Влияние электроактивированных водных растворов на репродуктивную функцию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Брездынюк, Антонина Дмитриевна

• Брездынюк, Антонина Дмитриевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брездынюк, Антонина Дмитриевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I (обзор литературы) СОВРЕМЕННЫЕ ПРОБЛЕМЫ ПОДДЕРЖАНИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ И ВОЗМОЖНОСТЬ ВОЗДЕЙСТВИЯ НА НЕГО ЭЛЕКТРОАКТИВИРОВАННЫХ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ.

1.1. Современное состояние репродуктивного здоровья.

1.1.1. Демографическое состояние в РФ.

1.1.2. Состояние репродуктивного здоровья детей.

1.1.3. Состояние репродуктивного здоровья женщин.

1.1.4. Общая концепция бесплодного брака.

1.2. Воздействие лекарственных веществ на плод.

1.2.1. Влияние лекарственных препаратов на гаметогенез и прогенез.

1.2.2. Критические периоды эмбриогенеза.

1.2.3. Особенности метаболизма веществ и фармакокинетика лекарственных препаратов в организме беременной женщины.

1.2.4. Нежелательное действие лекарственных препаратов.

1.3. Фармакологические свойства электроактивированных водных растворов.

1.3.1. Методы получение и состав ЭАВР.

1.3.2. Фармакологические свойства католита и анолита.

1.3.3. Применение электроактивированных растворов в медицине.

Глава II ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБЪЕКТОВ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика объектов исследования.

2.1.1. Определение острой токсичности.

2.1.2. Тест «Открытое поле».

2.2. Методы изучения репродуктивной токсичности.

2.2.1. Цитологическое исследование.

2.2.2. Морфологическое исследование яичников.

2.2.3. Определение эстрадиола и лютеинизирующего гормона.

2.3. Методы изучения влияния ЭАВР на репродуктивную функцию.

2.4. Изучения антенатального действия ЭАВР.

2.5. Анатомо-висцеральное исследование.

2.6. Статистическая обработка материалов экспериментов.

Глава III ИССЛЕДОВАНИЕ ДЕЙСТВИЯ ЭЛЕКТРОАКТИВИРОВАННЫХ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ НА РЕПРОДУКТИВНУЮ ФУНКЦИЮ.

3.1. Определение острой токсичности ЭАВР.

3.2. Исследование влияния ЭАВР на функцию яичников.

3.3. Исследование влияния ЭАВР на морфологическую структуру яичников.

3.4. Изучение показателей гормонального фона.

3.5. Исследование влияния ЭАВР на репродуктивную способность крыс.

Глава IV ИЗУЧЕНИЕ ЭМБРИО- И ФЕТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЭАВР, РЕГИСТРИРУЕМОГО В АНТЕ- И ПОСТНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ РАЗВИТИЯ.

4.1. Последствия влияния электроактивированных водных растворов на потомство.

4.2. Результаты родов после приема электроактивированных водных растворов белыми крысами.

4.3. Изучение физического развития потомства.

4.4. Исследование зависимости прироста массы тела и длины тела крысят в постнатальном периоде при потреблении ЭАВР.

4.5. Анатомо-висцеральное исследование потомства в постнатальном периоде при потреблении ЭАВР.

4.6. Исследования действия ЭАВР на поведенческие реакции крыс в тесте «Открытое поле».

Глава V МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ДЕЙСТВИЯ

КАТОЛИТА И АНОЛИТА.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние электроактивированных водных растворов на репродуктивную функцию»

Актуальность. Социальное значение проблемы бесплодия в нашей стране определяется неблагоприятной демографической ситуацией, в связи с чем, сохранение и предупреждение нарушений репродуктивной функции населения приобрели в течение последнего десятилетия первостепенное государственное значение (Фролова О.Г., Ильечева И.А., 2003, Кулаков В.И., 2005).

Современное состояние репродуктивного здоровья характеризуется низкой рождаемостью, снижающимся уровнем общего и репродуктивного здоровья населения, ростом соматической патологии у беременных женщин, относительно низким (около 30%) уровнем нормальных родов и возрастающим числом больных детей (Фролова О.Г., Гудимова В.В., 2003). Наличие в анамнезе гестозов у матери, хронической фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гипоксии, угроз прерывания беременности на разных сроках в 1,5 раза повышает риск рождения ребенка низкого гестационного возраста с осложненным течением адаптационного процесса (Егорова Т.А., 2006).,

Немаловажным фактором, снижающим репродуктивный потенциал населения, является массовое использование лекарственных средств как обоими родителями до зачатия ребенка, так и матерью во время беременности. В настоящее время среди различных факторов внешней среды, способных вызывать отклонения в развитии плода, важная роль принадлежит лекарственным веществам. В отечественной литературе содержится обширный список лекарственных веществ для лечения в неонатальном периоде детей (Шабалов Н.П.,2000). Следствием действия лекарственных веществ на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, перинатальная патология, развитие врожденных иммунологических или иных заболеваний, пороки развития, смерть плода и новорожденного (Маркова И.В., Шабалов Н.П., 1993, Fanafoff A.A.,

Martin R.J., 2002). Известны случаи отдаленных последствий приема препаратов во время беременности (Шабалов Н.П.,2000).

Большое количество применяемых лекарственных средств привело к формированию новой проблемы - болезням детей и новорожденных (Савельева Г.М. и др., 2000, Абрамченко В.В. и др., 2000). Общий уровень заболеваемости новорожденных вырос на 48,3% и составил 514,4 случая на 1000 родившихся живыми, а среди недоношенных новорожденных рост заболеваемости составил 119,8% и достиг 1600,4 случая на 1000 родившихся живыми (Чембарцева Н.Я., 2006).

В то же время в литературе отсутствуют публикации о результатах рандомизированных многоцентровых испытаний, в которых была бы доказана клиническая эффективность, полезность и главное, безопасность такой терапии у новорожденных (Кулаков В.И., Серов В.Н., Барашнев Ю.И., 1998).

Актуальной задачей здравоохранения является поиск безопасных, эффективных и не дорогостоящих методов лечения, исключающих как повреждающие факторы, так и неблагоприятные последствия терапии на будущую беременность.

В 1981 году была впервые замечена и описана биологическая активность электроактивированной воды (Алехин С.А и др., 1998).

Электрохимически активированный раствор - пресная или слабоминерализованная вода, в которой в результате электрохимического униполярного воздействия образовались и сохраняются метастабильные продукты электрохимических реакций, и физико-химические параметры которой релаксируют во времени. Электроактивированный водный раствор (ЭАВР), полученный в анодной зоне, называется анолитом, в катодной зоне - католитом (Бахир В.М. и др., 2001).

В лаборатории кафедры фармакологии ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава (заведующий кафедрой - З.д.н. РФ, д.м.н. проф. K.M. Резников) в течение ряда лет ведутся исследования фармакологических свойств электроактивированных растворов, в частности, католита с рН=9,2±0,5 и ОВП -615±55мВ, обладающего электродонорными свойствами и способностью восстанавливать клеточные мембраны и анолита с рН=6,9±0,5, ОВП +720±15мВ, обладающего сильно выраженными бактерицидными свойствами за счет наличия в нем сильных окислителей и свободных радикалов (Бахир В.М., 1999, Резников K.M., 2006, Пустовалов В.А., 2006). Электроактивированные водные растворы нашли широкое применение в многопрофильном стационаре и амбулаторной практике, в терапии, хирургии, стоматологии, практически во всех разделах медицины (Бакутин В.В. с соавт., 1999; Белоусова P.A. с соавт., 1999; Девятов В. А., 1999, 2001; Бабушкин О.С., Назин В.А.,2001; Мельникова В.М. с соавт.,2001; Тарасенко C.B., 2001).

Однако фармакологические свойства электроактивированных водных растворов, включая их влияние на плод и эмбрион, до сих пор не исследованы.

Таким образом, практическое использование анолитов и католитов значительно опережает их научное изучение, особенно с фармакологических позиций. Особое значение для их дальнейшего внедрения в практическую медицину имеют знания о действии этих растворов при применении внутрь, их влияние на эмбрион, плод и последующее развитие новорожденного. Изучение этих эффектов действия анолита и католита послужили предметом предполагаемого исследования.

Цель работы: установить возможные эффекты действия католита и анолита на репродуктивную систему экспериментальных животных.

Задачи:

1. На основании данных литературы провести анализ проблемы взаимодействия электроактивированных водных растворов с органами репродукции лабораторных животных.

2. Исследовать половую активность самцов белых крыс после введения им католита и анолита.

3. Изучить возможные изменения в генеративной системе белых крыс после введения им электроактивированных водных растворов.

4. Установить возможность влияния католита и анолита на развитие эмбриона и плода.

5. Проследить и проанализировать постнатальный период развития новорожденных крыс, подвергшихся воздействию ЭАВР в пре-интра- и постнатальном периоде.

6. На основании полученных данных составить методическое письмо «Влияние электроактивированных водных растворов на органы репродукции и их функцию».

Новизна исследования. Впервые проведено изучение влияния электроактивированных водных растворов на органы репродукции, установлена их низкая токсичность при разных путях введения (подкожном, внутрибрюшинном, пероральном). Выявлено их положительное влияние на массу тела и способность к оплодотворению у половозрелых самцов крыс. Впервые установлено с помощью цитологического, морфологического и иммуноферментного методов исследования отсутствие структурно - функциональных и гормональных изменений яичников, нарушения фазности и продолжительности эстрального цикла при приеме внутрь электроактивированных водных растворов. Не выявлено повреждающее действие католита и анолита на эмбрион и плод. Нами доказано при назначении католита наличие сдерживающего развитие эффекта, проявляющегося в изменении массы тела, линейных размеров с 3-й по 4-ю неделю наблюдения, некоторых сроков созревания (открытие глаз), возможность проявления седативного эффекта в возрасте 2 месяцев у детенышей лабораторных животных. Это позволяет обосновать возможность применения ЭАВР у самок и самцов репродуктивного возраста с целью дальнейшего изучения и оптимизации лечебного процесса.

Практическая ценность. Тема диссертации является составной частью плана научно-исследовательской работы ГОУ ВПО ВГМА им. H.H. Бурденко Росздрава и утверждена на заседании Ученого Совета академии (протокол №5 от 25.02.2005г), номер Государственной регистрации 01.200.202014.

Полученные данные позволяют безопасно использовать католит с pH =9,2±0,5 и ОВП -615±55мВ и анолит с рН=6,9±0,5, ОВП +720±15мВ у беременных животных, с целью дальнейшего изучения сочетанного применения электроактивированных водных растворов с фармакологическими средствами, для оптимизации процессов лечения.

Представляет большой интерес использование электроактивированных водных растворов для экстракций биологически активных веществ из растений.

Научные положения и выводы диссертации расширяют знания по формированию лечебных и побочных эффектов электроактивированных водных растворов. Новые знания, полученные в ходе нашего исследования, могут послужить дополнением к учебным курсам фармакологии. Основные результаты внедрены в учебный курс по фармакологии Воронежской медицинской академии, Казанского медицинского университета. Саратовского медицинского университета, Волгоградского медицинского университета.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изучение фармакологических свойств католита и анолита в эксперименте на животных выявило их малую токсичность и наличие определенного активирующего действия, в эксперименте с половозрелыми самцами.

2. Введение анолита внутрь на протяжении 3 половых циклов без ограничения доступа вызывает у самцов повышение половой активности и способности к оплодотворению, у самок повышение способности к зачатию.

3. Применение ЭАВР в качестве растворов замещающих питьевую воду без ограничения доступа существенно не нарушает структуру и продолжительность эстрального цикла, состояние гормонального фона (уровень ЛГ, зстрадиола) и морфологическое строение яичников животных.

4. Потребление ЭАВР самками ежедневно при свободном доступе в течение 3 астральных циклов до беременности, всего периода течения беременности и в периоде грудного вскармливания не оказывает эмбрио- и фетотоксического действия на плод. При использовании католита происходит замедление прироста массы и длины тела с 3-й по 4-ю неделю развития, сроков открытия глаз у крысят и приводит к усилению тормозных процессов у крысят в 2-х месячном возрасте.

5. Методическое письмо: «Влияние электроактивированных водных растворов на органы репродукции и их функцию», обосновывающее безопасное применение католита и анолита в эксперименте и клинической практике.

Апробация работы. Результаты исследований, представленные в диссертации, докладывались и обсуждались на студенческих научных конференциях, 2002г, 2003г, 2004г, г. Воронеж; на Всероссийской научно-практической конференции «Общество, здоровье, лекарство», 2005 года, г. Саранск; на 5-й научно-практической конференции «Инновационные технологии в медицине», 2005г, г. Воронеж; на 6-й научно-практической конференции «Современное состояние и перспективы развития медицины», 2006г, г. Воронеж; на совместных заседаниях научных обществ фармакологов неонатологов и акушеров-гинекологов, 2005г, 2006г, г. Воронеж.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, включая методическое письмо.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, трех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, научно-практических рекомендаций и списка использованной литературы, включающего 127 отечественных и 24 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 18 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Брездынюк, Антонина Дмитриевна

ВЫВОДЫ

1. Католит с рН=9,2±0,5 и ОВП = -615± 55 мВ и анолит с рН = 6,9 ± 0,5, ОВП = + 720 ± 15 мВ при различных способах введения экспериментальным животным (подкожном, внутрибрюшинном, пероральном при свободном доступе в течение 30 суток в качестве растворов замещающих питье) не оказывает на них токсического действия.

2. Электроактивированные водные растворы при длительном приеме внутрь в качестве замещающих питье растворов при свободном доступе вызывают увеличение массы тела у половозрелых самцов крыс с 4-й по 9-ю недели наблюдения, а анолит вызывает повышение индекса плодовитости на 33,3% и индекса беременности на 31,0%.

3. Введение ЭАВР самкам крыс в течение 3 половых циклов при свободном доступе не нарушает структуру и продолжительность эстрального цикла, морфологическое строение яичников, не изменяет уровня ЛГ и эстрадиола в плазме крови, не влияет на течение беременности, сроки родов и постнатальную гибель новорожденных, не изменяет численность и массу потомства на момент рождения.

4. Электроактивированные водные растворы не оказывают ► эмбриотоксического действия, не вызывают появления морфологических (анатомических) пороков развития. Выживаемость крысят на 7 сутки при приеме ЭАВР в интра- пре- и постнатальный период развития составляет 100%. Не установлено нарушений во внутренних органах при вскрытии крысят 2-го поколения.

5. Ежедневный прием самками крыс католита в качестве замещающих питье растворов при свободном доступе в течение 3 половых циклов до беременности, всего срока беременности и периода грудного вскармливания вызывает у их потомства снижение темпов прироста массы и длины тела, и отставание по отдельным срокам физического развития.

6. Применение самками крыс электроактивированных водных растворов внутрь в течение 3 половых циклов до беременности, всего срока беременности и периода грудного вскармливания и самцами в течение 3 половых циклов до совокупления с самками может привести к усилению тормозных процессов у их крысят в 2-х месячном возрасте.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При изучении лечебных эффектов электроактивированных водных растворов следует учесть, что их можно вводить разными путями без опасения токсического действия на органы и ткани.

2. Изучение фармакологических свойств ЭАВР должно опираться на выявленные нами отсутствие острой токсичности, отсутствие эмбрио- и фетотоксичности и наличие активирующего действия на массу тела и репродуктивную способность самцов.

3. ЭАВР можно изучать на беременных самках, т.к. они существенно не влияют на функцию половых желез, морфологическую структуру яичников, не снижают уровень плодовитости и беременности, не изменяет сроки беременности и сроки наступления родоразрешения, численность потомства, их общее количество. Их действие незначительно сказывается на массе и длине тела новорожденных детенышей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Брездынюк, Антонина Дмитриевна, 2007 год

1. Абрамченко, В.В. Антибиотики в акушерстве и гинекологии: Руководство для врачей / В.В. Абрамченко, М.А. Башмакова, В.В. Крохов. СПб.: Специальная литература, 2000. -219с.

2. Абрамченко, В.В. Перинатальная фармакология /В.В.Абрамченко.-М.,1994.-345с.

3. Айламазян Э.К. Некоторые закономерности метаболизма лекарственных средств в фетоплацентарной системе / Э.К. Айламазян,

4. B.В. Крохов // Акушерство и гинекология.-1990.- №3.-С.11-13.

5. Айламазян, Э.К. Эпидемиология бесплодия в семье /Э.К. Айламазян, Т.И. Устинкина, И.Г. Баласанян // Акушерство и гинекология. -1990.-№9.- С.3-4.

6. Алехин, С.А. «Живая» вода мифы и реальность / С.А. Алехин, И.М. Байбеков, Ф.Ю. Гариб и др. -М.: «МИС-РТ»,-1998.- 120с.

7. Альберт, А Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии: пер. с англ. М.: Медицина, 1989. - 400с.

8. Анохин, Л.В. Бесплодие в браке / Л.В. Анохин, О.Е. Коновалов -Рязань, 1995.-128с.

9. Асфиксия новорожденных / Н.П. Шабалов, В.А. Любименко, А.Б. Пальчик и др. М.: МЕДпресс, 1999. - 416с.

10. Афифи, А. Статистический анализ. Подход с использованием ЭВМ: пер. с англА А. Афифи, С. Эйзен.-М.: Мир, 1982.-301с.

11. Баженов, JI.Г. Влияние нейтрального анолита на чувствительность микроорганизмов к антибиотикам / Л.Г. Баженов, A.M. Хаджибеков, С.С. Ганиходжаев // Второй Междунар. симп. «Электрохимическая активация»: тез. докл. и краткие сообщ. М., 1999.- С.124-125.

12. Барашнев, Ю.И. Перенатальная неврология / Ю.И. Барашнев.- М.: ТриадаХ, 2001.-638с.

13. Бахир, В.М. Теоретические аспекты электрохимической активации / В.М. Бахир // Тез.докл. и краткие сообщ. Второй Междунар. симп. «Электрохимическая активация». -М., 1999.- С.39-49.

14. Беленький, М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л.Беленький. Л., 1963.-152 с.

15. Белоглазова, С.Е. Хирургическое лечение образований яичников лапароскопическим доступом / С.Е. Белоглазова, Э.Р. Зурабиани, С.Ш. Джаброилова// Акушермтво и гинекология. 1995. - №5. -С.7-9.

16. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б Белоусов, B.C. Моисеев, В.К. Лепахин. М.: «Универсум Паблишинг» 1997.-46с.

17. Бендер К.И. Роль белков плазмы матери и плода в трансплацентарном переходе лекарственных веществг / К.И. Бендер, А.Н. Луцевич, Н.Ф. Луцевич и др.// Фармакология и токсикология.- 1989.- №4.- С. 100-110.

18. Бенедиктов, И.И. Акушерская фармакотерапия / И.И. Бенедиктов, С.А. Шардин, Д.И. Бенедиктов.- Свердловск: Изд-во Урал, ун-та, 1998. -152с.

19. Буленков, H.A. О возможной роли гидротации как ведущего интеграционного фактора в организме биосистем на разных уровнях их иерархий / Н.А Буленков // Биофизика,-1991.- Т.36, №2.- С. 181-243.

20. Бурдина, Л.М. Заболевания молочной железы. Проблемы здоровья женщин позднего репродуктивного и старшего возраста./ Л.М. Бурдина. -М., 1995.-307с.

21. Вальдман, A.B. Психофармакология эмоций /A.B. Вальдман, Э.Э.Звартау, М.М. Козловская. М.: Медицина, 1976. -328с.

22. Васильева, JI.A. Применение электрохимически активированных растворов для дезинфекции, предстерилизационной очистки и стерилизации / JI.A. Васильева // Казан, мед. журн.-1993.- №6.- С.466-467.

23. Ведение беременных с повышенным риском и интенсивная терапия новорожденного / С.Г. Бэбсон, Р.К. Бенсон, M.JI. Пернолл и др.; пер. с англ. М.: Медицина, 1979.- 496с.

24. Вихляева, Е.М. Руководство по диагностике и лечению лейомиомы матки / Е.М. Вихляева. М.: МЕДпресс, 2004. - 400с.

25. Габуда, С.П. Связанная вода. Факты и гипотезы / С.П. Габуда. -Новосибирск, 1982.-159с.

26. Гармашева, H.JI. Патофизиологические основы охраны внутриутробного развития человека / H.JI. Гармашева, H.H. Константинова. JL, 1985. - 159с.

27. Гельман, В.Я, Получение обобщенных критериев для оценки поведения крыс в условиях «открытого поля» / В.Я. Гельман, С.И. Кременевская// Физиол. Журн. СССР,- 1990.-Т.76, №4.- С.553-556.

28. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999.-С.462.

29. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, A.A. Генкин. JI., Медицина, 1973.-144с.

30. Гуркин, Ю.А. Ювенильная гинекология / Ю.А. Гуркин. СПб, 1993. -40с.

31. Гуссель, В.А. Справочник педиатра по клинической фармакологии / В.А. Гуссель, И.В. Маркова. Л., 1989.- С. 36-37.

32. Девятов, В.А. Активированная электрохимическим методом вода -анолит в лечении фурункулов / В.А. Девятов // Врач. 1998.- №11.-С.26.

33. Девятов, В.А. Лечение и профилактика гнойных осложнений локтевого и препателярного бурситов / В.А. Девятов, А.Н. Приб, Л.М. Магеррамов // Тез. докл. и краткие сообщ. Второй междунар. симп. «Электрохимическая активация». М., 1999.- С.132-133.

34. Девятов, В.А. Применение активированной электрохимическим методом воды для лечения гнойных и вялогранулирующих ран итрофических язв / В.А. Девятов, C.B. Петров // Изобретатель и рационализатор. 1988,- №5.- С.45.

35. Девятов, В.А. Применение воды активированной электрохимическим методом (обзор) / В.А. Девятов, Э.А. Рыбин, C.B. Петров // Хирургия. -1998.-№7.- С.61-63.

36. Девятов, В.А. Профилактика гнойных заболеваний перианальной и анальной области с применением нейтрального анолита / В.А. Девятов // Тез. докл. и краткие сообщ. Второй междунар. симп. «Электрохимическая активация». М., 1999,- С. 142-144.

37. Девятов, В.А. Роль электрохимически активированного анолита в оптимизации лечебной работы в амбулаторной гнойной хирургии / В.А. Девятов // Докл. и краткие сообщ. Третий междунар. симп. «Электрохимическая активация». М., 2001.- С.116-121.

38. Десятилетний опыт применения анолита и католита в стоматологии' / C.B. Тарасенко, B.C. Агапов, Г.М. Барер, М.М. Боков и др.// Докл. и краткие сообщ. Третий Междунар. симп. «Электрохимическая активация». М., 2001.- С.84-88.

39. Дьяков, В.В. Установка СТЭЛ-4Н-60-02 для синтеза электрохимически активированного раствора типа нейтральный анолит /В.В. Дьяков, И.М. Абрамова, Л.Г. Пантелеева // Дезинфекц. дело.- 1996.- №2.- С.22-23.

40. Кирющенко, А.П. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод / А.П.Кирющенко, М.П.Тараховский.-Спб., 1990.- 272 с.

41. Кирющенков3 А.П. Влияние вредных факторов на плод / А.П. Кирющенков. -М.: Медицина, 1978.- 216с.

42. Кирющенков, А.П. Влияние лекарственных средств, алкоголя и никотина на плод / А.П. Кирющенков, М.Л. Тараховский. М.: Медицина, 1990.- 272с.

43. Клиническая фармакология при беременности: пер. с англ. / под ред. Х.П. Кьюмерле, К. Брендела.В 2-х т.- М.: Медицина, 1987. 328с.

44. Кобозева, Н.В. Перинатальная эндокринология: рук-во для врачей / Н.В. Кобозевой, Ю.А. Гуркин. Л.: Медицина, 1986. - 312 с.

45. Козаченко, В.П. Онкологическая патология в позднем репродуктивном возрасте. Проблемы здоровья женщин позднего репродуктивного и старшего возраста / В.П. Козаченко. М., 1995.- С. 16-19.

46. Коновалов, В.И. Коррекция гормональных нарушений утрожестаном сочетанных форм бесплодия после хирургического лечения / В.И. Коновалов, Г.В. Брагина // Гинекология. -2003.- Т.5, №2,-С.57-58.

47. Корхов, В:В. Некоторые аспекты клинической фармакологии при беременности / В.В. Корхов, Н.Г. Кошалев // Здравоохранение (Кишенев). 1986. - №3. - С. 8-11.

48. Криницына, Ю.Н. Новые подходы в лечении заболеваний парадонта/ Ю.Н. Криницина, Д. А. Кунин, Н.В. Скурятин //Прикладные информационные аспекты медицины. -2006.- Т.2, №1.- С.96

49. Кулаков, В:И. Акушерство и гинекология. Клинические рекомендации / В.И. Кулаков. М.", 2005. -423с.

50. Кулаков, В.И, Бесплодный брак / В.И. Кулаков. М., 2005. -10-21с.

51. Кулаков, В.И. Вспомогательная репродукция: настоящее и будущее / В.И. Кулаков // Акушерство и гинекология. -2003.- №1,- С.З 7.