Влияние длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона на клинические и иммуноморфологические показатели у больных ограниченной склеродермией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.10, кандидат медицинских наук Мурадян, Нана Левоновна

• Мурадян, Нана Левоновна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мурадян, Нана Левоновна

Список использованных сокращений.

Введение.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Роль иммунных механизмов и профиброзных цитокинов в патогенезе ограниченной склеродермии.

1.2. Применение длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона в лечении больных ограниченной склеродермией и склеродермоподобными заболеваниями кожи.

1.3. Влияние длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона на иммунные механизмы и процессы формирования фиброза в коже.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

ГЛАВА III. ЭФФЕКТИВНОСТЬ УФА-1 ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ

ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ.

ГЛАВА IV. ДИНАМИКА ГИСТОЛОГИЧЕСКИХ,

ГИСТОХИМИЧЕСКИХ И ИММУНОМОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ В КОЖЕ БОЛЬНЫХ ОГРАНИЧЕННОЙ СКЛЕРОДЕРМИЕЙ В ПРОЦЕССЕ УФА-1 ТЕРАПИИ.

4.1. Динамика гистологических изменений кожи.

4.2. Динамика содержания в коже субпопуляций Т-клеток.

4.3. Динамика содержания в коже клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR и CD25.

4.4. Динамика содержания в коже профиброзных цитокинов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона на клинические и иммуноморфологические показатели у больных ограниченной склеродермией»

Актуальность проблемы

В последние десятилетия наблюдается увеличение числа больных ограниченной склеродермией (Молочков В.А. с соавт., 2002; Суворов А.П., Черняева О.В., 2002; Peterson L.S. et al., 1997; Mayes M.D., 1998). Этиология заболевания до настоящего времени остаётся невыясненной; в патогенезе основное значение придаётся дисфункции иммунной системы, нарушениям метаболизма компонентов соединительной ткани и микроциркуляции (Никитина М.Н., 1980; Гусева Н.Г., 1993; Скрипкин Ю.К. с соавт., 1996; Lovell C.R. et al., 1979; Arnold H.L. et al., 1990; Feg-hali C.A. et al, 1992; Legerton C.W. et. al., 1995).

Существующие методы терапии склеродермии в ряде случаев недостаточно эффективны, применяются длительное время и нередко вызывают побочные эффекты (Гребенюк В.Н., 1998; Главинская Т.А., 2000; Hunzelmann N. et al., 1998; Connolly M.K., 2001; Sapadin A.N., Fleischma-jer R., 2002).

В последние годы в зарубежной литературе появились публикации о возможности лечения склеротических заболеваний кожи длинноволновым ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона с длиной волны 340-400 нм, способным более глубоко проникать в кожу, по сравнению с другими ультрафиолетовыми спектрами (Krutmann J., Schopf Е., 1992; Asawonando P. et al., 1999; Morita A. et al., 2000; Stander H. et al., 2002). В отличие от метода фотохимиотерапии, УФА-1 терапия проводится без использования фотосенсибилизаторов и обладает меньшим количеством побочных эффектов (Krutmann J. et al., 2001). В отечественной практике данный метод лечения не разработан.

При УФА-1 терапии облучение кожи проводят низкими (10-20 Дж/см2), средними (30-50 Дж/см2) или высокими (130 Дж/см2) разовыми дозами (Mang R., Krutmann J., 2005; Kreuter A. et al., 2009). У больных склеродермией наибольший эффект наблюдается при использовании высоких разовых доз излучения. Однако, в экспериментальных исследованиях на мышах установлено, что облучение кожи высокими дозами УФА-1 света может индуцировать развитие плоскоклеточного рака кожи (Sterenborg H.J., van der Leun J.C., 1990; Runger T.M., 1999). Эффективность и безопасность низких и средних доз излучения окончательно не выяснена.

Возникновение очагов склеродермии на коже обусловлено развитием в дерме хронического воспаления (Fleischmajer R. et al., 1983; Kahari V.-M., 1993; Mauch C.M. et al., 1993; Black C.M., 1999), одним из проявлений которого является периваскулярная и/или диффузная клеточная инфильтрация кожи. В доступной литературе имеются лишь единичные сведения о влиянии УФА-1 терапии на субпопуляционный состав и активацию дермальных лимфоцитов у больных ограниченной склеродермией.

Известно, что в формировании фиброза в коже принимают участие различные цитокины и ростовые факторы, влияющие на активацию и пролиферацию фибробластов (Chen К. et al., 2003; Badea I. et al., 2008; Yamamoto Т., 2009). Одними из основных факторов фиброгенеза являются трансформирующий фактор роста бета 1 (TGF-|31) и тромбоцитар-ный фактор роста (PDGF). Показано, что эти факторы стимулируют рост и пролиферацию фибробластов, способствуют формированию их фибро-генного фенотипа, а также индуцируют синтез и отложение в коже коллагена и других компонентов экстрацеллюлярного матрикса (Liu В., Connoly М.К., 1998; Kissin E.Y. et al., 2002; Pannu J. et al., 2004; Bonner J.C., 2004; Trojanowska M., 2008; Andrae J. et al., 2008). Вопрос об участии указанных цитокинов в реализации механизмов действия УФА-1 терапии практически не изучен.

Всё вышесказанное обусловливает актуальность проведения исследований, направленных на разработку метода лечения больных ограниченной склеродермией низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона, оценку его эффективности, а также изучение механизмов терапевтического действия.

Цель работы: разработка метода лечения больных ограниченной склеродермией низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона на основе комплексных им-муноморфологических исследований клеточных иммунных механизмов и содержания профиброзных цитокинов в очагах поражения.

Задачи:

1. Изучить эффективность лечения больных ограниченной склеродермией низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона.

2. Провести изучение морфологических изменений кожи, развивающихся в очагах склеродермии, после курса УФА-1 терапии.

3. Провести исследование динамики содержания в коже больных субпопуляций Т-хелперов/индукторов (CD4+) и супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), а также клеток, экспрессирую-щих активационные маркеры HLA-DR и CD25, в процессе курса УФА-1 терапии.

4. Исследовать в дерме пораженной кожи больных содержание и распределение клеток, экспрессирующих трансформирующий фактор роста бета (TGF-pi), рецептор I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-PRI) и альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a), до и после курса УФА-1 терапии.

Научная новизна

Установлена эффективность лечения больных ограниченной склеродермией низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона.

Показано положительное влияние низких и средних доз УФА-1 излучения на морфологические изменения кожи, выявляемые в очагах ограниченной склеродермии на светооптическом уровне.

Выявлен супрессивный эффект УФА-1 терапии на процессы иммунного воспаления в очагах склеродермии, характеризующийся уменьшением в периваскулярных инфильтратах кожи количества су-прессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов, а также клеток, экспресси-рующих маркеры ранней активации CD25 и HLA-DR.

Получены новые данные о роли трансформирующего фактора роста бета 1 в развитии ограниченной склеродермии, свидетельствующие о снижении его содержания в дерме пораженной кожи, что может быть обусловлено уменьшенной продукцией данного ростового фактора клетками, участвующими в иммунном воспалении.

Установлена важная роль в патогенезе заболевания повышенной экспрессии на клетках дермы рецепторов I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-J3RI) и альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a), принимающих активное участие в формировании фиброза кожи в очагах склеродермии.

Выявлен новый механизм терапевтического действия УФА-1 излучения, проявляющийся уменьшением содержания в очагах ограниченной склеродермии рецепторов I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-PRI) и альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a).

Практическая значимость

Разработан новый эффективный метод лечения больных ограниченной склеродермией с использованием низких и средних доз ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона, определены показания и противопоказания к его применению. Внедрение метода в практику позволит повысить эффективность и сократить сроки лечения, уменьшить побочные эффекты и медикаментозную нагрузку на больных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Терапия низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона является эффективным методом лечения больных ограниченной склеродермией.

2. В развитии склеродермии патогенетически значимую роль играют нарушения содержания в коже больных трансформирующего фактора роста бета (TGF-pi), а также экспрессии на клетках рецепторов I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-(3RI) и альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a).

3. Под действием УФА-1 терапии в очагах склеродермии наблюдается уменьшение морфологических нарушений в коже, выявляемых гистологическими и гистохимическими исследованиями.

4. Лечение низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона приводит к нормализации клеточных иммунных процессов в очагах склеродермии, о чем свидетельствует уменьшение в коже количества супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов и клеток, экспрессирующих активаци-онные маркеры CD25 и HLA-DR.

5. УФА-1 терапия способствует восстановлению в очагах поражения процессов нормального метаболизма компонентов соединительной ткани, о чем свидетельствует уменьшение после лечения исходно повышенного количества клеток, экспрессирующих рецепторы I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-pRI) и альфа-рецепторы тром-боцитарного фактора роста (PDGFR-a).

Апробация работы. Основные положения доложены и обсуждены на II Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Санкт-Петербург, 2007), XXV научно-практической конференции ММА им. И.М. Сеченова «Рахмановские чтения. Современная дерматовенерология: от истории к инновациям», пленарном заседании Московского общества дерматовенерологов им. А.И. Поспелова (Москва, 2008), III Всероссийском конгрессе дерматовенерологов (Казань, 2009).

Внедрение результатов исследования. Основные результаты исследований внедрены в работу отделения физиотерапии ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий» и дерматологического отделения ФГУ «Медицинская санитарная часть №7» Федерального медико-биологического агентства России. Полученные данные используются в учебном процессе на сертификационном цикле, а также в лекционных курсах и на практических занятиях для ординаторов, аспирантов и врачей ФГУ «ГНЦД Росмедтехнологий», кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ ГОУ ВПО Российского государственного медицинского университета Росздрава, в лекционном курсе и на практических занятиях для врачей, проходящих обучение на циклах общего и тематического усовершенствования кафедры дерматовенерологии ФГУ «Институт повышения квалификации Федерального медико-биологического агентства России». На основе материалов диссертации разработана новая медицинская технология «Лечение больных ограниченной склеродермией длинноволновым ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона» (per. удостоверение №ФС-2007/052-У от 20.04.07 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 120 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 26 рисунками и состоит из введения, 3 глав с описанием данных литературы и результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 40 отечественных и 103 зарубежных источника.

Заключение диссертации по теме «Кожные и венерические болезни», Мурадян, Нана Левоновна

ВЫВОДЫ

1.Терапия низкими и средними дозами длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона является эффективным методом лечения больных ограниченной склеродермией: положительный эффект наблюдается у 90,2% больных, клиническое выздоровление и значительное улучшение - соответственно у 7,8% и 47,1% пациентов. Под действием УФА-1 излучения значительно уменьшаются основные клинические симптомы заболевания - эритема и индурация кожи.

2. После курса УФА-1-терапии в очагах склеродермии наблюдаются уменьшение атрофии эпидермиса с формированием межсосочковых выростов, регрессия вакуольной дистрофии в базальных кератиноцитах и эпидермального экзоцитоза лимфоцитов, уменьшение периваскулярных инфильтратов, частичное восстановление нормальной структуры колла-геновых волокон, особенно выраженное в нижних отделах дермы, увеличение количества сосудов и придатков кожи.

3. Улучшение клинических симптомов заболевания в процессе УФА-1 терапии сопровождается снижением в пораженной коже количества супрессорно-цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+), а также клеток, экспрессирующих активационные маркеры HLA-DR и CD25, что свидетельствует об уменьшении активности иммунного воспаления в очагах склеродермии, обусловленного иммуносупрессивным действием данного вида лечения.

4. В пораженной коже больных ограниченной склеродермией обнаружена повышенная экспрессия на клетках дермы рецепторов I типа трансформирующего фактора роста бета (TGF-PRI) и альфа-рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-a), являющихся ключевыми медиаторами формирования фиброза. Выявленное после курса фототерапии уменьшение содержания в коже клеток, экспрессирующих данные рецепторы, указывает на патогенетический характер действия длинноволнового ультрафиолетового излучения УФА-1 диапазона.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия ультрафиолетовым излучением УФА-1 диапазона с длиной волны 340-400 нм может применяться в качестве метода выбора у больных бляшечной и линейной формой ограниченной склеродермии, а также экстрагенитальным склероатрофическим лихеном.

2. Перед назначением лечения для выявления противопоказаний к применению фототерапии необходимо проводить клинико-лабораторное обследование больного: общий анализ крови, общий анализ мочи, биохимический анализ крови, консультацию терапевта, офтальмолога, эндокринолога, гинеколога; по показаниям - обследование у других специалистов.

3. Облучения начинают с дозы 5-10 Дж/см , последующие разовые дозы повышают на 5-10 Дж/см до максимальной разовой дозы 20-40 Дж/см . Процедуры проводят с режимом 3-5 раз в неделю.

4. Для достижения выраженного клинического эффекта необходимо проведение курса, составляющего 25-60 процедур.

Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность своему первому научному руководителю профессору, доктору медицинских наук [Александру Михайловичу Вавилову! за неоценимую помощь в выборе темы исследования и выполнения диссертационной работы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мурадян, Нана Левоновна, 2010 год

1. Алекперов Р.Т. Уровень растворимого рецептора I типа фактора некроза опухоли у больных системной склеродермией / Алекперов Р.Т., Тимченко А.В., Самсонов М.Ю., Гусева Н.Г., Насонов Е.Л. // Терапевтический архив. 2004. -№ 5.-С. 11-15.

2. Алексеев Д.Л. Ограниченная (локализованная) склеродермия у детей / Алексеев Д.Л., Кузьмина Н.Н., Гусева Н.Г. // Детская ревматология. 1997. - № 2. - С. 17-25.

3. Болотная Л.А. Новое в патогенезе и терапии ограниченной склеродермии / Болотная Л.А., Шахова Ф.Б., Сербина И.М. // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. - № 2. - С.31-34.

4. Бутов Ю.С. Некоторые аспекты патогенеза, клиника и терапия склеродермии / Бутов Ю.С., Тогузов Р.Т. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - № 4. - С. 15-19.

5. Ватутина Н.А. Кожные проявления ранней стадии болезни Лайма / Ватутина Н.А., Шинский Г.Э., Самсонов В.А. // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. - №1. - С. 9-13.

6. Главинская Т.А. Фенотипы HLA и церулоплазмина при красной волчанке и ограниченной склеродермии / Главинская Т.А., Резайкина А.В., Комарова В.Д., Сидорова Т.И. // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. - № 6. - С.9-13.

7. Главинская Т.А. Иммунный статус больных склеродермией при элктроакупунктуре / Главинская Т.А., Резайкина А.В., Смирнова А.В. // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. - № 4. - С.44-47.

8. Главинская Т.А. Лечение и профилактика красной волчанки и склеродермии: Учебное пособие / Главинская Т.А. Н.Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2000. -24 с.

9. Гребенюк В.Н. Ограниченная склеродермия у детей / Гребенюк В.Н. // Русский медцинский журнал. 1998. - № 6. — С.352-356.

10. Грицюк А.И. Лекарственные средства и диффузные заболевания соединительной ткани / Грицюк А.И., Ангелуца П.А., Викторов А.П. // Терапевтический архив. 1989. - Т.61.- № 5. - С.70-72.

11. Гроздова М.Д. Патогенетическое значение нарушения рецепторной функции фибробластов при ревматических заблеваниях / Гроздова М.Д., Панасюк А.Ф., // Терапевтический архив. 1983. —№ 3.-С.12-15.

12. Гусева Н.Г. Лечение мадекассолом системной и очаговой склеродермии / Гусева Н.Г., Старовойтова М.Н., Мач Э.С. // Терапевтический архив. 1998. - № 5. - С.58-61.

13. Дворников А.С. Современные подходы к терапии пациентов с ограниченной склеродермией / Дворников А.С., Хамагано-ва И.В., Скрипкин Ю.К., Богуш П.Г. // Вестник дерматологии и венерологии. 2006. - №3. - С. 43-45.

14. Довжанский С.И. Склеродермия / Довжанский С.И. -Саратов: Издательство Саратовского университета, 1979. 197 с.

15. Довжанский С.И. Патогенез и клиника хронических дерматозов у больных пожилого и старческого возраста / Довжанский С.И. // Вестник дерматологии и венерологии. 2002. - № 6. - С.8-11.

16. Долбин А.Г.Антигены системы HLA у больных очаговой склеродермией и атрофодермией Пазини-Пьерини / Долбин А.Г., Федорова Е.Г., Зарецкая Ю.М. // Вестник дерматологии и венерологии. 1978. -№ 7. - С. 16-19.

17. Зубова С.Г. Молекулярные механизмы действия фактора некроза опухолей а и транформирующего фактора роста (3 впроцесс ответа макрофага на кативацию / Зубова С.Г., Окулов В.Б. // Иммунология. 2001. - № 5.- С. 18-21.

18. Иванова Е. Келоидные и гипертрофические рубцы. Вопросы патогенеза / Иванова Е. // Косметика и медицина. 2007. - № 2. - С.4-11.

19. Иванов O.JI. Проблемы склеродермии в трудах В.А. Рахманова / Иванов О.Л., Мареева Е.Б. // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - №4. - С. 4-5.

20. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / Кетлинский С.А., Калинина Н.М. // Иммунология. 1995. - № 3 - С.30-44.

21. Кряжева С.С. Бляшечная склеродермия, развившаяся после инъекции пенициллина / Кряжева С.С., Хамаганова И.В., Ма-кушкина З.В. // Вестник дерматологии и венерологии. 1992. - № 1. -С. 43-45.

22. Кубанова А.А. Дерматовенерология в России. Реальность и перспективы / Кубанова А.А., Тихонова Л.И. // Вестник дерматологии и венерологии. 2004. - № 2. - С. 4 - 11.

23. Кулагин В.И. Этиология и патогенез склеротического лихена вульвы / Кулагин В.И., Маркина Е.И. // Косметология. 2003. - №2.-С. 51-52.

24. Малахов А.Б. Системная склеродермия: современные аспекты проблемы / Малахов А.Б., Давтян В.Г., Геппе Н.А., Осминина М.К. // Ревматология. 2006. - № 8. - С. 37-45.

25. Молочков В.А. Течение и современное лечение ограниченной склеродермии / Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Сухова Т.Е., Петрова М.С., Боровков А.Ю., Карзанов А.В., Сергеева О.В. // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2002. № 4. -С.38-42.

26. Молочков В.А. Актуальные вопросы диагностики и лечения склероатрофического лихена / Молочков В.А., Романенко Г.Ф., Кряжева С.С., Сухова Т.Е., Нефедова Е.Д., Невская М.Б. // Российский журнал кожных и венерических болезней. — 2005. № 6. -С.10-14.

27. Никитина М.Н. Ограниченная склеродермия у детей: Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук / Никитина М.Н. М., 1980. - 318 с.

28. Прозоровская Н.Н. Связь между распадом зрелого коллагена и уровнем естественной цитотоксичности у больных очаговой склеродермией / Прозоровская Н.Н., Сучкова Т.Н., Козлов Е.А. и др. // Вопросы медицинской химии. 1991. - Т.37. - № 2. - С.54-56.

29. Романенко В.Н. Ограниченная склеродермия: морфо-метрическая характеристика поражения кожи. Сообщения 1 и 2 / Романенко В.Н., Свистунова И.В., Велик И.Е. // Вестник дерматологии и венерологии. 2001. - № 1,2. - С.21-23; 27-30.

30. Романова Н. В. Интерлейкины 10, 4, 6 и фактор некроза опухоли а у больных с ограниченной и системной формами склеродермии / Романова Н.В., Шилкина Н.П., Ильяной Н.Ю. // Иммунология. 2008. - №1. - С. 101 -104.

31. Самсонов В.А. Естественные аутоантитела к медиаторам воспаления у больных ограниченной склеродермией / Самсонов В.А., Гарегинян С.А., Полевая О.Ю. // Вестник дерматологии и венерологии. 1991. - № 2. - С.6-8.

32. Самсонов В.А. О взаимосвязи болезни Лайма и очаговой склеродермии / Самсонов В.А., Олисова М.О., Милонова Т.И. // Вестник дерматологии и венерологии. 1996. - № 1. - С.8-9.

33. Скрипкин Ю.К. Склеродермия / Скрипкин Ю.К., Главинская Т.А. // Кожные и венерические болезни: Руководствово для врачей в 2 тт. / Под ред. Ю.К.Скрипкина и В.Н.Мордовцева. 2-е изд. - М.: Медицина, 1999. - Т.2,Гл.16. - С.481-493.

34. Смирнов А.В. Современные представления о патогнезе и возможностях терапии ограниченной склеродермии / Смирнов А.В., Главинская Т.А. // Нижегородский медицинский журнал. — 1997. -№3. С.73-82.

35. Сучкова Т.Н. Клинико-иммунологические параллели у больных очаговой склеродермией / Сучкова Т.Н., Курманова Л.В., Ермолин Г.А., Сучков С.В. // Вестник дерматологии и венерологии. 1989. -№ 2. - С.13-19.

36. Ярилин А.А. Кожа и иммунная система / Ярилин А.А. // Косметика и медицина. — 2001. № 2. — С.5-13.

37. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник / Ярилин А.А. -М.: Медицина, 1999. 608 с.

38. Ященко О.Б. Особенности клеточного и гуморального иммунитета у больных системной склеродермией / Ященко О.Б. // Врачебное дело. 1983. - № 2. - С.61-64.

39. Akhmetshina A. Dual inhibition of c-abl and PDGF receptor signaling by dasatinib and nilotinib for the treatment of dermal fibrosis / Akhmetshina A. et al // Faseb Journal. 2008. - Vol.22. - P.2214-2222.

40. Alvarez R.H. Biology of Platelet-Derived Growth Factor and Its Involvement in Disease / Alvarez R.H. et al // Mayo Clinical Proceeding. 2006. - Vol.81, №9. -P.1241-1257.

41. Andrae J. Role of platelet-derived growth factors in physiology and medicine? Andrae J. et al // Genes & Dev. — 2008. -Vol.22.-P.1276-1312.

42. Antiga E. / Antiga E., Quaglino P., Bellandi S., Volpi W., Bianco E., Comessatti A., Osella-Abate S., De Simone C., Mar-zano A., Bernengo M.G., Fabbri P., Caproni M. // British Journal of Dermatology. -2010. Vol.162, №5. - P. 1056-1063.

43. Baroni S.S. Stimulatory Autoantibodies to the PDGF Receptor in Systemic Sclerosis / Baroni S.S. et al // New England Journal of Medicine. 2006. - Vol.354. - P.2667-2676.

44. Becvar L. Collagen degradation products and proinflammatory cytokines in systemic and localized scleroderma / Becvar L. et al // Folia Biology (Praha). 2007.- Vol. 53, №2. - P. 66-68.

45. Black C.M. Scleroderma in children / Black C.M. // Rheumatic Dermatology / Edited by Mallia and Uitto. New York: Kluwer Academic. Plenum Publishers, 1999. - P.35-48.

46. Blobe G.C. Role of transforming growth factor В in human diseases / Blobe G.C., Schiemann W.P., Lodish H.F. // New England Journal of Medicine. 2000. - Vol.342. - P. 1350-1358.

47. Bonner J.C. Regulation of PDGF and its receptors in fi-brotic diseases / Bonner J.C. // Cytokine Growth Factor Review.2004. -Vol.15. P.255—273.

48. Bono W. Localized scleroderma (morphea) / Bono W., Dupin N. // Presse Med. 2006. - Vol. 35, №12, Pt 2. - P. 1923-1928.

49. Bos J.D. The skin immune system (SIS): Distribution and immunophenotype of lymphocyte subpopulations in normal human skin / Bos J.D., Zonneveld I., Das P.K. et al // Journal of Investigative Dermatology. 1987. - Vol.88. -P.569-573.

50. Brenner M. Phototherapy and photochemotherapy of sclerosing skin diseases / Brenner M., Herzinger Т., Berking C., Plewig G., Degitz K. // Photodermatology. Photoimmunology. Photomedicine.2005. Vol. 21, №3. - P. 157-165.

51. Breuckmann F. UVA/UVA1 phototherapy and PUVA photochemotherapy in connective tissue diseases and related disorders: a research based review / Breuckmann F., Gambicheler Т., Altmeyer P., Kreuter A. // BMC Dermatology. 2004. - Vol. 4. - P. 4-18.

52. Carli P. Fibrogenic cytokines in vulvar lichen sclerosus. An immunohistochemical study / Carli P., Morerri S., Spallanzani A., Berti E., Cattaneo A. // Journal of Reproductional Medicine. 1997. -Vol.42, №3.-P.161-165.

53. Chen Y. Stimulation of type I collagen transcription in human skin fibroblasts by TGF-beta: involvment of Smad 3 / Chen Y., Yuan W., Mori Y. et al // Journal of Investigative Dermatology. 1999. -Vol.112.-P. 49-57.

54. Connolly M.K. Scleroderma / Connolly M.K. // Dermato-logical Therapy. 2001. - Vol.14. - P.81-94.

55. Dawe R.S. Ultraviolet Al phototherapy / Dawe R.S. // British Journal of Dermatology. 2003. - Vol.148, №4. - P.626-637.

56. Deguchi M. Proliferative activity of CD8(+) T cells as an important clue to analyze T-cell-mediated inflammatory dermatoses

57. Deguchi M., Ohtani H., Sato E. et al // Archives of Dermatology Research. 2001. - Vol.293. - P.442-447.

58. Dianne E. Ultraviolet Al (340-400 nm) - mediated receptor and cytokine changes of transformed lymphocytes / Dianne E., Godar A. // Photodermatology. Photoimmunology. Photomedicine. 2005.-Vol. 21.-P. 23-31.

59. Dissanayake N.S. Modulation of skin cell functions by transforming growth factor-betal and ACTH after ultraviolet irradiation / Dissanayake N.S., Mason R.S. // Journal of Endocrinology. -1998.-Vol.-P. 153-163.

60. Famularo G. Soluble CD8 antigen in systemic sclerosis / Famularo G., Giacomelli R., Sacchtti S., Danese C., Liciani A.M., Pe-rego M.A., Tonieti G. // Journal of Clinical and Laboratorial Immunology. 1990. - Vol.32, №3. - P.109-112.

61. Farrell A.M. Distribution of transforming growth factor-p isoforms TGF-pl, TGF-|32 and TGF-рз and vascular endothelial growth factor in vulvar lichen sclerosus / Farrell A.M., Dean D., Charnock M.,

62. Wojnarowska F. // Journal of Reproductional Medicine. 2001. - Vol.46, №2.-P.l 17-124.

63. Feldman S. Differential responses of human papillary and reticular fibroblasts to growth factors / Feldman S., Trojanowska M., Smith E.A., Leroy E.C. // American Journal of Medical Science. -1993. -Vol. 305, №4. P. 203-207.

64. Filemon K.T. Autoantibodies against PDGF receptor in scleroderma / Fileman K.T. // New England Journal of Medicine. -2006.- Vol. 6.-P. 2709-2711.

65. Fleishmajer R. M. Scleroderma / Fleishmajer R., Lebwohl M. // Pathogenesis of skin disease / Eds. Thiers B.H., Dobson R.L. -Churchill Livingstone, 1986. Vol. 3. - P.233-247.

66. Gambichler T. Significant downregulation of transforming growth factor-(3 signal transducers in human skin / Gambichler Т., Skrygan M., Tomi N.S. et al // British Journal of Dermatology. 2007. -Vol. 156.-P.951-956.

67. Gay S. Growth factors, extracellular matrix, and oncogenes in scleroderma / Gay S., Trabandt A., Moreland L.W., Gay R.E. // Arthritis & Rheumatism. 1992. - Vol.35. - P. 304 - 310.

68. Gilmour Т.К. Analysis of dendritic cell populations using a revised histological staging of morphoea / Gilmour Т.К., Wilkinson

69. В., Breit S.N., Kossard S. // British Journal of Dermatology. 2000. -Vol.143, №6.-P.l 183-1192.

70. Godar D.E. Ultraviolet-Al (340-400nm) mediated receptor and cytokine changes of transformed lymphocytes / Godar D.E., Li-cas A.D. // Photodermatology. Photoimmunology. Photomedicine. -2005.-Vol.21.-P. 23-31.

71. Gross T. Identification of TIA-1+ and Granzyme B+ cytotoxic T cells in lichen sclerosus et atrophicus / Gross Т., Wagner A., Ugurel S. et al // Dermatology. 2000. - Vol.22. - P. 198-202.

72. Gruss C. Induction of interstitial collagenase (MMP-1) by UVA-1 phototherapy in morphea fibroblasts / Gruss C., Reed J.A., Altmeyer P. et al // Lancet. 1997. - Vol.350, № 9087. - P.1295-1296.

73. Gruss С. Effects of low dose ultraviolet A-l phototherapy on morphea / Gruss C., Kobyletzki G., Behrens-Williams S.C. et al // Photodermatology. Photoimmunology. Photomedicine. 2001. -Vol.17. -P.149-155.

74. Gruss C. Low dose UVA1 photo-therapy in disabling pansclerotic morphoea of childhood / Gruss C., Stucker M., Kobyletzki G. et al // British Journal of Dermatology. 1997. - Vol.136, № 2. -P.287-299.

75. Harder J. A peptide antibiotic from human skin / Harder J., Bartels J., Christophers E., Schroder J.M. // Nature. 1997. - Vol. 387. - P.861.

76. Haustein U.F. Drug-induced scleroderma and sclerodermi-form conditions // Haustein U.F., Haupt B. // Clinical Dermatology. -1998.- Vol.16.-P.353-366.

77. Herrmann G. UVA irradiation stimulates the synthesis of various matrix-metalloproteinases (MMPs) in cultured human fibroblasts / Herrmann G., Wlaschek M., Lange T.S. et al // Experimental Dermatology. 1993. - Vol.2. - P.92-97.

78. Hunzelmann N. Management of localized scleroderma / Hunzelmann N., Scharffetter Kochanek K., Hager C., Krieg T. // Se-min. Cutan. Med. Surg. 1998. - Vol. 17, № 1. -P.34-40.

79. Janiga J.J. UVA-1 as a treatment for scleredema / Janiga J.J., Ward D.H., Lim H.W. // Photodermatology. Photoimmunology. Photomedicine. 2004. - Vol. 20, №4. - P. 210-211.

80. Jelaska A. Role of apoptosis and transforming growth factor B1 in fibroblast selection and activation in systemic sclerosis / Jelaska A., Korn J.H. // Arthritis and Rheumatism. 2000. - Vol. 43. - P. 2230-2239.

81. Kawaguchi Y. Endogenous IL-la from systemic sclerosis fibroblasts induces IL-6 and PDGF-A J. / Kawaguchi Y. et al // Clinical Investing. 1999. - Vol.103. - P.1253-1260.

82. Kerscher M. Low-dose UVA1 phototherapy of treatment of localised scleroderma / Kerscher M., Volkenandt M., Gruss C. et al // Journal of the American Academy of Dermatology 1998. - Vol.38. - P.21-26.

83. Klareskog L. Increased expression of platelet-derived growth factor type b receptors in the skin of patients with systemic sclerosis / Klareskog L., Gastafsson R., Scheynius A., Hallgren R. // Arthritis and Rheumatism. 1990. - Vol.33. - P.1534-1541.

84. Krafohik B.R. Localized cutaneose scleroderma / Krafohik B.R. // Semin.Dermatology. 1992. - Vol. 11. - P.65-72.

85. Kreuter A. Low-dose ultraviolet Al pototherapy for extragenital lichen sclerosus: results of a preliminary study / Kreuter A., Gambichler Т., Avermaete A. et al // Jornal of American Academy of Dermatology. 2002. -Vol. 46. - P.251-255.

86. Kreuter A. Low-dose ultraviolet-Al pototherapy for lichen sclerosus et atrophicus / Kreuter A., Jansen Т., Stucker M., Herde M., Hoffmann K., Altmeyer P., von Kobyletzki G. // Clinical and Experimental Dermatology. 2001. - Vol.26. - P.30-32.

87. Kreuter A. UVAl-Phototherapie bei Lichen sclerosus et atrophicus / Kreuter A., von Kobyletzki G., Happe M., Herde M., Breuckmann F., Stucker M., Altmeyer P. // Hautarzt. 2001.- Vol. 52, № 10. - P. 878-881.

88. Kroft E.B. Ultraviolet A phototherapy for sclerotic skin diseases: A systematic review / Kroft E.B., Berkhof N.J., van de Kerk-hof P.C. et al // Journal of American Academy of Dermatology. 2008. -Vol. 156, №4.

89. Kubo M. Up-regulated expression of transforming growth factor beta receptors in dermal fibroblasts in skin sections from patients with localized scleroderma / KuboM., Ihn H., Yamane K., Tamaki К // Arthritis and Rheumatism. 2001. - Vol. 44. - P. 731.

90. Lakos G. Targeted Disruption of TGF-B/Smad3 Signaling Modulates Skin Fibrosis in a Mouse Model of Scleroderma / Lakos G., Takagawa S., Chen Shu-Jen, Ferreira A.M., Han G. et al // American Journal of Pathology. 2004. - Vol. 165. - P. 203-217.

91. Leask A. Dysregulation of transforming growth factor beta signaling in scleroderma: overexpression of endoglin in cutaneous scleroderma fibroblasts / Leask A., Abraham D.J., Finlay D.R. et al // Arthritis and Rheumatism. 2002. - Vol. 46. - P. 1857.

92. Liu В., Connolly M. K. The pathogenesis of cutaneous fibrosis // Semin. Cutan. Med. Surg. 1998. - Vol. 17,№ 1. -P.3-11.

93. Mang R. UVA-1 Phototherapy / Mang R., Krutmann J. // Photodermatology Photoimmunology and Photomedicine. 2005. Vol. 21, №2.-P. 103-108.

94. Manolios N. Immunogenetic analysis of 5 families with multicase occurrence of scleroderma and/or related variants / Manolios N., Dunckley H., Chivers T. et al // Journal of Rheumatology. 1995. -Vol. 22.-P. 85-92.

95. Massague J., The Transforming growth factor-(3 family / Massague J. // Annu Review of Cell Biology. 1990. - Vol. 6. - P. 597641.

96. Mayes M.D. Classification and epidemiology of scleroderma / Mayes M.D. // Semin. Cutan. Med. Surg. 1998. - Vol.17, № 1. -P.22-26.

97. Petersen M. J. Ultraviolet A irradiation stimulates collage-nase production in cultured human fibroblasts / Petersen M.J., Nasen C., Craig S. // Journal of Investigative Dermatology. 1992. - Vol.99, №4. p.440-444.

98. Peterson L.S. Classification of morphea (localized scleroderma) / Peterson L.S., Nelson A.M., Su W.P. // Mayo Clinical Proceeding. 1995. - Vol. 70. - P.1068-1076.

99. Postlethwaite A.E. Connective tissue metabolism including cytokines in scleroderma / Postlethwaite A.E. // Current Opinion of Rheumatology. 1994. - Vol. 6. - P. 616-620.

100. Quan T. Ultraviolet irradiation alters transforming growth factor p/smad pathway in human skin in vivo / Quan Т., He Т., Kang S.et al // Journal of Investigative Dermatology. 2002. - Vol. 119. -P.499-506.

101. Querfeld C. Expression TGF-pl, -P2 and -P3 in localized and systemic scleroderma / Querfeld C., Eckes В., Huerkamp C. et al // Journal of Dermatollgical Science. 1999. - Vol.21. - P. 13-22.

102. Querfeld C. Expression TGF-pi, -p2 and -P3 in localized and systemic scleroderma / Querfeld C.5 Eckes В., Huerkamp C. et al // Journal of Dermatological Science. 1999. - Vol.21. - P. 13-22.

103. Radstake T.R. Increased frequency and compromised function of T regulatory cells in systemic sclerosis (SSc) is related to a diminished CD69 and TGFp expression / Radstake T.R., van Bon L., Broen J. et al // PLoS ONE. 2009. - Vol.4. - P.5981.

104. Restrepo J.F. Expression of transforming growth factor-beta and platelet-derived growth factor in linear scleroderma / Restrepo J.F., Guzman R., Rodriguez G., Iglesias A. // Biomedica. 2003. - Vol. 23, №4. - P.408-415.

105. Rodt A. Reed t novel physiological function for platelet-derived growth factor-BB in rat dermis / Rodt A. et al // Journal of Physiology. 1996. - Vol.495, №1. - P. 193-200.

106. Sato S. Antihistone antibodies in localized scleroderma / Sato S., Ihn H., Soma Y. et al // Arthritis and Rheumatism. 1993. -Vol. 36.-P. 1137-1141.

107. Sato S. Soluble CD4 and CD8 in serum from patients with localized scleroderma / Sato S., Fujimoto M., Kikuchi K. et al // Archives of Dermatology Research. 1996. - Vol.288. -P.358-352.

108. Scharffetter K. UVA irradiation induces collagenase in human dermal fibroblasts in vitro and in vivo / Scharffetter K., Wlas-chek M., Hogg A. et al // Archives of Dermatology Research. 1991. -Vol.283. -P.506-511.

109. Sgonc R. Pro- and anti-fibrotic effects of TGF-P in scleroderma / Sgonc R., Wick G. // Rheumatology. 2008. - Vol.47. - P.v5-v7.

110. Sgonc R., Wick G. Pro- and anti-fibrotic effects of TGF-P in scleroderma / Sgonc R., Wick G. // Rheumatology. 2008. - Vol.47. - P.v5-v7.

111. Stege H. High-dose UVA1 radiation therapy for localized scleroderma / Stege H., Berneburg M., Humke S. et al // Journal of American Academy of Dermatology. 1997. - Vol. 36. - P. 938-944.

112. Steger J.W. UVA therapy for scleroderma / Steger J.W., Matthews J.H. // Journal of American Academy of Dermatology. -1999. Vol.40, № 5. - P. 787-788.

113. Svegliati S.B. Stimulatory Autoantibodies to the PDGF Receptor in Systemic Sclerosis: / Svegliati S.B. Santino M. et al. // The new England Journal of Medicine.- 2006.- Vol.354.- P.2667-2676.

114. Su R.C.W. High-dose UVA1 radiation therapy for localized scleroderma / Su R.C.W., Chong L.Y., Lo K.K. // Journal of American Academy of Dermatology. 1998. - Vol. 39, № 3. - P. 517518.

115. Takeda K. Decreased collagenase expression in cultured systemic sclerosis fibroblasts / Takeda K., Hatamochi A., Ueki H., Na-kata M., Oishi Y. // Journal of Investigative Dermatology. 1994. -Vol.103. -P.359-363.

116. Tan K. Autoantibodies against PDGF Receptor in Scleroderma / Tan K. et al // Enlish Journal of Medicine. 2006. — Vol.354. -P.22.

117. Trojanowska M. Role of PDGF in fibrotic diseases and systemic sclerosis / Trojanowska M. // Rheumatology. 2008. - Vol.47. -P.v2-v4.

118. Uhle A. Acrosclerosis in patients with systemic sclerosis responds to low-dose UV-A1 phototherapy / Uhle A., Pieck C., Hoffmann K., Alemeyer P. // Archives of Dermatology. 2000. - Vol. 136. -P. 275-276.

119. Uziel Y. Serum levels of soluble interleukin-2 receptor. A marker of disease activity in localized scleroderma / Uziel Y., Krafchik B.R., Feidman B. et al // Arthritis and Rheumatism. 1994. - Vol.37, № 6. — P.898-901.

120. Wang S.Q. Ultraviolet A and melanoma: a review / Wang S.Q., Setlow R., Berwick M., Polsky D., Marghoob A.A., Kopf A.W., Bart R.S. // Journal of American Academy of Dermatology. 2003. -Vol. 48, №3. - P. 464-465.

121. White B. Immunologic aspects of scleroderma / White В/ // Current Opinion of Rheumatology. 1994. - Vol. 6. - P. 612-615.

122. Wlaschek M. Singlet oxygen may mediate the ultraviolet A-induced sinthesis of interstitial collagenase / Wlaschek M., Briviba K., Stricklen G.P. et al // Journal of Investigative Dermatology. 1995. -Vol.104, № 2. - P.194-198.

123. Wrana J.L. Mechanism of activation of the TGF-beta receptor / Wrana J.L., Attisano L., Wieser R., Ventura F., Massague J. // Nature. 1994. - Vol. 4. - P.341-347.

124. Yamaguchi K. The discrepancy in hardhess between clinical and histological findings in localized scleroderma treated with PU

125. VA / Yamaguchi K., Takeuchi I., Yoshii N. et al // Journal of Dermatology. 1998. - Vol.25. -P.544-546.

126. Yin L. The Crucial Role of TGF-b in the Age-Related Alterations Induced by Ultrviolet A Irradiation / Yin L., Morita A.I., Tsuji T. // Journal of Investigative Dermatology. 2003. - Vol.120, № 4. -P.703-705.

127. Yu L. Combining TGF-beta inhibition and angiotensin II blockade results in enhanced antifibrotic effect / Yu L., Border W.A., Anderson I., McCourt M., Noble N.A. // Kidney International. 2004. -Vol. 66.-P. 1774-1784.