ильина Е. Н. Резистом микробиоты кишечника как источник формирования лекарственной устойчивости возбудителей инфекционных заболеваний человека / Е. Н. Ильина, Е. И. Олехнович, А. В. Павленко // Патогенез. - 2017. - Т. 15, № 3. - С. 20-32.

14. Исаева Г. Ш. Чувствительность клинических изолятов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам / Г. Ш. Исаева, О. К. Поздеев, К. Муфер // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2005. - Т. 7, (прил. 1). - С. 30-31.

15. Клинические рекомендации по диагностике и лечению язвенной болезни [Электронный ресурс] / В. Т. Ивашкин, В. Т. Шептулин, А. А. Баранская [и др.] // Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. - Москва, 2013. - 39 с.

Режим доступа: http://www.gastro.ru/userfiles/RYazvBolezn.pdf (дата обращения 01.08.2019).

16. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Т. Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 1, № 28.- С. 55-70.

17. Клинические рекомендации российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Т. Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 6. - С. 40-54.

18. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. А. Шептулин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 1, № 27. - С. 5061.

19. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению функциональной диспепсии [Электронный ресурс] / В. Т. Ивашкин, В. Т. Шептулин, Т. Л. Лапина [и др.] // Российская Гастроэнтерологическая Ассоциация. - Москва, 2013. - 36 с. Режим доступа: http://www.gastro.ru/userfiles/RFunkDisp.pdf (дата обращения 01.08.2019).

20. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 4, № 27. - С. 7595.

21. Курилович С. А. Эпидемиологические исследования в гастроэнтерологии: многолетний сибирский опыт изучения Helicobacter pylori и ассоциированных заболеваний / С. А. Курилович, О. В. Решетников // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 3 (115). - С. 410.

22. Лечение инфекции Helicobacter pylori: меинстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Россиискои гастроэнтерологической ассоциации, 19 мая 2017 г.) / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Т. Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. -Т. 27, № 4. - С. 4-21.

23. Микробиоценозы кишечника в процессе проведения антихеликобактерной терапии [Электронный ресурс] / В. Ю. Дерипаско, М. В. Истомина, А. Ю. Радченко [и др.] // Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Серия: Естественные науки. - 2006. - № S24. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/mikrobiotsenozy-kishechnika-v-protsesse-provedeniya-antihelikobakternoy-terapii (дата обращения: 25.03.2019).

24. VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI московские соглашения) / Л. Б. Лазебник, Е. И. Ткаченко, Д. И. Абдулганиева [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. - № 2 (138). -С. 3-21.

25. Распространенность Helicobacter pylori и ГЭРБ у монголоидов и европеоидов Восточной Сибири / В. В. Цуканов, О. В. Хоменко, О. С. Ржавичева [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -2009. - Т.19, № 3. - С. 38-41.

26. Распространенность Helicobacter pylori среди медицинских работников Москвы и Казани по данным 13С-уреазного дыхательного теста / Д. С. Бордин, Р. Г. Плавник, В. И. Невмержицкий [и др.] // Альманах клинической медицины. -2018. - Т. 46, № 1. - С. 40-49.

27. Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы / C. В. Герман, И. Е. Зыкова, А. В. Модестова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2010. - Т. 20, № 2. - С. 2530.

28. Резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину в Казани / Р. А. Абдулхаков, С. Р. Абдулхаков, Э. Р. Абузарова [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2012. - № 8. - С. 24-29.

29. Рекомендации Российской Гастроэнтерологической Ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, Т. Л. Лапина [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2012. - Т. 1, № 22.- С. 87-89.

30. Сафина Д. Д. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori: настоящее и будущее / Д. Д. Сафина, С. Р. Абдулхаков, Р. А. Абдулхаков // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - Т. 135, № 11. - С. 84-93.

31. Ситкин С. И. Метаболический дисбиоз кишечника и его биомаркеры / С. И. Ситкин, Е. И. Ткаченко, Т. Я. Вахитов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 124 (12). -С. 6-29.

32. Современные методы изучения микрофлоры желудочно-кишечного тракта человека / Е. А. Полуэктова, О. С. Ляшенко, О. С. Шифрин [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2014. -Т. 24, №2. - С. 85-91.

33. Хеликобактерная инфекция в сибирских популяциях / О. В. Решетников, С. А. Курилович, С. А. Кротов [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 2. - С. 88-93.

34. Хомерики Н. М. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции / Н. М. Хомерики, С. Г. Хомерики // Consilium Medicum. Гастроэнтерология (Приложение). - 2005. - № 2. - С. 22-25.

35. Янкин А. В. Скрининг рака желудка / А. В. Янкин // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 2. - С. 96-101.

36. H. pylori, микробиота кишечника, антибиотикорезистентность: есть ли взаимосвязь? / Д. Д. Сафина, С. Р. Абдулхаков, Р. А. Абдулхаков [и др.] // Гены и клетки. - 2014. - Т. IX, № 3, часть Б. - C. 248-252.

37. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение / Л. Б. Лазебник, Ю. В. Васильев, П. Л. Щербаков [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2010. - № 2. - С. 3-7.

38. A core gut microbiome in obese and lean twins / P. J. Turnbaugh, M. Hamady, T. Yatsunenko [et al.] // Nature. - 2009. - Vol. 457 (7228). - P. 480-484.

39. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J. Qin, R. Li, J. Raes [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464 (7285). - Р. 5965.

40. A metagenomewide association study of gut microbiota in type 2 diabetes / J. Qin,Y. Li, Z. Cai [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 490 (7418). - P. 55-60.

41. A possible role of Bacteroides fragilis enterotoxin in the aetiology of colorectal cancer / N. U. Toprak, A. Yagci, B. M. Gulluoglu [et al.] // Clin Microbiol Infect. - 2006. - Vol. 12 (8). - P. 782-786.

42. A taxonomic signature of obesity in a large study of American adults / B. A. Peters, J. A. Shapiro, T. R. Church [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8 (1). - P. 9749.

43. A taxonomic signature of obesity in the microbiome? Getting to the guts of the matter / M. M. Finucane, T. J. Sharpton, T. J. Laurent [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9 (1). - P. e84689.

44. A widely applicable protocol for DNA isolation from fecal samples / B. W. Zhang, M. Li, L. C. Ma [et al.] // Biochem Genetics. - 2006. - Vol. 44 (11-12). -P. 494-503.

45. ACG Clinical Guideline: Treatment of Helicobacter pylori Infection / W. D. Chey, G. I. Leontiadis, C. W. Howden [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2017. -Vol. 112, № 2. - P. 212-239.

46. Akkermansia muciniphila inversely correlates with the onset of inflammation, altered adipose tissue metabolism and metabolic disorders during obesity in mice / M. Schneeberger, A. Everard, A. G. Gómez-Valadés [et al.] // Sci Rep. - 2015. - Vol. 5. - P. 16643.

47. Altering the intestinal microbiota during a critical developmental window has lasting metabolic consequences / L. M. Cox, S. Yamanishi, J. Sohn [et al.] // Cell. -2014. - Vol. 158 (4). - P. 705-721.

48. Amoxicillin treatment modifies the composition of Bifidobacterium species in infant intestinal microbiota / I. Mangin, A. Suau, M. Gotteland [et al.] // Anaerobe. -2010. - Vol. 16 (4). - P. 433-438.

49. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. A. Mahoeald [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 444 (7122). - P. 1027-1031.

50. Analysis of the intestinal microbiota using SOLiD16S rRNA gene sequencing and SOLiD shotgun sequencing / S. Mitra, K. Forster-Fromme, A. DammsMachado [et al.] // BMC Genomics. - 2013. - Vol. 14 (Suppl 5). - P. S16.

51. Antibiotic resistance as a global threat: evidence from China, Kuwait and the United States / R. Zhang, K. Eggleston, V. Rotimi [et al.] // Global Health. - 2006. -Vol. 2 (1). - P. 6.

52. Antibiotic resistance in China - a major future challenge / A. Heddini, O. Cars, S. Qiang [et al.] // Lancet. - 2009. - Vol. 373 (9657). - P. 30.

53. Antibiotic resistance is prevalent in an isolated cave microbiome / K. Bhullar, N. Waglechner, A. Pawlowski [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7 (4). -P. e34953.

54. Antibiotic resistance-the need for global solutions / R. Laxminarayan, A. Duse, C. Wattal [et al.] // Lancet Infect Dis. - 2013. - Vol. 13 (12). - P. 1057-1098.

55. Antibiotic resistome in a large-scale healthy human gut microbiota deciphered by metagenomic and network analyses / J. Feng, B. Li, X. Jiang [et al.] // Environ Microbiol. - 2018. - Vol. 20 (1). - P. 355-368.

56. Antibiotic susceptibility of Helicobacter pylori in central Germany and its relationship with the number of eradication therapies / M. Selgrad, J. Meissle, J. Bornschein [et al.] // Eur J Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 25 (11). - P. 12571260.

57. Antibiotic therapy in neonates and impact on gut microbiota and antibiotic resistance development: a systematic review / J. W. Fjalstad, E. Esaiassen, L. K. Juvet [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 2017. - Vol. 73 (3). - P. 569-580.

58. Antibiotic-induced perturbations of the intestinal microbiota alter host susceptibility to enteric infection / I. Sekirov, N. M. Tam, M. Jogova [et al.] // Infect.Immun. - 2008. - Vol. 76 (10). - P. 4726-4736.

59. Are Helicobacter species and enterotoxigenic Bacteroides fragilis involved in inflammatory bowel disease? / C. Basset, J. Holton, A. Bazeos [et al.] // Dig Dis Sci. -2004. - Vol. 49 (9). - P. 1425-1432.

60. Arrieta M. C. The intestinal microbiota and allergic asthma / M. C. Arrieta, B. Finlay // J Infect. - 2014. - Vol. 69, Suppl. 1. - P. S53-S55.

61. Associations of antibiotic use with risk of primary liver cancer in the Clinical Practice Research Datalink / B. Yang, K.W. Hagberg, J. Chen [et al.] // Br J Cancer. - 2016. - Vol. 115 (1). - P. 85-89.

62. Bacterial phylogeny structures soil resistomes across habitats / K. J. Forsberg, S. Patel, M. K. Gibson [et al.] // Nature. - 2014. - Vol. 509 (7502). - P. 612616.

63. Bacteroides fragilis enterotoxin gene sequences in patients with inflammatory bowel disease / T. P. Prindiville, R. A. Sheikh, S. H. Cohen [et al.] // Emerg Infect Dis. - 2000. - Vol. 6 (2). - P. 171-174.

64. Bacteroides fragilis Protects Against Antibiotic-Associated Diarrhea in Rats by Modulating Intestinal Defenses / W. Zhang, B. Zhu, J. Xu [et al.] // Front Immunol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1040.

65. Bilophila wadsworthia aggravates high fat diet induced metabolic dysfunctions in mice / J. M. Natividad, B. Lamas, H. P. Pham [et al.] // Nat Commun. -2018. - Vol. 9. - P. 2802.

66. Bilophila wadsworthia bacteremia in a patient with gangrenous appendicitis / D. Bernard, G. Verschraegen, G. Claeys [et al.] // Clin Infect Dis. - 1994. - Vol. 18. -P. 1023-1024.

67. Body Mass Index Differences in the Gut Microbiota Are Gender Specific / X. Gao, M. Zhang, J. Xue [et al.] // Front Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1250.

68. Bohannan B. J. New approaches to analyzing microbial biodiversity data / B. J. Bohannan, J. Hughes // Curr Opin Microbiol. - 2003. - Vol. 6 (3) - P. 282-287.

69. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: estimates for 40 countries in 2012 / J. Ferlay, E. Steliarova-Foucher, J. Lortet-Tieulent [et al.] // Eur J Cancer. - 2013. - Vol. 49 (6). - P. 1374-1403.

70. CARD 2017: expansion and model-centric curation of the comprehensive antibiotic resistance database / B. Jia, A. R. Raphenya, B. Alcock [et al.] // Nucleic acids research. - 2016. - Vol. 45 (D1). - P. D566-D573.

71. Carmody R. N. Host-microbial interactions in t he metabolism of t herapeutic and die t-derived xenobiotics / R. N. Carmody, P. J. Turnbaugh // J Clin Invest. - 2014. - Vol. 124 (10). - P. 4173-4181.

72. Changes in the gut microbiota composition and the plasma ghrelin level in patients with Helicobacter pylori-infected patients with eradication therapy / H. Yanagi, A. Tsuda, M. Matsushima [et al.] // BMJ Open Gastro. - 2017. - Vol. 4 (1). -P. e000182.

73. Changes in the intestinal microflora of children with Helicobacter pylori infection and after Helicobacter pylori eradication therapy / J. G. Lou, J. Chen, X. L. Huang [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2007. - Vol. 120 (10). - P. 929-931.

74. Characterization of bacterial communities in feces from healthy elderly volunteers and hospitalized elderly patients by using real-time PCR and effects of antibiotic treatment on the fecal microbiota / S. Bartosch, A. Fite, G. T. Macfarlane [et al.] // Appl Environ Microbiol. - 2004. - Vol. 70 (6). - P. 3575-3581.

75. Chronicles of a cancer foretold: 35 years of gastric cancer risk assessment / M. Rugge, R. M. Genta, D. Y. Graham [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65 (5). - P. 721725.

76. Classification and quantification of bacteriophage taxa in human gut metagenomes / A. S. Waller, T. Yamada, D. M. Kristensen [et al.] // ISME J. - 2014. -Vol. 8 (7). - P. 1391-1402.

77. Clinical Outcomes of Standard Triple Therapy Plus Probiotics or Concomitant Therapy for Helicobacter pylori Infection / J. H. Jung, I. K. Cho, C. H. Lee [et al.] // Gut Liver. - 2018. - Vol. 12 (2). - P. 165-172.

78. Clostridium clostridioforme: a mixture of three clinically important species / S. M. Finegold, Y. Song, C. Liu [et al.] // Eur J Clin Microbiol Infect Dis. - 2005. -Vol. 24 (5). - P. 319-324.

79. Colonization with enterotoxigenic Bacteroides fragilis is associated with early-stage colorectal neoplasia / R. V. Purcell, J. Pearson, A. Aitchison [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12 (2). - P. e0171602.

80. Commensal Escherichia coli of healthy humans: a reservoir for antibiotic-resistance determinants / J. K. Bailey, J. L. Pinyon, S. Anantham [et al.] // J Med Microbiol. - 2010. - Vol. 59 (Pt 11). - P. 1331-1339.

81. Comparative effects of omeprazole, amoxycillin plus metronidazole versus omeprazole, clarithromycin plus metronidazole on oral, gastric and intestinal microflora in Helicobacter pylori-infected patients / I. Adamsson, C. E. Nord, P. Lundquist [et al.] // J Antimicrob Chemother. - 1999. - Vol. 44 (5). - P. 629-640.

82. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse models / E. F. Murphy, P. D. Cotter, S. Healy [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - P. 1635-1642.

83. Composition and metabolism of fecal microbiota from normal and overweight children are differentially affected by melibiose, raffinose and raffinose-derived fructans / K. Adamberg, S. Adamberg, K. Ernits [et al.] // Anaerobe. - 2018. -Vol. 52. - P. 100-110.

84. Composition, variability, and temporal stability of the intestinal microbiota of the elderly / M. J. Claesson, S. Cusack, O. O'Sullivan [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108, Suppl.1. - P. 4586-4591.

85. Composition-based classification of short metagenomic sequences elucidates the landscapes of taxonomic and functional enrichment of microorganisms / J. Liu, H. Wang, H. Yang [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2013. - Vol. 41 (1). - P. e3.

86. Correa P. Helicobacter pylori and gastric cancer: state of the art / P. Correa // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - 1996. - Vol. 5 (6). - P. 477-481.

87. Country-specific antibiotic use practices impact the human gut resistome / K. Forslund, S. Sunagawa, J. R. Kultima [et al.] // Genome Res. - 2013.- Vol. 23. - P. 1163-1169.

88. Cross-talk between Akkermansia muciniphila and intestinal epithelium controls diet-induced obesity / A. Everard, C. Belzer, L. Geurts [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2013. - Vol. 110 (22). - P. 9066-9071.

89. Culturomics and pyrosequencing evidence of the reduction in gut microbiota diversity in patients with broad-spectrum antibiotics / G. Dubourg, J. C. Lagier, C. Robert [et al.] // Int J Antimicrob Agents. - 2014. - Vol. 44 (2). - P. 117-124.

90. de Martel C. Gastric cancer: epidemiology and risk factors / C. de Martel, D. Forman, M. Plummer // Gastroenterol Clin North Am. - 2013. - Vol. 42 (2). - P. 219-240.

91. Defining a healthy human gut microbiome: current concepts, future directions, and clinical applications / F. Backhed, C. M. Fraser, Y. Ringel [et al.] // Cell Host Microbe. - 2012. - Vol. 12 (5). - P. 611-622.

92. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns / M. G. Dominguez-Bello, E. K. Costello, M. Contreras [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107 (26). - P. 1197111975.

93. Dethlefsen L. Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation / L. Dethlefsen, D. A. Relman // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2011. - Vol. 108, Suppl. 1. - P. 45544561.

94. Development of the human infant intestinal microbiota / C. Palmer, E. M. Bik, D. DiGiulio [et al.] // PLoS Biol. - 2007. - Vol. 5 (7). - P. e177.

95. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome / P. J. Turnbaugh, F. Backhed, L. Fulton [et al.] // Cell host Microbe. - 2008. - Vol. 3 (4). - P. 213-223.

96. Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study / S. Mueller, K. Saunier, C. Hanisch [et al.] // Env Microbiol. - 2006. - Vol. 72 (2). - P. 1027-1033.

97. Differential effects of antibiotic therapy on the structure and function of human gut microbiota / A. E. Pérez-Cobas, A. Artacho, H. Knecht [et al.] // PLoS One. -2013. - Vol. 8 (11). - P. e80201.

98. Ding T. Dynamics and associations of microbial community types across the human body / T. Ding, P. D. Schloss // Nature. - 2014. - Vol. 509 (7500). - P. 357360.

99. Direct 16S rRNA-seq from bacterial communities: a PCR-independent approach to simultaneously assess microbial diversity and functional activity potential of each taxon / R. Rosselli, O. Romoli, N. Vitulo [et al.] // Sci Rep. - 2016. - Vol. 6. -P. 32165.

100. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children / J. Cheng, T. Ringel-Kulka, I. Heikamp-de Jong [et al.] // ISME J. - 2016. - Vol. 10 (4). - P. 1002-1014.

101. Distribution of tetracycline and erythromycin resistance genes among human oral and fecal metagenomic DNA / L. A. Seville, A. J. Patterson, K. P. Scott [et al.] // Microb Drug Resist. - 2009. - Vol.15 (3). - P. 159-166.

102. Diversity of the human intestinal microbial flora / P. B. Eckburg, E. M. Bik, C. N. Bernstein [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 308 (5728). - P. 16351638.

103. Dysbiosis of the faecal microbiota in patients with Crohn's disease and their unaffected relatives / M. Joossens, G. Huys, M. Cnockaert [et al.] // Gut. - 2011. -Vol. 60 (5). - P. 631-637.

104. Ecology drives a global network of gene exchange connecting the human microbiome / C. S. Smillie, M. B. Smith, J. Friedman [et al.] // Nature. - 2011. -Vol. 480 (7376). - P. 241-244.

105. Effect of Clostridium butyricum on fecal flora in Helicobacter pylori eradication therapy / I. Shimbo, T. Yamaguchi, T. Odaka [et al.] // World J Gastroenterol. - 2005. - Vol. 11 (47). - P. 7520-7524.

106. Effect of Helicobacter pylori infection and its eradication on nutrition / T. Furuta, N. Shirai, F. Xiao [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2002. - Vol. 16 (4). -P. 799-806.

107. Effects of anti-Helicobacter pylori concomitant therapy and probiotic supplementation on the throat and gut microbiota in humans / Z. J. Wang, X. F. Chen, Z. X. Zhang [et al.] // Microb Pathog. - 2017. - Vol. 109. - P. 156-161.

108. Effects of anti-Helicobacter pylori treatment and probiotic supplementation on intestinal microbiota / E. Myllyluoma, T. Ahlroos, L. Veijola [et al.] // Int J Antimicrob Agents. - 2007. - Vol. 29 (1). - P. 66-72.

109. Effects of Helicobacter pylori treatment on gastric cancer incidence and mortality in subgroups / W. Q. Li, J. L. Ma, L. Zhang [et al.] // J Natl Cancer Inst. -2014. - Vol. 106 (7). - P. dju116.

110. Eisenhauer N. Bacterial diversity stabilizes community productivity / N. Eisenhauer, S. Scheu, A. Jousset // PLoS One. - 2012. - Vol. 7 (3). - P. e34517.

111. Energy-balance studies reveal associations between gut microbes, caloric load, and nutrient absorption in humans / R. Jumpertz, D. S. Le, P. J. Turnbaugh [et al.] // Am J Clin Nutr. - 2011. - Vol. 94 (1). - P. 58-65.

112. Enterotypes of the human gut microbiome / M. Arumugam, J. Raes, E. Pelletier [et al.] // Nature. - 2011. - Vol. 473 (7346). - P. 174-180.

113. European Guidelines for Obesity Management in Adults / V. Yumuk, C. Tsigos, M. Fried [et al.] // Obes Facts. - 2015. - Vol. 8, № 6. - P. 402-424.

114. Factors influencing the composition of the intestinal microbiota in early infancy / J. Penders, C. Thijs, C. Vink [et al.] // Pediatrics. - 2006. - Vol. 118 (2). - P. 511-521.

115. Fifteen-year effects of Helicobacter pylori, garlic, and vitamin treatments on gastric cancer incidence and mortality / J. L. Ma, L. Zhang, L. M. Brown [et al.] // J Natl Cancer Inst. - 2012. - Vol. 104 (6). - P. 488-492.

116. First-time urea breath tests performed at home by 36,629 patients: a study of Helicobacter pylori prevalence in primary care / S. Dahlerup, R. C. Andersen, B. S. W. Nielsen [et al.] // Helicobacter. - 2011. - Vol. 16 (6). - P. 468-474.

117. Fock K.M. Helicobacter pylori research: historical insights and future directions / K. M. Fock, D. Y. Graham, P. Malfertheiner // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2013. - Vol. 10 (8). - P. 495-500.

118. Frequent use of antibiotics is associated with colorectal cancer risk: results of a nested case - control study / V. K. Dik, M. G. van Oijen, H. M. Smeets [et al.] // Dig Dis Sci. - 2016. - Vol. 61 (1). - P. 255-264.

119. Functional screening of antibiotic resistance genes from human gut microbiota reveals a novel gene fusion / G. Cheng, Y. Hu, Y. Yin [et al.] // FEMS Microbiol Lett. - 2012. - Vol. 336 (1). - P. 11-16.

120. Furry pets modulate gut microbiota composition in infants at risk for allergic disease / M. Nermes, A. Endo, J. Aarnio [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -

2015. - Vol. 136. - P. 1688-1690.

121. Gastric atrophy and intestinal metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication: a meta-analysis / J. Wang, L. Xu, R. Shi [et al.] // Digestion. - 2011.

- Vol. 83 (4). - P. 253-260.

122. Gastrointestinal microbiome signatures of pediatric patients with irritable bowel syndrome / D. M. Saulnier, K. Riehle, T. A. Mistretta [et al.] // Gastroenterology.

- 2011. - Vol. 141 (5). - P. 1782-1791.

123. Genomic insights to control the emergence of vancomycin-resistant enterococci / B. P. Howden, K. E. Holt, M. M. Lam [et al.] // MBio. - 2013. - Vol. 4 (4). - P. e00412-13.

124. Global Cancer Incidence and Mortality Rates and Trends--An Update / L. A. Torre, R. L. Siegel, E. M. Ward [et al.] // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. -

2016. - Vol. 25 (1). - P. 16-27.

125. Global Prevalence of Helicobacter pylori Infection: A Systematic Review and Meta-analysis / J. K. Y. Hooi, W. Y. Lai, W. K. Ng [et al.] // Gastroenterology. -

2017. - Vol. 153 (2). - P. 420-429.

126. Global priority list of antibiotic-resistant bacteria to guide research, discovery, and development of new antibiotics [Электронный ресурс] // World Health Organization. - 2017. - Режим доступа: https://www.who.int/medicines/publications/global-priority-list-antibiotic-resistant-bacteria/en/ (дата обращения: 25.03.2019).

127. Graham D. Y. Helicobacter pylori update: gastric cancer, reliable therapy, and possible benefits / D. Y. Graham // Gastroenterology. - 2015. - Vol. 148 (4). - P. 719-731.

128. Graham D. Y. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence based medicine rather than medicine based evidence / D. Y. Graham, Y. C. Lee, M. S. Wu // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2014. - Vol. 12 (2). - P. 177-186.

129. Guinane C. M. Role of the gut microbiota in health and chronic gastrointestinal disease: understanding a hidden metabolic organ / C. M. Guinane, P. D. Cotter // Therap Adv Gastroenterol. - 2013. - Vol. 6 (4). - Р. 295-308.

130. Gut Bacterial Microbiota and its Resistome Rapidly Recover to Basal State Levels after Short-term Amoxicillin-Clavulanic Acid Treatment in Healthy Adults / C. W. MacPherson, O. Mathieu, J. Tremblay [et al.] // Sci Rep. - 2018. - Vol. 8 (1). -P. 11192.

131. Gut microbiome of the Hadza hunter-gatherers / S. L. Schnorr, M. Candela, S. Rampelli [et al.] // Nat Commun. - 2014. - Vol. 5. - P. 3654.

132. Gut microbiome shotgun sequencing in assessment of microbial community changes associated with H. pylori eradication therapy / D. Khusnutdinova, S. Abdulkhakov, D. Safina [et al.] // BioNanoScience. - 2016. - Vol. 6, № 4. - P. 585587.

133. Gut microbiota in health and disease / I. Sekirov, S. L. Russell, L. C. Antunes [et al.] // Physiol Rev. - 2010. - Vol. 90 (3). - Р. 859-904.

134. Gut microbiota in the pathogenesis of inflammatory bowel disease / A. Nishida, R. Inoue, O. Inatomi [et al.] // Clin J Gastroenterol. - 2018. - Vol. 11 (1). -P. 1-10.

135. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics / S. Prakash, L. Rodes, M. Coussa-Charley [et al.] // Biologies. - 2011. - Vol. 5. - P. 71-86.

136. Hawkey P. M. The changing epidemiology of resistance / P. M. Hawkey, A. M. Jones // J Antimicrob Chemother. - 2009. - Vol. 64, Suppl 1. - P. S3-10.

137. Helicobacter pylori and gastric erosions. Results of a prevalence study in asymptomatic volunteers / F. S. Lehmann, E. L. Renner, B. Meyer-Wyss [et al.] // Digestion. - 2000. - Vol. 62 (2-3). - P. 82-86.

138. Helicobacter pylori antigenemia in an asymptomatic population of Eastern Cape Province, South Africa: public health implications / C. Dube, T. C. Nkosi, A. M. Clarke [et al.] // Rev Environ Health. - 2009. - Vol. 24 (3). - P. 249-255.

139. Helicobacter pylori Eradication Causes Perturbation of the Human Gut Microbiome in Young Adults / T. W. Yap, H. M. Gan, Y. P. Lee [et al.] // PLoS One. -2016. - Vol. 11 (3). - P. e0151893.

140. Helicobacter pylori eradication therapy to prevent gastric cancer in healthy asymptomatic infected individuals: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials / A. C. Ford, D. Forman, R. H. Hunt [et al.] // BMJ. - 2014. - Vol. 348. - P. g3174.

141. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer in a high-risk region of China: a randomized controlled trial / B. C. Wong, S. K. Lam, W. M. Wong [et al.] // JAMA. - 2004. - Vol. 291 (2). - P. 187-194.

142. Helicobacter pylori eradication with bismuth quadruple therapy leads to dysbiosis of gut microbiota with an increased relative abundance of Proteobacteria and decreased relative abundances of Bacteroidetes and Actinobacteria / P. I. Hsu, C. Y. Pan, J. Y. Kao [et al.] // Helicobacter. - 2018. - Vol. 23 (4). - P. e12498.

143. Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer / N. Uemura, S. Okamoto, S. Yamamoto [et al.] // New England Journal of Medicine. -2001. - Vol. 345, № 11. - P. 784-789.

144. Helicobacter pylori infection in Kazakhstan: effect of water source and household hygiene / Z. Z. Nurgalieva, H. M. Malaty, D. Y. Graham [et al.] // Am J Trop Med Hyg. - 2002. - Vol. 67 (2). - P. 201-206.

145. Helicobacter Pylori Infection in Nigerians with Dyspepsia / A. B. Olokoba, W. Gashau, S. Bwala [et al.] // Ghana Med J. - 2013. - Vol. 47 (2). - P. 79-81.

146. Herrero R. The fight against gastric cancer - the IARC Working Group report / R. Herrero, J. Y. Park, D. Forman // Best Pract Res Clin Gastroenterol. - 2014. - Vol. 28 (6). - P. 1107-1114.

147. High prevalence of Methanobrevibacter smithii and Methanosphaera stadtmanae detected in the human gut using an improved DNA detection protocol / B. Dridi, M. Henry, A. E. Khechine [et al.] // PLoS One. - 2009. - Vol. 4 (9). - P. e7063.

148. High-level adherence to a Mediterranean diet beneficially impacts the gut microbiota and associated metabolome / F. De Filippis, N. Pellegrini, L. Vannini [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65 (11). - P. 1812-1821.

149. Histological changes of gastric mucosa after Helicobacter pylori eradication: A systematic review and meta-analysis / Y. J. Kong, H .G. Yi, J .C. Dai [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (19). - P. 5903-5911.

150. Host-bacterial mutualism in the human intestine / F. Bäckhed, R. E. Ley, J. L. Sonnenburg [et al.] // Science. - 2005. - Vol. 307 (5717). - P. 1915-1920.

151. Host-gut microbiota metabolic interactions / J. K. Nicholson, E. Holmes, J. Kinross [et al.] // Science. - 2012. - Vol. 336 (6086). - P. 1262-1267.

152. Host-microbial symbiosis in the mammalian intestine: exploring an internal ecosystem / L. V. Hooper, L. Bry, P. G. Falk [et al.] // Bioessays. - 1988. - Vol. 20 (4). - P. 336-343.

153. Hot topics in gut microbiota / J. Dore, M. Simren, L. Buttle [et al.] // United European Gastroenterol J. - 2013. - Vol. 1 (5). - P. 311-318.

154. Houston Consensus Conference on Testing for Helicobacter pylori Infection in the United States / H. B. El-Serag, J. Y. Kao, F. Kanwal [et al.] // Clin Gastroenterol Hepatol. - 2018. - Vol. 16 (7). - P. 992-1002.

155. Human colonic microbiota associated with diet, obesity and weight loss / S. H. Duncan, G. E. Lobley, G. Holtrop [et al.] // Int J Obes. - 2008. - Vol. 32 (11). - P. 1720-1724.

156. Human gut microbiome viewed across age and geography / T. Yatsunenko, F. E. Rey, M. J. Manary [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 486 (7402). - P. 222-227.

157. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia / A. V. Tyakht, E. S. Kostryukova, A. S. Popenko [et al.] // Nat Commun. -2013. - Vol. 4. - P. 2469.

158. Identification of a protein secretory pathway for the secretion of heat-labile enterotoxin by an enterotoxigenic strain of Escherichia coli / M. Tauschek, R. J. Gorrell, R .A. Strugnell [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol. 99 (10). - P. 7066-7071.

159. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa / C. De Filippo, D. Cavalieri, M. Di Paola [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2010. - Vol. 107 (33). - P. 14691-14696.

160. Incidence of gastric cancer in the USA during 1999 to 2013: a 50-state analysis / Z. Wang, D. Y. Graham, A. Khan [et al.] // Int J Epidemiol. - 2018. - Vol. 47 (3). - P. 966-975.

161. Influence of anti-Helicobacter triple-therapy with metronidazole, omeprazole and clarithromycin on intestinal microflora / A. Bühling, D. Radun, W. A. Müller [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2001. - Vol. 15 (9). - P. 1445-1452.

162. Influence of antimicrobial treatment for Helicobacter pylori infection on the intestinal microflora in Japanese macaques / J. Tanaka, Y. Fukuda, S. Shintani [et al.] // J Med Microbiol. - 2005. - Vol. 54. - P. 309-314.

163. Influence of bismuth on gastritis healing and effectiveness of helicobacter pylori eradication / L. B. Lazebnik, A. A. Masharova, D. S. Bordin [et al.] // Helicobacter. - 2010. - Vol. 15. - P. 343.

164. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health / R. K. Singh, H. W. Chang, D. Yan [et al.] // J Transl Med. - 2017. - Vol. 15 (1). - P. 73.

165. Interactions and competition within the microbial community of the human colon: links between diet and health / H. J. Flint, S. H. Duncan, K. P. Scott [et al.] // Environ Microbiol. - 2007. - Vol. 9 (5). - P. 1101-1111.

166. Interconnected microbiomes and resistomes in low-income human habitats / E. C. Pehrsson, P. Tsukayama, S. Patel [et al.] // Nature. - 2016. - Vol. 533 (7602). -P. 212-216.

167. Inter-individual differences in the gene content of human gut bacterial species / A. Zhu, S. Sunagawa, D. R. Mende [et al.] // Genome Biol. - 2015. - Vol. 16.

- P. 82.

168. International Agency for Research on Cancer. Schistosomes, liver flukes and Helicobacter pylori. IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans // IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. - 1994. - Vol. 61. - P. 1-241.

169. International Agency for Research on Cancer. World Health Organisation. Stomach Source: Globocan 2018. [Электронный ресурс] // World Health Organisation.

- 2019. - Режим доступа: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf (дата обращения: 25.03.2019).

170. Intestinal microbiota development in preterm neonates and effect of perinatal antibiotics / S. Arboleya, B. Sánchez, C. Milani [et al.] // J Pediatr. - 2015. -Vol. 166 (3). - P. 538-544.

171. Intestinal microbiota of 6-week-old infants across Europe: geographic influence beyond delivery mode, breast-feeding, and antibiotics / M. Fallani, D. Young, J. Scott [et al.] // J Pediatr Gastroenterol Nutr. - 2010. - Vol. 51 (1). - P. 77-84.

172. Irritable bowel syndrome: a microbiome-gut-brain axis disorder? / P. J. Kennedy, J. F. Cryan, T. G. Dinan [et al.] // World J Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20 (39). - P. 14105-14125.

173. Kageyama A. Phylogenetic and phenotypic evidence for the transfer of Eubacterium aerofaciens to the genus Collinsella as Collinsella aerofaciens gen. nov., comb. nov. / A. Kageyama, Y. Benno, T. Nakase // Int J Syst Bacteriol. - 1999. - Vol. 49. - P. 557-565.

174. Kameyama K. Intestinal colonization by a Lachnospiraceae bacterium contributes to the development of diabetes in obese mice / K. Kameyama, K. Itoh // Microbes Environ. - 2014. - Vol. 29 (4). - P. 427-430.

175. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis / K. Sugano, J. Tack, E. J. Kuipers [et al.] // Gut. - 2015. - Vol. 64 (9). - P. 1353-1367.

176. Langmead B. Ultrafast and memory efficient alignment of short DNA sequences to the human genome / B. Langmead, C. Trapnell, M. Pop // Genome Biol. -2009. - Vol. 10 (3). - P. R25.

177. Ley R. E. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine / R. E. Ley, D. A. Peterson DA, J. I. Gordon // Cell. - 2006.- Vol. 124. - P. 837-848.

178. Linking long-term dietary patterns with gut microbial enterotypes / G. D. Wu, J. Chen, C. Hoffmann [et al.] // Science. - 2011. - Vol. 334 (6052). - P. 105108.

179. Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota / C. Jernberg, S. Lofmark, C. Edlund [et al.] // ISME J. - 2007. -Vol. 1 (1). - P. 56-66.

180. Long-term impacts of antibiotic exposure on the human intestinal microbiota / C. Jernberg, S. Lofmark, C. Edlund [et al.] // Microbiology. - 2010. - Vol. 156 (Pt 11). - P. 3216-3223.

181. Louis P. Diversity, metabolism and microbial ecology of butyrate-producing bacteria from the human large intestine / P. Louis, H. J. Flint // FEMS Microbiol Lett. - 2009. - Vol. 294 (1). - P. 1-8.

182. Macrolide resistance in the normal microbiota after Helicobacter pylori treatment / H. Jakobsson, K. Wreiber, K. Fall [et al.] // Scand J Infect Dis. - 2007. -Vol. 39 (9). - P. 757-763.

183. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V / Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Gut. - 2017. -Vol. 66 (1). - P. 6-30.

184. Management of Helicobacter pylori infection--the Maastricht IV/ Florence Consensus Report / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Morain [et al.] // Gut. - 2012. -Vol. 61 (5). - P. 646-664.

185. Marchesi J. The normal intestinal microbiota / J. Marchesi, F. Shanahan // Curr Opin Infect Dis. - 2007. - Vol. 20 (5). - P. 508-513.

186. McCartney A. L. Application of molecular biological methods for studying probiotics and the gut flora / A. L. McCartney // Br J Nutr. - 2002. - Vol. 88, Suppl. 1. - P. 29-37.

187. Mechanisms of primary cancer prevention by butyrate and other products formed during gut flora-mediated fermentation of dietary fibre / D. Scharlau, A. Borowicki, N. Habermann [et al.] // Mutat Res. - 2009. - Vol. 682 (1). - P. 39-53.

188. Meconium microbiome analysis identifies bacteria correlated with premature birth / A. N. Ardissone, D. M. de la Cruz, A. G. Davis-Richardson [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 10 (9). - P. e90784.

189. Meconium microbiota types dominated by lactic acid or enteric bacteria are differentially associated with maternal eczema and respiratory problems in infants / M. J. Gosalbes, S. Llop, Y. Vallès [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2013. - Vol. 43 (2). - P. 198-211.

190. Mégraud F. Antibiotic Resistance Is the Key Element in Treatment of Helicobacter pylori Infection / F. Mégraud // Gastroenterology. - 2018. -Vol. 155 (5). -P. 1300-1302.

191. Meta-analysis of the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy / R. Zhu, K. Chen, Y. Y. Zheng [et al.] // World J Gastroenterol. -2014. - Vol. 20 (47). - P. 18013-18021.

192. Metabolic and metagenomic outcomes from early-life pulsed antibiotic treatment / Y. R. Nobel, L. M. Cox, F. F. Kirigin [et al.] // Nat Commun. - 2015. - Vol. 6. - P. 7486.

193. Metagenome-wide analysis of antibiotic resistance genes in a large cohort of human gut microbiota / Y. Hu, X. Yang, J. Qin [et al.] // Nat Commun. - 2013. -Vol. 4. - P. 2151.

194. Metagenomic and network analysis reveal wide distribution and cooccurrence of environmental antibiotic resistance genes / B. Li, Y. Yang, L. Ma [et al.] // ISME J. - 2015. - Vol. 9 (11). - P. 2490-2502.

195. Metagenomic insights into the human gut resistome and the forces that shape it / K. Forslund, S. Sunagawa, L. P. Coelho [et al.] // Bioessays. - 2014. - Vol. 36 (3). - P. 316-329.

196. Metagenomic microbial community profiling using unique clade-specific marker genes / N. Segata, L. Waldron, A. Ballarini [et al.] // Nature methods. - 2012. -Vol. 9 (8). - P. 811-814.

197. MetaPhlAn2 for enhanced metagenomic taxonomic profiling / D. T. Truong, E. A. Franzosa, T. L. Tickle [et al.] // Nature methods. - 2015. - Vol. 12 (10). -P. 902-903.

198. Microbial dysbiosis in colorectalcancer (CRC) patients / I. Sobhani, J. Tap, F. Roudot-Thoraval [et al.] // PLoS One. - 2011. - Vol. 6 (1). - P. e16393.

199. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity / R. E. Ley, P. J. Turnbaugh, S. Klein [et al.] // Nature. - 2006. - Vol. 444 (7122). - P. 1022-1023.

200. Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects /A. Schwiertz, D. Taras, K. Schäfer [et al.] // Obesity. - 2010. - Vol. 18 (1). - P. 190-195.

201. Milk-and solid-feeding practices and daycare attendance are associated with differences in bacterial diversity, predominant communities, and metabolic and immune function of the infant gut microbiome / A. L. Thompson, A. Monteagudo-Mera, M. B. Cadenas [et al.] // Front Cell Infect Microbiol. - 2015. - Vol. 5. - P. 3.

202. Molecular analysis of gut microbiota in obesity among Indian individuals / D. P. Patil, D. P. Dhotre, S. G. Chavan [et al.] // J Biosci. - 2012. - Vol. 37 (4). - P. 647-657.

203. Molecular biological methods for studying the gut microbiota: The EU human gut flora project / M. Blaut, M. D. Collins, G. W. Welling [et al.] // Br J Nutr. -2002. - Vol. 87, Suppl. 2. - P. 203-211.

204. Morgan X. C. Chapter 12: Human Microbiome Analysis / X. C. Morgan, C. Huttenhower // PLoS Comput Biol. - 2012. - Vol. 8, № 12. - P. e1002808.

205. Naeem S. Biodiversity enhances ecosystem reliability / S. Naeem, S. Li // Nature. - 1997. - Vol. 390 (6659). - P. 507-509.

206. Nagao-Kitamoto H. Host-microbial Cross-talk in Inflammatory Bowel Disease / H. Nagao-Kitamoto, N. Kamada // Immune Netw. - 2017. - Vol. 17 (1). - P. 1-12.

207. Neish A. S. Microbes in gastrointestinal health and disease / A. S. Neish // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 136 (1). - Р. 65-80.

208. Nelson, K. E. Metagenomics of the Human Body / K. E. Nelson. - New York : Springer, 2011. - 351 p.

209. Oh B. Changes in the functional potential of the gut microbiome following probiotic supplementation during Helicobacter pylori treatment / B. Oh, J. W. Kim, B. S. Kim // Helicobacter. - 2016. - Vol. 21 (6). - P. 493-503.

210. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication / Y. Yuan, A. C. Ford., K. J. Khan [et al.] // Cochrane Database Syst Rev. - 2013. - Vol. 11 (12). - P. CD008337.

211. Ozaydin N. Prevalence and risk factors of Helicobacter pylori in Turkey: a nationally-representative, cross-sectional, screening with the 13C-Urea breath test / N. Ozaydin, S. A. Turkyilmaz, S. Cali // BMC Public Health. - 2013. - Vol. 13. - P. 1215.

212. Pandeya N. Prevalence and determinants of Helicobacter pylori sero-positivity in the Australian adult community / N. Pandeya, D. C. Whiteman, Australian Cancer Study // J Gastroenterol Hepatol. - 2011. - Vol. 26 (8). - P. 1283-1289.

213. Pediatric fecal microbiota harbor diverse and novel antibiotic resistance genes / A. M. Moore, S. Patel, K. J. Forsberg [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 (11).

- P. e78822.

214. Pregestational overweight and obesity are associated with differences in gut microbiota composition and systemic inflammation in the third trimester / M. F. Zacarías, M. C. Collado, C. Gómez-Gallego [et al.] // PLoS One. - 2018. - Vol. 13 (7).

- P. e0200305.

215. Prevalence and risk factors associated with Helicobacter pylori infection in native populations from Brazilian Western Amazon / R. P. Almeida Cunha, F. P. Alves

A. M. C. Rocha [et al.] // Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2003. - Vol. 97 (4). - P. 382386.

216. Prevalence of Antibiotic Resistance in Helicobacter pylori: A Systematic Review and Meta-analysis in World Health Organization Regions / A. Savoldi, E. Carrara, D. Y. Graham [et al.] // Gastroenterology. - 2018. - Vol. 155 (5). - P. 13721382.

217. Prevalence of Helicobacter pylori infection in normal or asymptomatic patients / A. Ben Ammar, I. Cheikh, M. Kchaou [et al.] // Tunis Med. - 2003. - Vol. 81 (3). - P. 200-204.

218. Probiotics, prebiotics and immunomodulation of gut mucosal defences: homeostasis and immunopathology / H. Hardy, J. Harris, E. Lyon [et al.] // Nutrients. -2013. - Vol. 5 (6). - P. 1869-1912.

219. Prolonged antibiotic treatment induces a diabetogenic intestinal microbiome that accelerates diabetes in NOD mice / K. Brown, A. Godovannyi, C. Ma [et al.] // ISME J. - 2015. - Vol. 10 (2). - P. 321-332.

220. Proton pump inhibitors alter the composition of the gut microbiota / M. A. Jackson, J. K. Goodrich, M. E. Maxan [et al.] // Gut. - 2016. - Vol. 65 (5). - P. 749-756.

221. Rajilic-Stojanovic M. The first 1000 cultured species of the human gastrointestinal microbiota / M. Rajilic-Stojanovic, W. M. de Vos // FEMS Microbiol Rev. - 2014. - Vol. 38 (5). - P. 996-1047.

222. Rasheed F. Frequency of Helicobacter pylori infection using 13C-UBT in asymptomatic individuals of Barakaho, Islamabad, Pakistan / F. Rasheed, T. Ahmad, R. Bilal [et al.] // J Coll Physicians Surg Pak. - 2011. - Vol. 21(6). - P. 379-381.

223. Reduced diversity of the intestinal microbiota during infancy is associated with increased risk of allergic disease at school age / H. Bisgaard, N. Li, K. Bonnelykke [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2011. - Vol. 128 (3). - P. 646-652.

224. Relationship between gastroesophageal junction adenocarcinoma and Helicobacter pylori infection in Japan / T. Kamada, H. Kurose, Y. Yamanaka [et al.] // Digestion. - 2012. - Vol. 85 (4). - P. 256-260.

225. Relman D. A. The human microbiome: ecosystem resilience and health / D. A. Relman // Nutr Rev. - 2012. - Vol. 70, Suppl. 1. - P. S2-9.

226. Reproducible community dynamics of the gastrointestinal microbiota following antibiotic perturbation / D. A. Antonopoulos, S. M. Huse, H. G. Morrison [et al.] // Infect Immun. - 2009. - Vol. 77 (6). - P. 2367-2375.

227. Rice L. B. Federal funding for the study of antimicrobial resistance in nosocomial pathogens: no ESKAPE / L. B. Rice // J Infect Dis. - 2008. - Vol. 197 (8). -P. 1079-1081.

228. Ro?as I. N. Characterization of Dialister Species in Infected Root Canals / I. N. Ro?as, J. F. Siqueira // J Endod. - 2006. - Vol. 32 (11). - P. 1057-1061.

229. Rolain J. M. Food and human gut as reservoirs of transferable antibiotic resistance encoding genes / J. M. Rolain // Front. Microbiol. - 2013. - Vol. 24 (4). - P. 173.

230. Role of microbiota in the autism spectrum disorders / D. Campion, P. Ponzo, C. Alessandria [et al.] // Minerva Gastroenterol Dietol. - 2018. - Vol. 64 (4). -P. 333-350.

231. Schulze J. Yeasts in the gut: from commensals to infectious agents / J. Schulze, U. Sonnenborn // Dtsch Arztebl Int. - 2009. - Vol. 106 (51-52). - P. 837842.

232. Sears C. L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis: a rogue among symbiotes / C. L. Sears // Clin Microbiol Rev. - 2009. - Vol. 22 (2). - P. 349-369.

233. Secretory antibodies in breast milk promote long-term intestinal homeostasis by regulating the gut microbiota and host gene expression / E. W. Rogier, A. L. Frantz, M. E. Bruno [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014. - Vol. 111 (8). -P. 3074-3079.

234. Seroprevalence of Helicobacter pylori and cagA antibodies in Iceland, Estonia and Sweden / B. Thjodleifsson, H. Asbjornsdottir, R. B. Sigurjonsdottir [et al.] // Scand J Infect Dis. - 2007. - Vol. 39 (8). - P. 683-689.

235. Seroprevalence of Helicobacter pylori in the adult population of Christchurch: risk factors and relationship to dyspeptic symptoms and iron studies / J.

A. Collett, M. J. Burt, C. M. Frampton [et al.] // N Z Med J. -1999. - Vol. 112 (1093). -P. 292-295.

236. Sharpton T. J. An introduction to the analysis of shotgun metagenomic data / T. J. Sharpton // Front. Plant Sci. - 2014. - Vol. 5. - P. 209.

237. Short-Term antibiotic treatment has differing long-term impacts on the human throat and gut microbiome / H. E. Jakobsson, C. Jernberg, A. F. Andersson [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5 (3). - P. e9836.

238. Short-term effect of antibiotics on human gut microbiota / S. Panda, I. El khader, F. Casellas [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9 (4). - P. e95476.

239. Sommer M. O. Functional characterization of the antibiotic resistance reservoir in the human microflora / M. O. Sommer, G. Dantas, G. M. Church // Science.

- 2009. - Vol. 325 (5944). - P. 1128-1131.

240. Species-level functional profiling of metagenomes and metatranscriptomes / E. A. Franzosa, L. J. McIver, G. Rahnavard [et al.] // Nature methods. - 2018. -Vol. 15, № 11. - P. 962-968.

241. Structural segregation of gut microbiota between colorectal cancer patients and healthy volunteers / T. Wang, G. Cai, Y. Qiu [et al.] // ISME J. - 2012. - Vol. 6 (2).

- P. 320-329.

242. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome / E. B. Hollister, K. Riehle, R. A. Luna [et al.] // Microbiome. - 2015. -Vol. 3. - P. 36.

243. Structure, function and diversity of the healthy human microbiome / Human Microbiome Project Consortium / C. Huttenhower, D. Gevers, R. Knight [et al.] // Nature. - 2012. - Vol. 486 (7402). - P. 207-214.

244. Sullivan A. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora / A. Sullivan, C. Edlund, C. E. Nord // Lancet Infect Dis. - 2001. -Vol. 1 (2). - P. 101-114.

245. Symptomatic atherosclerosis is associated with an altered gut metagenome / F. H. Karlsson, F. Fak, I. Nookaew [et al.] // Nat Commun. - 2012. - Vol. 3. - P. 1245.

246. Systematic review with meta-analysis: the worldwide prevalence of Helicobacter pylori infection / M. Zamani, F. Ebrahimtabar, V. Zamani [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2018. - Vol. 47 (7). - P. 868-876.

247. Sze M. A. Looking for a Signal in the Noise: Revisiting Obesity and the Microbiome / M. A. Sze, P. D. Schloss // MBio. - 2016. - Vol. 7 (4). - P. e01018-16.

248. Team R. C. A language and environment for statistical computing. [Электронный ресурс] // R Foundation for Statistical Computing. - Vienna, Austria. -2014. - Режим доступа: https://www. R-project. org (дата обращения: 25.03.2019).

249. Temporal and technical variability of human gut metagenomes / A. Y. Voigt, P. I. Costea, J. R. Kultima [et al.] // Genome Biol. - 2015. - Vol. 16. - P. 73.

250. The central role of the gut microbiota in chronic inflammatory diseases / C. M. Ferreira, A. T. Vieira, M. A. Vinolo [et al.] // J Immunol Res. - 2014. - Vol. 2014. - P. 689492

251. The Effect of Helicobacter pylori Eradication on the Gastrointestinal Microbiota in Patients with Duodenal Ulcer / L. Li, X. Zhou, S. Xiao [et al.] // J Gastrointestin Liver Dis. - 2016. - Vol. 25 (2). - P. 139-146.

252. The Effect of Probiotics on Gut Microbiota during the Helicobacter pylori Eradication: Randomized Controlled Trial / B. Oh, B. S. Kim, J. W. Kim [et al.] // Helicobacter. - 2016. - Vol. 21 (3). - P. 165-174.

253. The epidemic of antibiotic-resistant infections: a call to action for the medical community from the Infectious Diseases Society of America / B. Spellberg, R. Guidos, D. Gilbert [et al.] // Clin Infect Dis. - 2008. - Vol. 46 (2). - P. 155-164.

254. The fecal microbiota of irritable bowel syndrome patients differs significantly from that of healthy subjects / A. Kassinen, L. Krogius-Kurikka, H. Mäkivuokko [et al.] // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - P. 24-33.

255. The fire within: microbes inflame tumors / N. Gagliani, B. Hu, S. Huber [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 157 (4). - P. 776-783.

256. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage / F. Bäckhed, H. Ding, T. Wang [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - Vol. 101 (44). - P. 15718-15723.

257. The gut microbiota of rural papua new guineans: composition, diversity patterns, and ecological processes / I. Martinez, J. C. Stegen, M. X. Maldonado-Gomez [et al.] // Cell Rep. - 2015. - Vol. 11 (4). - P. 527-538.

258. The Human Gut Microbiome as a Transporter of Antibiotic Resistance Genes between Continents / J. Bengtsson-Palme, M. Angelin, M. Huss [et al.] // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. - Vol. 59 (10). - P. 6551-6560.

259. The human gut microbiome in health: establishment and resilience of microbiota over a lifetime / K. Greenhalgh, K. M. Meyer, K. M. Aagaard [et al.] // Environ Microbiol. - 2016. - Vol. 18 (7). - P. 2103-2116.

260. The impact of Helicobacter pylori infection, eradication therapy and probiotic supplementation on gut microenvironment homeostasis: An open-label, randomized clinical trial / L. Chen, W. Xu, A. Lee [et al.] // EBioMedicine. - 2018. -Vol. 35. - P. 87-96.

261. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view /J. C. Clemente, L. K. Ursell, L. W. Parfrey [et al.] // Cell. - 2012. - Vol. 148 (6). - P. 1258-1270.

262. The initial state of the human gut microbiome determines its reshaping by antibiotics / F. Raymond, A. A. Ouameur, M. Déraspe [et al.] // ISME J. - 2016. - Vol. 10 (3). - P.707-720.

263. The interplay of the gut microbiome, bile acids, and volatile organic compounds / N. M. Sagar, I. A. Cree, J. A. Covington [et al.] // Gastroenterol Res Pract. - 2015. - Vol. 2015. - P. 398585.

264. The long-term impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology: a systematic review and meta-analysis / T. Rokkas, D. Pistiolas, P. Sechopoulos [et al.] // Helicobacter. - 2007. - Vol. 12, Suppl 2. - P. 32-38.

265. The microbiology of butyrate formation in the human colon / S. E. Pryde, S. H. Duncan, G. L. Hold [et al.] // FEMS Microbiol Lett. - 2002. - Vol. 217 (2). - P. 133-139.

266. The microbiome of uncontacted Amerindians / J. C. Clemente, E. C. Pehrsson, M. J. Blaser [et al.] // Sci Adv. - 2015. - Vol. 1 (3). - P. e1500183.

267. The pervasive effects of an antibiotic on the human gut microbiota, as revealed by deep 16S rRNA sequencing / L. Dethlefsen, S. Huse, M. L. Sogin [et al.] // PLoS Biol. - 2008. - Vol. 6 (11). - P. e280.

268. The placenta harbors a unique microbiome / K. Aagaard, J. Ma, K. M. Antony [et al.] // Science Transl Med. - 2014. - Vol. 6 (237). - P. 237ra65.

269. The role of short-chain fatty acids in the interplay between diet, gut microbiota, and host energy metabolism / G. den Besten, K. van Eunen, A. K. Groen [et al.] // J Lipid Res. - 2013. - Vol. 54 (9). - P. 2325-2340.

270. The structure and diversity of human, animal and environmental resistomes / C. Pal, J. Bengtsson-Palme, E. Kristiansson [et al.] // Microbiome. - 2016. - Vol. 4. -P. 54.

271. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori Infection in Adults / C. A. Fallone, N. Chiba, S. V. van Zanten [et al.] // Gastroenterology. -

2016. - Vol. 151 (1). - P 51-69.

272. Toll-Like Receptor 2-Mediated Suppression of Colorectal Cancer Pathogenesis by Polysaccharide A From Bacteroides fragilis / P. Sittipo, S. Lobionda, K. Choi [et al.] // Front Microbiol. - 2018. - Vol. 9. - P. 1588.

273. Triple therapy versus sequential therapy for the first-line Helicobacter pylori eradication / J. Y. Chang, K. N. Shim, C. H. Tae [et al.] // BMC Gastroenterol. -

2017. - Vol. 17. - P. 16.

274. van Schaik W. The human gut resistome / W. van Schaik // Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. - 2015. - Vol. 370 (1670). - P. 20140087.

275. Vincent J. L. Nosocomial infections in adult intensive-care units / J. L. Vincent // Lancet. - 2003. - Vol. 361 (9374). - P. 2068-2077.

276. Vogt R. L. Escherichia coli O157: H7 outbreak associated with consumption of ground beef, June-July 2002 / R. L. Vogt, L. Dippold // Public Health Rep. - 2005. - Vol. 120 (2). - P. 174-178.

277. Walters W. A. Meta-analyses of human gut microbes associated with obesity and IBD / W. A. Walters, Z. Xu, R. Knight // FEBS letters. - 2014. - Vol. 588 (22). - P. 4223-4233.

278. Wright G. D. The antibiotic resistome: the nexus of chemical and genetic diversity / G. D. Wright // Nat Rev Microbiol. - 2007. - Vol. 5 (3). - P. 175-186.

279. Yachi S. Biodiversity and ecosystem productivity in a fluctuating environment: the insurance hypothesis / S. Yachi, M. Loreau // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol. 96 (4). - P. 1463-1468.

280. Yang S. PCR-based diagnostics for infectious diseases: uses, limitations, and future applications in acute-care settings / S. Yang, R. E. Rothman // Lancet Infect. Dis. - 2004. - Vol. 4, № 6. - P. 337-348.

281. Yang Y.J. Probiotics-containing yogurts suppress Helicobacter pylori load and modify immune response and intestinal microbiota in the Helicobacter pylori-infected children / Y. J. Yang, B. S. Sheu // Helicobacter. - 2012. - Vol. 17 (4). - P. 297-304.

282. Yu S. Mouse models of gastric carcinogenesis / S. Yu, M. Yang., K. T. Nam // J Gastric Cancer. - 2014. - Vol. 14 (2). - P. 67-86.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Рисунок 2.1 - Общая схема проведения исследования................... 45

Таблица 2.1- Общая характеристика И.ру/ои-позитивных

пациентов......................................................... 48

Таблица 3.1 - Возрастной состав пациентов, включенных в

исследование..................................................... 58

Таблица 3.2 - Половой состав пациентов, включенных в

исследование..................................................... 58

Таблица 3.3 - Распределение пациентов в зависимости от ИМТ....... 59

Рисунок 3.1 - Характер питания включенных в исследование

пациентов......................................................... 60

Таблица 3.4 - Распределение пациентов в зависимости от характера

жалоб.............................................................. 61

Рисунок 3.2 - Диагностические методы определения И.ру/оп, использованные среди включенных в исследование пациентов......................................................... 62

Таблица 3.5 - Частота встречаемости И.ру/оп в группах включенных в исследование пациентов с различными заболеваниями верхних отделов ЖКТ..................... 63

Рисунок 3.3 - Распределение пациентов в зависимости от типа

патологии верхних отделов ЖКТ........................... 64

Рисунок 3.4 - Частота возникновения нежелательных явлений у пациентов, окончивших курс эрадикационной терапии И.ру/оп в соответствии с протоколом исследования..................................................... 67

Таблица 3.6 - Гендерные различия в таксономическом составе микробиоты кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ.......................................... 69

Рисунок 3.5 - Относительная представленность фил бактерий, архей и вирусов в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ..................... 71

Рисунок 3.6 - Относительная представленность родов бактерий в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ.......................................... 72

Рисунок 3.7 - Изменение относительной представленности бактерий фил Bacteroidetes и Firmicutes в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pylori............................................................ 76

Рисунок 3.8 - Изменение относительной представленности бактерий фил Proteobacteria, Actinobacteria и Verrucomicrobia в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pylori............................ 77

Рисунок 3.9 - Относительная представленность фил бактерий и архей в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pylori............................ 79

Рисунок 3.10 - Изменение относительной представленности бактерий родов Eubacterium, Bacteroides и Prevotella в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной

терапии H.pyl ori................................................. 81

Рисунок 3.11 Изменение относительной представленности бактерий родов Faecalibacterium, Ruminococcus, Subdoligranulum, Butyrivibrio, Coprococcus и Roseburia в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pyl ori................................................ 82

Рисунок 3.12 - Изменение относительной представленности бактерий родов Blautia, Alistipes, Bifidobacterium, Escherichia и Dialister в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pylori.................... 83

Рисунок 3.13 - Изменение относительной представленности бактерий родов Akkermansia, Collinsella и Klebsiella в метагеноме кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ на фоне эрадикационной терапии H.pyl ori.................................................. 84

Таблица 3.7 - Изменение относительной представленности фил бактерий, архей и вирусов в метагеноме кишечника пациентки Б., 26 лет на фоне эрадикационной терапии H.pylori............................................................ 91

Таблица 3.8 - Изменение относительной представленности родов бактерий, архей и вирусов в метагеноме кишечника пациентки Б., 26 лет на фоне эрадикационной терапии H.pylori............................................................. 92

Таблица 3.9 - Наиболее представленные гены, лежащие в основе формирования резистентности к основным группам антибактериальных препаратов, в микробном

профиле кишечника пациентов с заболеваниями верхних отделов ЖКТ.......................................... 106

ПРИЛОЖЕНИЕ № 1 - Индивидуальная регистрационная карта пациента

1. Пациент

1.1. Фамилия Имя Отчество:_

1.2 Идентификационный номер пациента:_

1.3. Возраст, лет_

1.4. Дата рождения_

1.5. Контактный телефон_

1.6. Дата визита_

2. Данные о заболевании, ассоциированном с И.ру1оп:

2.1. Симптомы со стороны верхних отделов пищеварительного тракта: 1 - боль, 2 - изжога, 3 - диспепсия, 4 - другие симптомы

2.2. Диагноз и показания для лечения:

1 - язвенная болезнь ДНК, 2 - язвенная болезнь желудка, 3 - хронический поверхностный гастрит, ассоциированный с И.ру1оп (с клиническими проявлениями синдрома диспепсии), 4 - другое:_;

2.3. Длительность заболевания, лет_;

2.4. Когда впервые поставлен диагноз:_

2.5. Принимаете ли Вы в настоящее время лекарственные препараты в связи с заболеванием (в том числе обезболивающие): 1 - нет, 2 - да (если да, то указать):

Название:_; дозировка:_; дата начала приема:

Дата завершения приема или «продолжает принимать»_

2.6. Диагностический тест, который использовался для диагностики И.ру1оп\

1. дыхательный тест мочевинои, меченной 13С,

2. серологический метод,

3. определение антигена И.ру1оп в кале (ПЦР),

4. определение антигена И.ру1оп в кале (иммунохроматографический экспресс-тест),

5. цитологический метод,

6. быстрый уреазный тест,

7. культуральный метод,

9. другое_

дата выполнения теста «_»_201_г.

Результат_

2.7. Если использовался культуральный метод, проводилась ли оценка резистентности Н.ру1оп к антибиотикам: 1 - нет, 2 - да;

2.8. Резистентность к антибиотикам:

1 - не оценивалась, 2 - кларитромицин, 3 - метронидазол, 4 - хинолоны, 5 - амоксициллин, 6 - тетрациклин.

2.9. Количество предыдущих попыток эрадикации_,

2.10. Использовавшиеся ранее схемы (препараты и длительность, примерные даты проведения эрадикации)_Название:_; дозировка:_;

Дата начала приема_Дата завершения

3. Назначенная эрадикационная терапия Н.ру1оп: 3.1. Лекарства, доза и кратность приема, длительность:

Название Дозировка, мг Кратность приема Продолжительность, дни

ШШ (эзомепразол)

амоксициллин

кларитромицин

висмута трикалия дицитрат

Дата начала_дата завершения терапии_

3.2. Нежелательные явления (заполняется после окончания курса лечения):

1 - нет, 2 - да, Если Да, указать: Нежелательное явление № 1

Тип явления: (1 - диарея, 2 - тошнота, 3 - рвота, 4 - боль в животе, 5 - вздутие живота, 6 -аллергическая реакция,

7 -другое:_

Выраженность: (1 - легкая, 2 - умеренная, 3 - тяжелая);

Длительность:_

Связь с лечением (связано, не связано)_

Прекращение лечения, обусловленное нежелательным явлением: 1 - нет, 2- да; Нежелательное явление № 2

Тип явления (1 - диарея, 2 - тошнота, 3 - рвота, 4 - боль в животе, 5 - вздутие живота, 6 -аллергическая реакция,

7-другое:_

Выраженность: (1 - легкая, 2 - умеренная, 3 - тяжелая);

Длительность:

Связь с лечением (связано, не связано)_

Прекращение лечения, обусловленное нежелательным явлением: 1 - нет, 2- да.

3.3. Приверженность лечению (заполняется после окончания курса лечения) Приверженность лечению (принято >90% препаратов) - 1 - да, 2 - нет

3.4. Эффективность (заполняется после окончания курса лечения): 3.4.1.Эрадикация 1 - достигнута, 2 - не достигнута,

3 - не оценивалась, указать причину_

Дата выполнения теста «_»_201_г.

Результат_

4. Сопутствующая патология:

4.1. Лекарственная аллергия: 1 - нет, 2 -да,

Если Да, указать препараты_

4.2. Значимые сопутствующие заболевания:

4.3. Сопутствующая терапия в настоящее время_