Влияние дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и минокси-дилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке и состояние микроциркуляторного русла в ишемиз тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Ефременкова, Дарья Афанасьевна

• Ефременкова, Дарья Афанасьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ефременкова, Дарья Афанасьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Феномен ишемического прекондиционирования

1.2. Фармакологическое прекондиционирование

1.3. Средства, препятствующие процессу прекондиционирования 43 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Протокол эксперимента по изучению влияния фармакологического 48 прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке

2.2. Протокол эксперимента по изучению влияния фармакологического 51 прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной мышце голени

2.3. Протокол эксперимента по изучению сочетанного влияния 56 дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на состояние ишемизированных мягких тканей

2.4. Протокол эксперимента по определению роли АТФ-зависимых 58 калиевых каналов в реализации дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом

2.5. Протокол эксперимента по определению роли оксида азота в 60 формировании эффектов фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом

2.6. Методы морфологического исследования

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИИ

65

3.1. Изучение влияния фармакологического прекондиционирования 65 никорандилом и миноксидилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке

3.2. Оценка влияния фармакологического прекондиционирования 67 никорандилом и миноксидилом на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной мышце голени

3.3 Оценка сочетанного влияния дистантного ишемического и 74 фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на состояние ишемизированных мягких тканей

3.4. Определение роли АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации 79 дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом

3.5. Исследование роли оксида азота в формировании эффектов 80 прекондиционирования никорандилом и миноксидилом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

87

100

102

101

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и минокси-дилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке и состояние микроциркуляторного русла в ишемиз»

ВВЕДЕНИЕ

Гипоксия и ишемия тканей являются ведущими патогенетическими факторами в альтерации тканей при множестве патологических состояний. В основе таких заболеваний как инсульт, транзиторная ишемическая атака головного мозга и инфаркт миокарда лежит острая нехватка кислорода в тканях. Таким образом, профилактика и коррекция последствий локальной ишемии, развивающейся при различных патологических состояниях и хирургических вмешательствах, является актуальной проблемой современной медицины.

Этим объясняется возрастающий интерес учёных к явлению ишемического прекондиционирования, суть которого состоит в том, что короткие подпороговые периоды ишемии активируют эндогенные защитные механизмы, снижающие степень повреждения клеток в результате последующего продленного ишемического эпизода. Впервые феномен ишемического прекондиционирования был обнаружен R. Lange и соавторами (1984 г.), которые в эксперименте показали, что содержание АТФ в миокарде после повторных коротких периодов ишемии снижается в меньшей степени, чем при однократном эпизоде. Позднее, группа исследователей во главе с С.Е. Murry (1986 г.) на сердцах собак, находящихся под наркозом, неожиданно обнаружили, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии адаптируют миокард к ишемии. Это проявлялось в поддерживании уровня АТФ в миокарде и отсутствии признаков развития инфаркта миокарда [42, 158, 172, 190,202].

Исследования последних лет показали, что одного эпизода преходящей ишемии достаточно, чтобы вызвать прекондиционирование. Защитные свойства проявляются уже через 5 минут реперфузии. Тогда наступает первая защитная фаза. Продолжительность её - 1-2 часа. Затем эффект исчезает и возобновляется в промежуток времени от 24 до 96 часов. Это вторая защитная фаза [11, 12, 54, 106, 108, 117].

В 1993 году было открыто дистантное ишемическое прекондиционирование, суть которого состоит в том, что кратковременные эпизоды ишемии одного органа (почки, брыжейки, нижней конечности) повышают устойчивость других органов к тяжелым ишемическим повреждениям. Открытие данного феномена подтвердило предположение о том, что эффект прекондиционирования реализуется не локально, а представляет систему многоуровневого иерархического дублирования, включающую нейрогенный компонент, гуморальный и внутриклеточный. Последнее привело к необходимости поиска гуморального агента, выделяющегося в ответ на ишемию и способного при экзогенном введении инициировать процесс без предварительной локальной ишемии. Это явление названо фармакологическим прекондиционированием (ФПК) [123, 142, 170, 183,206, 207, 226].

С клинической точки зрения прекондиционирование фармакологическими средствами выглядит предпочтительнее, так как технологически проще и лишено потенциальной опасности ишемических эпизодов для патологически измененных тканей. Еще больший интерес для клинического применения представляет возможность дозировать введение фармакологических средств, что делает управляемым временной интервал периода толерантности к ишемии [11, 12, 53, 36, 114, 115, 116]. Эффект ФПК, по данным литературы, может стимулироваться различными механизмами, но наиболее изученным из них является активация АТФ-зависимых каналов. Открытие даже небольшой части (0,01-0,1 %) этих каналов во время ишемии может помочь клетке пережить «чрезвычайное положение», в котором его функции становятся нерегулируемыми [127, 128, 130, 146].

В связи с этим, перспективным для изучения с нашей точки зрения является никорандил и миноксидил, которые выступают в роли активаторов АТФ-зависимых калиевых каналов.

Механизм действия никорандила не совсем однозначный, во многих исследованиях подтверждена его активность как ОКК, но встречаются

исследования, где указывается на то, что никорандил может выступать в роли донатора оксида азота [129]. Возможно, именно с этим связана его большая, по литературным данным прекондиционирующая активность.

Основное фармакологическое действие миноксидила в реализации ФГЖ так же связывают с активацией АТФ-зависимых калиевых каналов. Установлено, что миноксидил является неселективным активатором калиевых каналов, то есть одинаково влияет на митохондриальный и сарколемный их пулы.

Наиболее изучены эффекты этих препаратов в аспекте кардио- и нейропротекции при ишемических эпизодах. Однако предполагаемый механизм реализации феномена указывает на возможность применения миноксидила и никорандила для защиты органов и мягких тканей в условиях ишемии.

Цель исследования:

Изучить влияние дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке и состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной мышце голени.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке.

2. Исследовать состояние микроциркуляции и морфологические изменения в мышечной ткани при моделированной ишемии конечности и применении никорандила и миноксидила.

3. Изучить влияние сочетанного использования дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на выживаемость кожного лоскута на питающей ножке и состояние микроциркуляторного русла.

4. Установить роль АТФ-зависимых калиевых каналов в реализации эффектов фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом.

5. Определить роль нитроксидэргической системы в формировании эффектов фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом.

Научная новизна.

В работе впервые изучена возможность фармакологического прекондиционирования ишемизированного кожного лоскута никорандилом (1,3 мг/кг/сут) и миноксидилом (0,5 мг/кг/сут).

Показана возможность стимуляции микроциркуляции в ишемизированой мышце голени крысы фармакологическим прекондиционированием никорандилом и миноксидилом.

Сопоставлены механизмы реализации дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом при их сочетанном использовании.

Доказана возможность сохранения эффекта фармакологического прекондиционирования никорандилом при блокаде АТФ-зависимых калиевых каналов на модели кожного лоскута на питающей ножке.

Установлена роль индуцибельной 1ЧО-синтазы в реализации механизмов фармакологического прекондиционирования как никорандилом так и миноксидилом при моделировании кожного лоскута на питающей ножке и ишемии мышц голени.

Практическая значимость

В работе экспериментально обоснована эффективность применения фармакологического ишемического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом для профилактики и коррекции ишемических повреждений мягких тканей. Выявлено стимулирующее действие исследуемых препаратов на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной скелетной мышце голени крысы.

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания никорандила и миноксидила для профилактики и коррекции ишемических повреждений мягких тканей.

Внедрение результатов научного исследования

Материалы диссертации вошли в учебный процесс и научно-исследовательскую работу кафедры клинической фармакологии и фармацевтических дисциплин иститута последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», кафедр фармакологии и клинической фармакологии ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет, кафедры фармакологии ГБОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. H.H. Бурденко».

Апробация работы

Материалы работы были представлены на совместном заседании кафедр медицинского и фармацевтического факультетов ФГАОУ ВПО НИУ «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»; X итоговой научно-практической конференции клинических ординаторов, интернов, молодых ученых «Актуальные вопросы современной клинической и экспериментальной медицины» (г. Белгород, 27 апреля 2012 г.); IV съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (18-21 сент. 2012 г., г. Казань); IV всероссийском научно-практического семинаре молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012 г.); VIII международной научно-практической конференции «Образование и наука в XXI веке - 2012» (17-25 октября 2012 г., София).

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, 5 из них -в журналах, рекомендуемых ВАК для публикации основных научных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, согласно п. 10 «Положения о порядке присуждения

ученых степеней», в которых содержится необходимый объем информации, касающейся темы диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. Фармакологическое прекондиционирование никорандилом (1,3 мг/кг/сут) и миноксидилом (0,5 мг/кг/сут) увеличивает выживаемость кожного лоскута на питающей ножке и стимулирует микроциркуляцию в ишемизированной мышце голени крыс, сводит к минимуму гистологические проявления ишемической альтерации мышечной ткани и приводит к повышению экспресии маркера роста сосудов - СБ-105 (эндоглина) и 1Ы08.

2. Совместное применение дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования исследуемыми препаратами не приводит к увеличению показателей выживаемости кожного лоскута на питающей ножке и уровня микроциркуляции в ишемизированной мышце голени в сравнении с их одиночным использованием.

3. Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом уменьшает эффект фармакологического прекондиционирования никорандила и полностью нивелирует действие миноксидила на модели кожного лоскута на питающей ножке; блокада аминогуанидином приводит к снижению прекондиционирующего эффекта никорандила на моделях кожного лоскута на питающей ножке и ишемии мышцы голени крыс и полностью отменяет фармакологического прекондиционирования миноксидилом на данных моделях.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 230 источников, из которых 83 отечественных и 147 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 21 рисунок.

Связь с планом НИР

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы кафедры фармакологии и фармацевтических дисциплин Института последипломного медицинского образования ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет». Номер государственной регистрации темы - 012012772256.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ефременкова, Дарья Афанасьевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ишемическая альтерация тканей является непременным сопутствующим фактором различных патологических состояний и хирургических вмешательств. Гипоксия, возникающая как на местном уровне из-за капилляростаза, микротромбоза и отёка тканей, а также системном уровне при различной патологии дыхательной и сердечнососудистой систем во многом определяет клинические проявления, эффективность лечения и прогноз к выздоровлению. Так, короткие эпизоды ишемии миокарда и мозговой ткани могут оказаться летальными, или вызывать инвалидизацию той или иной степени тяжести, причём период реабилитации больных (адаптации тканей) может продолжаться долгие годы. Таким образом, вопросы профилактики ишемических поражений тканей, а так же уменьшение размера ишемического поражения (некроза), являются одними из самых актуальных в клинической и экспериментальной медицине уже много лет.

В историческом аспекте, пути решения проблемы толерантности тканей к ишемии искали давно. Известно, что различные ткани имеют разную стойкость к гипоксии. Это связывают с особенностями метаболизма конкретного органа [178]. Одним из самых первых способов замедления обменных процессов на клеточном уровне была предложена гипотермия, которая и сейчас с успехом применяется в трансплантологии, а также при длительных операциях на сердце и головном мозге. На ряду с этим, гипотермия обладает очень мощным противовоспалительным действием, в связи с чем, способствует уменьшению зоны воспалительной альтерации тканей.

Далее в клиническую практику входят множество препаратов, способных улучшать реологические свойства крови и периферическое кровообращение. Данные группы препаратов, безусловно, играют положительную роль в восстановлении ишемизированных тканей, так как обеспечивают лучший приток крови к поражённому участку. Однако они не

влияют на изменённые биохимические процессы и каскад энергетических молекул в клетках.

Наиболее перспективное направление для решения данной цели появилось с работами R. Lange (1984 г.), в которых описывается повышение содержания АТФ в миокарде после серии коротких периодов ишемии в сравнении с однократным эпизодом. Таким образом, впервые доказана возможность влиять на энергетические процессы в клетке. Эти данные не намного позже были подтверждены Murry С.Е. с соавторами в 1986 г. на сердцах собак. Установлено, что повторные короткие эпизоды региональной ишемии адаптируют миокард к ишемии. Это проявлялось в поддерживании уровня АТФ в миокарде и отсутствии признаков развития инфаркта миокарда у 6 из 7 собак. Выявлено, что подпороговые эпизоды ишемии, перемежающиеся эпизодами реперфузии способны активировать внутриклеточные процессы, готовящие ткань к длительной ишемии. Данный фёномен получил название ишемического прекондиционирования. Позднее было установлено, что локальная кратковременная ишемия может вызвать толерантность всех тканей организма к дефициту кислорода. Это доказывает существование гуморальных механизмов в реализации защитного эффекта, и этот феномен назван дистантным ишемическим прекондиционированием. Исследования данных явлений привели к разработке перспективных методов борьбы с ишемическими повреждениями сердца и головного мозга [11, 106, 108, 172].

Понимание того, что воздействие ишемической атакой на патологически измененную ткань рискованно и не всегда выполнимо, подтверждает целесообразность изучения эффектов дистантного прекондиционирования. Еще более перспективным является изучение гуморальных агентов (триггеров) ишемического прекондиционирования, которые способны стимулировать его полезные эффекты без ишемии, то есть вызывать фармакологическое прекондиционирование [112, 185, 186].

С клинической точки зрения прекондиционирование фармакологическими средствами выглядит предпочтительнее ишемического, так как технологически проще и лишено потенциальной опасности ишемических эпизодов для тканей. Кроме того, большой интерес для клинического применения представляет возможность фармакологических средств управлять продолжительностью периода толерантности. Применение средств, имитирующих ишемическое прекондиционирование, кажется многообещающим [11, 36, 58, 188].

Несмотря, на интенсивное изучения феномена ИПК, точные клеточные и биохимические механизмы его реализации, остаются до конца не ясными. Очевидно, что ишемический стимул запускает сразу несколько параллельных биохимических каскадов, направленных на защиту клетки.

В процессе эволюции клеточные организмы аэробы приспосабливались к периодам недостатка кислорода и получили несколько механизмов цитопротекции при ишемии.

Конечным эффектором ДИП и ФПК могут служить АТФ-зависимые калиевые каналы, что подтверждается литературными данными о более высоком содержании АТФ и запаса аденонуклеотидов в прекондиционированном сердце. Кроме этого в качестве триггеров прекондиционирования могут быть донаторы оксида азота, различные изоформы протеинкиназы С, аденозин и ряд других цитокинов, норадреналин, брадикинин, простаноиды, эндорфины, ацетилхолин и свободные радикалы кислорода. Хотя эти вещества активизируют разные пути внутриклеточной сигнализации, их эффект может быть синергическим. Как показывают исследования, все перечисленные биологически-активные вещества участвуют в сложных, многоуровневых каскадах, приводящих к изменению энергозапасов и энергопотребления клетки. Внутриклеточные системы, участвующие в проведении сигнала от триггеров и инициирующие изменения в метаболизме и ионном гомеостазе - называются медиаторами прекондиционирования.

По мнению некоторых учёных, для поздней фазы защиты характерно изменение экспрессии генных программ, вовлечённых не только в цитопротекцию, но и в восстановительные механизмы, связанные с развитием микроциркуляторного русла за счет существующих сосудов и, возможно, за счет вновь образованных. Процесс регуляции изменения транскрипции генов - очень сложный и малоизученный процесс, который запускается в ответ на первый эпизод ишемии [4, 9, 73].

В настоящее время наиболее перспективным считается применение группы, так называемых, открывателей АТФ-зависимых калиевых каналов. Являясь одним из основных конечных эффекторов прекондиционирования, АТФ-зависимые калиевые каналы вызывают гиперполяризацию клеточной мембраны, а также запускают систему оксида азота и ряд антиапоптических механизмов. Выяснено, что ингибирование этих каналов глибенкламидом или 5-гидроксидеканоатом отменяет защитные эффекты прекондиционирования и, напротив, их открытие способно воспроизводить эти эффекты. Кардиопротекторные механизмы действия «открывателей» АТФ-зависимых калиевых каналов тесно связаны с уменьшением входа ионов кальция в клетки и снижением распада макроэргических фосфатов при длительной ишемии [128, 130, 146].

С нашей точки зрения интересными для изучения препаратами являются никорандил и миноксидил.

Как открыватели калиевых каналов данные препараты изучены в аспекте кардио- и нейропротекции при ишемических эпизодах. В литературе мы не встретили данных о влиянии их на толерантность к ишемии мягких тканей, кожи, мышечной ткани, а также возможности ими улучшения микроциркуляции. В связи с этим, наше исследование обладает новизной.

Нами определены следующие направления: изучение влияния никорандила и миноксидила на выживаемость ишемизированных тканей; изучение влияния никорандила и миноксидила на состояние микроциркуляторного русла в ишемизированной мышце голени, а так же

исследование роли АТФ-зависимых калиевых канлов и индуцибельной N0-синтазы в реализации прекондиционирующего эффекта исследуемых препаратов.

Выявили: никорандил и миноксидил обладают феноменом ФПК, и позволяют достоверно увеличить выживаемость кожного лоскута по сравнению с группой контроля. Установлено, что наибольшей ФПК эффективностью обладает доза никорандила - 1,3 мг/кг/сут, а миноксидила -0,5 мг/кг/сут. ФПК никорандилом оказывают выраженный цитопротекторный эффект, увеличивает выживаемость ИКЛ в 1,86 раза, ФПК миноксидилом увеличивает данный показатель в 1,49 раза. В сравнительном аспекте: эффект оптимальной дозировки никорандила был несколько больше.

Оценку влияния фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом на состояние микроциркуляторного русла осуществляли на модели ишемии мышц голени, которую воспроизводили перевязкой правой бедренной артерии с последующим удалением бедренной и подколенной артерий, а также начальных отделов передней и задней болынеберцовых артерий. Оценку состояния микроциркуляторного русла в исследуемых мышцах проводили посредством определения уровня в них перфузионных единиц с помощью лазерной допплеровской флоуметрии и морфологического исследования, включавшего обзорное гистологическое исследование и установление уровня эксперессии индуцибельной N0-синтазы и маркера потенциального роста эндотелия - эндоглина (СО 105) в эндотелии капилляров мышц голени.

Для достижения поставленной цели были сформированы следующие экспериментальные группы: интактные животные, ложнооперированные -где производилось выделение сосудов без последующей перевязки, контрольная группа и группы с применением никорандила и миноксидила.

При оценке уровня микроциркуляции выявили, что количество ПЕ у интактных и ложнооперированных животных было одинаковым и составило

526±10 ПЕ. Это доказывает, что введение анестезирующих средств, а также операционная травма не влияет на чистоту эксперимента.

Использование никорандила позволило достоверно увеличить микроциркуляцию в мышце голени в 1,5 и 2,1 раза на 21 и 28-е сутки соответственно (р<0,05). Внутрижелудочное введение миноксидила так же способствовало достоверному эффективному повышению регионарного кровотока в ишемизированной мышце в 1,3 и 2,3 раза больше, чем в группе контроля (р<0,05).

Положительное влияние ФПК подтверждено данными гистологического исследования. В группах с фармакологическим прекондиционированием отсутствовали дистрофические изменения мышечных волокон и существенные признаки имевшихся ишемических повреждений. Капилляризация пучков мышечных волокон была равномерной, визуально соответствовала таковой у интактных животных.

При иммуногистолохимическом исследовании индуцибельной N0-синтазы и СОЮ5 нами установлено повышение их экспрессии на фоне введения миноксидила и никорандила во всех учатсках исследованных мышц голени.

Таким образом, ишемия инициирует приспособительные механизмы, направленные на увеличение толерантности ткани к дефициту кислорода. В нашем исследовании доказана стимулирующая роль никорандила и миноксидила на показатели микроциркуляции в ишемизированной мышце, причём вектор этого явления был аналогичен эффектам прекондиционирования в группах на модели кожного лоскута.

Дальнейшим этапом работы стало изучение совместного влияния ДИП и ФПК никорандилом и миноксидилом. Для реализации данной задачи мы провели две серии экспериментов на модели кожного лоскута и ишемии мышц голени. Сформированы группы с изолированным использованием ДИП и с совместным применением: ДИП + никорандил и ДИП + миноксидил. ДИП моделировали наложением жгута на верхнюю треть бедра

на 10 минут с 30-минутной реперфузией, затем на 3 и 5-е сутки после вмешательства.

При оценке выжившей ткани лоскута выявлено, что использование ДИП привело к достоверному увеличению данного показателя в сравнении с группой контроля. Однако, эти значения не превосходили значений при отдельном использовании исследуемых препаратов. Одним из возможных объяснений данного факта, может послужить наличие конкурирующего механизма в реализации прекондиционирующего эффекта. В тканях запускается биохимический каскад, активирующий антиапоптические механизмы, одним из которых является активация МЭ-синтазы, что в дальнейшем приводит к накоплению в плазмолемме свободных радикалов, которые препятствуют развитию эффекта ДИП.

При исследовании уровня микроциркуляции в мышце голени на 21 и 28-е сутки в группе с использованием ДИП установлено достоверное увеличение ПЕ в сравнении с контрольной группой, причём данный показатель к 28 суткам превосходил уровень интактных животных. Как и на модели кожного лоскута при совместном применении ДИП и ФПК не происходило потенциирования их действия. Сочетание ДИП и ФПК никорандилом и миноксидилом позволило несколько улучшить микроциркуляцию в сравнении с контрольной группой, причём до уровня интактных животных к 21-м суткам эксперимента данный показатель доходил только в группе с никорандилом. Как и в случае с цитопротекторным действием препаратов на модели кожного лоскута, это объясняется едиными механизмами в реализации эффекта прекондиционирования.

Морфологическое исследование подтверждает данные ЛДФ. В группе с использованием ДИП отмечалась равномерная капилляризация пучков мышечных волокон. Структура стенки капилляров и степень насыщенности сосудистых участков форменными элементами крови не отличались от интактных животных. Морфологические изменения при совместном

применении ДИП и ФПК значимо не отличались от эффектов, достигнутых при применении ФПК обоими исследуемыми препаратами.

При иммуногистохимическом исследовании в группах с совместным применением ДИП и ФПК выявлено некоторое снижение экспрессии СОЮ5 и ¡N08 в сравнении с изолированным испольованием ФПК никорандилом и миноксидилом.

АТФ-зависимые калиевые каналы, открывающиеся в процессе ишемии, играют центральную роль в механизме цитопротекторного эффекта ИПК. Первоначально их активность была выявлена на уровне сарколеммальной мембраны, а позднее на митохондриальном уровне. И те и другие изоформы ингибируются физиологическими внутриклеточными концентрациями АТФ и открываются, когда существенно снижается концентрация АТФ, то есть действуют как сенсоры (датчики) наличия достаточного количества кислорода и глюкозы (источников АТФ) [56, 58].

Поскольку большинство исследователей склонны считать, что все их изоформы способны принимать участие в реализации защитного эффекта прекондиционирования, в исследовании мы применяли неселективный блокатор АТФ-зависимых калиевых каналов - глибенкламид.

Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в механизме реализации цитопротекторного эффекта никорандила и миноксидила изучали на модели кожного лоскута на питающей ножке. Блокаду АТФ-зависимых калиевых каналов осуществляли внутрижелудочным введением глибенкламида в дозе 5 мг/кг веса за 30 минут до проведения ДИП или/и введения никорандила и миноксидила.

Выживаемость кожного лоскута у экспериментальных животных с введением глибенкламида не отличалась от показателей контрольной группы, это подтвержает тот факт, что глибенкламид в применяемой дозе не влияет на выживаемость ишемизированных тканей. Введение глибенкламида перед проведением ДИП способствовало уменьшению площади выжившей ткани кожного лоскута на питающей ножке в 1,5 раза, чем в группе с ДИП.

При использовании глибенкламида перед введением никорандила площадь выжившей ткани была в 1,6 раза меньше, чем при изолированном введении никорандила. Изучая аналогичным образом влияние глибенкламида на фоне применения миноксидила, была выявлена полная отмена прекондиционирующего действия миноксидила.

Блокада АТФ-зависимых калиевых каналов глибенкламидом в группах с ДИП и ФГЖ миноксидилом доказывает, что эффекторным звеном прекондиционирования являются именно АТФ-зависимые калиевые каналы. Учитывая неполную отмену действия никорандила на данной модели, можно предположить наличие альтернативного механизма реализации ФПК, который может быть обусловлен способностью никорандиля являться донором молекул оксида азота.

Отдельно стоит остановиться на «гипотезе оксида азота». Оксид азота играет ключевую роль, как в инициации, так и в опосредовании (медиации) феномена «второго защитного окна». Он выступает в роли триггера в ходе первого кратковременного ишемического эпизода, когда происходит повышенное его образование (предположительно, за счет эндотелиальной 1чЮ-синтазы) и супероксиданион-радикалов. Взаимодействуя между собой, N0 и Ог образуют пероксинитритрадикал. Пероксинитрит, в свою очередь, активирует е-изоформу протеинкиназы С. Стимуляция е-изоформы протеинкиназы С может также осуществляться и другими активными формами кислорода, являющимися дериватами О2. Активация е-изоформы протеинкиназы С запускает комплексный сигнальный каскад, включающий активацию различных тирозинкиназ, митогенактивируемых протеинкиназ и транскрипционного фактора №"-кВ. Эти механизмы приводят к повышению транскрипции гена индуцибельной ЫО-синтазы (¡N08) и, как следствие, к повышению активности этого фермента во временной интервал отсроченной фазы защиты ишемического прекондиционирования.

Исследование роли оксида азота в механизме ФПК никорандилом и миноксидилом проводили блокадой индуцибельной Ж)-синтазы на модели

кожного лоскута на питающей ножке. Блокаду iNOS осуществляли селективным блокатором iNOS - аминогуанидином, который применяли в дозе 100 мг/кг/сут внутрибрюшным способом, ежедневно, на протяжении всего периода введения препарата или моделирования ДИП [151, 156, 162, 227].

Введение данного препарата привело к достоверному уменьшению площади выжившей ткани по сравнению с контролем. Блокада индуцибельной NO-синтазы у животных, которым вводился никорандил способствовала уменьшению выживаемости кожного лоскута в 1,5 раза в сравнении с группой изолированного использования никорандила. В группе с миноксидилом этот показатель уменьшался в 1,4 раза.

Такой результат можно объяснить тем, что никорандил сам является донатором оксида азота, который выступает в роли триггера через образование пероксинитритрадикала, с последующей активацией протеинкиназы С. Следовательно блокада iNOS больше снижает прекондиционирующий потенциал миноксидила. Неполная отмена действия препаратов объясняется способностью открывать АТФ-зависимые калиевые каналы, которые способны запускать альтернативный путь активации протеинкиназы С, без вовлечения в процесс оксида азота [87, 110, 193].

Исследование роли индуцибельной NO-синтазы в реализации компенсации микроциркуляции ФПК никорандилом и миноксидилом проводили на модели ишемии мышц голени.

Как и на модели кожного лоскута, введение аминогуанидина приводило к достоверному снижению уровня перфузии ткани на 21 и 28-е сутки в сравнении с контрольной группой (р<0,05). Это доказывает важную роль индуцибельной NO-синтазы в естественных противоишемических механизмах.

Введение аминогуанидина на фоне никорандила снижает уровень микроциркуляции в 1,4 раза на соответствующих сроках эксперимента, однако эти показатели достоверно превосходили значения контрольной

группы (р<0,05). Совместное использование аминогуанидина с миноксидилом вызвало уменьшение количества ПЕ в 1,2 и 2,6 раза на 21 и 28-е сутки соответственно. Данные показатели были на одном уровне с показателями контрольной группы, что говорит о полной отмене прекондиционирующего действия миноксидила.

При морфологическом исследовании мышц после применения миноксидила и аминогуанидина, как и в контрольной группе выявлены признаки редукции сосудов микроциркуляторного русла, очаги фиброзного замещения мышечных волокон. В группе с введением никорандила и аминогуанидина не выявлено существенных отличий от группы с изолированным введением никорандила - мышцы голени характеризовались равномерной степенью васкуляризации. При иммуногистохимическом исследовании выявлено снижение экспрессии СБ 105 и ¡N08 в эндотелии капилляров и других сосудов микроциркуляторного русла.

Полученный результат свидетельствует о важной роли индуцибельной Ж)-синтазы и синтезируемого ею оксида азота в механизме компенсаторных реакций после ишемических эпизодов. Образование ПЧ08, согласно «гипотезе оксида азота» является основным механизмом поздней фазы ИПК, и ключевым регулятором процесса неоангиогенеза через образование сосудистого эндотелиального фактора роста (УЕвР) [85].

При применении миноксидила увеличение активности индуцибельной ЫО-синтазы происходит только через активацию АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к реполяризации клеточной мембраны, увеличения концентрации активных форм кислорода. На фоне ишемии в тканях увеличивается количество молекул оксида азота, которые взаимодействуя с активными формами кислорода приводят к образованию пироксинитритрадикалов, которые, в свою очередь, активируют протеинкиназу С. В свою очередь, е-изоформа протеинкиназы С запускает комплексный сигнальный каскад, включающий активацию различных тирозинкиназ, митогенактивируемых протеинкиназ и транскрипционного

фактора, что приводит к увеличению выработки индуцибельной МО-синтазы. Следовательно при блокаде ¡N08 не происходит реализации эффекта прекондиционирования миноксидила. При введении никорандила также происходит активация АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к реализации вышеперечисленного каскада с увеличением активности ¡N08. Однако, никорандил, самостоятельно выступающий в роли донатора N0, позволяет поддерживать достаточную концентрацию N0 в клетках, тем самым реализуя прекондиционирующий эффект.

Фрагмент механизма ишемического прекондиционирования и гипотетическая роль никорандила и миноксидила в нем представлены на рисунке 21.

} Никорандил |

Брадикинин О? % (

Г

I.-аргинин

Са-

\ т \

Миноксидил

Опиоиды ✓

О-белок

РФК-

/

Аденозин

Протеинкиназа С

1

Синтез белка

I

Тирозинкиназа и др. протеинкиназы

- , |~Аминогуанндим

^ ЦОГ-2

Ядро ;

/

Цитопротекция

Рис. 21. Фрагмент механизма ишемического прекондиционирования и гипотетическая роль никорандила и миноксидила в нем.

Примечание. К-АТФ каналы — АТФ зависимые калиевые каналы; €N08 — эндотелиальная NO-cинтaзa; {N08 - индуцибельная N0—синтаза; N0 - оксид азота; РФК - реактивные формы кислорода; ЦОГ-2 - циклооксигеназа-2.

Блокада калиевых АТФ-зависимых каналов приводит к полной отмене прекондиционирующего действия как ДИП, так и миноксидила. Имеются многочисленные доказательства того, что фармакологическое открытие АТФ-зависимых калиевых каналов полностью воспроизводит полезное действие ишемического прекондиционирования. Тот факт, что отмена прекондиционирующего действия при применении никорандила не происходит, может быть объяснён только тем, что АТФ-зависимые калиевые каналы являются одним из основных медиаторов ИПК, но не единственным. Из представленной схемы видно, что существует другой ведущий медиатор, который может быть активирован как ишемией, так и её триггерами (N0) -протеинкиназа С (ИКС). Она транслоцируется из цитозола к цитоплазматической мембране, где запускает сериновое и треониновое фосфорилирование белков сарколеммы. Последующая транслокация ПКС приводит к фосфорилированию всех АТФ-зависимых каналов. Если учесть, что калиевые каналы блокированы, то можно предположить, что прекондиионирование реализуется через кальций-зависимые и натрий-зависимые АТФ-азные каналы. Это мнение находит подтверждение в научной литературе.

При применении миноксидила увеличение активности индуцибельной Ж)-синтазы происходит только через активацию АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к реполяризации клеточной мембраны, увеличения концентрации активных форм кислорода. На фоне ишемии в тканях увеличивается количество молекул оксида азота, которые взаимодействуя с активными формами кислорода приводят к образованию пироксинитритрадикалов, которые, в свою очередь, активируют протеинкиназу С. В свою очередь, е-изоформа протеинкиназы С запускает комплексный сигнальный каскад, включающий активацию различных тирозинкиназ, митогенактивируемых протеинкиназ и транскрипционного фактора, что приводит к увеличению синтеза индуцибельной Ж)-синтазы.

Следовательно, при блокаде ¡N08 не происходит реализации эффекта прекондиционирования миноксидила. При введении никорандила также происходит активация АТФ-зависимых калиевых каналов, что приводит к реализации вышеперечисленного каскада с увеличением активности ¡ЖЖ Однако, никорандил, самостоятельно выступающий в роли донатора N0, позволяет поддерживать достаточную концентрацию N0 в клетках, тем самым реализуя прекондиционирующий эффект.

ВЫВОДЫ

1. Никорандил (1,3 мг/кг/сут) и миноксидил (0,5 мг/кг/сут) способствуют увеличению выжившей ткани кожного лоскута на питающей ножке в 1,9 и 1,5 раз соответственно в сравнении с группой контроля.

2. Применение никорандила (1,3 мг/кг/сут) и миноксидила (0,5 мг/кг/сут) при моделированной ишемии мышц голени способствует повышению уровня микроциркуляции к 28-м суткам в 2,1 и 2,3 раза соответственно, в сравнении с группой контроля, нивелирует ишемическое повреждение мышечной ткани и способствует повышению уровня экспрессии СБ-105 (эндоглина) и ¡N08 в эндотелии капилляров.

3. Сочетанное применение дистантного ишемического и фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом не приводит к суммации их эффектов, напротив показатели выживаемости кожного лоскута на питающей ножке и уровня микроциркуляции в ишемизированной мышце голени при сочетанном применении не превосходили аналогичные показатели в группах с изолированным их использованием, что доказывает наличие единых, конкурирующих механизмов в реализации прекондиционирующих эффектов.

4. Блокада АТФ - зависимых калиевых каналов глибенкламид ом (5 мг/кг/сут) на модели кожного лоскута на питающей ножке снижает эффекты

фармакологического прекондиционирования никорандила и полностью нивелирует эффект миноксидила.

5. Блокада ¡N08 аминогуанидином (100 мг/кг/сут) приводит к снижению прекондиционирующего эффекта никорандила на моделях кожного лоскута на питающей ножке и ишемизированной мышцы голени и отмене действия миноксидила на данных моделях.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Экспериментально обоснованы данные о возможности применения фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом для оптимизации выживаемости ишемизированных тканей и улучшения в них уровня микроциркуляции, могут использоваться в учебном процессе на кафедрах фармакологии и хирургии медицинских вузов.

2. Полученные результаты эффектов фармакологического прекондиционирования никорандилом и миноксидилом позволяют рекомендовать их для проведения доклинических и клинических испытаний при ишемическом повреждении кожи и мягких тканей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ефременкова, Дарья Афанасьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. 80 лекций по хирургии / под общ. ред. B.C. Савельева. - М. : Литтерра, 2008.-910 с.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. - М. : РМАПО, 1994. - 512 с.

3. Адаптивные эффекты гипоксического прекондиционирования нейронов мозга / М.О. Самойлов, Е.В. Лазаревич, Д.Г. Семенов [и др.] // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, № 6. - С. 714.

4. Алехин, Д.И. Новые возможности реваскуляризации конечностей при хронической ишемии - неоангиогенез, индуцированный воздействием высокоинтенсивного лазерного излучения / Д.И. Алехин // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, № 4. - С. 32-36.

5. Ангиогенез: образование, рост и развитие кровеносных сосудов / В.В. Куприянов, В.А. Миронов, A.A. Миронов, О.Ю. Турина. - М. : НИО Квартет, 1993.-201 с.

6. Антиишемическая активность милдроната и его влияние на качество жизни и микроциркуляцию у больных с постинфарктной дисфункцией левого желудочка / А.Т. Тепляков, Т.В. Санкевич, Т.А. Степачёва [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2003. - Т. 110, № 4. - С. 15-21.

7. Аргинин в медицинской практике (обзор литературы) / Ю.С. Степанов, И.Н. Кононов, А.И. Журбина, А.Ю. Филиппова // Сучасна гастроентеролопя. -2005.-№4.-С. 121-126.

8. Барабанова, Т.А. Особенности влияния низкоинтенсивного лазерного излучения и L-аргинина на механическую активность миокарда крыс Вистар с приобретённой дисфункцией эндотелия / Т.А. Барабанова // Нефрология. -2005.-Т. 9, № 3. - С. 88-92.

9. Баркаган, З.С. Метаболически-воспалительная концепция атеротромбоза и новые подходы к терапии больных / З.С. Баркаган, Г.И. Костюченко // Бюл. СО РАМН. - 2006. - №2. - С. 132-138.

10. Биленко, M.B. Ишемические и реперфузионные повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. - М. : Медицина, 1989. - 279 с.

11. Бокерия, J1.А. Природа и клиническое значение «новых ишемических синдромов» / J1.A. Бокерия, И.Н. Чичерин. - М., 2007. - 302 с.

12. Бокерия, JI.A. Современное состояние и перспективы использования ангиогенеза в лечении ишемической болезни сердца / J1.A. Бокерия, М.В. Еремеева // Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. - 2000. - Т.1, № 2. - С. 57-61.

13. Бузиашвили, Ю.И. Ангиогенез как антиишемический механизм / Ю.И. Бузиашвили // Кардиология.- 2000. - Т.40, № 12. - С. 82-86.

14. Булгак, A.A. Вовлечение дисфункции сосудистого эндотелия в патогенез необратимых реперфузионных повреждений миокарда / A.A. Булгак, А.Г. Мрочек, A.B. Турин // Новости мед.-биол. наук. - 2004. - № 3. -С. 40-45.

15. Власов, Т.Д. Системные нарушения микроциркуляции как следствие органной постишемической реперфузии / Т.Д. Власов // Патофизиология микроциркуляции : сб. науч. работ / под ред. H.H. Петрищева. - СПб., 1998. -С. 90-106.

16. Влияние ингибирования Ыа+/Н+-обмена на метаболизм зоны риска и размеры инфаркта миокарда у собак / О.И. Писаренко, Л.И. Серебрякова, О.В. Цкитишвили [и др.] // Кардиология. - 2003. - № 12. - С. 73-78.

17. Возможности и перспективы лечения критической ишемии с использованием генно-инженерных технологий / Б.А. Константинов, Н.П. Бочков, A.B. Гавриленко [и др.] // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. -Т. 9, № 3. - С. 14-18.

18. Возможности комбинированной фармакологической и хирургической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, А.Д. Мясников [и др.] // Рос. мед.-биолог. вестн. им. акад. Н.П. Павлова. - 2008. - № 1. - С. 8-13.

19. Возможности фармакологической коррекции хронической ишемии конечности в эксперименте / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, М.В. Покровский [и др.] // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - Т. 71, № 3. -С. 23-25.

20. Гамбарян, П.П. Крыса : учеб. пособие / П.П. Гамбарян, Н.М. Дукельская. - М. : Сов. наука, 1955. - 254 с.

21. Гипоксическое прекондиционирование предотвращает развитие постстрессовых депрессивных состояний у крыс / Е.А. Рыбникова, В.И. Миронова, С.Г. Пивина [и др.] // Докл. Акад. наук. - 2006. - Т. 411, № 1. - С. 122-125.

22. Голиков, П.П. Оксид азота в клинике неотложных заболеваний / П.П. Голиков. - М. : Медпрактика-М, 2004. - 180 с.

23.Гудырев, О.С. Остеопротективное действие эналаприла и лозартана при экспериментальном остеопорозе и переломах на его фоне : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.25 / О.С. Гудырев. - Курск, 2008. - 121 с.

24. Давыденко, В.В. Стимулированный ангиогенез - новое направление в лечении при ишемических состояниях / В.В. Давыденко, В.М. Мачс // Вестн. хирургии, им. И.И. Грекова. - 2000. - Т. 159, № 4. - С. 117-120.

25. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция / под ред. H.H. Петрищева. - СПб. : Изд-во СПбГМУ, 2003. - 184 с.

26. Драгунов, А.Г. Применение внутритканевого введения препарата крови, обогащенной тромбоцитами при лечении ишемии нижних конечностей / А.Г. Драгунов, Ю.В. Александров, C.B. Поляков // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, № 3. - С. 64. Применение внутритканевого введения аутоплазмы, обогащенной тромбоцитами (АОТ), при лечении ишемии нижних конечностей / А.Г. Драгунов, Ю.В. Александров, C.B. Поляков // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2008. - Т. 14, №4.-С. 17-19.

27. Захаров, Ю.М. Неэритропоэтические функции эритропоэтина / Ю.М. Захаров // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 6. - С. 592-608.

28. Значение LI опиоидных рецепторов в регуляции устойчивости изолированного сердца к воздействию ишемии-реперфузии / Т.Н. Ласукова, Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, A.A. Платонов // Кардиология. - 2003. - № 5. -С. 38-49.

29. Ивашкин, В.Т. Клиническое значение оксида азота и белков теплового шока / В.Т. Ивашкин, О.М. Драпкина. - М. : ГЭОТАР-Мед, 2001. - 88 с.

30. Ишемическая адаптация миокарда: патофизиологические механизмы и возможные перспективы практического применения (обзор литературы) / H.H. Петрищев, Е.В. Шляхто, Т.Д. Власов, М.М. Галагудза // Рос. физиол. журн.им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, № 5. - С. 688-705.

31. Ишемическое прекондиционирование мозга / A.M. Цейтлин, А.Ю. Лубнин, В.Л. Зельман, Ш.Ш. Элиава // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2010. - № 3. - С. 2-9.

32. Капелька, В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда / В.И. Капелька // Кардиология. - 2005. -№9.-С. 55-61.

33. Кардиопротективные эффекты ишемического посткондиционирования миокарда / Е.В. Шляхто, М.М. Галагудза, A.B. Сыренский, Е.М. Нифонтов // Кардиология. - 2005. - № 7. - С. 44-48.

34. Клиническая ангиология : в 2 т. / под ред. A.B. Покровского. - М. : Медицина, 2004.

35. Козлов, В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции / В.И. Козлов // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2003. - № 2. — С. 79-85.

36. Колесник, И.М. Влияние дистантного прекондиционирования и рекомбинантного эритропоэтина на выживаемость ишемизированных тканей

и неоваскулогенез (экспериментальное исследование): дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06, 14.01.17 / И.М. Колесник. - Курск, 2010. - 126 с.

37. Крыжановский, Г.Н. Некоторые общебиологические закономерности и базовые механизмы развития патологических процессов / Г.Н. Крыжановский // Арх. патологии. - 2001. - № 6. - С. 44-49.

38. Кузнецов, В.А. Действие нитроглицерина на феномен ишемической предпосылки у больных ИБС при проведении парных нагрузочных тестов / В.А. Кузнецов, В.В. Тодосийчук // Кардиология. - 2001. - № 4. - С. 27-29.

39. Лазарев, Е.В. Использование серотонина адипината для повышения эффективности консервативной терапии критической ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза : дис. ... канд. мед. наук : 14.00.27 / Е.В. Лазарев. - Курск, 2004. - 157 с.

40. Лазаренко, В.А. Лечение критической ишемии нижних конечностей с использованием серотонина / В.А. Лазаренко, А.П. Симоненков, Е.В. Лазарев // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - Т. 9, № 2. - С. 26-32.

41.Лишманов, Ю.Б. Ишемическое посткондиционирование сердца. Рецепторные механизмы и возможности клинического применения / Ю.Б. Лишманов, Л.Н. Маслов // Кардиология. - 2010. - № 6. - С. 68-74.

42. Лупанов, В.П. Протективная ишемия в кардиологии. Формы кондиционирования миокарда / В.П. Лупанов, A.B. Максименко // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - Т. 1, № 10. - С. 111119.

43. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / X. М. Марков // Кардиология. - 2005. - № 12. - С. 62-72.

44. Марков, Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиол. наук. - 2001. - Т. 32, № 3. - С. 9-65.

45. Марков, Х.М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 2006. - № 3. - С. 2-7.

46. Маслов, Л.Н. Адаптация миокарда к ишемии / Л.Н. Маслов, Ю.Б. Лишманов, Н.В. Соленкова // Успехи физиол. наук. - 2006. - Т. 37, № 3. - С. 25-31.

47. Методические подходы для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при Ь-МАМЕ-индуцированной модели дефицита оксида азота в эксперименте / М.В. Покровский, В.И. Кочкаров, Покровская [и др.] // Кубан. науч. мед. вестн. - 2006. - № 10. - С. 72-77.

48. Мухамедшина, Г.А. Влияние эналаприла и триметазидина на феномен ишемического прекондиционирования / Г.А. Мухамедшина, Р.Г. Сайфутдинов // Сиб. мед. журн. - 2008. - № 6. - С. 34-37.

49. Недосугова, Л.В. Препараты сульфонилмочевины в лечении сахарного диабета 2 типа / Л.В. Недлсугова // РМЖ. - 2005. - Т. 13, № 20/244. - С. 13461353.

50. Новые данные по фармакологии и клиническому применению солей лития : сб. науч тр. / под ред. Б.И. Любимова. - М., 1984. - 149 с.

51. Остроумова, О.С. Дисфункция эндотелия при сердечно-сосудистых заболеваниях (по материалам XIII Европейской конференции по артериальной гипертензии) / О.С. Остроумова, Р.Э. Дубинская // Кардиология. - 2005. - № 2. - С. 59-62.

52. Оценка поздней фазы ишемического прекондиционирования миокарда у больных ишемической болезнью сердца / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов, О.Ю. Нохрина [и др.] // Вестн. аритмологии. - 2010. - № 61. - С. 30-32.

53. Первые результаты клинического применения терапевтического ангиогенеза с использованием гена УЕСП65 человека / Л.А. Бокерия, Е.З. Голухова, М.В. Еремеева [и др.] // Бюл. НЦССХ РАМН. - 2003. - Т.4, №11.-С. 326.

54. Петренко, И.В. Повышение эффективности реваскуляризации миокарда у пациентов с хроническими окклюзиями коронарных артерий : автореф. дис. ... канд. мед. наук : 14.01.05 / И.В. Петренко. - Томск, 2010. -30 с.

55. Петрищев, H.H. Физиология и патофизиология эндотелия / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов // Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция. - СПб., 2003. - С. 4-38.

56. Писаренко, О.И. Ингибиторы Na+/H+ обмена - новый класс кардиопротекторов / О.И. Писаренко // Рос. физиол. журн. - 2004. - № 90. -С. 1103-1112.

57. Писаренко, О.И. Ишемическое прекондиционирование. Биохимические механизмы и возможность использования в клинике // Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии : сб. тр. науч. сес. - М., 2002. - С. 106-113.

58. Писаренко, О.И. Ишемическое прекондиционирование: от теории к практике / О.И. Писаренко // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 62-72.

59. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства / В.И. Покровский, H.A. Виноградов // Терапевт, арх. - 2005. - № 1. - С. 82-87.

60. Полторак, В.В. Блокада КАтр каналов препаратами сульфонилмочевины и кардиоваскулярная безопасность у больных сахарным диабетом 2 типа / В.В. Полторак, Н.И. Горбенко, М.Ю. Горбушинская // Украшський медичний часопис. - 2002. - Т. 32, № 6. - С. 65-68.

61. Портниченко, А.Г. Фенотипическая кардиопротекция: новые методологии позднего прекондиционирования миокарда (лекция). http://www.fbm.msu.ru Портниченко, А.Г. Феномен позднего прекондиционирования миокарда, или фенотипическая кардиопротекция / А.Г. Портниченко // Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца / под ред. A.A. Мойбенко, В.Е. Досенко, А.Н. Пархоменко. - Киев : Наукова думка, 2008. - С. 305-331.

62. Прекондиционирование как метод нейропротекции при моделировании инфаркта мозга / P.M. Худоерков, Н.С. Самойленкова, С.А. Гаврилова [и др.] // Анналы клин, и эксперим. неврологии. - 2009. - Т. 3, № 2. - С. 26-31.

63. Прекондиционирование модифицирует активность митогенактивируемых протеинкиназ и транскрибционного фактор C-JUN в гиппокампе крыс вслед за тяжелой гипобарической гипоксией / М.О. Самойлов, Д.Г. Семенов, Н.М. Тюлькова [и др.] // Нейрохимия. - 2007. - Т. 24, № 1.-С. 52-59.

64. Проблемы гипоксии: молекулярные, физиологические и медицинские аспекты / М.О. Самойлов, Д.Г. Семенов, Е.М. Тюлькова [и др.]. - М. : Истоки, 2004. - 585 с.

65. Роль АТФ-зависимых калиевых каналов в процессе гипоксического и ишемического прекондиционирования у крыс с фокальной ишемией мозга / Н.С. Самойленкова, С.А. Гаврилова, А.И. Дубина [и др.] // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2007. - Т.4, № 24. - С. 68-77.

66. Рубцовенко, A.B. Патологическая физиология / A.B. Рубцовенко. - М. : МЕДпресс-информ, 2006. - 592 с.

67. Рыбакова, М.Г. Роль апоптоза в ишемическом повреждении миокарда / М.Г. Рыбакова, И.А. Кузнецова // Арх. патологии. - 2005. - № 6. - С. 23-25.

68. Самойленкова, Н.С. Защитный эффект гипоксического и ишемического прекондиционирования при локальной ишемии мозга крыс / Н.С. Самойленкова, С.А. Гаврилова, В.Б. Кошелев // Докл. Акад. наук. - 2007. - Т. 414, №2.-С. 283-285.

69. Самойленкова, Н.С. Защитный эффект прекондиционирования при фокальной ишемии мозга; роль АТФ-зависимых калиевых каналов : автореф. дис. ... канд. биолог, наук : 03.00.13 / Н.С. Самойленкова. -М., 2008. - 26 с.

70. Саркисов, К.Г. Лазерная допплеровская флоуметрия как метод оценки состояния кровотока в микрососудах / К.Г. Саркисов, Г.В. Дужак // Методология флоуметрии. - 1999. - №4. - С. 9-14.

71. Сидоренко, Г.И. Вопросы адаптации в клинической кардиологии (количественная оценка резервов адаптации по данным прекондиционирования) / Г.И. Сидоренко, С.М. Комисарова, Ю.П. Островский // Кардиология. - 2006. - № 3. - С. 19-24.

72. Современная фармакотерапия стабильной стенокардии: возможности и перспективы применения никорандила / Ж.М. Сизова, Е.В. Ших, B.JI. Захарова, Е.В. Смирнова // Рац. фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6, № 4. - С. 455-460.

73. Соловьев, И.А. Роль ангиогенеза в сердечно-сосудистой патологии / И.А. Соловьев, В.В. Сопельняков // Клеточные технологии. - М., 2005. - С. 114-152.

74. Сравнительная оценка ангиогенного эффекта L-аргинина и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) при экспериментальной ишемии конечности / Е.Б. Артюшкова, Д.В. Пашков, З.И. Цоколаева [и др.] // Рос. медико-биолог. вестн. им. акад. И.П. Павлова. - 2009. - № 1. — С. 46-52.

75. Сравнительная оценка эффективности локальной и дистантной ишемической адаптации миокарда у крыс / H.H. Петрищев, Т.Д. Власов, В.Г. Сиповский [и др.] // Кардиология. - 2001. - № 10. - С. 53-56.

76. Тодосийчук, В.В. Влияние дипиридамола на феномен ишемического прекондиционирования у больных ишемической болезнью сердца при проведении парных велоэргометрий / В.В. Тодосийчук, В.А. Кузнецов // Кардиология. - 2005. - № 9. - С. 23-25.

77. Ципленкова, В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибер-нирующий и оглушенный миокард» / В.Г. Ципленкова // Кардиология. -2005. - Т. 45, № 9. - С. 43-46.

78. Черноморцева, Е.С. Кардиопротективное действие азитромицина при ишемических повреждениях миокарда : дис.... канд. мед. наук : 14.03.06 / Е.С. Черноморцева. - Курск, 2002. - 157 с.

79. Шевченко, Ю.Л. Медико-биологические и физиологические основы клеточных технологий в сердечно-сосудистой хирургии / Ю.Л. Шевченко. -СПб. : Наука, 2006. - 287 с.

80. Шевченко, Ю.Л. Роль ангиогенеза в норме и патологии / Ю.Л. Шевченко, С.А. Матвеев, И.А. Соловьев // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. -2001.-Т. 5, № 1. - С. 92-97.

81. Шиманская, T.B. Защитное влияние гипоксического прекондиционирования на процессы активации митохондриальных пор в сердце старых животных / Т.В. Шиманская // Буковинский мед. вестн. - 2009. -Т. 13, №4.-С. 268-270.

82. Эндогенная защита миокарда: роль белков теплового шока в механизмах прекондиционирования / И.В. Бабушкина, А.А. Рунович, Г.Б. Боровский [и др.] // Бюл. СО РАМН. - 2006. - №5 (51). - С. 27-31.

83. Эндотелиопротекторные эффекты L-аргинина при моделировании дефицита окиси азота / М.В. Покровский, Т.Г. Покровская, В.И. Кочкаров, Е.Б. Артюшкова // Эксперим. и клин, фармакология. - 2008. - Т. 71, № 2. - С. 29-31.

84. A novel protective effects of erythropoietin in the infarcted heart / C.J. Parsa, A. Matsumoto, J. Kim [et al.] // J. Clin. Investig. - 2003. - Vol. 112. - P. 999-1007.

85. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis / S. Verma, C.H. Wang, S.H. Li [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 913-919.

86. A expression of hypoxia inducible factor 1 in the brain of rats during chronic hypoxia / J.C. Chavez, F. Agani, P. Pichiule, J.C. LaManna // J. Appl. Physiol. -2000. - Vol. 89. - P. 1937-1942.

87. Activation of protein kinases in chronically hypoxic infant human and rabbit hearts: role in cardioprotection / P. Raffiee, Y. Shi, X. Kong [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 239-335.

88. Adrenomedullin protects neurons against oxygen glucose deprivation stress in an autocrine and paracrine manner / E. Tixier, C. Leconte, O. Touzani [et al.] // J. Neurochem. - 2008. - Vol. 106. - P. 1388-1403.

89. Aminova, L.R. Antioxidants, HIF prolyl hydroxylase inhibitors or short interfering RNAs to BNIP3 or PUMA, can prevent prodeath effects of the transcriptional activator, HIF-1 alpha, in a mouse hippocampal neuronal line / L.R.

Aminova, A. Siddiq, R.R. Ratan // Antioxid. Redox. Signal. - 2008. - Vol. 10. - P. 1989-1998.

90. Apostolakis, E. The role of myocardial ischaemic preconditioning during beating heart surgery: biological aspect and clinical outcome / E. Apostolakis, N.G. Baikoussis, N.A. Papakonstantinou // ICVTS. - 2012. - Vol. 14. - P. 68-71.

91. ATP-sensitive K(+) channels regulate the concentrative adenosine transporter CNT2 following activation by A(l) adenosine receptors / S. Duflot, B. Riera, S. Fernandez-Veledo [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 24, N 7. - P. 2710-2719.

92. ATP-sensitive K+-channels in pancreatic, cardiac and vascular smooth muscle cells / H. Yokoshiki, M. Sunagawa,T. Seky, N. Sperelakis // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 1998. - Vol. 274. - P. 25-37.

93. Attenuation of isoflurane-induced preconditioning and reactive oxygen species production in the senescent rat heart / L.T. Nguyen, M.J. Rebecchi, L.C. Moore [et al.] // Anesth. Analg. - 2008. - Vol. 107. - P. 776-782.

94. BNIP3 is an RB/E2F target gene required for hypoxia-induced autophagy / K. Tracy, B.C. Dibling, B.T. Spike [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 2007. - Vol. 27. -P. 6229-6242.

95. Bolli, R. Cardioprotective function of inducible nitric oxide synthase and role of nitric oxide in myocardial ischemia and preconditioning: an overview of a decade of research / R. Bolli // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2001. - Vol. 33. - P. 18971918.

96. Bolli, R. Causative role of oxyradicals in myocardial stunning: a proven hypothesis / R. Bolli // Basic. Res. Cardiol. - 1998. - Vol. 93. - P. 156-162.

97. Braun, D.A. Cardiac mitochondria and arrhythmias / D.A. Braun, B. O'Rourke // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 88. - P. 241-249.

98. Brief pressure overload of the left ventricle preconditions rabbit myocardium against infarction / C.H. Huang, J.S.Wang, S.Ch. Chiang [et al.] // Circulation. -2004. - Vol. 78. - P. 628-633.

99. Brief renal artery occlusion and reperfusion reduces myocardial infarct size in rabbits [abstract] / T. McClanahan, B. Nao, K. Wolke [et al.] // FASEB J. -1993.-Vol. 7.-P. AII8.

100. Brustovetsky, T. Lack of manifestations of diazoxide/5-hydroxydecanoatesensitive KATP channel in rat brain nonsynaptosomal mitochondria / T. Brustovetsky, N. Shalbuyeva, N. Brustovetsky // J. Physiol. -2005.-Vol. 568.-P. 47-59.

101. Cardioprotection by ischemic postconditioning is lost in aged and STAT3-deficient mice / K. Boengler, A. Buechert, Y. Heinen [et al.] // Cire. Res. -2008.-Vol. 102.-P. 131-155.

102. Cardioprotection by volatile anesthetics / M.W. Bienengraeber, D. Weihrauch, J.R. Kerslen [et al.] // Vascul. Pharmacol. - 2005. - Vol. 42. - P. 243252.

103. Cardioprotection by volatile anesthetics: new applications for old drugs? / P.F. Pratt, C.Wanga, D. Weihraucha [et al.] // Curr. Opin. Anesth. - 2006. -Vol. 19.-P. 397-403.

104. Cardioprotection with volatile anesthetics: mechanisms and clinical implications / S.G. De Hert, F. Turani, S. Mathur, D.F. Stowe // Anesth. Analg. -2005.-Vol. 100.-P. 1584-1593.

105. Carnot, P. Sur l'activité hemopoietique de serum au cours de la regeneration du sang / P. Carnot, C. Flandre de // C. R. Acad. Sci. (Paris). - 1906. -Vol. 143.-P. 384-386.

106. Cellular mechanisms of contractile dysfunction in hibernating myocardium / V. Bito, F.R. Heinzel, F. Weidman [et al.] // Cire. Res. - 2004. -Vol. 94.-P. 794-801.

107. Clarkson, A.N. Anesthetic-mediated protection/preconditioning during cerebral ischemia / A.N. Clarkson // Life Sci. - 2007. - Vol. 80. - P. 11571175.

108. Cohen, M.V. Adenosine: trigger and mediator of cardioprotection / M.V. Cohen, J.M. Downey // Basic. Res. Cardiol. - 2008. - Vol. 103, N 3. - P. 203-215.

109. Cokkinos, D.V. Myocardial protection in man - from research concept to clinical practice / D.V. Cokkinos // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 345362.

110. Dave, K.R. Remote organ ischemic preconditioning protect brain from ischemic damage following asphyxial cardiac arrest / K.R. Dave, I. Saul, R. Prado // Neurosci. Lett. - 2006. - Vol. 404. - P. 170-175.

111. Depre, C. Cardioprotection in stunned and hibernating myocardium / C. Depre, S.F. Vatner // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 307-317.

112. Differences in infarct evolution between lipopolysaccharide-induced tolerant and nontolerant conditions to focal cerebral ischemia / K. Furuya, L. Zhu, N. Kawahara [et al.] // J. Neurosurg. - 2005. - Vol. 103. - P. 715-723.

113. Dinitrophenol, cyclosporin A, and trimetazidine modulate preconditioning in the isolated rat heart: support for a mitochondrial role in cardioprotection / J. Minners, E.J. Van Den Bos, D.M. Yellon [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 47, N 1. - P. 68-73.

114. Dirnagl, U. Endogenous neuroprotection: mitochondria as gateways to cerebral preconditioning? / U. Dirnagl, A. Meisel // Neuropharmacology. - 2008. -Vol. 55.-P. 334-44.

115. Dirnagl, U. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection / U. Dirnagl, R.P. Simon, J.M. Hallenbeck // Trends Neurosci. - 2003. - Vol. 26. - P. 248-254.

116. Dirnagl, U. Preconditioning and tolerance against cerebral ischaemia from experimental strategies to clinical use / U. Dirnagl, K. Becker, A. Meisel // Lancet. - 2009. - Vol. 8, N 4. - P. 398-412.

117. Downey, J.M. Signaling pathways in ischemic preconditioning / J.M. Downey, A.M. Davis, M.V. Cohen // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 181188.

118. Effect of remote ischaemic preconditioning on myocardial injury in patients undergoing coronary artery bypass graft surgery: a randomised controlled trial / D.J. Hausenloy, P.K. Mwamure, V. Yenugopal [et al.] // Lancet. - 2007. -Vol. 370.-P. 575-579.

119. Endogenous mechanisms of neuroprotection / R. Simon, D. Henshall, S. Stoehr, R. Meller // Epilepsia. - 2007. - Vol. 48. - P. 72-73.

120. Endothelial Nitric Oxide Contributes to the Renal Protective Effects of Ischemic Preconditioning / H. Yamasowa, S. Shimizu, T. Inoue [et al.] // J. Pharmacol. Exp Ther.-2005.-Vol. 312, N 1.-P. 153-159.

121. Folkman, J. Angiogenic factors / J. Folkman, M. Klagsburn // Science. - 1987. - Vol. 235, N 4787. - P. 442-447.

122. Frangogiannis, N.G. The pathological basis of myocardial hibernation / N.G. Frangogiannis // Histol. Histopathol. - 2003. - Vol. 18. - P. 647-655.

123. Gender-specific response to isoflurane preconditioning in focal cerebral ischemia / H. Kitano, J.M. Young, J. Cheng [et al.] // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27. - P. 1377-1386.

124. Gidday, J.M. Cerebral preconditioning and ischaemic tolerance / J.M. Gidday // Nat. Rev. Neurosci. - 2006. - Vol. 7. - P. 437-448.

125. Glycogen synthase kinase-3 mediates convergence of protection signaling to inhibit the mitochondrial permeability transition pore / M. Juhaszova, D.B. Zoron, S.H. Kim [et al.] // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 113. - P. 1535-1539.

126. Groban, L. Intrathecal morphine reduces infarct size in a rat model of ischemia-reperfusion injury / L. Groban, J.C. Vernon, J. Butterworth // Anesth. Analg. - 2004. - Vol. 98. - P. 903-909.

127. Gross, G.J. KATP channels and myocardial preconditioning: an update / G.J. Gross, J.N. Peart // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2003. -Vol. 285.-P. 921-930.

128. Gross, G.J. Mitochondrial KATP channels: triggers or distal effectors of ischemic or pharmacologic preconditioning? / G.J. Gross, R.M. Fryer // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 431-433.

129. Gucek, M. Ischemia/Reperfusion / M. Gucek, E. Murphy // Cardiovasc. Res. - 2010. - Vol. 88. - P. 211-218.

130. Haestrap, A.P. Mitochondrial permeability transition pore opening during myocardial reperfusion: a target for cardioprotection / A.P. Haestrap, S.J. Clarke, S.A. Javadov // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 61. - P. 372-385.

131. Harnessing hypoxic adaptation to prevent, treat, and repair stroke / R.R. Ratan, A. Siddiq, N. Smirnova [et al.] // J. Mol. Med. - 2007. - Vol. 85. - P. 1331-1338.

132. Harrison, S. Diffuse hair loss: Its triggers and management / S. Harrison, W. Bergfeld // Cleveland. Clin. J. Med. - 2009. - Vol. 76, N 6. - P. 361367.

133. Hausenloy, D.J. Remote ischaemic preconditioning: underlying mechanisms and clinical application / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovasc. Res. - 2008. - Vol. 79. - P. 377-386.

134. Hausenloy, D.J. Survival kinases in ischemic preconditioning and postconditioning / D.J. Hausenloy, D.M. Yellon // Cardiovasc. Res. - 2006. - Vol. 70.-P. 240-253.

135. HIF-1 regulates cytochrome oxidase subunits to optimize efficiency of respiration in hypoxic cells / R. Fukuda, H. Zhang, J.W. Kim [et al.] // Cell. -2007.-Vol. 129.-P. 111-122.

136. Hind limb ischemic preconditioning induces an anti-inflammatory response by remote organs in rats / M.V.P. Souza Filho, R.T. Loiola, E.L. Rocha [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2009. - Vol. 42, N 10. - P. 921-929.

137. Histone deacetylase inhibitors exhibit anti-inflammatory and neuroprotective effects in a rat permanent ischemic model of stroke: multiple mechanisms of action / H.J. Kim, M. Rowe, M. Ren [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol. 321. - P. 892-901.

138. Human hair follicles contain two forms of ATPsensitive potassium channels, only one of which is sensitive to minoxidil / K. Shorter, N.P. Farjo, S.M. Picksley, V.A. Randall // FASEB J. - 2008. - Vol. 22. - P. 1725-1736.

139. Hypoxia preconditioning in the brain / R. Ran, H. Xu, A. Lu [et al.] // Develop. Neurosci. - 2005. - Vol. 27. - P. 87-92.

140. In vitro hypoxic preconditioning of embryonic stem cells as a strategy of promoting cell survival and functional benefits after transplantation into the ischemic rat brain / M.H. Theus, L. Wei, L. Cui [et al.] // Exp. Neurol. - 2008. -Vol. 210.-P. 656-670.

141. Infarct size limitation by bradykinin receptor activation is mediated by the mitochondrial but not by the sarcolemmal K(ATP) channel / H. Kita, T. Miura, T. Miki [et al.] // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2000. - Vol. 14, N 5. - P. 497-502.

142. Inhalational anesthetics as neuroprotectants or chemical preconditioning agents in ischemic brain / H. Kitano, J.R. Kirsch, P.D. Hum, S.J. Murphy // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27. - P. 1108-1128.

143. iNOS-derived NO and nox2-derived superoxide confer tolerance to excitotoxic brain injury through peroxynitrite / T. Kawano, A. Kunz, T. Abe [et al.] // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27. - P. 1453-1462.

144. Involvement of Ca(2+) in antiarrhythmic effect of ischemic preconditioning in isolated rat heart / K. Hong, K. F. Kusano, H. Morita [et al.] // Jap. J. Physiol. - 2000. - Vol. 50, N 2. - P. 207-213.

145. Inwardly rectifying potassium channels: their structure, function, and physiological roles / H. Hibino, A. Inanobe, K. Furutani [et al.] // Physiol. Rev. -2010.-Vol. 90.-P. 291-366

146. Ischemic preconditioning blocks BAD translocation, Bcl-xL cleavage, and large channel activity in mitochondria of postischemic hippocampal neurons / T. Miyawaki, T. Mashiko, D. Ofengeim [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2008. - Vol. 105. - P. 4892-4897.

147. Ischemic preconditioning enhances neurogenesis in the subventricular zone / S.H. Lee, Y.J. Kim, K.M. Lee [et al.] // Neuroscience. - 2007. - Vol. 146. -P. 1020-1031.

148. Ischemic preconditioning in chronically hypoxic rat heart / I. Ostadalova, B. Ostadal, D. Jarkovska [et al.] // Pediatr. Res. - 2002. - Vol. 52. - P. 561-567.

149. Ischemic preconditioning slows energy metabolism and delays ultrastructural damage during a sustained ischemic episode / C.E. Murry, V.J. Richard, K.A. Reimer [et al.] // Circ. Res. - 1990. - Vol. 66. - P. 913-931.

150. Ischemic preconditioning targets the respiration of synaptic mitochondria via protein kinase C epsilon / K.R. Dave, R.A. DeFazio, A.P. Raval [et al.] // J. Neurosci. - 2008. - Vol. 28. - P. 4172-4182.

151. Ischemic tolerance in skeletal muscle: role of nitric oxide / S. Pudupakkam, K.A. Harris, W.G. Jamieson [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 1998. - Vol. 275. - P. 94-99.

152. Isoflurane protects against myocardial infarction during early re perfusion by activation of phosphatidylinositol-3-kinase signal transduction: evidence for anesthetic-induced postconditioning in rabbits / P.C. Chiari, M.W. Bienengraeber, P.S. Pagel [et al.] // Anesthesiology. - 2005. - Vol. 102. - P. 102109.

153. Javadov, S.A. Ischemic preconditioning inhibits opening of mitochondrial permeability transition pores in the reperfused rat heart / S.A. Javadov, S. Clarke, M. Das // J. Physiol. - 2003. - Vol. 549, N 2. - P. 513-514.

154. Jugdutt, B.I. Nitric oxide and cardiovascular protection / B.I. Jugdutt. // Heart. Fail. Rev. - 2003. - Vol. 8, N 1. - P. 29-34.

155. Kariko, K. Inhibition of toll-like receptor and cytokine signaling-a unifying theme in ischemic tolerance / K. Kariko, D. Weissman, F.A. Welsh // J. Cerebr. Blood. Flow. Metab. - 2004. - Vol. 24. - P. 1288-1304.

156. Katp activation prevents progression of cardiac hypertrophy to failure induced by pressure overload via protecting endothelial function / S. Gao, C. Long, R. Wang, H. Wang // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 83. - P. 444-456.

157. Kirino, T. Ischemic tolerance / T. Kirino // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. - 2002. - Vol. 22. - P. 1283-1296.

158. Kloner, R.A. Preconditioning, postconditioning and their application to clinical cardiology / R.A. Kloner, S.H. Rezkalla // Cardiovasc. Res. - 2006. -Vol. 70. - P. 297-307.

159. Lando, D. Oxygen-dependent regulation of hypoxia-inducible factors by prolyl and asparaginyl hydroxylation / D. Lando, J. Jeffrey // Eur. J. Biochem. -2003. - Vol. 270. - P. 781-790.

160. Limb ischemia preconditions the heart against reperfusion tachyarrhythmia / T. Oxman, M. Arad, R. Klein [et al.] // Am. J. Physiol. - 1997. -Vol. 273,N4.-P. 1707-1712.

161. Limb remote-preconditioning protects against focal ischemia in rats and contradicts the dogma of therapeutic time windows for preconditioning / C. Ren, X. Gao, G.K. Steinberg, H. Zhao // Neuroscience. - 2008. - Vol. 151. - P. 1099-1103.

162. Lipopolysaccharide triggers late preconditioning against myocardial infarction via inducible nitric oxide synthase / Y.P. Wang, C. Sato , K. Mizoguchia [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 56. - P. 33-42.

163. Long-term tolerance to retinal ischemia by repetitive hypoxic preconditioning: role of HIF-1 alpha and heme oxygenase-1 / Y. Zhu, Y. Zhang, B.A. Ojwang [et al.] // Investig. Ophthalmol. Visual. Sci. - 2007. - Vol. 48. - P. 1735-1743.

164. McGuiness, J. Acute glutamine supplementation induces cardiac preconditioning through enhanced COX-2 activity / J. McGuiness, D. Boucher-Hayes, J. M. Redmond // 11th European Congress on Extracorporeal Circulation Technology (Orose,i Italy.- June 8th-11th. 2005). - Orosei, 2005 (abstr.). - P. 27.

165. Mitochondrial autophagy is an HIF-1-dependent adaptive metabolic response to hypoxia / H. Zhang, M. Bosch-Marce, L.A. Shimoda [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283. - P. 10892-10903.

166. Mitochondrial Ca - activated K channels more efficiently reduce mitochondrial Ca overload in rat ventricular myocytes / S.H. Kang, W.S. Park, N.

Kim [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 307313.

167. Mitochondrial potassium transport: the role of the mitochondrial ATP-sensitive K+ channel in cardiac function and cardioprotection / K.D. Garlid, P. Dos Santos, Z.J. Xie [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2003. - Vol. 1606. - P. 1-21.

168. Mitogen-activated proteinkinase pathways and cardiac surgery / T.A. Khan, C. Bianchi, M. Ruel [et al.] // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2004. - Vol. 127.-P. 806-811.

169. Molecular determinants for the activating/blocking actions of the 2H-1,4-benzoxazine derivatives, a class of potassium channel modulators targeting the skeletal muscle KATP channels / D. Tricarico, A. Mele, G.M. Camerino [et al.] // Mol. Pharmacol. - 2008. - Vol. 74, N 1. - P. 50-58.

170. Molecular evidence of late preconditioning after sevoflurane inhalation in healthy volunteers / E. Lucchinetti, J. Aguirre, J. Feng [et al.] // Anesth. Analg. - 2007. - Vol. 105. - P. 629-640.

171. Murphy, E. Cardioprotection in females: a role for nitric oxide and altered gene expression / E. Murphy, C. Steenbergen // Heart. Fail. Rev. - 2007. -Vol. 12.-P. 293-300.

172. Murry, C.E. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium / C.E. Murry, R.B. Jennings, K.A. Reimer // Circulation. - 1986. - Vol. 14. - P. 1124-1136.

173. Muscle KATP channels: recent insights to energy sensing and myoprotection / T.P. Flagg, D. Enkvetchakul, J.C. Koster, C.G. Nichols // Physiol. Rev. - 2010. - Vol. 90. - P. 799-829.

174. Neurovascular protection by ischemic tolerance: role of nitric oxide and reactive oxygen species / A. Kunz, L. Park, T. Abe [et al.] // J. Neurosci. -2007. - Vol. 27. - P. 7083-7093.

175. Nielsen-Kudsk, J.E. K+ channel opening: a new drug principle in cardiovascular medicine / J.E. Nielsen-Kudsk, S. Boesgaard, J. Aldershvile // Heart. - 1996. - Vol. 76. - P. 109-116.

176. NOS substrate during cardioplegic arrest and cold storage decreases stunning after heart transplantation in a rat model / T. Caus, M. Desrois, M. Izquierdo [et al.] // J. Heart. Lung. Transplant. - 2003. - Vol. 22, N 2. - P. 184191.

177. O'Duffy, A.E. Killer proteases and little strokes-how the things that do not kill you make you stronger / A.E. O'Duffy, Y.M. Bordelon, B. McLaughlin // J. Cerebr. Blood. Flow. Metabol. - 2007. - Vol. 27. - P. 6555-6815.

178. Obrenovitch, T.P. Molecular physiology of preconditioning-induced brain tolerance to ischemia / T.P. Obrenovitch // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88. -P. 211-247.

179. Opening of mitochondrial KATP channels triggers the preconditioned state by generating free radicals / T. Pain, X.-M. Yang, C.D. Critz [et al.] // Circ. Res. - 2000. - Vol. 87. - P. 460-466.

180. O'Rourke, B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection / B. O'Rourke // Cardiovasc. Res. - 2004. - Vol. 94. - P. 420-432.

181. Perez-Pinzon, M.A. Mechanisms of neuroprotection during ischemic preconditioning: lessons from anoxic tolerance / M.A. Perez-Pinzon // Comp. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. - 2007. - Vol. 147. - P. 291-299.

182. Perez-Pinzon, M.A. Role of reactive oxygen species and protein kinase C in ischemic tolerance in the brain / M.A. Perez-Pinzon, K.R. Dave, A.P. Raval // Antiox. Redox. Signal. - 2005. - Vol. 7. - P. 1150-1157.

183. Perrault, L.P. Away from ischemic preconditioning and towards pharmacological preconditioning / L.P. Perrault, P.H. Menasche // Ischemia-reperfusion injury in cardiac surgery / ed. F. FJeyersdorf. - Georgetown : Landes Bioscience, 2001.-P. 125-133.

184. Pharmacological activation of plasma- membrane KATP channels reduces reoxygenation-induced Ca overload in cardiac myocytes via modulation of the diastolic membrane potential /1. Baczko, W. Giles, P. Light [et al.] // Brit. J. Pharmacol. - 2004. - Vol. 141.-P. 1059-1067.

185. Pharmacological inhibition of histone deacetylases by suberoylanilide hydroxamic acid specifically alters gene expression and reduces ischemic injury in the mouse brain / G. Faraco, T. Pancani, L. Formentini [et al.] // Mol. Pharmacol. -

2006. - Vol. 70. - P.1876-1884.

186. Pharmacological preconditioning with monophosphoryl lipid A improves post ischemic diastolic function and modifies TNF-alpha synthesis / S. Ram, E. Frolkisa, D. Froylicha [et al.] // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2005. - Vol. 27.-P. 501-507.

187. Post, H. Ischemic preconditioning. Experimental facts and clinicalperspective / H. Post, G. Heusch // Minerva Cardioangiol. - 2002. - Vol. 50, N6.-P. 569-605.

188. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes / M.P. Stenzel-Poore, S.L. Stevens, J.S. King, R.P. Simon // Stroke. - 2007. - Vol. 38. -P. 680-685.

189. Preconditioning reprograms the response to ischemic injury and primes the emergence of unique endogenous neuroprotective phenotypes: a speculative synthesis / M.P. Stenzel-Poore, S.L. Stevens, J.S. King, R.P. Simon // Stroke. - 2007. - Vol. 38. - P. 680-685.

190. Preconditioning with ischemia:is the protective effect mediated by free radical-induced myocardialstunning? / C.E. Murry, V.J. Richard, RB. Jennings [et al.] // Circulation. - 1988. - Vol. 78(suppl II). - P. 11-77. Abstract.

191. Prevention of H3F-1 activation and iNOS gene targeting by low-dose cadmium results in loss of myocardial hypoxic preconditioning in the rat / E. Belaidi, P.C. Beguin, P. Levy [et al.] // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -

2007. - Vol. 294. - P. 901-908.

192. Proliferating progenitor cells: a required cellular element for induction of ischemic tolerance in the brain / S. Maysami, J.Q. Lan, M. Minami, R.P. Simon // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2008. - Vol. 28. - P. 1104-1113.

193. Protein kinase C translocation and Src protein tyrosine kinase activation mediate isoflurane-induced preconditioning in vivo: potential downstream targets of mitochondrial adenosine triphosphate-sensitive potassium channels and reactive oxygen species / L.M. Ludwig, D. Weihrauch, J.R. Kersten [et al.] // Anesthesiology. - 2004. - Vol. 100. - P. 532-539.

194. Regional ischemic "preconditioning" protects remote virgin myocardium from subsequent sustained coronary occlusion / K. Prziclenc, B. Bauer, M. Ovize [et al.] // Circulation. - 1993. - Vol. 87, N 3. - P. 893-899.

195. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology / B. Ravikumar, S. Sarkar, J.E. Davies [et al.] // Physiol. Rev. -2010. - Vol. 90. - P. 1383-1435.

196. Relation between changes in blood flow of the contralateral coronary artery and the angiographicextent and function of recruitable collateral vessels arising from this artery during balloon coronary occlusion / M.K. Kyriakidis, P.N. Petropoulakis, C.A. Tentolouris [et al.] // J. Amer. Coll. Cardiol. - 1994. - Vol. 23. -P. 869-878.

197. Release of proinflammatory mediators during myocardial ischemia/reperfusion injury in coronary artery bypass graft surgery / M. Sharma, N.K. Ganguly, G. Chaturvedi [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2003. - Vol. 247. -P. 23-30.

198. Remote ischaemic conditioning before hospital admission, as a complement to angioplasty, and effect on myocardial salvage in patients with acute myocardial infarction: a randomized trial / H.E. Botker, R. Kharbanda, M.R. Schmidt [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 375. - P. 727-734.

199. Remote ischemic preconditioning protects the brain against injury after hypothermic circulatory arrest / H.A. Jensen, S. Loukogeorgakis, F. Yannopoulos [et al.] // Circulation. - 2011. - Vol. 123. - P. 714-721.

200. Remote ischemic preconditioning reduces myocardial and renal injury after elective abdominal aortic aneurysm repair: a randomized controlled trial /

Z.A. Ali, C.J. Callaghan, E. Lim [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 116. - P. 198-105.

201. Resistant hypertension: diagnosis, evaluation, and treatment. A Scientific Statement From the American Heart Association Professional Education Committee of the Council for high blood pressure research / D.A. Calhaun, D.Jones, S. Textor [et al.] // Circulation. - 2008. - Vol. 117. - P. 510-526.

202. Rezkalla, S.H. Preconditioning in humans / S.H. Rezkalla, R.A. Kloner // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 201-206.

203. Selective overexpression of excitatory amino acid transporter 2 (EAAT2) in astrocytes enhances neuroprotection from moderate but not severe hypoxia-ischemia / M.L. Weller, I.M. Stone, A. Goss [et al.] // Neuroscience. -2008.-Vol. 155.-P. 1204-1211.

204. Semenza, G.L. HJF-1 and tumor progression: pathophysiology and therapeutics / G.L. Semenza // Trends. Mol. Med. - 2002. - Vol. 8(Suppl. 4). - P. 62-67.

205. Sevoflurane but not propofol preserves myocardial function during minimally invasive direct coronary artery bypass surgery / B. Bein, J. Renner, D. Caliebe [et al.] // Anesth. Analg. - 2005. - Vol. 100. - P. 610-616.

206. Sevoflurane inhalation at sedative concentrations provides endothelial protection against ischemia-reperfusion injury in humans / E. Lucchinetti, S. Ambrosio, J. Aguirre [et al.] // Anesthesiology. - 2007. - Vol. 106. - P. 262-268.

207. Sevoflurane-induced preconditioning protects against cerebral ischemic neuronal damage in rats / R.S. Payne, O. Akca, N. Roewer [et al.] // Brain. Res. - 2005. - Vol. 1034. - P. 147-152.

208. Siddiq, A. Prolyl 4-hydroxylase activity-responsive transcription factors: from hydroxylation to gene expression and neuroprotection / A. Siddiq, L.R. Aminova, R.R. Ratan // Front. Biosci. - 2008. - Vol. 13. - P. 2875-2887.

209. Sommer, C. Ischemic preconditioning: postischemic structural changes in the brain / C. Sommer // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 67.-P. 85-92.

210. Stevens, S.L. Toll-like receptors and tolerance to ischaemic injury in the brain / S.L. Stevens, M.P. Stenzel-Poore // Biochem. Soc. Trans. - 2006. - Vol. 34.-P. 1352-1355.

211. Sugano, C. Intramuscular gene transfer of soluble tumor necrosis factor-a activates vascular endothelial growth factor receptor and accelerates angiogenesis in a rat model hindlimb ischemia / C. Sugano // Circulation. - 2004. -Vol. 109.-P. 797-802.

212. Takeshita, A. Endothelium dependent relaxation of collateral microvessels after intramuscular gene transfer of vascular endothelial growth factor in a rat model of hindlimb ischemia / A. Takeshita // Circulation. - 1998. -Vol. 98.-P. 1261-1263.

213. The effects of the -opioid agonist SNC80 on hind-limb motor function and neuronal injury after spinal cord ischemia in rats / T. Horiuchi, M. Kawaguchi, T. Sakamoto [et al.] // Anesth. Analg. - 2004. - Vol. 99. - P. 235-240.

214. The nitric oxide hypothesis of late preconditioning / R. Bolli, B. Dawn, X.L. Tang [et al.] // Basic. Res. Cardiol. - 1998. - Vol. 93. - P. 325-338.

215. The paradigm of postconditioning to protect the heart / C. Penna, D. Mancardi, S. Raimondo [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2008. - Vol. 16, N 12. - P. 435-458.

216. The pharmacologic basis of the cardiovascular toxicity of minoxidil in the dog / G.M. Mesfin, F.G. Robinson, M.J. Higgins [et al.] // Toxicol. Pathol. -1995. - Vol. 23, N 4. - P. 498-506.

217. The receptor I sensitizes neurons to erythropoietin -and VEGF-mediated neuroprotection after ischemic and excitotoxic injury / E. Taoufik, E. Petit, D. Divoux [et al.] // PNAS. - 2008. - Vol. 105, N 16. - P. 6185-6190.

218. The risk associated with aprotinin in cardiac surgery / D.T. Mangano, J.C. Tudor, C. Dietzel [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354, N 4. - P. 353365.

219. The role of mitochondria in pharmacotoxicology: a réévaluation of an old, newly emerging topic / R. Scatena, P. Bottom, G. Botta [et al.] // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - P. 12-21.

220. The upregulation of glial glutamate transporter-1 participates in the induction of brain ischemic tolerance in rats / M. Zhang, W.B. Li, J.X. Geng [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27. - P. 1352-1368.

221. Thibault, H. Postconditioning in man / H. Thibault, M. Ovize // Heart. Fail. Rev. - 2007. - Vol. 12. - P. 245-248.

222. Thunhorst, R.L. Hypotension - and osmotically induced thirst in old Brown Norway rats / R.L. Thunhorst, T.G. Beltz, A.K. Johnson // Am. J.-Regul. Integr. Comp. Physiol. - 2009. - Vol. 297. - P. 149-157.

223. Toll-like receptor 9: a new target of ischemic preconditioning in the brain / S. L. Stevens, T.M.P. Ciesielski, B.J. Marsh [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2008. - Vol. 28. - P. 1040-1047.

224. Triiodothyronine concomitantly inhibits calcium overload and postischemic myocardial stunning in diabetic rats / .Y. Oshiro, M. Shimabukuro, N. Takasu [et al.] // Life Sci. - 2001. - Vol. 7, N 69. - P. 1907-1918.

225. Vascular response to hypoxic preconditioning in the immature brain / M. Gustavsson, C. Mallard, S.J. Vannucci [et al.] // J. Cereb. Blood. Flow. Metab. - 2007. - Vol. 27. - P. 928-938.

226. Volatile anesthetic-induced cardiac preconditioning / A. Stadnicka, J. Marinovic, M. Ljubkovic [et al.] // J. Anesth. - 2007. - Vol. 21. - P. 212-219.

227. Wang, L. Inhalational anesthetics as preconditioning agents in ischemic brain / L. Wang, R.J. Traystman, S.J. Murphy // Curr. Opin. Pharmacol. -2008,-Vol. 8.-P. 104-110.

228. Wang, T. The effects of the potassium channel opener minoxidil on renal electrolytes transport in the loop of henle / T. Wang // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 304, N 2. - P. 833-840.

229. Warm ischemia lung protection with pinacidil: an ATP regulated potassium channel opener / D.G. Tang, D.R. Pavot, M.M. Mouna [et al.] // Ann. Thorac. Surg. - 2003. - Vol. 76. - P. 385-389.

230. Zhao, H. The protective effect of ischemic postconditioning against ischemic injury: from the heart to the brain / H. Zhao // J. Neuroimmune Pharmacol. - 2007. - Vol. 2. - P. 313-318.