Влияние базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Мутовина, Зинаида Юрьевна

• Мутовина, Зинаида Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мутовина, Зинаида Юрьевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Ревматоидный артрит н сердечно-сосудистая смертность .,.

1.2. РА н традиционные кардноваскулярные факторы риска.

1.3. Кардноваскулярные факторы риска, ассоциированные с ревматоидным воспалением.—.

1.4. Влияние терапии РА на течение атеросклероза-.„.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.„.

Глава 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

3.1. Клинические методы исследования.—

3-2. Лабораторные методы исследования.

3.3. Инструментальные методы исследования

3.4. Специальные методы исследования.

3.5. База выполнения работы.

39 —41 —

3.6. Статистическая обработка результатов,,.

Глава 4. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.™——

4.1. Роль традиционных факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и смертность от них у больных РА.™.

4.1.1. Оценка совместного влияния традиционных кард и ова скулярн ых факторов риска на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность больных РА.—,

4.2. Роль специфических факторов риска а развитии сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них у больных РА.„„.

4.2.1. Влияние активности ревматоидного воспаления на сердечнососудистую заболеваемость н смертность у больных РА.-—.

4.2.2. Внссустааные проявлений ревматоидного артрита как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности

4.2.3. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у больных РА в зависимости от стадии суставного процесса.,.

4.2.4. Маркеры воспаления и сердечно-сосудистая заболеваемость н смертность больных ревматоидным артритом.<

4.2.5. Влияние титра ревматоидного фактора на сердечно-сосудистую заболеваемость н смертность больных ревматоидным артритом

4.2.6. Роль тромбогенных факторов в развитии сердечно-сосудистой патологин и смертность от нее у больных РА.

4.2.7. Влияние иммунологических маркеров ревматоидного воспаления на развитие сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от ннх—.»^-.

4.2.8. Оценка совместного влияния специфических кардноваскулярных факторов риска на сердечно-сосудистую заболеваемость н смертность больных РА.и--------«-----------------—

4.3, Базисная противоревматическая терапия к кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом—*———.

4.3.1. Влияние базисной противоревматической терапии на традиционные кардиоваскулярные факторы риска у больных РА.——.

4.3.2. Влияние базисной противоревматической терапии на индекс активности ревматоидного артрита.

4.3.3. Базисная противоревматическая терапия н другие специфические кардиоваскулярные факторы риска.

4.4, Влияние базисной противоревматической терапнн на сердечнососудистую заболеваемости и смертность.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярные факторы риска у больных ревматоидным артритом»

Актуальность проблемы

Существовавшая ранее точка зрения, что неблагоприятный прогнав больного» страдающего ревматоидным артритом (РА), определяется исключительно хроническим воспалительно-деструктивным поражением суставов, утратила свое значение. Согласно современным представлениям, системное воспаление, в том числе н прн ревматоидном артрите, играет фундаментальную роль в развитии атеросклероза и его грозных осложнений, прежде всего, сердечно-сосудистых катастроф, ГТо данным многих исследователей именно кардиоваскулярная патология является основной причиной смерти больных ревматоидным артритом [33. 71,99, 109» 110» 98,11]. Более того, смертность пациентов с РА от сердечно-сосудистых заболеваний с но трастом значительно увеличивается [ к 36].

Ревматоидный артрит и атеросклеротнческое поражение сосудов имеют сходные иммунопатологические механизмы (114]. Преобладание иммунного ответа "ГЫ-типа и гиперпродукцня провоепалотельных цнтокшгов является одним из ведущих патогенетических механизмов развития и прогрссенрования не только РА, НО н атеросклероза,

Поэтому в настоящее время задачи патогенетического лечения РА должны сводиться не только к подавлению воспалительной активности заболевания, уменьшению или даже прекращению развития необратимых деструктивных изменений в суставах, но и к улучшению отдаленного прогноза больных, а именно к снижению риска развития у них сердечно-сосудистых заболеваний и замедлению прогресенрования атеросклероза.

Благодаря расшифровке ключевых звеньев патогенеза ревматоидного воспаления в настоящее время разработана и широко используется так называемая базисная противоревматическая терапия, сдерживающая прогрессировать болезни [26, 38], И если положительное воздействие базисной терапии на замедление развития деструкции суставов и подавление системного воспаления не вызывает сомнений, то влияние базисных противоревматических препаратов на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность до сих пор остается спорным. Результаты ряда исследований показывают, что ранняя агрессивная терапия РА позволяет существенно улучшить прогноз больного, в том ннсле 1а счет снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [85, 52, 78]. Другие исследователи полагают, что противовоспалительные препараты, наоборот, способствуют развитию атеросклероза и его кардиоваскулярных проявлений, увеличивая смертность больных РА (91, 147, 158].

До настоящего времени остается до конца не ясным влияние базисной противоревматической терапии на традиционные и специфические (ассоциированные с ревматоидным воспалением) различные факторы риска развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений- Так остается не до конца выясненным влияние БПРГ1 на дислипндемию, артериальную гипертензию, коагуляцию и др.

Таким образом, поскольку продолжительность жизни больных РА меньше чем в обшей популяции, а в структуре летальности этой категории пациентов, сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место, то и задачами лечения этих больных являются не только уменьшение симптоматики РА и предотвращение инвалндизацни, но и влияние на факторы риска развития сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим крайне актуальным является уточнение факторов, повышающих сердечно-сосудистую смертность больных РА и возможность их коррекции,

Цель исследовании

Изучить влияние различной базисной противоревматической терапии на кардиоваскулярныс факторы риска у больных ревматоидным артритом старше 60 лет.

Задачи исследования

1. Оценить влияние традиционных кардиоваскулярных факторов риска на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом,

2. Выявить и изучить специфические, связанные с ревматоидным воспалением, кардноваскулярные факторы риска у лиц старше 60 лет.

3. Проанализировать взаимосвязь между специфическими кардно-васкулярнымн факторами риска и сердечно-сосудистой заболеваемостью и смертностью больных ревматоидным артритом.

4. Изучить влияние различных групп базисных противоревматических препаратов как на традиционные факторы риска развития сердечнососудистых заболевании, так н на факторы риска, ассоциированные с ревматоидным аргритом.

5. Оценить роль базисной противоревматической терапии г как самостоятельного фактора риска развития кардиоваскулярной патологии и летальности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом.

Научная новизна

Впервые продемонстрировано влияние различных групп базисных противоревматических препаратов на традиционные и специфические факторы риска развитии сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет

Изучено влияние традиционных и ассоциированных с ревматоидным воспалением кардиоааскулярных факторов риска на развитие сердечнососудистых заболеваний и смертности от них.

Впервые установлена роль базисной противоревматической терапии как независимого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов пожилого возраста с ревматоидным артритом,

Практическая значимость

Высокая летальность от сердечно-сосудистых заболеваний, которые являются доминирующей причиной смертельных исходов у больных ревматоидным артритом, определяет практическую необходимость своевременного выявлении и коррекции кардиоваскулярных факторов риска. Доказано, что основными предикторами развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом являются не традиционные, а специфические факторы риска, то есть те, которые ассоциированы с ревматоидным воспалением. Среди них выделены наиболее значимые для развития ССЗ - клинические н лабораторные показатели активности ревматоидного воспаления, Доказана необходимость использования базисных противоревматических препаратов у пациентов старше 60 лет, наиболее эффективно подавляющих активность РА, тем самым снижающих риск кардиоваскулярной заболеваемости и смертности. К таким БГ1РГ1 относятся! метотрекеат, лефлуномид, а также их комбинация

Положении, выносимые на защиту

1. Наличие традиционных кардиоваскулярных факторов риска не оказывает самостоятельного влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных ревматоидным артритом старше 60 лет,

2. Базисные противоревматические препараты воздействуют на традиционные кардиоваскуляркые предикторы, не изменяя при этом рнск развития сердечно-сосудистой патологии.

3. Клинические и лабораторные показатели активности ревматоидного артрита являются независимыми (специфическими) предикторами развития сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у больных РА старше 60 лет.

Различные варианты базисной противовоспалительной терапии РА оказывают разно направленное влияние на специфические кардиовэскулярные предикторы, изменяя риск развитии сердечно-сосудистой заболеваемости н смертности.

5. Неадекватная базисная противоревматическая терапия является независимым фактором риска развития ССЗ у больных РА сгарше 60 лет.

Вир.трен не в практику

Основные результаты работы внедрены в практику отделения нефрологии н ревматологии ФГУ ЦКБ с поликлиникой УД Президента РФ: проводится тщательное обследование больных РЛ для выявления и коррекции специфических факторов риска ра-шн тля ССЗ, осуществляется дифференцированный подбор базисной противоревматической терапии с учетом наличия кардноваскулярных факторов риска, ассоциированных с ревматоидным воспанеинсм, Материалы диссертации используются в преподавательской деятельности при чтении лекций на курсах усовершенствования врачей Учебно-научного центра УД Президента РФ,

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы: 3 статьи и I тезис.

Апробации работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на второй научно-практической конференции «Проблемы современной ревматологии» (Москва, апрель 2005). Апробация диссертации была проведена 13,02.2007 года на совместной конференции курса нефрологии, ревматологии н иммунологии кафедры кардиологии и обшей терапии ФГУ Учебно-научного Медицинского центра УД Президента РФ и кафедры обшей терапии факультета усовершенствования врачей РГМУ, клинических отделений и отделений функциональной диагностики ФГУ Центральной клинической больницы с поликлиникой УД Президента Российской Федерации.

Объем н структур» лнссертяини

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, глав с клинической характеристикой больных, изложением используемых материалов и методов исследования, результатов собственного исследования и их обсуждения, а также заключения, выводов, практических рекомендация и указателя литературы, содержащего 42 отечественных и 124 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 25 таблицами и 21 рисунком.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Мутовина, Зинаида Юрьевна

ВЫВОДЫ Наиболее значимыми, связанными с ревматоидным воспалением (специфическими), карлноваскулярными факторами риска явились индекс активности ревматоидного артрига (ОА54), наличие лейкоцитоза, анемии, высокие уровни СРВ, иммуноглобулина А, ЦИК с и фибриногена (р<0,05), Суммарный Индекс влияния этих факторов на развитие ССЗ до начала базисной терапии РА очень высок (р=0,0007),

2. У пациентов с ревматоидным артритом старше 60 лет такие традиционные кардиовэскулярные факторы риска как избыточная масса тела, курение, мужской пол, возраст, высокий уровень общего ХС и ТГ, наличие артериальной пшертензни не оказывали значимого (р>0,05) влияния на развитие сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку1 встречались с одинаковой частотой и выраженностью у больных РА с наличием н отсутствием кардиоваскулярной патологии,

3. Такие характеристики РА как рентгенологическая стадия (р=0,16), наличие внесуставных проявлений (р=0,5Й) и титр РФ (р-0,46) значимо не влияли на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Их динамика на фоне базисной терапии также не оказала достоверного (р>0,05) влияния на увеличение ССЗ и летальности от кардиоваскулярных заболеваний

4. Использование различных вариантов базисной противоревматической терапии РА не оказало достоверного влияния натвкие традиционные факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, как ИМТ и уровень АД. Влияние БПРЛ на лннндный спектр не было столь единообразным; гндроксихлорохин - достоверно снижал уровень общего ХС (р=0,0СМ); сульфасалазин - увеличивал концентрацию ТГ (р^О.ООЗ) н, так же как метотрексат и лефлуномид не оказывал существенного влияния на содержание общего ХС. У пациентов, не получающих БПРТ уровни общего ХС (р=0,14) и ТГ (р=0, !6) существенно не менялись.

5. Максимальный карднопротектнвный эффект БПРТ был связан с использованием метотрекеата. Он достоверно уменьшат выраженность практически всех специфических факторов риска развития ССЗ: фибриногена (р=0,01); лейкоцитов (р<0,05); СРБ (р=0,03); ЦИК с (р=0.03); иммуноглобулина А (р=*0,025). Отсутствие БПРТ ревматоидного артрита» так же как н использование в сё качестве гндрокенхлорохнна или сульфасалазина, в лучшем случае, приводило к сохранению всех специфических факторов риска на исходно высоком уровне, либо к нх достоверному повышению: индекса ОА54 (р=0,035), СОЭ (р=0,Ш), ЦИК с 1в0 (р=0.002>, лейкоцитов (р=0,СЮ6). анемии (р=0,004).

6. Эффективность базисной противоревматической терапии может являться самостоятельным прогностическим фактором в отношении изменения риска возникновения ССЗ у больных РА Взаимосвязь между БГ1РТ и риском развития кардиоваскулярной патологии (р<0,0001Х вероятностью летального исхода от ССЗ (р"0,02) подтверждена методом логистической регрессии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1, Учитывая высокий риск летальности от сердечно-сосудистых заболеваний больных РА, следует своевременно выявлять и корректировать ассоциированные с ревматоидным воспалением (специфические) карлноваскуляриые факторы риска.

2, Для оценки риска развития ССЗ у больных РА пожилого возраста необходимо использовать не традиционные предикторы кар дно вас кулярных заболеваний, успешно применяющиеся для всей популяции, а специфические карлноваскуляриые факторы риска. К ним относятся: индекс активности ревматоидного воспаления (DAS4/ DAS28). уровни лейкоцитов, гемоглобина, СРВ, фибриногена, IgA и ЦИК с IgG.

3, У пожилых больных РА с высоким уровнем кардноваскулярного риска нецелесообразно назначение таких БПРП, как гидроксихлорохнн и сульфасалазин, поскольку они неэффективно подавляют ревматоидное воспаление и не снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. У больных РА старше 60 лет несомненно, оправдано использование, на первый взгляд, «токсичных» базисных противоревматических препаратов, а именно: метотрексата. лефлуномида, и их комбинации, поскольку противовоспалительный потенциал этих препаратов трансформируется в карднопротектнвны й.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мутовина, Зинаида Юрьевна, 2007 год

1. Аронов Д.Vf. Современное состояние И перспективы профилактики и лечения атеросклероза, И Тер, Архин. 1999. - № 8. - С- 5-9.

2. Балабанова P.M. В кн. «Ревматические болезни (руководство по внутренним болезням)», под ред. Насоновой В А, и Бунчука Н.В, М.: Медицина, 1997, -С. 257-294.

3. Балабанова P.M. Ревматоидный артрит с системными проявлениями (клиника, лечение, прогноз). Н Дисс. ,., доктора мед. наук. Москва, 1990, -238 с.

4. Балабанова P.M. Современные концепции фармакотерапии ревматоидного артрита. // Вестник РАМН 2003. - 7. - С. 19-23.

5. Баранов A.A., Насонов ЕЛ., Шилкнна Н.П, и соавт. Антиген фактора фон Виллсбранда у больных с ревматоидным артритом: метол определения и клиническая значимость. // Тер. Архив. 1993.- № 4. - С, 69-72.

6. Барскова В.Г, Метаболический синдром и кардиоваскулярпые нарушения при подагре, // Дисс, . доктора мед. наук, Москва, 2006, 291 с.

7. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С-, Лепахнн В.К, Клиническая фармакология и фармакотерапия: Руководство для врачей, // М,: Универсум, 1993. 399 с.

8. Беневоленская ЛЛ, Бржетовсхнй М,М, Эпидемиология ревматических заболеваний. // М,: Медицина, 1988- 115 с.

9. Бокарев И.Н., Немчинов Ермолаева О.А, Атеротромбоз н острыйкоронарный синдром // Клин. Медицина. 2005. - № 2. - С. 4-9.

10. Ю. Гаевый М.Д., Галснко-Ярошевскнй П.А., Петров В,И. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии,// Под ред. Петрова В.И. Волгоград» 1996. -457 с.

11. Демина А.Б. Раденска-Лоповок С.Г., Фоломеева О.М., Эрдсс Ш, Причин» смерти больных с ревматическими заболеваниями в Москве. // Тер. Архи н. -2005.-№4,-С, 77-83.

12. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Приложение. 2004,

13. Зверева К.В,, Грунина Е-А,, Надирова Н.Н. Особенности артериальной гипертонии при ревматоидном артрите- //Тер. Архив, 1997, - N. 5. - С- 2627,

14. Ивановский Ю.В. Иммунное воспаление и атсрогенез. // в сб.; «Проблемы медицины и биологии сегодня и завтра». М. - 1990. - С 47-49.

15. Казначеев ЛД., Перова Н.В., Александрова Е.Н. и соавт. С-рсактнвный белок и нарушения лнпид-транепортной системы крови у больных ревматоидным артритом. // Клиническая медицина. 200 (. - № 4. - С 48-50.

16. Климов А.Н., Нагорнеа В.А., Денисенко А.Д. Константинов В.О, Аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза н новые пути его лечения // Вестник РАМН, 2003. 12.-С. 29-35.

17. Козлова Т,В. Гнпергомоцнстениемия как клиническое проявление риска тромбозов. // Клиническая медицина. 2005. ■ № 2, - С, 9-12.

18. Лукина Г.В, Перспективы антнцитокиновой терапии ревматоидного артрита. // Вестник РАМН. 2003. - № 7. - С. 23-27.

19. Лукина ГЛ., Сигидин Я.А., Чичаеова Н.В. и соавт. Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (ремнкейд) при ревматоидном артрите; предварительные результаты, //Тер. Архив. 2003. ->65.-С 9-12.

20. Лякншсв А-А Калышноз коронарных артерий, факторы риска ишемнческой болезни сердца, С-реактивный белок и атеросклеротические сердечно-сосудистые осложнения // Кардиология. 2005. 11. - С. 34-40.

21. Мазуров В. И,, Столов С. В., Зарайский М. И. Иммунологические механизмы в патогенезе коронарного атеросклероза. // Тер. Архив. 2005. -» 9.-С. 24-28.

22. Мощнч В,П, Патогенетические механизмы атсрогенеэа у больных ревматоидным артритом, И Врачебное дело. 1989. - № 5. - С. 34-36.

23. Насонова В.А. Бунчук Н-В. Ревматические болезни. // М.: Медицина, 1997. 589 с,

24. Насонова S.A., Насонов Е,Л. Рациональная фармакотерапия ревматических болезней. // Utcm, 2003. 345с.

25. Насонов Е.Л. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза, //Тер. Архив. 1998. - № 5. - С. 92-95.

26. Насонов ЕЛ. Глюкокортикоиды: 50 лег использования а ревматологии. Н Тер. Архив, 1999. 5. - С. 5-9,

27. Насонов ЕЛ, Иммунологические аспекты атеросклероза. // Тер. Архив. -2002 -М 5.-С. 80-85.

28. Насонов EJL Нсстероидныс противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения. Н Русский медицинский журнал. 2001. - № 7-8. - С. 475-481.

29. Насонов Е.Л., Попкова ТВ. Кардиоваскулярные проблемы о ревматологии. Н Научно-практическая ревматология. 2004. - № 4. - С. 4-9.

30. Насонов Е. Л. Проблема атеротромбоза в ревматологии. // Вестник РАМН -2003.-№7.-С. 6-10.

31. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит как общемеднцинская проблема. // Тер. Архив. 2004. - № 5. - С. 457-463

32. Насонов Е.Л. Фактор некроза опухоли-альфа новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита. И Русский медицинский журнал. - 2000. - №. 17, - С. 718-22.

33. Насонов ЕЛ. Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины; новые рекомендации. И Русский медицинский журнал. 2002. - Кг 6, -С. 12-19.

34. Парнес Е.Я., Ермоленко Е.А. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста. И Клиническая геронтология. 2000. - № 3-4. - С. 24-27.

35. Редайтсне Э., Дадоиене И., Кирдайте Г. и соавт, Состояние гемостаза у больных ревматоидным артритом. // Тер. Архив, 2005. - № 4. - С. 74-77.

36. Сигидин Я.А., Лукина ГВ. Ревматоидный артрит. // М,; Анко, 2001. 328 с.

37. Сорока Н,Ф., Я typ В.Е. Ревматоидный артрит, проблемы диагностики и лечения, // Минск, Беларусь, 2000, -190 с.

38. Супоницкая Е.В., Смирнов AB. Александрова E.H. и соавт. Влияние низких доз глнжокортикондов на течение раннего ревматоидного артрита. И Клиническая медицина. 2004. - Хг 9. - С. 39-42.

39. Сучков С.В., Хитрое А.Н., Наумова Т.Е. и соавт. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике. // Тер. Архив. 2004. -Jfe 12.-С. 83-88.

40. Фоломеева Q.M., Эрдес Ш.Ф., Насонова В.А. Тенденции в изменении показателей заболеваемости ревматическими болезнями населения Российской Федерации за 5-летний период (3999—2003 гг.). // Тер. Архив.2005. № 5, - с. га-23.

41. Albert М.А., Ridker P.M. C-Reactive Protein as a Risk Predictor. И Circulation.2006.-Vol. J14, P. 67-75.

42. Aronne LJ, Treating obesity; a new target for prevention of coronary disease, H Prog, Cardiovasc. Murs. 2001. - Vol. 16. - P. 98-106,

43. Athanasios N.G., Papavasiliou E., Alamanos E.S.L, el al. Atherogenic lipid profile is a feature characteristic early rheumatoid arthritis; effect of early treatment control study. И Arthritis Res. Ther. 2006. - Vol. 8. - R82.

44. Bernardo A., Ball С., Nolasco L. el al. Effects of mflammatoiy cytokines on the release and cleavage of the endothelial cell-derived ultra large von Willcbrand factor mu I timers under flow. // Blood. 2004. - Vol. 104. - P. 100-106.

45. Bolten W-W. Problem of the atherothromboiie potential of non-steroidal antiinflammatory drugs. // Ann. Rheum. Dis. 2006. - Vol. 65. - P. 7-13.

46. Book C„ Saxne T„ Jacobsson L.T. Prediction of mortality in rheumatoid arthritis based on disease activity markers. // J. Rheumatol, 2005. -Vol. 32, - P. 430-434.

47. Brennan P,t Harrison В., Barret E. el al. A simple algorithmhm lo predict the development of radiographic erosions in patients with early rheumatoid arthritis: prospective cohort study. // BMJ. 1996. - Vol, 313. - P- 471-476.

48. Chehata i,C„ Hassell A.B., Clarke D.L. et al, Mortality in rheumatoid arthritis: relationship to single and composite measures of disease activity, ft Rheumatology (Oxfoid). 2001. - Vol. 40. - P. 447-452.

49. Choi H.K., Hcrnan MA., Seeger J.D. ct al. Methotrexate and mortality in patients with rheumatoid arthritis: a prospective study. // The Lancet. 2002, -Vol. 359,-P. 1173-1177,

50. Choi H.K., Seeger J.D. Lipid profiles among US elderly with untreated rheumatoid arthritis. The Third National Health and Nutrition Examination Survey. ft J. Rheumatol. 2005, - Vol. 32, - P. 2311-2316.

51. Chono S„ Taucht Y., Deguchi Y., Morimoto K. Efficient drug delivery to atherosclerotic lesions and the antiatherosclcrotic effect by dcxamelhasone incorporated into liposomes in atherogenic mice, if X. Drug Target. 2005. - Vol. 13.-P. 267-276.

52. Cisternas M,, Gutierrez M.A., tClaassen J. et al. Cardiovascular risk factors in Chilean patients with rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. 2002. - Vol. 29. - P, 1619-1622.

53. Col fins R„ Pelo R,, MacMahon S. et al, Blood pressure, stroke and coronary heart discase- Part 2, short'term reductions in blood pressure; overview of randomized drug trials in their epidemiological contexL // Lancet 1990- - Vol. 335.-P. 827-838.

54. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzerald A.P. et at. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe; the SCORE project, t) Eur. Heart J. 2003. -Vol. 24.-P. 987-1003.

55. Cutolo M, Sulli A., Pizzorni C, Seriolo B. Anti-inflammatory mechanisms of methotrexate in rheumatoid arthritis. U Ann. Rheum. Dis. 2001. - Vol. 60. - P. 729-735.

56. Debons A.F,, Fam K.„ Jimenez F.A. Enhancement of experimental atherosclerosis by aspirin. U }. Toxicol. Environ. Health. 19SÍ. - Vol. 8. - P. 899-906.

57. Del Rincón I., Williams K., Stern P.S., Freeman G.L, et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors. I I Arthritis Rheum. 2001. - Vol. 44. - P. 2737-2745.

58. Del Rincón 1„ O'Leary D.H., Haas R. W.f Escalante A. Effect of glucocorticoids on the arteries in rheumatoid arthritis. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3813-3822.

59. Del Rincón I. Freeman G.L., Haas R.W, et al. Relative contribution of cardiovascular risk factors in a rheumatoid arthritis clinical manifestations to atherosclerosis. // Arthritis Rheum. 2005, - Vol. 52. - P. 3413-3423.

60. Dessein P.H., Joffc B.I,, Singh S, Biomsrkcrs of endothelial dysfunction, cardiovascular risk factors and atherosclerosis in rheumatoid arthritis, U Arthritis Res, Ther. 2005. - Vol. 7. - P. 634-643,

61. Dessein P.H, Joffe B.I. Veller M.G. et al, Traditional and non-traditional cardiovascular risk factors are associated with atherosclerosis in rheumatoid arthritis. // J. Rheumatol. 2005. - Vol. 32. - P. 435-442.

62. Ferraccioli G„ Gremese E. Thrombogenicity of TNF alpha in rheumatoid arthritis defined through biological probes: TNF alpha blockers. // Autoimmun Rev. 2004. - Vol. 3. - P. 261-266.

63. Fitzgerald DJ. Vascular biology of thrombosis: the role of platelet-vessel wall adhesion. // Neurology. 2001. - Vol. 57. - P. 1-4,

64. Fosslien E. Cardiovascular complications of non-steroidal anti-inflammatory drugs. // Ann. Clin. Lab. Sci. 2005. - Vol. 35. - P, 347-385.

65. Gabriel S.E. The epidemiology of rheumatoid arthritis. // Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2001. - Vol. 27. - P. 269-281.

66. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanatey C., Martin J, Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesb. // Semin. Arthritis Rheum. -2005. Vol. 35. P. 8-17.

67. Goodson N. Coronary artery disease and rheumatoid arthritis. // Curr. Op'm. Rheumatol 2002. - Vol. 14. - P. 115-120.

68. Goodson N., Marks ¡-, Symmons D. Cardiovascular admissions and mortality in a inccpiron cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. H Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 1595-1601.

69. Cordon P., West J„ Jones H-, Gibson T. A 10 year prospective follow-up of patients with rheumatoid arthritis 1986-96. t! J. Rheumatol. 2001. - Vol. 28. - P 2409-2415.

70. Goronzy J.J., Weyarn! C.M. Vasculitis in rheumatoid arthritis, it Curr. Opín. Rheumatol 1994. - Vol- - P 290-294.

71. Grunfeíd C., Ferngoíd K.R. Turnos necrosis factor, cytokines and the hyperlipidemia of infection. //Trends in Endocrinology and Metabolism. 1991. -Vol.6.-P.213-219.

72. Haagsma CJ,n Blom H.J., van Riel P.L. et al, Influence of sulfasalazine, meiholrexate and the combination of both on plasma homocysteine concentrations in patients with rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 1999. - Vol. 58, - P. 79-84,

73. Hurfimann D., Forster A., Noll G» et al. Anii-tumor necrosis factor-alpha treatment improves endothelial function in patients with rheumatoid arthritis, it Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 2184-2187.

74. Jacobsson L.T., Turesson C,, Gulfe A. et al. Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. if i. Rheumatol. 2005, - Vol. 32. - p. 12131238.

75. Jacobsson L.T-. Turesson С. Hanson R.L. el al. Joint swelling as a predictor of death from cardiovascular disease in a population study of Pima Indians. U Arthritis Rheum. 2001. - Vol, 44. - P, 1170-1176.

76. Jansen L.M.A., van der Horst-Bruinsma, van Schaardenburg D. ct al, Predictors of radiographic join« damage in patients with eariy rheumatoid arthritis. // Ann, Rheum, Dis, 2001. - Vol, 60. - P. 924-927.

77. Kim S.H., Lee C.K., Lee E.Y. Serum oxidized low-density lipoproteins in rheumatoid arthritis. // Rheumatol. Int. 2004. - Vol. 24. - P. 230-233.

78. Kilas G,D„ Erb N. Tacking ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis. // J, Rheumatol, 2003. - Vol. 42, - P. 607-613.

79. Kobayashi S. I none N. Ohashi Y. ei al. Interaction of oxidative stress and inflammatory response in coronary plaque instability: important role of С-reacti ve protein. // Artcrioscler. Thromb. Vase. Biol, 2003. - Vol. 23, - P. 1398-1404.

80. Kooraklis G„ Patapis P.T Misiakos E. et al. Effects of acety (salicylic acid on experimental atherogenesis induccd in rabbits. // Ini. Angiol. 2004. -Vol. 24, -P. 139-J43.

81. Krausc D. ScbJcusser В., Herborn G„ Rau R, Response to mcihoirc.xalc treatment is associated with reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. U Arthritis Rheum. 2000. - Vol.43, - P. 1902-1903.

82. Kroot E.J.J.A., van Gestel A.M., Swinkels H.L. et al. Chronic comorbidity in patients with early rheumatoid arthritis. II J. Rheumatology. 2001. - Vol, 28. -P.1511-1517.

83. Kumcda Y. Inaba M,, Goto H. ei al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis, ft Arthritis Rheum 2002. - Vol. 46. - P, 1489-1497.

84. Kvien T.K., Glennas A. The prevalence and severity of rheumatoid arthritis in Oslo !i Scand. J. Rheum. 1997. -Vol. 26 - P. 412-418.

85. Kwon H.Y., Cote T.R., Cuffe M.S. el al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. // Ann. Intern. Med. 2003. -Vol. 138,-P. 807-811.

86. Laakso M, Cardiovascular disease in type 2 diabetes: challenge for treatment and prevention. UL Iniem. Med. 2001. - Vol, 249. - P, 225-235.

87. Landewc R.M., van der Borne B., Brccdveld F.C., Dijkmans B,A, Methotrexate effects in patients with rheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity. U The Lancet 2000. - Vol. 355. - P, 1616-1617,

88. Lazarevic M.B. Vitic I., Mladenjvic V. et al. Dyslipoproteinemia in the course of active rheumatoid arthritis. // Semin. Arthritis Rheum. 1992. - Vol. 22. - P. 172-178.

89. Lefvert A.K., Hamsten A., Holm G. Association between circulating immune complexes, complement C4 null alleles, and Ml before age 45 years, ft Arterioscler, Thromb. Vase. Biol. 1995. - Vol. 15. - P. 665-668.

90. Liu S,, Manson J.A.E. What is the optimal weight for cardiovascular health? U Br, Med, J. 2001. - Vol. 322. - P. 631 *632.

91. Losner S., Volk B.W., Wiknsky N.D, Fibrinogen concentration in acule myocardial infarction. // Arch Intern Med, 1954. - Vol. 59. - P, 231-238.

92. Lopez-Olivo M.A., Gonzalez-Lopez L., Garsia-Gonzalez A- et.al. Factors associated with hyperhomoeysteinemia in Mexican patients with rheumatoid arthritis. It Scand I Rhcumaiof. 2006. - Vol. 35.—P. 112-116.

93. Manzi S., Wasco M.C. inflammation-mediated rheumatic diseases and atherosclerosis, il Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol, 59. - P. 321-325.

94. Martinez MS, Garcia-Monforte A, Rivera J, Survival study of rheumatoid arthritis patients in Madrid: a 9-year prospective follow-up, // Scand J Rheumatol. -2001.-Vol. 30.-P. 195-198.

95. Maradii-Kmners H., Nicola PJ., Crowson C.S, et at. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. U Arthritis Rheum, 2005. - VoL 52.-P. 722-732.

96. Maradit-Kremers H. Nicola P.J., Crowson C,S. et al. Prognostic importance of low body mass index in relation to cardiovascular mortality in rheumatoid arthritis, // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 3450-3457.

97. Maradit-Kremers R, Nicola P.J., Crowson C.S. et ai. Raised erythrocyte sedimentation rate signals heart failure in patients with rheumatoid arthritis, if Ann. Rheum, Dis. 2007. - Vol. 66. - P. 76-80.

98. McEntegan A., Capell H.A., Cretan D- et al. Cardiovascular risk factors, including uombolic variables, in a population with rheumatoid arthritis, It J. Rheumatol. 2001. - Vol. 40. - P. 640-644.

99. Michaud K., Mendelsohn A.M., Wolfe F. Congestive heart failure in RA: rales, predictors and the effect anu'-TNF therapy. it Ann. Rheum. Dis. 200J. - Vol, 62. - P. 99,

100. Mtkus T.R., Saag K.G., Criswell L.A., el al. Mortality risk associated with rheumatoid arthritis in a prospective cohort of older women: results from the Iowa Women's Health Study, II Ann. Rheum. Dis. 2002. -Vol.61.- P. 994-999.

101. Mitchell D M., Spitz P, W., Young D. Y. et aj. Survival, prognosis, a/id cause of death in rheumatoid arthritis, II Arthritis. Rheum, Dis. 1986. - Vol. 29. - P. 706714.

102. Munro R., Morrison E., McDonald A.G., et al, Effect of disease modifying agents on the lipid profiles of patients with rheumatoid arthritis, II Ann, Rheum, Dis. 1997. - Vol. 56. - P, 374-377,

103. Mustafa A,, Nityanand $., Bcrglund L. et al. Circulating Immune Complexes in 50-years-old men as strong and independent risk factor for myocardial infarction. // Circulation. 2000. - Vol. 102. - P. 2576-2581.

104. Nabel E.G. Coronary heart disease in women an ounce of prevention. // N, Engl. Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 572-574.

105. Peltomaa R-, Paimcla L., Kautiainen H,, Leirisalo-Repo M, Mortality in patients with rheumatoid arthritis treated actively from time of diagnosis. // Ann. Rheum. Dis. 2002. - Vol. 6L-P. 889-894,

106. J16. Peüy M, Hydroxychloroquine use in the Baltimore Lupus Cohort: effects on lipid, glucose and thrombosis. // Lupus. 1996. - Vol. 5. - Suppt. I. - P. 16-22.

107. Pincus T., Brooks R. H., Callahan L.F. Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid arthritis according to simple Questionnaire and joint count measures, // Ann. of fnern, Med. 1994. - Vol. 120. - P. 26-34,

108. S. Pincus T,, Gibofsky A., Weinblatt M.E. Urgent care and tight control of rheumatoid arthritis as in diabetes and hypertension: better treatments but a shortage of iheumatologists. // Arthritis Rheum, 2002. - Vol. 46, - P. 851-854,

109. Popa C„ Netea M.G., Radstake T, et al. Influence of anti-tumor necrosis factor therapy on cardiovascular risk factors in patients with active rheumatoid arthritis. // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol. 64. - P. 303-305.

110. Ratlazzi M., Puato M., Faggin E. et al. C-reaciive protein and intcrleukin-6 in vascular disease: culprits or passive bystanders? it J Hypertens. 2003. - Vol. 21. -P. 1787-1803.

111. Reilly P,A., Cosh J.A„ Maddison PJ. et al. Mortality and survival in rheumatoid arthritis: a 25 year prospective study of 100 patients. // Ann. Rheum. Dis. 1990. - Vol. 49. - P. 363-369.

112. Ridker P.M., Buring J.E., Shih J. et ai. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthy men. //Circulation, 1998. - Vol, 98. - P. 731-733.

113. Romero-Corral A., Montori V.M,, Somers V.K. et at. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. It Lancet. 2006, - Vol, 368 (9536). - P. 666-678.

114. Ross R., Agius L, Hie process of atherogenesis cellular and molecular interaction: from experimental animal models to humans.// Diabetologia. 1992. - Vol. 35. - Suppl. 2, - P. 34-40.

115. Saag K.G,, Ccriian J.R.t Kolluri S, el al. Cigarette smoking and rheumatoid arthritis severity. U Ann. Rheum. Dis. 1997. - VoL 56. - P. 463-469.

116. Sarzi-Puttini P„ Alzeni F,, Shoenfeld Y., Ferraccioli G, TNF-alpha, rheumatoid arthritis, and heart failure: a rheumatological dilemma. // Autoimmun, Rev, -2005. -Vol. 4. -P. 153-161.

117. Scott D.L,, Symmons D.P.M., Coulion B.L., Porperi A.J, Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis; results after 20 years. // Lancet, 1987, - VoL 16. -P. 1108-1111.

118. Scon D.L, The diagnosis and prognosis of early arthritis: rationale tor new prognostic criteria. Arthritis Rheum. 2002. - Vol, 46. - P. 286-290.

119. Scriolo B., Accardo S-, Fasciolo D. et al Lipoproteins, anticardiolipin antibodies and thrombotic events in rheumatoid arthritis. H Clin. Exp, Rheum, — 1996. Vol. 14, - P. 593-599.

120. Settcrgrcn M„ TotnvaJI P. Does TNF-3lpha blockade cause plaque rupture? ff Atherosclerosis, 2004, - Vol. 173, - P. 149.

121. Turesson C., Matteson E.L. Genetics of rheumatoid arthritis. H Mayo Clin, Proc, 2006. - Vol. SI. - P. 94-101.

122. Vandenbrouckc LP., Ha*evoet R.M., Cats A. Survival and cause of death in rheumatoid arthritis; a 25-year prospective follow-up. ft J. Rheumatol, 1984, -Vol. 11.-P. 158-161.

123. Van Ede A.E., Laan R.FJ.M,, Blom HJ. ct al. Homocysteine and folate status tn methotrexate-treated patients with rheumatoid arthritis. II Rheumatology, -2002. Vol. 41*-P. 658-665.

124. Van Doornum S., McColf G., Wicks I.p. Accelerated atherosclerosis. An extraarticular feature of rheumatoid arthritis? // Arthritis Rheum. 2002. - Vol. 46.-P. 862-873.

125. Van Doornum S., McCoil G„ Wicks I P. Atorvastatin reduced arterial stiffness in patients with rheumatoid arthritis, II Ann, Rheum. Dis, 2004, - Vol. 63. - P. 1571-1575.

126. Van Doomum S,, McColl G,, Wicks LP. Tumor necrosis factor antagonists improve disease activity but not arterial stiffness in rheumatoid arthritis, ft Rheumatology (Oxford). 2005. - Vol, 44. - p. 1428-1432,

127. Van Doomum S.r Jennings G. L. R-, Wicks I.P- Reducing the cardiovascular disease burden in rheumatoid arthritis. U MM. 2006. - Vol. 184. - p. 287-290,

128. Voigt LJF., Koepsell T.D., Nelson J.L. el al- Smoking, obesity, alcohol consumption, and the risk or rheumatoid arthritis, ft Epidemiology, 1994. - Vol. 5—P. 525-532.

129. Wada Y., Kuroda T-, Murasawa A. el aJ. Autoantibodies against oxidized low-density lipoprotein (LDL) and carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. // Clin. Exp. Rheumatol. 2005. - Vol. 23. - P, 482-486.

130. Wallace D,J. Does hydroxychloroquine sulfate prevent clot formation in systemic lupus erythematosus? // Arthritis Rheum. 1987. - Vol. 30, - P. 14351456.

131. Wallberg-Jonsson S„ Ohman M„ Ramapaa-Dahlqvisi S. Which factors are related to the presence of atherosclerosis in rheumatoid arthritis? it Scand. J. Rheumatol. 2004. - Vol. 33. - P. 373-379.

132. Wallberg-Jonsson S., Dahlen G.H,t Nisson T,K. et al. Tissue plasminogen activator, plasminogen activator inhibitor-1 and von Willebrand factor in rheumatoid arthritis. // Clin, Rheumatol. 1993. - Vol. 12, - P. 318-324.

133. Watson D.J., Rhodes T., Guess H.A. All-cause mortality and vascular events among patients with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, or no arthritis in the UK General Practice Research Datahase, tt J. Rheumatol. 2003. - Vol. 30. - P. 3640.

134. Wolfe F., Hawley DJ,, Pincus T. Methotrexate alters the course of rheumatoid arthritis (RA). Increased survival of methotrexate-treated RA-patients; a 25-year study of 1,842 patients. Ii Arthritis Rheum. 1998 . - Vol. 9. - suppl, - P. 188,

135. Yoo W.H. Dyslipoproteinemia in patients with active rheumatoid arthritis: effects of disease activity, sex, and menopausal status on lipid profiles, ft J, Rheumatol. 2004 - Vol. 3I. - P. 1746-1753

136. Young A-. Koduri G-, Baifey M. et al. Mortality in rheumatoid arthritis, Increased in the early course of disease, in ischemic heart disease and in pulmonary fibrosis. II Rheumatology (Oxford) 2006. - Aug- 14 (tpub ahead of print).