Влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на клинико-инструментальные параметры при хронической сердечной недостаточности с промежуточной фракцией выброса тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Глебова Татьяна Алексеевна

• Глебова Татьяна Алексеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Глебова Татьяна Алексеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Классификационные и диагностические особенности хронической сердечной недостаточности с промежуточной фракцией выброса левого желудочка

1.2 Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при снижении систолической функции левого желудочка

1.3 Применение блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, блокаторов рецепторов ангиотензина II) при хронической сердечной недостаточности

1.4. Возможности медикаментозного лечения пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Дизайн исследования

2.2 Общая характеристика пациентов

2.3 Инструментальные методы исследования

2.4 Лабораторные методы исследования

2.5 Оценка эффективности лечения

2.6 Методы статистического анализа 35 Глава 3. Результаты исследования

3.1 Клиническая характеристика пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

3.2 Влияние эналаприла на клинико-инструментальные параметры у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

3.3 Влияние валсартана на клинико-инструментальные параметры у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

3.4 Сравнительная эффективность блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (эналаприл, валсартан) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

3.5 Прогнозирование эффективности блокаторов ренин-ингиотензин-альдостероновой системы (эналаприл, валсартан) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с промежуточной фракцией выброса

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список основных сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на клинико-инструментальные параметры при хронической сердечной недостаточности с промежуточной фракцией выброса»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

«В настоящее врeмя хрoничeская сeрдeчная нeдостатoчнoсть (ХСН) прoдoлжаeт oставаться актуaльнoй прoблeмой сoврeменной кардиoлoгии и oбществeннoго здравooхранeния в целoм, нeсмoтря Ha успeхи, дoстигнутыe в eë лeчeнии 3a пoслeдниe дeсятилeтия» [Обрезан А.Г, Раймуев К.В., 2009].

В 2016 г. Европейское общество кардиологов обновило классификацию хронической сердечной недостаточности [Ponikowski Р. et al., 2016]. Кроме рaзделения ХСН с шхранёншй (>50%) и снижeнной (<40%) фракцией выброса левого желудочка (ФВ), были выделены пациенты с промежуточными значениями ФВ 40-49% (ХСНпФВ), образно названной «серой зоной». Разграничение типов ХСН по ФВ сохранилось и в консенсусе по универсальному определению и классификации сердечной недостаточности 2021 г. и обновленной версии рекомендаций ESC 2021 г. [Bozkurt B. et al., 2021; McDonagh T.A. et al., 2021].

Важность выделения ХСНпФВ обусловлена отсутствием доказательной базы по патофизиологии, оптимальным методам лечения и профилактики осложнений у данной категории пациентов, поскольку доказательства эффективности медикаментозной терапии касается пациентов, традиционно, с низкой фракцией выброса [Мареев В.Ю. и соавт., 2018]. Так, применение ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) эналаприла было изучено в ряде крупных многоцентровых клинических исследований, таких как SOLVD, CONSENSUS, успешность использования блокатора рецепторов ангиотензина II (БРА) валсартана была продемонстрирована в исследовании Val-Heft и ряде других контролируемых исследований [Pfefer M.A. et al., 2003; Packer M. et al, 2002; Скворцов А.А., Насонова С.Н., Сычев А.В., 2006].

Клинико-прогностическое значение низкой ФВ и эффективность её увеличения в процессе лечения ХСН показано в многочисленных исследованиях [Rahimi K. et al., 2014; Ketchum E.S., Levy W.C., 2011; Zile M.R. et al., 2010; Pocock

S.J. et al., 2006]. И при ХСНпФВ предполагается, что «выведение пациентов из «cepoiï 3ohbi» в 3oHy нoрмaльнoй ФВ будeт спoсобствoвaть прoфилaктикe прoгрeссировaния СН и yлyчшeнию прoгнoза» [Ponikowski Р. et al., 2016]. He исключаeтся, чтo тeрапия блoкатoрaми рeнин-ангиoтeнзин-aльдoстeронoвoй систeмы (БРААС: иАПФ, БРА), которые, согласно отечественным КР «ХСН» (2020 г.) являются обязательными к применению при низких значениях ФВ, будут также эффективны и при промежуточных значениях, что на сегодняшний день не является доказанным ввиду отсутствия специально проведенных исследований и требует подтверждения.

Степень разработанности темы

В современной литературе имеются результаты исследований разных фенотипов ХСН между собой по частоте встречаемости, гендерным различиям, наличия сопутствующей патологии, содержанию NT-proBNP, а также с позиций эпидемиологии, патофизиологии, лечения и прогноза [Peter Rickenbacher et al., 2017, Pratyaksh K. Srivastava et al., 2020, Kaiyuan Zhy et al., 2021]. Хотя по популяции ХСНпФВ нет РКИ, специальные анализы и наблюдательные исследования предполагают потенциальную эффективность традиционной медикаментозной терапии, направленной по рекомендациям ХСНнФВ, особенно в отношении результатов сокращения госпитализации с СН. Несмотря на успехи, достигнутые в этой области, по-прежнему необходимы дополнительные исследования для дальнейшей характеристики ХСНпФВ и определения эффективных стратегий лечения, которые могут снизить сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность пациентов с ХСНпФВ.

Цель исследования - определить эффективность блокаторов ренин-ангиотензин-альдостерновой системы ^^^rn^a aнгиoтeнзин-прeвращающeго фeрмeнта энaлаприлa и блoкатoра рeцeптoрoв ангиoтeнзинa II вaлсaртaнa) у тац^тов с хрoничeской ^рдечшй нeдoстатoчнoстью с прoмeжyтoчной фрaкциeй выбрoсa лeвoго жeлyдoчкa.

Задачи исследования:

1. Оценить динамику клинических проявлений сердечной недостаточности и урoвня N-тeрминальнoго фрaгмeнта прoгoрмoна мoзговoго нaтрийурeтическoго пeптидa (NT-proBNP) у пaциентoв с ХСНпФВ в тeчениe гoда лeчeния иАПФ энaлаприлoм и БРА вaлсартaнoм.

2. Определить изменение параметров центральной гемодинамики по данным эхокардиографии и доплерографии до и после лечения БРААС у пациентов с ХСНпФВ.

3. Сопоставить клиническую, эхокардиографическую, клинико-инструментальную и прогностическую эффективность эналаприла и валсартана у пациентов с ХСНпФВ.

4. Разработать модели прогнозирования эффективности БРААС при ХСНпФВ.

Научная новизна. Получены данные об эффективности терапии блокаторами РААС (иАПФ элалаприл, БРА валсартан) у пациентов с ХСНпФВ I-III ФК при динамическом наблюдениии в течение 1 года.

Установлено, что терапия как эналаприлом, так и валсартаном способствует снижению ФК ХСН и NT-proBNP, сопоставимому достижению клинической эффективности при терапии обоими препаратами. Показана значимость интерпретации ТШХ в оценке результативности лечения ХСНпФВ.

Выявлено, что назначение БРААС при ХСНпФВ сопровождается улучшением систолической функции сердца, уменьшением признаков ремоделирования ЛЖ.

Определена клинико-эхокардиографическая сопоставимость иАПФ элалаприла и БРА валсартана у пациентов с ХСНпФВ со снижением эффективности лечения при наличии аневризмы ЛЖ.

Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая значимость работы настоящего исследования заключается в обосновании критериев эффективности лечения при ХСНпФВ.

Практическая значимость работы заключается в обосновании применения иАПФ эналаприла, БРА валсартана у пациентов с ХСНпФВ.

В работе установлено, что независимо от применяемых медикаментозных средств, влияющих на активность РААС, у пациентов с ХСН и исходными параметрами ФВ 40-49% улучшается клинико-функциональное состояние при лечении эналаприлом или валсартаном, что может сопровождаться улучшением прогноза.

Результаты данной работы могут быть рекомендованы для использования в практической работе врачей кардиологов и терапевтов, применены в обучающем процессе студентов и слушателей на кафедрах терапевтического профиля медицинских ВУЗов.

Методология и методы исследования. За основу теоретической части настоящей работы были взяты научные исследования зарубежных и отечественных авторов, посвященные фундаментальным и прикладным аспектам формирования, прогноза и возможности лечения ХСНпФВ. Цель, задачи, дизайн и методы исследования сформированы после изучения и анализа литературы, оценки актуальности и степени разработанности изучаемой темы. Для решения поставленных задач использованы клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы анализа исследования.

Исследование одобреш ЛЭК ФГБOУ ВO OрГМУ Минздрaвa Рoссии (прoтокoл №73 oт 23 апрeля 2021 г.).

Положения, выносимые на защиту:

1. Примение БРААС (иАПФ эналаприл, БРА валсартан) у пациентов с ХСНпФВ способствует снижению ФК, улучшению большинства ультразвуковых параметров центральной гемодинамики, снижению NT-proBNP.

2. Достижение клинико-эхокардиографической эффективности при лечении ХСНпФВ не зависит от препарата, блокирующего РААС (иАПФ эналаприл, БРА валсартан).

Степень достоверности и апробация работы. Материалы ди^ертационной работы были представлены и обсуждены на VIII научно-практической

7

конференции «Оренбургские Пироговские чтения» (Оренбург, 2018), г. Оренбург; конгрессе «Сердечной недостаточность 2019», (Москва, 2019); LXXXII НПК «Актуaльныe вoпрoсы экспeриментaльной и клиничeскoй мeдицины - 2021» с мeждунарoдным учaстиeм (Сaнкт-Пeтербург, 2021); кoнгрeссе «Сeрдeчная нeдостатoчность 2021г» (Мoсква, 2021).

Публикации. Ш матeриaлам исслeдoвания oпубликoвано 17 пeчaтных рабoт, в тoм числe 3 стaтьи в издaниях, рeкoмендoванных ВАК при Минoбрнaуки РФ ш шифру спeциaльнoсти 03.1.20 Кардиoлoгия и 1 прогрaммa для ЭВМ.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты настоящего исследования реализованы и применяются в практической деятельности ГАУЗ «Город^ая клиничecкая бoльницa им. Н.И. Пирогoвa» г. Орeнбургa. Мaтериaлы исслeдoвания применяются в учeбнo-педагогическом прoцеcce нa кaфeдре клиничeскoй мeдицины ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрaва Рoссии (aкты внeдрeния oт 2021г.).

Личный вклад автора зaключaется в oргaнизации и прoведeнии диссeртaционнoго исслeдовaния: систeматизaция литeрaтурных дaнных, пoстaнoвка цeли и зaдaч, рaзрабoтка дизaйна и вь^р мeтодoв исслeдовaния, фoрмирoваниe групп пaциeнтов, их обследование и дальнейшее наблюдение на протяжении 12 месяцев, статистическая обработка и анализ полученных данных, написание и оформление диссертации, формирование выводов, разработка ПР.

Структура и объем диссертации. Диссертация написана в традиционном стиле та 106 стрaницaх машишписшго тeкстa, иллюстрирoванa 33 тaблицaми, 24 рдоунтами. Рaботa построена из следующих разделов: ввeдeния, oбзoра литeратуры, глaвы с oпиcаниeм дизaйнa и мeтодoв иccлeдовaния, глaвы c рeзультaтaми coбствeнных иccледоoваний, зaключeния, вывoдoв, практичeских рeкoмендaций и спис^ литeратуры, кoтoрый включaeт 133 литeрaтурных истoчникa, из них 40 рaбoт отeчествeнных и 93 зaрубeжных aвтoрoв.

Рабoтa выпoлнeна нa кaфeдре клиничecкoй мeдицины ФГБОУ ВО ОрГМУ Минздрaвa Рoccии.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Классификационные и диагностические особенности ХСНпФВ

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) - «это синдром, при котором пациенты имеют типичные симптомы (одышка, отеки лодыжек, усталость) и признаки (повышенное давление в яремной вене, хрипы в легких, периферические отеки), вызванные нарушением структуры и/или функции сердца, что приводит к уменьшению сердечного выброса и/или повышению внутрисердечного давления в покое или во время нагрузки» [Ponikowski Р. et al., 2016].

В тех же рекомендациях впервые приведена классификация типов ХСН в зависимости от фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Кроме выделения ХСНсФВ (>50%) и ХСНнФВ (<40%) ФВ ЛЖ, выдeлeны пaциeнты с прoмежутoчными знaчeниями ФВ 40-49% (ХСНпФВ), определив, так называемую «серую зону» показателя систолической функции сердца. В КР «ХСН» 2020 года подобное разграничение ХСН в зависимости от ФВ также представлено. Экспeрты счш^ют, что «выдeлeние oтдeльнoй группы ХСНпФВ будет стимулировать ряд научных исследований, направленных не только на выяснение патофизиологических моментов, но и на поиск оптимальных методов лечения и профилактики осложнений у данной категории пациентов» [ Bayes-Genis A. et al., 2017, Srivastava P. K. et al., 2020; Ponikowski P. et al., 2016; Ваутин Н. Т. и соавт., 2021; Мареев В.Ю. и соавт., 2018].

Разграничение типов ХСН по ФВ сохранилось и в консенсусе по универсальному определению и классификации сердечной недостаточности 2021 г. и обновленной версии рекомендаций ESC 2021 г. [Bozkurt B. et al., 2021; McDonagh T.A. et al., 2021]. И хотя, в указанных документах термин ХСНпФВ зaмeнен та ХСНусФВ, укaзaнный диaпазoн ФВ 40-49% ш-преж^му остаeтся в «^рой зо^», трeбуя миста швых ш^одов, включaя тeрaпевтичeских.

Если первоначально считали, что в основе ХСН лежит только снижение силы сердечных сокращений, соответственно снижение ФВ, то в последующем

была установлено, что ФВ может иметь различные значения, несмотря на наличие симптомов и признаков ХСН. Появилось такое понятие, как «диастолическая сердечная недостаточность», отраженная в определении ХСН, как «синдром, развивающийся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению...» [Мареев В.Ю. и соавт., 2018].

Эхокардиография (ЭхоКГ) считается «первоочередным исследованием у больных с подозрением на СН» [Мареев и соавт., 2018]. И именно ФВ, определенная при ЭхоКГ, лежит в основе современных принципов определения типа ХСН [Bozkurt B. et al., 2021; McDonagh T.A. et al., 2021].

Безусловно, ФВ - один из основных параметров систолической функции сердца, определяемый в широкой практике. Существует несколько методов определения ФВ. Оптимальным считается метод Симпсона (метод дисков), когда определяются объемы ЛЖ в двухкамерной и четырехкамерной позициях [Nagueh S.F. et al., 2016; Paulus W.J. et al., 2007]. Определение ФВ «ш мeтoду Тeйхoльца и Хиштеса oснoвaны та литейных измeрeниях и их вoзмoжнoсти oгрaничeны, шэтому для клиничeскoгo испoльзoвания нe рекoмeндуются» [Lang R.M. et al., 2015; Мареев В.Ю. и соавт., 2018]. Соответственно, современная классификация ХСН основана на градации ФВ, измеренной методом Симпсона. При этом существует ряд методов, которые позволяют точнее устанавливать ФВ, особенно при получении пограничных значений. Например, при выполнении трeхмeрнoй ЭхoКГ, мoжнo «более точно определять объёмы и ФВ ЛЖ при условии получения изображений приемлемого качества» [Lang R.M. et al., 2012], применение ЭхoКГ с контрастированием «позволяет получить объёмы ЛЖ, сопоставимые с результатами МРТ» [Мaрeeв В.Ю. и сoaвт., 2018].

Зтачения ФВ ЛЖ 40%-50% («срeдний рeбeнoк»), принято считать

промежуточными (пограничными) мeжду нФВ и сФВ, вторые ранее не

включались в РКИ. «В разнообразных клинических исследованиях границей

между сохраненной и сниженной ФВ ЛЖ считали 50%, 45%, 40% и даже 35%»

[Мареев В.Ю. и соавт., 2013]. Например, в 2013 году AHA «пoгрaничными

счт^лись знaчeния ФВ ЛЖ в диaпазoнe 41-49%» [Yancy C.W. et al., 2013], TO^a

10

так в рекомендациях ESC от 2012 года предлагалось значение 35-40% [John J. V. McMurray., 2012].

До принятия новой классификации C.S.P. Lam и S.D. Solomon предполагали: «Пока мы не сможем успешно различать патофизиологические подтипы СН, используя различные классификационные системы с доказанной пользой для клинического ведения и целевой терапии, мы вынуждены работать с нынешней системой использования ФВ левого желудочка. Наличие «пробела» для пациентов со средней ФВ ЛЖ скорее всего возникло благодаря историческому развитию исследований СН, нежели из-за весомой патофизиологической основы для третьего проявления синдрома СН» [Lam C.S.P. et al., 2014].

Отсутствие единой позиции по данному вопросу привело к изменению клинических рекомендаций, в которых четко определены границы ФВ и представлена новая классификация [Ponikowski P. et al., 2016].

После публикации рекомендаций, рядом авторов выполнен анализ предыдущих работ или повторное изучение ранее полученных данных, которые показали, что у пациентов с промежуточной ФВ ЛЖ наблюдаются некоторые различия в сравнении с пациентами с низкой и сохранной ФВ ЛЖ [Pascual-Figal D.A. et al., 2017; Guisado-Espartero M.E. et al., 2018; Chioncel O. et al., 2017]. Также в исследованиях CHS [Gottdiener J.S. et al., 2002], Chinese [He K.L. et al., 2009], CHARM [Solomon S.D. et al., 2005] пациентов с пограничной ФВ ЛЖ ретроспективно выделили в отдельную группу. При этом показатели ФВ ЛЖ были различные, та oснoвaнии которых тациенты были рaздeлeны та 3 группы: в исследовании CHS пoгрaничными считaли зтачения ФВ ЛЖ 45-54%, в Chinese -40-55%, а в CHARM 43-52%. В приведенных иccледoвaниях установлена более высокая рaспрocтранённocть СД при ХСНпФВ, параметры KAO и KCO ЛЖ также отличались от пациентов с ХСНнФВ и ХСНсФВ.

Полученные результаты указывают на то, «что пациенты с ХСН и

пограничной ФВ ЛЖ занимают промежуточное положение между больными ХСН

со сниженной и сохранённой ФВ ЛЖ, а по определенным показателям

11

отличаются существенно как от больных со сниженной ФВ ЛЖ, так и от пациентов с сохранённой ФВ ЛЖ» [Lam C.S.P., Solomon S.D., 2014]. Однако, M.Parker считает «роль ФВ явно преувеличенной в стратификации пациентов» [Packer M., 2017].

Несмотря на то, что в большинстве случаев «существует значительное совпадение клинических характеристик, факторов риска, моделей ремоделирования сердца и исходов среди категорий ФВ ЛЖ при СН» [McDonagh T.A. et al., 2021], ряд авторов считают, что «пациенты с ХСНпФВ в среднем, имеют признаки, которые больше похожи на ХСНнФВ, чем на ХСНсФВ, поскольку они чаще мужского пола, моложе и с большей вероятностью имеют ИБС, реже встречаются ФП и некардиальные сопутствующие заболевания» [Koh A.S. et al., 2017; Vedin O. et. al., 2017; Kapoor J.R. et al., 2016]. Но при этом отмечается, что «амбулаторные пациенты имеют более низкую смертность, чем пациенты с ХСНнФВ, что больше похоже на пациентов с ХСНсФВ» [McDonagh T.A. et al., 2021].

Помимо оценки, собственно ФВ, в диагностике ХСНпФВ, показано определение и других параметров, полученных с помощью ЭхоКГ и подтверждающих «сooтвeтствующиe структурнью измeнeния сeрдцa (гипeртрoфия ЛЖ и/или рacширeниe ЛП) и/или диaстoличeскую дтефункцию ЛЖ» [Ponikowski P. et al., 2016]. Определение призм^в рeмoдeлирoвaния кaк «прoцeccа измeнeния cтруктуры, фoрмы и функции кaмeр сeрдцa, инициируeмый утрaтoй чacти жизнecпocoбногo миoкардa или пoврeждающeй перегрузкой, который обеспечивает вначале адаптацию сердца к изменившимся условиям, а затем - его прогрессирующую функциональную неполноценность» [Мареев и соавт., 2018] при диагностике ХСН без снижения ФВ придается особое значение ввиду затруднения верификации диагноза и сомнительности собственно диагноза сердечной недостаточности при отсутствии структурных изменений сердца. Поскольку «у большинства больных с сохраненной ФВ ЛЖ можно выявить

диастолическую дисфункцию ЛЖ» [Borlaug B.A., Paulus W.J., 2011], то ДДЛЖ также включена в диагностические критерии ХСНпФВ [Ponikowski P. et al., 2016].

С учетом классификационных особенностей, диагностика ХСНпФВ заключается не только в определении ФВ и структурных изменений сердца, выявленных с помощью визуализирующих методик. Наличие сохраненной ФВ утяжеляет клиническую диагностику ХСН, требует более детального обследования, поскольку «требует исключения внесердечных заболеваний, которые привели к развитию симптомов и признаков СН» [Borlaug B.A., Paulus W.J., 2011]. Тем более, что при ХСН нет патогномоничных симптомов патологии и их выраженность слабо коррелирует с ФВ ЛЖ, хотя определена связь со смертностью [Chen J. et al., 2011; McMurray J.J.V., 2010]. Даже симптомы, относящиеся к типичным, характеризуются низкой чувствительностью [Mant J. et al., 2009].

Подобное относится и к признакам СН, «их oтсутcтвиe ^ исключaeт ХСН, шс^льку многие клинические признаки СН связаны с задержкой жидкости и поэтому также не специфичны» [Мяреев В.Ю. и соавт., 2018].

Таким образом, в зависимости от типа ХСН, значений показателя ФВ ЛЖ, симптомы и признаки заболевания не дифференцируются, а их наличие, в большей или меньшей степени, является поводом для поиска заболевания.

«Для описания выраженности симптомов СН традиционно используют ФК по NYHA. Именно на основании этой классификации отбирались больные для участия в большинстве рандомизированных исследований с СН» [Мaрeeв В.Ю. и соавт., 2018]. Для уточнения ФК в рутинной клинической практике рекомендуется использовать ТШХ, возможности которого продолжают обсуждаться в ранней диагностике, оценке прогноза и эффективности лечения ХСН [Будневский А.В., 2020]. Так, ряд авторов считают, что прогностически значимой дистанцией пройденного пути является 50 метров [Ferreira J.P. et al., 2019; Chan K.S., et al., 2015; Barbosa R. et al., 2015].

В связи с тем, «что клинические проявления ХСН недостаточно специфичны, а при проведении ЭхоКГ не всегда получается определить значимые

13

изменения, то при подозрении на ХСН в качестве дополнительного диагностического подхода возможно определение в крови биохимических маркеров, концентрация которых меняется при поражениях сердца» [Heil B., Tang W.H., 2015].

Ponikowski P. et al. считают, что «полностью доказана взаимосвязь между тяжестью систолической и диастолической дисфункций сердца и содержанием в крови НУП, что позволило рекомендовать определение концентрации НУП в качестве лабораторного маркёра ХСН» [Ponikowski Р. et al., 2016]. «Нaтрийурeтичecкие гoрмoны вырaбaтываютcя исключительно кардиомиоцитами ЛЖ и ЛП в ответ на перерастяжение их стенок» [Edvinsson M. et al. 2016; Wong L.L. et al. 2015]. Тригерром их синтеза мoжет быть «как повышение диастолического давления в ЛЖ, так и нарушение функции миокарда ЛЖ вследствие инфаркта или гипертрофии, поражения сердечных клапанов, тромбоэмболии лёгочной артерии, т.е. данные маркеры не обладают высокой специфичностью» [Hammerer-Lercher A. et al., 2013].

По данным Hammerer-Lercher A. et al., Tang W.N. et al., «содержание в крови НУП повышается при формировании и прогрессировании ХСН, при этом их повышенный уровень является независимым предиктором неблагоприятного прогноза» [Hammerer-Lercher A. et al., 2013; Tang W.N. et al., 2008]. По мнению Tang W.N. et al., «определение НУП позволяет проводить эффективный скрининг пациентов с подозрением на наличие систолической и диастолической дисфункции миокарда ЛЖ, оценивать её выраженность, проводить дифференциальную диагностику ХСН и определять прогноз таких больных. При этом наиболее широко используют определение в крови мозгового натрийуретического пептида (BNP) и его N-концевого фрагмента (NT-proBNP), которые считаются «золотым» стандартом лабораторной диагностики ХСН» [Tang W.N. et al., 2008].

Рeзультaты нeкотoрых проведённых иccлeдовaний пoказывaют рaзный уровень в крoви BNP и NT-proBNP в завиcимocти oт ФВ. Например, в одном из

14

peracTpoB, «наиболее высокий уровень BNP был обнаружен у пациентов со сниженной ФВ ЛЖ, наиболее низкий - у больных СН^ФВ ЛЖ» [Hsich E.M. et al., 2013]. В более ранних работах также было продемонстрировано повышение уровня BNP при перенесенном ИМ, низкой ФВ, а также при сохраненной систолической функции ЛЖ [Morwani J.G. et al., 1993; Davidson N.C. еt al., 1996; Watanable I. et al., 2005]. M. Bay и его коллеги «выявили отрицательную корреляцию между уровнем NT-proBNP и ФВ ЛЖ» [Bay M. et al., 2003]. Lubien E. et al. показали «более высокие уровни пептида у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ, в частности с ее рестриктивным типом» [Lubien E., DeMaria A., Krishnaswamy K., 2002]. Похожее исследование провели E. Mortia et al., которое установило «достоверное повышение уровня BNP у пациентов с диастолической дисфункцией ЛЖ по сравнению с группой контроля, а также зависимость BNP от наличия гипертрофии ЛЖ, размеров левого предсердия и ФВ ЛЖ» [Lukowucz T. et al., 2005].

По данным ряда авторов «длительное лечение больных с использованием мониторирования концентрации НУП снижает частоту декомпенсации ХСН и летальности от ССЗ по сравнению со стандартной терапией, и статистически достоверно эффективнее влияет на изменение качества жизни, клинического, функционального состояния и параметров стандартной ЭхоКГ» [Алиева А.М. и соавт., 2018, Скворцов А.А. и соавт., 2016].

В РКИ IMPRESS «продемонстрировано статистически достоверное снижение НУП на фоне клинически эффективных доз иАПФ и АРА через год и два с момента начала медикаментозной терапии» [Eisenstein E.L. et al., 2002]. По результатам ряда экспериментов «по изучению фармакологических свойств валсартана и беназеприла у больных с СН были получены аналогичные данные» [Tang S. et al., 2015; Алиева А.М. и соавт., 2018].

В итоге, диагностировать ХСНпФВ необходимо на основании: клиники СН, нахождения ФВ в диапазоне 40-49%, повышения НУП и одного из критериев, рассматриваемых как дополнительные: ГЛЖ и/или увеличение ЛП,

15

диастолическая дисфункция» [Ponikowski Р. et al., 2016; КР «ХСН», 2020]. В то же время, согласно обновлению рекомендаций ESC в 2021 году, в критериях диагностики ХСН с ФВ 40-49% «повышенные натрийуретические пептиды плюс другие доказательства структурного заболевания сердца делают диагноз более вероятным, но не являются обязательными, если есть уверенность в измерении ФВ ЛЖ» [Итоги ESC конгресса, 2021].

1.2. Состояние ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при снижении систолической функции левого желудочка

В патофизиологии развития ХСН при снижении систолической функции левого желудочка отводится особая роль активации РААС, что отражается в одном из определений ХСН как синдрома «протекающего в условиях нарушения баланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем» [Мареев В.Ю. и соавт. 2018]. Роль РААС в патогенезе ХСН установлена в XX веке, что послужило основой для представления нейрогуморальной модели в 1989 г. E. Braunwald, что, в свою очередь, расширило представления о развитии заболевания, определило пути профилактики и лечения ССЗ.

В основе нарушения систолической функции ЛЖ, как правило, выявляются этиологические факторы ХСН, перечень которых подробно представлен в современных рекомендациях [McDonagh T.A. et al., 2021; КР «ХСН», 2020; Мареев В.Ю. и соавт. 2018]. При этом, «не существует единой согласованной системы классификации причин СН, лишь множество пересекающихся потенциальных категорий» [Ponikowski Р. et al., 2016]. Однако, частота встречаемости этиологических факторов различна. В РФ «основными причинами являются артериальная гипертония (АГ), ишемическая болезнь сердца (ИБС) и сахарный диабет (СД)» [Фомин И.В., 2016]. При этом, по данным эпидемиологической программы ЭПОХА-ХСН «у половины пациентов отмечается сочетание ИБС и АГ, при этом перенесённые инфаркт миокарда или

ОКС приводят к СН у 15,3%» [Поляков Д. С. и соавт., 2016; Фомин И.В. и соавт., 2006].

Этиология и эпидемиология ХСНсФВ отличается от систолической ХСН. Пациенты с ХСНсФВ старше, среди них больше женщин и лиц с ожирением, чаще страдают АГ и ФП. [Фомин И.В. и соавт., 2006; Щербинина Е.В. и соавт., 2007].

Пациенты с ХСНпФВ, до данным реестра PINNACLE Американского колледжа кардиологов, «чаще имели атеросклеротическое поражение коронарных и периферических артерий, больше случаев инфаркта миокарда, чрескожное коронарное вмешательство или операции по шунтированию коронарных артерий, а также фибрилляцию и трепетание предсердий, сахарный диабет, хроническое заболевание почек, историю употребления табака» [Lam C.S.P., Solomon S.D., 2014].

Несмотря на некоторые этиологические особенности типов ХСН, активация РААС является ключевым патофизиологическим явлением при нарушении функции сердца, определяя нейрогуморальный дисбаланс в совокупности с другими нейрогуморальными системами [Обрезан А.Г., Куликов Н.В., 2017]. «РААС является основополагающим в общей регуляции сердечно-сосудистого гомеостаза благодаря действию гормонов, которые регулируют сосудистый тонус» [Кобалава Ж.Д., 2016].

При этом «длительная активация нейрогормональных систем становится порочной, так как это приводит к ремоделированию сердца и сосудов, гипертрофии кардиомиоцитов и завершается как правило формированием дезадаптивных реакций» [Егорова Е.Н., Калинкин М.Н., Мазур Е.С., 2012; Осипова О.А., 2012]. Это приводит к прогрессированию дисфункции сердца, и в конечном итоге к тяжёлой сердечной недостаточности и смерти больного.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Глебова Татьяна Алексеевна, 2022 год

Список литературы

1) Агеев Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. - 2010. - Т. 11, № 1. - С. 69-76.

2) Акимов, А. Г. Лечение хронической сердечной недостаточности: современные российские и международные рекомендации: руководство / А. Г. Акимов, А. Г. Обрезан. - СПб.: ИнформМед, 2010. - 360 с.

3) Алиева, А. М. Клиническое значение определения биомаркеров крови у больных с хронической сердечной недостаточностью / А. М. Алиева, Е. В. Резник, Э. Т. Гасанова [и др.] // Архив внутренней медицины. - 2018. - Т. 8, № 5. - С. 333-345.

4) Бегун Д.Н., Борщук Е.Л., Екимов А.К., Баянова Н.А. Введение в статистический анализ медицинских данных. Учебное пособие для аспирантов. Оренбург: Оренбургская государственная медицинская академия. - 2014. - 118 с.

5) Боев В.М., Борщук Е.Л., Екимов А.К., Бегун Д.Н. Руководство по обеспечению решения медико-биологических задач с применением программы STATISTICA 10.0. Оренбург: Южный Урал. - 2014. - 208 с.

6) Будневский, А.В. Диагностические, прогностические и терапевтические возможности использования теста 6-минутной ходьбы у пациентов с хронической сердечной недостаточностью / А. В. Будневский, А. Я. Кравченко, Р. Е. Токмачев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2020. - Т. 19, № 6. - С. 109-115.

7) Ваутин, Н. Т. Место пациентов с промежуточной фракцией выброса левого желудочка в общей популяции больных хронической сердечной недостаточностью / Н. Т. Ваутин, А. Н. Шевелёк, В. В. Венжега // Архив внутренней медицины. - 2021. - Т. 11, № 2. - С. 111-121.

8) Галин, П. Ю. «Серая зона» сердечной недостаточности / П. Ю. Галин, С. А. Кулбаисова, Н. Еров // Казанский медицинский журнал. - 2018. - Т. 99, № 4. - С. 651-656.

9) Глебова, Т. А. Сравнительная эффективность эналаприла и валсартана при хронической сердечной недостаточности с промежуточной фракцией выброса / Т. А. Глебова, П. Ю. Галин // Казанский медицинский журнал. -2021. - Т. 102, № 5. - С. 614-620.

10) Громова О. И. Неинвазивные электрофизиологические и нейрогуморальные маркеры аритмических событий и жизнеугрожающих состояний у больных ишемической болезнью сердца. Дисс. на соискание ученой степени канд. мед. наук. Москва. 2014; 172.

11) Гуревич, М. А. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечении хронической сердечной недостаточности / М. А. Гуревич // Российский кардиологический журнал. - 2009. - № 2. - С. 73-78.

12) Егорова, Е. Н. Системное воспаление в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Е. Н. Егорова, М. Н. Калинкин, Е. С. Мазур // Верхневолжский медицинский журнал. - 2012. - Т. 10. - № 1. - С. 16-19.

13) Жиров, И. В. Эналаприл и хроническая сердечная недостаточность: старый друг лучше новых двух? / И.В. Жиров., С.Н. Терещенко // Трудный пациент. - 2011.- Том 9, № 11.- С. 6-10.

14) Задионченко В. С. Валсартан в лечении болезней системы кровообращения / В. С. Задионченко, Г. Г. Шехян, А. А. Быльева, А. А. Ялымов [и др] // Русский Медицинский Журнал. - 2011. - Т. 19, № 4. С. 236242.

15) Итоги ESC конгресса. Европейские клинические рекомендации что нового? Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 3S. -4684.

16) Карпов, Ю. А. Эффективность валсартана на различных этапах сердечно-сосудистого континуума / Ю. А. Карпов, А. Т. Шубина // Атмосфера. Новости кардиологии. - 2017. - 2: 32-38.

17) Кириченко, А.А. Место эналаприла при лечении хронической сердечной недостаточности / А. А. Кириченко // Трудный пациент. - 2006. -Том 4, № 3.

18) Клинические рекомендации ОССН - РКО - РНМОТ. Сердечная недостаточность: хроническая (ХСН) и острая декомпенсированная (ОДСН). Диагностика, профилактика и лечение / В. Ю. Мареев, И. В. Фомин, Ф. Т. Агеев [и др.] // Кардиология. - 2018. - Т. 58, № 6S. - С. 8-158.

19) Марцевич, С. Ю. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и антагонисты рецепторов ангиотензина: есть ли основания говорить о равенстве двух классов препаратов с позиций доказательной медицины / С. Ю. Марцевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. -Т. 9, № 4. - С. 427-432.

20) Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН / В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев, Г. П. Арутюнов [и др.] // Сердечная недостаточность. - 2013. - Том. 14, № 7. - Р. 371-472.

21) Небиеридзе Д. В. Применения ингибиторов АПФ в клинической практике / Д. В. Небиеридзе, Ф. С. Папова // Медицинский научно-практический портал Lvrach.ru. - 2005.

22) Обрезан, А. Г. Нейрогуморальный дисбаланс при хронической сердечной недостаточности: классические и современные позиции / А. Г. Обрезан, Н. В. Куликов // Клиника и фармакотерапия. - 2017. - Т. 9, № 149. - С. 83-92.

23) Обрезан, А. Г. Хроническая сердечная недостаточность: состояние проблемы на современном этапе / А. Г. Обрезан, К. В. Раймуев // Вестник Санкт - Петербургской медицинской академии последипломного образования. - 2009. - №1. - С. 5-17.

24) Оганов, Р. Г. Значение сердечно-сосудистых и других неинфекционных заболеваний для здоровья населения России / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова, С. А. Шальнова // Профилактика заболеваний и укрепление здоровья. - 2002. - Т. 4, № 3. - С. 4-9.

25) Осипова, O.A. Хроническая сердечная недостаточность: моногр. / О. А. Осипова, М.А. Власенко, O.A. Власенко [и др.] - Белгород: ИПК НИУ «БелГУ». - 2012. - 324 с.

26) Поляков, Д.С. Эпидемиологическая программа ЭПОХА-ХСН: декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА-Д-ХСН) /Д. С. Поляков, И. В. Фомин, Ф. Ю. Валикулова [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2016. - Т. 17, № 5. - С. 299-305.

27) Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA / О.Ю. Реброва. -М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

28) Романенко, В. В. Ингибиторы АПФ - препараты первой линии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний / В. В. Романенко, З. В. Романенко // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. -2014. - Т.3. - С. 5-24.

29) Скворцов, А. А. Терапия под контролем NT-концевого предшественника натрийуретического пептида у больных с хронической сердечной недостаточностью из группы высокого риска после декомпенсации. Основные результаты / А. А. Скворцов, Д.Е. Кошкина, О. Ю. Нарусов [и др.] // Кардиология. - 2016. - Т. 56, № 7. - С. 25-38.

30) Скворцов, А.А. Эффекты длительной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента квинаприлом, антагонистом рецепторов к ангиотензину II и комбинацией квинаприла и валсартана у больных с умеренной хронической сердечной недостаточностью / Скворцов A. A., Насонова С. Н., Сычев A. В. [и др.] // Основные результаты исследования САДКО-ХСН // Кардиология. - 2006. - Т. 7, № 46. - С. 33 -51.

31) Стуров, Н. В. Применение эналаприла при артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности: патофизиологическое обоснование и доказательная база / Н. В. Стуров // Трудный пациент. -2011. - Том 9, № 5.- С.13-16

32) Ткаченко, О. В. Результаты теста шестиминутной ходьбы у больных с сердечной недостаточностью, обусловленной ишемической болезнью

93

сердца / О. В. Ткаченко, С. А. Серик // Украинский терапевтический журнал. - 2015. - №4: 14-9.

33) Фарзутдинов, А. Ф. Патофизиология постинфарктной аневризмы левого желудочка / А. Ф. Фарзутдинов, М. В. Затевахина // Анестезиология и реаниматология. - 2016. - Т. 61, № 4. -С. 244-248.

34) Фомин, И. В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И. В. Фомин // Российский кардиологический журнал. - 2016. - Т. 8, № 136. - С. 7-13.

35) Фомин, И. В. Распространённость хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН (Часть II) / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев [и др.] // Журнал Сердечная Недостаточность. - 2006. - Т. 7, № 3. - С. 112-115.

36) Халафян А.А. STATISTICA 6. Статистический анализ данных: Учебник. Второе издание. - М.: Бином, 2009. 528 с.

37) Халафян А.А. Современные статистические методы медицинских исследований. Монография. - М.: ЛКИ (URSS). 2008. 320 с.

38) Хроническая сердечная недостаточность. Клинические рекомендации 2020. Российский кардиологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 11. - 4083.

39) Шевченко, О. П. Ингибиторы АПФ у больных сердечной недостаточностью / О. П. Шевченко, А. О. Шевченко // Российский кардиологический журнал. - 2008. - №5. - С. 76-83.

40) Щербинина, Е. В. Динамика этиологических причин формирования ХСН в репрезентативной выборке Нижегородской области за 9 лет наблюдения (1998 - 2007 гг.) / Е. В. Щербинина, Ю. В. Бадин, А. Р. Вайсберг [и др.] // Всероссийская конференция ОССН: "Сердечная недостаточность, 2007 год" - М. - 2007. - C. 38.

41) 2013 ACCF/AHA Guideline for the management of the heart failure: A report of the American College of Cardiology Foundation. American Heart Association task force on practice guidelines / C. W. Yancy, M. Jessup, B. Bozkurt [et al.] // Circulation. - 2013. - Vol. 128, № 16. - Р. 240-327.

94

42) 2012 ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure / J. J. V. McMurray, S. Adamopoulos, S. D. Anker [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2012. - Vol. 14, № 8. - P. 803-869.

43) ESC 2016 Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure / P. Ponikowski, A.A. Voors, S.D. Anker [et al.] // Eur. Heart J. -2016. - Vol. 37. - № 27. - P. 2129-200.

44) ESC 2021 Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure / T. A. McDonagh, M. Metra, M. Adamo [et al.] // Eur Heart J. -2021. - Vol. 42, № 36. - P. 3599-3726.

45) Barbosa, R. Impact of heart failure clinic on six-minute walk test / R. Barbosa, M. Pagotti, T. Paula [et al.] // Int J Cardiovasc Sci. - 2015. - Vol. 28, № 6. - P. 451-459.

46) Bay, M. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function / M. Bay, V. Kirk, J. Parner [et al.] // Heart. - 2003. - V. 89, № 2. - P. 150-154.

47) Bayes-Genis, A. Heart Failure with mid-range ejection fraction: a transition phenotype? / A. Bayes-Genis, J. Nünez, J. Lupon [et al.] // European journal of Heart Failure. - 2017. - Vol. 19, № 12. C. 1635-7.

48) Bozkurt, B. Universal definition and classification of heart failure / B. Bozkurt, A. Coats, H. Tsutsui [et al.] // J Card Fail. - 2021. - Vol. 27, № 4. - P. 387-413.

49) Borlaug, B. A. Heart failure with preserved ejection fraction: pathophysiology, diagnosis, and treatment / B. A. Borlaug, W. J. Paulus // Eur. Heart. J. - 2011. Vol. 32, № 6. - P. 670-679.

50) Braunwald, E. ACE Inhibitors - A cornerstone of the treatment of heart failure / E. Braunwald // N Engl J Med. - 1991. - Vol. 325, № 5. - P. 351-3.

51) Chalmers, D. Post marketing surveillance of captopril (for hypertension): a preliminary report / D. Chalmers, S. L. Dombey, D. H. Lawson // Brit. J. Clin. Pharmacol. - 1987. - Vol. 24. - P. 343-349.

52) Cannavo, A. Myocardial pathology induced by aldosterone is dependent on non-canonical activities of G protein-coupled receptor kinases / A. Cannavo, D. Liccardo, A. Eguchi [et al.] // Nat Commun. - 2016. - Vol. 7: 10877.

53) Chan, K. S. Construct validity and minimal important difference of 6-minute walk distance in survivors of acute respiratory failure / K. S. Chan, E. R. Pfoh, L. Denehy [et al.] // Chest. - 2015. - Vol. 147, № 5. - P.1316-1326.

54) Chen, J. National and regional trends in heart failure hospitalization and mortality rates for medicare beneficiaries, 1998-2008 / J. Chen, S-L. T. Normand, Y. Wang [et.al.] // JAMA. - 2011. - Vol. 306, №15. - P. 1669-78.

55) Chioncel, O. Epidemiology and one-year outcomes in patients with chronic heart failure and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an analysis of the ESC heart failure long-term registry / O. Chioncel, M. Lainscak, P. M. Seferovic [et.al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2017. - Vol. 19, № 12. - P. 1574-1585.

56) Cleland, J. G. F. Beta-blockers for heart failure with reduced, mid-range, and preserved ejection fraction: an individual patient-level analysis of doubleblind randomized trials / J. G. F. Cleland, K. V. Bunting, M. D. Flather [et al.] // Eur Heart J. - 2018. - Vol. 39, №1. - P. 26-35.

57) Cleland, J. G. F. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study / J. G. F. Cleland, M. Tendera, J. Adamus [et al.] // Eur Heart J. - 2006. -Vol. 27, № 19. - P. 2338-2345.

58) Cohn J. N. A randomized trial of the angiotensin_receptor blocker valsartan in chronic heart failure / J. N. Cohn, G. Tognoni // N Engl J Med. -2001. - Vol. 345, № 23. - P. 1667-75.

59) Davidson, N. C. Comparison of atrial natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and N-terminal proatrial natriuretic peptide as indicators of left ventricular systolic dysfunction / N. C. Davidson, A. Abdelwahab, K. Jacqueline [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1996. - Vol.77, № 10. - P. 828-831.

96

60) Edvinsson, M. Characterization of relaxant responses to natriuretic peptides in the human microcirculation in vitro and in vivo / M. Edvinsson, H. Ahnstedt, L. Edvinsson [et al.] // Microcirculation. - 2016. - Vol. 23, № 6. - P. 438-446.

61) Eisenstein, E. L. Vasopeptidase inhibitor reduced in hospital for patients with congestive heart failure: results from the IMPRESS trial. Inhibition of Metallo Protease by BMS-186716 in a Randomized Exercise and Symptoms Study in Subjects with Heart Failure / E. L. Eisenstein, C. L. Nelson, T. A. Simon [et al.] // Am Heart J. - 2002. - Vol. 143, № 6. - P. 1112-1117.

62) Elliot W. J. Incident diabetes clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis / W. J. Elliot, P. M. Meyer // Lancet. - 2007. - Vol. 369. -P. 201-207.

63) Ferreira, J. P. Clinical correlates and outcome associated with changes in 6-minute walking distance in patients with heart failure: findings from the BIOSTAT-CHF study / J.P. Ferreira, M. Metra, S. D. Anker [et al.] // Eur J Heart Failure. - 2019. - Vol. 21, № 2. P. 218-226.

64) Fonarow, G. C. Characteristics, treatments, and outcomes of patients with preserved systolic function hospitalized for heart failure: a report from the OPTIMIZE-HF Registry / G. C. Fonarow, W. G. Stough, W. T. Abraham [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 50, № 8. - P. 768-777.

65) Gansevoort R. T. Effect of the angiotensin II antagonist losartan in hypertensive patients with renal disease / R. T. Gansevoort, D. de Zeeuw, S. Shahinfar [et al.] // J Hypertens Suppl. - 1994. - Vol. 12, № 2. - P. S37-S42.

66) Garg, R. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials / R. Garg, S. Yusuf // JAMA. - 1995. - Vol. 273. - P. 1450-1456

67) Gavras, I. Bradykinin-mediated effects of ACE inhibition / I. Gavras // Kidney Int. - 1992. - Vol. 42. - P. 1020-1029.

68) Giatras I. Effect of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors on the Progression of Nondiabetic Renal Disease: A Meta-Analysis of Randomized trials. Angiotensin- Converting-Enzyme Inhibition and Progressive Renal Disease Study Group / I. Giatras, J. Lau, A. S. Levey // Annals of Internal Medicine. -1997. - Vol. 127, № 5. - P. 337-345.

69) Gottdiener, J.S. Outcome of congestive heart failure in elderly persons: influence of left ventricular systolic function. The Cardiovascular Health Study / J. S. Gottdiener, R. L. McClelland, R. Marshall [et al.] // Ann Inter Med. - 2002; Vol. 137, № 8. - P. 631-639.

70) Guisado-Espartero, M.E. Heart failure with mid-range ejection fraction in patients admitted to internal medicine departments: findings from the RICA registry / M. E. Guisado-Espartero, P. Salamanca-Bautista, O. Aramburu-Bodas [et al.] // Int J Cardiol. - 2018. - Vol. 255. - P. 124-128.

71) Hammerer-Lercher, A. Do laboratories follow heart failure recommendations and guidelines and did we improve? The CARdiac Marker Guideline Uptake in Europe (CARMAGUE) / A. Hammerer-Lercher, P. Collinson, M. P. van Dieijen-Visser [et al.] // Clin Chem Lab Med. - 2013. - Vol. 51, № 6. - P. 1301-1306

72) He, K. L. Comparison of ventricular structure and function in Chinese patients with heart failure and ejection fraction >55% versus 40% to 55% versus <40% / K. L. He, D. Burkhoff, W. X. Leng [et al.] // Am J Cardiol. - 2009. - Vol. 103, № 6. - P. 845-851.

73) Heil, B. Biomarkers: Their potential in the diagnosis and treatment of heart failure / B. Heil, W. H. Tang // Cleve Clin J Med. - 2015. - Vol. 82, (12 Suppl 2): S28-S35.

74) Hsich, E.M. Relationship between sex, ejection fraction, and B-type natriuretic peptide levels in patients hospitalized with heart failure and associations with in hospital outcomes: findings from the get with the Guideline-Heart Failure Registru / E. M. Hsich, M. V. Grau-Sepulveda A. F. Hernandez [et al.] // Am Heart J. - 2013. - Vol. 166, № 6. - P. 1063-1071.

98

75) Hunt, S. A. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure) / S. A. Hunt, D. W. Baker, M. H. Chin [et al.] // J. Am Coll Cardiol. - 2001. - Vol. 38, № 7. - P. 2101-13.

76) Israili, Z. H. The use of ACE inhibitors in broncho-obstructive diseases: safety and adverse drug reactions / Z. H. Israili, W. D. Hall //Ann. Intern. Med. -1992. - Vol. 117. - P. 234-242.

77) Kapoor, J. R. Precipitating clinical factors, heart failure characterization, and outcomes in patients hospitalized with heart failure with reduced, borderline, and preserved ejection fraction / J. R. Kapoor, R. Kapoor, C. Ju [et al.] // JACC Heart Fail. - 2016. - Vol. 4, № 6. - P. 464-72.

78) Ketchum, E. S. Establishing prognosis in heart failure: a multimarker approach / E. S. Ketchum, W. C. Levy // Prog Cardiovasc Dis. - 2011. - Vol. 54, №2. P. 86 - 96.

79) Klingbeil A. U. A meta-analysis of the effects of treatment on left ventricular mass in essential hypertension / A. U. Klingbeil, M. Schneider, P. Martus / Am J Med. - 2003. - Vol. 115, № 1. - P. 41-6.

80) Kobalava, Z. SP 04-1 the role of natriuretic peptides in the pathogenesis of cardiovascular diseases / Z. Kobalava // J Hypertens. - 2016. - 34.

81) Kober, L. A clinical trial of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor trandolapril in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. Trandolapril Cardiac Evaluation (TRACE) Study Group / L. Kober, C. Torp-Pedersen, J. E. Carlsen [et al.] // N Engl J Med. - 1995. - Vol. 333, № 25. -P. 1670-1676.

82) Koenig, J. B. Direct role for smooth muscle cell mineralocorticoid receptors in vascular remodeling: novel mechanisms and clinical implications / J. B. Koenig, I. Z. Jaffe // Curr Hypertens Rep. - 2014. - Vol. 16, № 5: 427.

83) Koh, A. S. A comprehensive population-based characterization of heart failure with mid-range ejection fraction / A. S. Koh, W. T. Tay, T. H. K. Teng [et al.] // Eur J Heart Fail. - 2017. - Vol. 19, № 12. - P. 1624-1634.

84) Kusche-Vihrog, K. The role of ENaC in vascular endothelium / K. Kusche-Vihrog, P. Jeggle, H. Oberleithner // Pflugers Arch. - 2014. - Vol. 466, № 5. - P. 851-9.

85) Lam, C. S. P. The middle child in heart failure: heart failure with mid-range ejection fraction (40-50%) / C. S. P. Lam, S. D. Solomon // Eur J Heart Fail. -2014. - Vol. 16, № 10. - P. 1049-1055.

86) Lang, R.M. EAE/ASE recommendations for image acquisition and display using three-dimensional echocardiography / R. M. Lang, L. P. Badano, W. Tsang [et al.] // European Heart Journal - Cardiovascular Imaging. - 2012. - Vol. 25, № 1. P. 3-46.

87) Lang, R. M. Recommendation for Cardiac Chamber Quantification by Echocardiography in Adults: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R. M. Lang, L. P. Badano, V. Mor-Avi [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2015. - Vol. 28, №1. -P. 1-39.

88) Lindemberg, S. Heart rate recovery in the first minute at the six-minute walk test in patients with heart failure / S. Lindemberg, S. Chermont, M. Quintao [et al.] // Arq Bras Cardiol. - 2014. - Vol. 102, № 3. - P. 279-87.

89) Lubien, E. Utility of B-natriuretic peptide in diagnosing diastolic dysfunction / E. Lubien, A. DeMaria, K. Krishnaswamy [et al.] // Circ. - 2002. -V. 105, № 5. - P. 595-601.

90) Lucius, R. Beyond blood pressure: new roles for angiotensin II / R. Lucius, S. Galliant, S. Busche [et. al.] // Cell Mol Life Sci. - 1999. - Vol. 56. - P. 10081019.

91) Lund, L. H. Heart failure with mid-range ejection fraction in CHARM: characteristics, outcomes and effect of candesartan across the entire ejection

fraction spectrum / L. H. Lund, B. Claggett, J. Liu [et al.] // European Journal of Heart Failure. - 2018. - Vol. 20, № 8. - P. 1230-1239.

92) Lukowucz, T. BNP as a marker of diastolic dysfunction in the general population: Importance of left ventricular hypertrophy / T. Lukowucz, M. Fisher, H. Hense [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2005. - Vol.7, № 4. - P. 525-531.

93) Mant, J. Systematic review and individual patient data meta-analysis of diagnosis of heart failure, with modelling of implications of different diagnostic strategies in primary care / J. Mant, J. Doust, A. Roalfe [et al.] // Health Technol Assess. - 2009. - Vol. 13, № 32. P. 1-207.

94) Matsukawa, T., Gotoh E., Minamisawa K. et al. // Amer J. Physiol. - 1991. - Vol. 42. - P. 690-696.

95) McMurray, J. J. V. ESC Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure / J. J. V. McMurray, S. Adamopoulos, S. D. Anker // European Journal of Heart Failure. - 2012. - Vol. 14. - P. 803-869.

96) McMurray, J. J. Clinical practice. Systolic heart failure / J. J. McMurray // N. Engl. J. Med. - 2010. - Vol. 362, № 3. - P. 228-238.

97) Messerly, F. H. The ABCs of Antihypertensive Therapy. Second Edition. Lippincott Williams. - 2000. - P. 325.

98) Morwani, J. G. Plasma BNP as an indicator for angiotensin converting enzyme inhibition after myocardial infarction / J. G. Morwani, H. McAlfine, N. Kennedy [et al.] // Lancet. - 1993. - V. 341, № 8853.- P. 1109-1113.

99) Nagueh, S. F. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / S. F. Nagueh, O. A. Smiseth, C. P. Appleton [et al.] // European Heart Journal— Cardiovascular Imaging. - 2016. - Vol. 17, № 12. - P. 1321-1360.

100) Packer, M. Comparison of Omapatrilat and Enalapril in Patients with Chronic Heart Failure: The Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of

Utility in Reducing Events (OVERTURE) / M. Packer, R. M. Califf, M. A. Konstam [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 106, № 8. - P. 920-926.

101) Packer, M. Heart failure with a mid-range ejection fraction: A disorder that a psychiatrist would love / M. Packer // JACC: Heart Failure. - 2017. - Vol. 5, № 11. P. 805-807.

102) Pascual-Figal, D. A. Mid-range left ventricular ejection fraction: clinical profile and cause of death in ambulatory patients with chronic heart failure / D. A. Pascual-Figal, A. Ferrero-Gregori, I. Gomez-Otero [et al.] // Int J Cardiol. -2017. - Vol. 240. - P. 265-270.

103) Paulus, W. J. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology / W. J. Paulus, C. Tschope, J. E. Sanderson [et al.] // Eur. Heart J. - 2007. - Vol. 28, №20. - P. 2539-2550.

104) Preffer, M. A. The Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) study: rationale and perspective / M. A. Preffer // Herz 1993. - P. 430-5.

105) Pfeffer, M.A. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both / M.A. Pfeffer, J. J. McMurray, E. J. Velazquez [et al.] // New England Journal of Medicine. -2003. - Vol. 349, № 20. - P. 1893-1906.

106) Pocock, S. J. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure / S. J. Pocock, D. Wang, M. A. Pfeffer [et al.] // European Heart Journal. - 2006. - Vol. 27, № 1. - P. 65-75.

107) Rahimi, K. Risk prediction in patients with heart failure: a systematic review and analysis / K. Rahimi, D. Bennett, N. Conrad [et al.] // JACC: Heart Failure. - 2014. - Vol. 2, № 5. - P. 440-446.

108) Reibis, R. Management and outcomes of patients with reduced ejection fraction after acute myocardial infarction in cardiac rehabilitation centers / R.

Reibis, C. Jannowitz, M. Halle [et al.] // Curr Med Res Opin. - 2015. - Vol. 31, № 2. - P. 211-219.

109) Rickenbacher, P. Heart failure with mid-range ejection fraction: a distinct clinical entity? Insights from the Trial of Intensified versus standard Medical therapy in Elderly patients with Congestive Heart Failure (TIME-CHF) / P. Rickenbacher, B. A. Kaufmann, M. T. Maeder [et al.] // Eur. J. Heart Fail. -2017. - Vol. 19, № 12. - P. 1586-1596.

110) Saxena, P. R. J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1992. - Vol.19. -P.8-11.

111) Sharpe, D. N. Enalapril in patients with chronic heart failure: a placebo-controlled, randomized, double-blind stydy / D. N. Sharpe, J. Murphy, R. Coxon [et al.] // Circulation. - 1984. -Vol. 70. - P. 271-8.

112) Skoog, I. Effect of baseline cognitive function and antihypertensive treatment on cognitive and cardiovascular outcomes: Study on cognition ond prognosis in the elderly (SCOPE) / I. Skoog, H. Lithell, L. Hansson [et al.] // Am. J. Hypertens. - 2005. - Vol. 18, № 8. - P. 1052-1059.

113) Solomon, S. D. Influence of ejection fraction on cardiovascular outcomes in a broad spectrum of heart failure patients / S. D. Solomon, N. Anavekar, H. Skali [et al.] // Circulation. - 2005. - Vol. 112, № 24. - P. 3738-44.

114) Solomon, S. D. Influence of ejection fraction on outcomes and efficacy of spironolactone in patients with heart failure with preserved ejection fraction / S. D. Solomon, B. Claggett, E. F. Lewis [et al.] // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37, № 5. -P. 455- 462.

115) Solomon, S. D. Sacubitril/valsartan across the spectrum of ejection fraction in heart failure / S. D. Solomon, M. Vaduganathan, B. L. Claggett // Circulation. - 2020. -Vol. 141, № 5. -P. 352-361.

116) Solomon, S. D. Angiotensin-neprilysin inhibition in heart failure with preserved ejection fraction / S. D. Solomon, J. J. V. McMurray, I. S. Anand // N Engl J Med. - 2019. - Vol. 381, № 17. -P. 1609-1620.

117) Srivastava, P. K. Heart failure with mid-range ejection fraction / P. K. Srivastava, J. J. Hsu, B. Ziaeian [et al.] // Curr Heart Fail Rep. - 2020. - Vol. 17, №1. - P. 1-8.

118) Stone, C. K. Hemodynamic effects of lisinopril after long-term administration in congestive heart failure / C. K. Stone, B. F. Uretsky, T. J. Linnemeier [et al.] // Am J Cardiol. - 1989. - Vol. 63. - P. 567-570.

119) Tang, S. Protective effects of valsartan and banazepril combined with atorvastatin on cardiorenal syndrome in rats / S. Tang, D. Peng, Y. Hu [et al.] // Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2015. - Vol. 19, № 5. - P. 759-766.

120) Tang, W. N. National Academy of clinical biochemistry laboratory medicine practice guidelines: utilization of cardiac biomarker testing in heart failure / W. N. Tang, G. S. Francis, D. A. Morrow [et al.] // Clin Biochem. -2008. - Vol. 41, № 4-5. - P. 210-221.

121) Tarazi, R. C. Renin, aldosterone and cardiac decompensation: studies with an oral converting enzyme inhibitor in heart failure / R. C. Tarazi, F. M. Fouad, J. K. Ceimo [et al.] // Am J Cardiol. - 1979. - Vol. 44 - P. 1013-1018.

122) Te Riet, L. Hypertension: renin-angiotensin-aldosterone system alterations / L. T. Riet, J. H. M. van Esch, A. J. Roks [et al.] // Circ Res. - 2015. - Vol. 116, № 6. P. 960-75.

123) The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS). N Engl J Med. - 1987. - Vol. 316. -P. 1429—1435

124) The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Engl J Med. - 1991. - Vol. 325. - P. 293—302.

125) Uretsky, B. F. Modulation of hemodynamic effects with a converting enzyme inhibitor: acute hemodynamic dose-response relationship of a new angiotensin-converting enzyme inhibitor, lisiniopril, with observations on long-

term clinical, functional and biochemical responses / B. F. Uretsky, J. A. Shaver, C. S. Liang [et al.] // Am Heart J. - 1988. - Vol. 116. P. 480-488.

126) Van Veldhuisen, D. J. Beta-blockade with nebivolol in elderly heart failure patients with impaired and preserved left ventricular ejection fraction: data from SENIORS (Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalization in Seniors With Heart Failure) / D. J. Van Veldhuisen, A. Cohen-Solal, M. Bohm [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2009. - Vol. 53, № 23. -P. 2150-2158.

127) Vedin, O. Significance of ischemic heart disease in patients with heart failure and preserved, midrange, and reduced ejection fraction: a nationwide cohort study / O. Vedin, C. S. P. Lam, A. S. Koh [et al.] // Circ Heart Fail. -2017. - Vol. 10, № 6; 10e003875.

128) Vermes, E. Enalapril reduces the incidence of diabetes in patients with chronic heart failure: insight from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) / E. Vermes, A. Ducharme, M. Bourassa [et al.] // Circulation. - 2003.

- Vol. 107. № 9. - P. 1291-6.

129) Watanable, I. Relationship between the plazma levels of brain natriuretic peptide and left ventricular ejection fraction in asymptomatic patients with previous myocardial infarction / I. Watanable, S. Tani, T. Washio [et al.] // Int. Heart J. - 2005. - Vol. 46, № 6. - P. 1007 -1014.

130) Wong, L. L. Natriuretic peptide receptor 3 (NPR3) is regulated by microRNA-100 / L. L. Wong, A. S. Wee, J. Y. Lim [et al.] // J. Mol. Cell Cardiol.

- 2015. - Vol. 82. - P. 13-21.

131) Zhang, D. Angiotensin II-superoxide-NFKB signaling and aortic baroreceptor dysfunction in chronic heart failure / D. Zhang, R. L. Muelleman, Y. L. Li // Front Neurosci. - 2015. - Vol. 9, Article 382.

132) Zhu, K. Heart failure with mid-range ejection fraction: every coin has two sides / K. Zhu, T. Ma, Y. Su [et al.] // Front Cardiovasc Med. - 2021. - Vol. 8. -P. 1-9.

133) Zile, M. R. Abnormal calcium homeostasis: one mechanism in diastolic heart failure / M. R. Zile, W. H. Gaasch // Journal of the American College of Cardiology. - 2011. - Vol. 58, № 2. - P. 155-157.