Влияние антибактериальной терапии на состав и свойства микрофлоры конъюнктивы при интравитреальных инъекциях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Халатян Анаит Суреновна

• Халатян Анаит Суреновна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Халатян Анаит Суреновна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Интравитреальные инъекции как метод лечения ряда заболеваний сетчатки

1.2. Нормальный состав микрофлоры конъюнктивы

1.3. Актуальность проблемы антибиотикорезистентности при хирургических

инфекциях

1.4 Резистентность к антибиотикам у пациентов на фоне ИВИ

1.4 Постинъекционный эндофтальмит

1.4.1 Профилактика развития эндофтальмита

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика групп больных

2.2 Общая характеристика методов исследования

2.2.1 Определение видового состава и чувствительности к антибиотикам с помощью автоматизированного бактериологического анализатора BD Phoenix

2.2.2 Определение чувствительности к антисептическому препарату пиклоксидин дигидрохлорида изолятов микрофлоры конъюнктивы

2.2.3 Исследование ультраструктуры бактериальной клетки при воздействии антисептика пиклоксидин дигидрохлорида

2.2.4 Определение эффективности связывания антисептика пиклоксидин дигидрохлорида клетками антибиотикорезистентных и антибиотикочувствительных изолятов микрофлоры конъюнктивы методом измерения дзета-потенциала

2.3 Статистические методы обработки результатов исследования

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1 Определение видового состава конъюнктивальных изолятов и их чувствительности к антибиотикам

3.1.1 Общая характеристика видового состава конъюнктивальных изолятов

3.1.2 Видовой состав и чувствительность к антибиотикам конъюнктивальных изолятов, полученных в группах контроля, «Пиклоксидин» и «Тобрамицин» до лечения

3.1.3 Видовой состав и чувствительность к антибиотикам конъюнктивальных изолятов, полученных в группе I пациентов с многократными инъекциями

3.1.4 Видовой состав и чувствительность к антибиотикам конъюнктивальных

изолятов, полученных в группах «Пиклоксидин» и «Тобрамицин» после лечения

3.2 Определение чувствительности изолятов микрофлоры конъюнктивы к антисептическому препарату пиклоксидин дигидрохлорида in vitro

3.3 Исследование ультраструктуры бактериальной клетки при воздействии антисептика пиклоксидин дигидрохлорида

3.4 Определение эффективности связывания пиклоксидина клетками антибиотикорезистентных и антибиотикочувствительных изолятов микрофлоры конъюнктивы методом измерения дзета-потенциала

Глава 4. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИВИ - интравитреальная инъекция

ИСМП - инфекции, связанные с оказанием медицинской помощи

КНС - коагулазонегативный стафилококк

КОЕ - колониеобразующая единица

МБК - минимальная бактерицидная концентрация

МИК - минимальная ингибирующая концентрация

мкг/мл - микрограмм на миллилитр

МПК - минимальная подавляющая концентрация

AAO (American Academy of Ophthalmology) - Американская ассоциация офтальмологов

ARCANE (Antibiotic Resitance of Conjunctiva and Nasopharynx Evaluation) -исследование по определению воздействия местных антибиотиков на схемы устойчивости флоры конъюнктивы и носоглотки при повторном их применении BD Phoenix 100 - система для автоматической идентификации микроорганизмов и определения чувствительности к антибиотикам

DRCR.net (The Diabetic Retinopathy Clinical Research Network) - сеть клинических исследований по диабетической ретинопатии

ESCRS (European Society of Cataract and Refractive Surgeons) - Европейское общество катарактальных и рефракционных хирургов

FEI Company USA - американская компания, специализирующаяся в области средств электронной микроскопии

MDR (Multidrug resistance) - множественная лекарственная устойчивость PBS (Phosphate buffered saline) - натрий-фосфатный буфер (фосфатный буфер) SOS-система репарации ДНК - защитная система бактерий, которая активируется в ответ на повреждения ДНК

SPI-Module Sputter Coater (SPI Supplies, США) - модуль для напыления электронопроводящего слоя золота, используется в электронной микроскопии

TSB (Tryptic Soy Broth) - триптиказо-соевый бульон

VEGF (Vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов VISION (VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization) - Исследование по подавлению фактора роста эндотелия сосудов при глазной неоваскуляризации

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние антибактериальной терапии на состав и свойства микрофлоры конъюнктивы при интравитреальных инъекциях»

Актуальность темы и степень ее разработанности

Интравитреальные инъекции (ИВИ) - эффективный, малоинвазивный и распространенный метод лечения ряда заболеваний сетчатки, таких как экссудативная форма возрастной макулярной дегенерации, диабетическая ретинопатия, ретинальные венозные окклюзии [5, 6, 8, 27, 50, 51, 79, 94, 115, 122].

В целом, ИВИ является безопасной процедурой, однако, как и любое вмешательство, несет в себе риск инфекционных осложнений, наиболее опасным из которых является эндофтальмит [з, 11, 83, 113, 127] . В то же время, на сегодняшний день не существует единого подхода к ведению больных относительно профилактического применения антибактериальных капель до и после ИВИ. В соответствии с руководствами 2004 года, созданных на заре ИВИ, антибактериальные препараты в виде капель рекомендовалось использовать до или после проведения инъекций [33]. Во многих протоколах клинических исследований того времени, было указано обязательное использование местных антибиотиков [92], заимствованное из хирургии катаракты, когда многим пациентам перед операцией профилактически назначаются капли антибиотиков [100]. Однако, для многих пациентов факоэмульсификация, возможно, -единственная офтальмологическая операция за всю жизнь [100]. Напротив, пациенты с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации получают регулярное лечение в течение многих лет [50, 122]. При некоторых других патологиях, к примеру, диабетической ретинопатии или ретинальной венозной окклюзии, зачастую также возникают рецидивы макулярного отека, требующие повторных введений антиангиогенных препаратов. Некоторые пациенты ежемесячно, либо раз в 2 -3 месяца подвергаются лечению ИВИ в течение нескольких лет. Наблюдается тенденция роста пациентов, которым проводилось большое количество инъекций, у некоторых пациентов это число достигает 35 только на одном глазу. Этим пациентам проводилась профилактическая терапия

местными антибиотиками до и после интравитреальных инъекций для устранения риска инфицирования глаза, хоть и минимального при данной процедуре.

Повторные, короткие, 4-дневные курсы антибиотикотерапии создают угрозу для селекции резистентных бактериальных штаммов [100]. Частота таких курсов каждые 4-6 недель еще сильнее повышают этот риск [100].

Несмотря на отсутствие убедительных данных об эффективности антибактериальной профилактики постинъекционного эндофтальмита, применение местных антибиотиков было и остается рутинной практикой [81]. Международный опрос специалистов по сетчатке в 2014 году показал, что, за исключением США и Австралии, большинство клиницистов до сих пор назначают местные антибиотики до и/или после ИВИ [120].

На основании вышеизложенного целью данного исследования являлось изучение влияния антибактериальной терапии на состав и свойства микрофлоры конъюнктивы при интравитреальных инъекциях.

Для реализации поставленной цели были осуществлены следующие задачи:

1. Определить видовой состав микрофлоры конъюнктивы глаза

2. Исследовать чувствительность микрофлоры конъюнктивы глаза к антибиотикам, применяемым в офтальмологической практике

3. Провести анализ между использованием местных антибиотиков и уровнем резистентных штаммов у пациентов после многократных интравитреальных инъекций

4. Оценить эффективность применения антисептика пиклоксидина как средства для профилактики инфекционных постинъекционных осложнений

5. Разработать практические рекомендации для ведения пациентов с интравитреальными инъекциями с целью минимизации риска возникновения инфекционных осложнений

Научная новизна работы

1. Впервые на репрезентативном выборке изучен состав микрофлоры конъюнктивы пациентов с различным анамнезом по интравитреальным инъекциям.

2. Получены данные о повышенном уровне антибиотикорезистентности изолятов, выделенных с конъюнктивы у пациентов, получивших 20 и болеее ИВИ в анамнезе с сопутствующими курсами антибиотикотерапии.

3. Проанализирована антибактериальная эффективность препаратов тобрамицин и пиклоксидин при их применении до и после однократной интравитреальной инъекции.

4. Изучен механизм действия антисептика пиклоксидина на конъюнктивальных изолятах, выделенных у пациентов различных групп и различающихся по чувствительности к антибиотикам.

Теоретическая и практическая значимость работы

В проведенном исследовании определена типичный видовой состав микрофлоры глазной поверхности, изучена чувствительность конъюнктивальной микрофлоры к основным группам антибиотикам. В работе проанализирован бактерицидный эффект антисептика пиклоксидина в отношении чувствительных и резистентных к антибиотикам конъюктивальных изолятов бактерий. Установлено, что взаимодействие пиклоксидина с клетками бактерий не зависит от их антибиотикорезистентности, что создает основу для использования данного антисептика в случае инфицирования глазной поверхности штаммами бактерий, устойчивыми к глазным антибиотикам. При изучении механизма действия пиклоксидина показано эффективное связывание положительно заряженных молекул антисептика с отрицательно заряженными клеточными стенками бактерий, ведущее к нарушению их проницаемости и разрушению клеток.

Методология и методы диссертационного исследования

Методологической основой диссертационной работы явилось применение комплекса методов научного познания. Работа выполнена в дизайне проспективного открытого исследования с использованием клинических, инструментальных, морфологических, аналитических и статистических методов.

Положения, выносимые на защиту:

1. Антибиотикорезистентная микрофлора глаза представлена коагулазонегативными стафилококками, в первую очередь Staphylococcus epidermidis.

2. У пациентов, получивших 20 и более интравитреальных инъекций и сопутствующих курсов антибиотикотерапии препаратами тобрамицин и неомицин + полимиксин B + дексаметазон, выявлено двухкратное увеличение содержания полирезистентных изолятов в составе микрофлоры конъюнктивы.

3. Антисептик пиклоксидин обладает высоким бактерицидным потенциалом и может служить альтернативным средством для периоперационного использования в хирургии интравитреальных инъекций.

Степень достоверности и апробация результатов работы

Степень достоверности результатов проведенных исследовании" определяется достаточным и репрезентативным объемом выборок, применением современных методов исследования, широко распространенных при проведении научных исследовании" и на практике, что позволило получить результаты с признаками научной новизны, полноты и достоверности. Статистический анализ материалов исследования выполнен с применением современных методов обработки научных данных. Выводы и заключения, представленные в диссертационной работе, подтверждены и обоснованы данными системного анализа результатов клинико-инструментальных исследовании".

Материалы диссертационной работы были представлены, доложены и обсуждены на XXIV Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2018), 7-ои Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Современные технологии лечения витреоретинальной патологии» (Сочи, 2019г.), Х Международной конференции по офтальмологии «Восток-Запад» (Уфа, 2019).

Личный вклад автора в проведенное исследование:

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах диссертационного исследования: в разработке идеи работы, анализе изученности темы по данным современной литературы, в определении цели и задач, выборе методов исследования, статистической обработке полученных результатов с последующей интерпретацией, формулировании положении" на защиту, выводов и практических рекомендации" Автором лично проведены сбор материала для данного исследования, литературы для обзора современных данных по теме диссертационной работы, выполнении этапов исследования, а также получении основных результатов, изложенных в работе.

Внедрение результатов работы

Результаты настоящего исследования внедрены в лечебную деятельность и применяются в работе Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Научно-исследовательский институт глазных болезней».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них - 3 в журналах, входящих в перечень рецензируемых журналов и издании", рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертационной работы

Диссертация изложена на 106 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследовании, заключения, выводов и списка литературы. Библиографический указатель содержит 149 источников (31 отечественных и 118 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 9 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Интравитреальные инъекции как метод лечения ряда заболеваний сетчатки

В настоящее время интравитреальные инъекции - эффективный, малоинвазивный и распространенный метод лечения ряда заболеваний сетчатки. Эффективность терапии интравитреальными инъекциями показана в лечении таких заболеваний сетчатки, как экссудативная форма возрастной макулярной дегенерации, диабетическая ретинопатия и ретинальные венозные окклюзии [15, 16, 17, 18, 22, 26, 28, 67, 90]. В настоящее время доступен ряд лекарственных препаратов для введения в стекловидное тело, они включают в себя ингибиторы ангиогенеза (анти-УЕОБ препарат) и стероиды. Концентрация препарата, вводимого в стекловидную камеру глаза наиболее высока (остаточная введенная доза вещества составляет 51,4 % в стекловидном теле и 13,2 % в сосудистой оболочке) по сравнению с субконъюнтивальным и субтеноновым введением (не более 5,3%) [4]. Ввиду прогрессирования в популяции сердечно -сосудистых заболеваний и диабета отмечается также рост связанной с ними глазной патологии, в связи с чем следует ожидать дальнейшее увеличение количества ИВИ как одного из наиболее эффективных и безопасных способов лечения макулярного отека [23, 24]. В США за 2016 год было проведено более 5,9 миллионов интравитреальных инъекций (ИВИ), число которых продолжает неуклонно расти [145].

1.2. Нормальный состав микрофлоры конъюнктивы

Нормальная микрофлора глазной поверхности достаточно разнообразна. Отдельные микроорганизмы в составе единого микробиома в пределах конъюнктивального мешка взаимодействуют друг с другом, а также с защитными механизмами глаза и иммунной системы [38]. Слезы выступают в качестве одной из таких противомикробных защит - они содержат антимикробный фермент

лизоцим; действие которого усиливается при механическом вымывании патогенных микроорганизмов при моргании [75]. В нормальных условиях это приводит к балансу, предотвращающему разрастание определенного микроорганизма и, следовательно, развитие инфекции [38].

Стафилококки - наиболее распространенные представители микрофлоры кожи и слизистой человека [87]. Важной особенностью стафилококков является синтез коагулазы - кровесвертывающего фермента. В зависимости от способности продуцировать плазмокоагулазу стафилококки подразделяются на коагулазонегативные и коагулазоположительные. Последние более патогенны, к ним относится S.aureus.

В микробиологии термином «штамм» обзначают различимый, устойчивый генетический вариант вида с наследуемыми биологическими, серологическими и/или молекулярными признаками, а под более узким термином «изолят» обозначают культуру микроорганизмов, выделенную из какого-либо конкретного источника.

Коагулазонегативные стафилококки (КНС) являются наиболее часто встречающимися представителями аутохтонной конъюнктивальной микрофлоры [75, 144]. Среди КНС на конъюнктиве преобладает Staphylococcus epidermidis (эпидермальный стафилококк), который, как предполагается, играя роль пробиотика, напрямую предотвращает колонизацию слизистых патогенным коагулазопозитивным S. aureus [91]. В то же время S. epidermidis является одним из наиболее частых возбудителей оппортунистических инфекций глаза: конъюнктивита, кератита и эндофтальмита [61, 121, 141]. Среди штаммов S. epidermidis широко распространены специфические гены резистентности к антибиотикам [16]. Большинство этих генов плазмидные и чаще встречаются у метициллин-резистентных штаммов [15]. Высокий уровень резистентности у S. epidermidis является следствием нерациональной антибиотикотерапии [16, 19] и серьезной проблемой при ведении больных с ИВИ, что требует применения эффективных периоперационных методов профилактики инфекционных осложнений.

1.3. Актуальность проблемы антибиотикорезистентности при

хирургических инфекциях

Хирургическая инфекция - часть инфекций, связанных с оказанием медицинской помощи (ИСМП), которая несет в себе клинические, эпидемиологические и социально-экономические характеристики и риски [9]. По оценкам экспертов, ежегодное количество ИСМП в России составляет около 2,5 млн. случаев, а экономические потери превышают 5 млрд. рублей в год [21, 31] По данным некоторых клиник, смертность при хирургическом сепсисе составляет 17,85% [25]. В то же время в России, как и во всем мире, растет число резистентных к антибиотикам микроорганизмов, в том числе и возбудителей ИСМП, к которым также относятся внутриглазные инфекции, и в частности, постинъекционный эндофтальмит [14, 19, 20].

Глобальное распространение устойчивости к антибиотикам среди патогенных бактерий является одной из самых серьезных проблем в области общественного здравоохранения и приоритетом исследований в области микробиологии. Фактически, Всемирная организация здравоохранения назвала резистентность к антибиотикам одной из трех наиболее важных угроз для здоровья в XXI веке [36]. Инфекции, вызванные полирезистентными микроорганизмами, связаны с повышенной смертностью по сравнению с инфекциями, вызванными чувствительными к антибиотикам бактериями, что также влечет за собой тяжелое экономическое бремя, составляя только для США более чем 20 миллиардов долларов в год [59, 64, 138]. По оценке Центров по контролю и профилактике заболеваний, в США ежегодно, по меньшей мере, 23 000 человек умирают в результате инфекций, вызванными патогенами, устойчивыми к антибиотикам [35]. В целом, для мировой экономики, устойчивость к антибиотикам может привести к около 300 миллионам преждевременных смертей к 2050 году с потерями до 100 триллионов долларов [37]. Эта ситуация усугубляется нехваткой стабильного ассортимента

разрабатываемых антибиотиков, что приводит к появлению инфекций, которые практически не поддаются лечению, когда у врачей нет надежных альтернатив для лечения инфицированных пациентов [106].

1.4 Резистентность к антибиотикам у пациентов на фоне ИВИ

Антибиотикорезистентность - способность бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотика, которые подавляют основную часть популяции микроорганизмов. Ответные реакции на действие биоцидов являются ярким примером бактериальной адаптации и механизмом эволюционного выживания вида [106]. Как только вследствие мутации появляется резистентный организм, а при использовании антибиотика уничтожаются чувствительные микробы, начинают преобладать устойчивые бактерии [ 106].

Устойчивость бактерий к антибиотикам обычно возникает вследствие спонтанных генетических мутаций [135]. Изменения в хромосомных генах при размножении бактерий возникают из-за ошибок в ДНК-полимеразах, участвующих в репликации ДНК [95]. Распространение лекарственной устойчивости в значительной степени обусловлено способностью бактерий приобретать гены с помощью механизмов горизонтального переноса, главным образом за счет бактериальной конъюгации [34, 42, 96]. Во время конъюгации ДНК передается от донора к клетке реципиента путем прямого контакта [ 108]. Получающаяся в результате клетка - трансконъюгат, в свою очередь, будет распространять конъюгированную ДНК, как правило, в виде плазмиды, которая несет все гены, необходимые для ее поддержания и переноса [ 108]. Ключевая роль эффлюксного насоса, обеспечивающего множественную лекарственную устойчивость, заключается в передаче генов антибиотикорезистентности в колонии бактерий путем их горизонтального переноса в присутствии бактериальных ингибиторов [108].

Фторхинолоны, обычно используемые в качестве постинъекционной профилактики, повышают частоту бактериальных мутаций, повреждая ДНК

бактерий и запуская SOS-систему репарации ДНК, что приводит к частым ошибкам репликации и резистентности к антибиотикам [93, 148].

Когда доступные в настоящее время фторхинолоны нового поколения стали широко применяться в офтальмологической практике, появилась надежда, что их использование предотвратит возникновение послеоперационных эндофтальмитов [53]. Однако в исследованиях было показано, что, несмотря на использование этих антибактериальных препаратов, наблюдаются случаи возникновения эндофтальмитов [63, 103]. Повторное использование антибиотиков короткими курсами и с минимальными дозировками при проведении ежемесячных интравитреальных инъекций способствует развитию резистентности [147] и вирулентности [101] флоры конъюнктивы [44]. Минимальная ингибирующая концентрация антибиотиков повышается у пациентов после 3 инъекции [ 147].

В связи с актуальностью проблемы профилактики эндофтальмита и развитию резистентности, стали появляться научные работы, посвященные этим вопросам.

Микрофлора конъюнктивы схожа с микрофлорой верхних дыхательных путей и кожи и представляет собой, в основном, грамположительные бактерии [61]. Исследование оценки антибиотикорезистентности конъюнктивы и носоглотки (ARCANE) - это проспективное контролируемое долгосрочное исследование, предназначенное для определения воздействия местных антибиотиков на схемы устойчивости флоры конъюнктивы и носоглотки при повторном их применении [61]. Опубликованные результаты исследования показывают, что в офтальмологической практике повторное использование антибиотиков группы макролидов или фторхинолонов заметными темпами приводит к селекции резистентных конъюнктивальных штаммов коагулазонегативного стафилококка (КНС) [62, 84, 85, 86]. Таким образом, у пациентов с резистентной к фторхинолонам флорой конъюнктивы наблюдается также резистентность бактерий в носоглотке, что может привести к пневмониям, не поддающимся терапии фторхинолонами, или системным инфекциям у тяжелобольных пациентов [60, 68, 84, 131].

На примере гатифлоксацина, как представителя фторхинолонов IV поколения, рассмотрим три возможных последствия повышения уровня резистентных к гатифлоксацину бактерий. Во-первых, уменьшается польза гатифлоксацина как средства профилактики эндофтальмита [65]. Во-вторых, в будущем воспалительные заболевания глаз, не связанные с инъекциями, такие как бактериальный кератит, вероятнее всего будут вызваны бактериями, резистентными к фторхинолонам [65]. И, наконец, это может привести к более серьезным инфекциям, в том случае, если фторхинолоны - это единственная стартовая терапия [65].

Повторное использование антибиотиков азитромицинового или фторхинолонового рядов резко меняет состав флоры конъюнктивы, при этом повышается соотношение 8.ер1ёегш1ё1Б по сравнению с остальной симбиотической микрофлорой [61]. Несмотря на возможное наличие защитной функции у 8.ер1ёегш1ё1Б, этот микроорганизм является условно-патогенным микробом и одной из наиболее частых причин установленных случаев конъюнктивита, кератита и эндофтальмита [61]. По крайней мере в одном исследовании было показано, что резистентные штаммы 8.ер1ёегш1ё1Б вызывают более сильное внутриглазное воспаление, в отличие от чувствительных штаммов [101]. Происходит селекция штаммов 8.ер1ёегш1ё1Б, несущих ключевые изменения в образовании и структуре биопленок, которые усиливают резистентность к антибиотикам и нарушают механизмы иммунной защиты организма [ 111, 114]. Таким образом, резистентные штаммы могут обладать большей вирулентностью, и с ними будет сложно бороться [61].

В исследовании по оценке изменений микрофлоры конъюнктивы на фоне применения антибактериальных препаратов высокий процент (75%) исходной резистентности к азитромицину привел к тому, что резистентные штаммы 8.ер1ёегш1ё1в вытеснили другую симбиотическую флору [61]. В подтверждение этого, 100% штаммов 8.ер1ёегш1ё1в, выделенных с 1 по 4 визиты после применения антибиотиков были резистентны к азитромицину [61]. Однако, у

S.aureus также наблюдался высокий уровень исходной резистентности (~80%), уровень которой затем снизился [61].

В исследовании Агеевой Е.В. изучалась необходимость профилактического применения антибиотиков до проведения интравитреальной инъекции у пациентов с экссудативной формой возрастной макулярной дегенерации. Всем пациентам (25 человек, 25 глаз) был назначен антибактериальный препарат за 3 дня до проведения инъекции. Посевы с конъюнктивы выполнялись до назначения антибиотиков (проба А) и в день проведения инъекции: до (проба B) и после (проба C) обработки глазной поверхности повидон-йодом. Наиболее часто встречаемым микроорганизмом конъюнктивального мешка был коагулазонегативный стафилококк (в пробе А - 97,5%, в пробе B - 100%). Staphylococcus epidermidis обнаружен в 87,5% случаев в пробе А и в 100% случаев в пробе B [30]. В исследовании не отмечалось разницы между выделенными культурами бактерий до и после трехдневной инстилляции антибиотиков. Обнаруженные микроорганизмы были чувствительны ко всем исследуемым антибиотикам: офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, гатифлоксацин. Однако, как отмечает автор, эти результаты могут быть связаны с тем, что прежде пациентам интравитреальные инъекции не проводились [1].

В аналогичном исследовании, где после проведения интравитреальной инъекции пациентам назначался антибактериальный препарат из группы фторхинолонов в виде капель (офлоксацин или моксифлоксацин) или триметоприм/полимиксин B по схеме 4 раза в день в течение 4 дней, наиболее частым представителем бактерий, который удалось выделить, был коагулазонегативный стафилококк (КНС), содержащийся в 41 из 58 (70,7%) культур [100]. Было также выделено 6 культур S.aureus, включая S.aureus, резистентный к метициллину, Streptococcus mitis и коринеформные бактерии [100]. Устойчивость к фторхинолонам определяли как промежуточную или полную резистентность к моксифлоксацину и гатифлоксацину [ 100]. Среди всех изолятов из глаз в группе контроля резистентность к фторхинолонам была обнаружена у 9 изолятов из 28 глаз (32,1%) по сравнению с 14 из 29 глаз (63,6%)

основной группы (Р=0,04) [100]. Существенной разницы в резистентности к триметроприму между основной и контрольной группой не наблюдалось: 4 изолята из 14 глаз (28,6%) основной группы и 5 из 18 глаз (27,7%) из группы контроля (Р=1,0) [100]. Резистентность к ванкомицину была отмечена в одной культуре КНС у одного пациента из основной группы, применявшего триметроприм, полимиксин В [100]. Все остальные культуры бактерий в этом исследовании были чувствительны к ванкомицину [100]. Среди культур КНС резистентности к цефалоспоринам отмечено не было [100].

В исследовании, проведенном Yin V.T. и соавт. [147], была изучена резистентность к моксифлоксацину и цефтазидиму в культурах на исходном уровне и ежемесячно в течение 3 месяцев путем изменения минимальной ингибирующей концентрации (МИК). В основной группе пациентам назначался моксифлоксацин в каплях 3 раза в день после каждой инъекции, проводимой 1 раз в месяц [147]. Согласно руководствам Института клинических и лабораторных стандартов [58], штаммы коагулазонегативного стафилококка считаются чувствительными, если МИК ниже или равна 0,5 мкг/мл, имеют промежуточную чувствительность, если МИК равна 1,0 мкг/мл и резистентны, если МИК равна или больше 2,0 мкг/мл. В основной группе установленная МИК повысилась (от 1,04 до 1,25 мкг/мл, Р = 0,01), как и МИК для 50% исследованных штаммов (МИК50) от 0,64 до 1,0 мкг/мл и МИК для 90% исследованных штаммов (МИК90) от 0,94 до 4,0 мкг/мл [147]. В отличие от основной группы, в группе контроля не отмечалось существенной разницы в показателях МИК, МИК50, МИК90 и количеством положительных культур [147]. Автор сделал вывод, что повторное систематическое использование моксифлоксацина в каплях после интравитреальных инъекций значительно повышает резистентность микрофлоры глазной поверхности [147].

Dorrepaal S.J. и соавт. [65] изучили состав микрофлоры конъюнктивального мешка и ее резистентность к гатифлоксацину у пациентов, которые систематически получают курсы интравитреальных инъекций. Наиболее часто выделяемой бактериальной культурой был коагулазонегативный стафилококк

(КНС; 64% культур). Следующая по частоте - коринебактерии, однако, они не были протестированы на чувствительность к гатифлоксацину, потому что, в целом, эти микроорганизмы считаются безвредными. Остальные выделенные бактерии включают в себя микрококков, золотистого стафилококка (Staphylococcus aureus), серрации (Serratia marcescens), энтерококков и псевдомонад (Brevundimonas vesicularis). В контрольной группе у 2 (4%) из 50 пациентов (4%) выделены бактериальные колонии, устойчивые к гатифлоксацину, что составляет 3% бактерий, выделенных в этой группе. У одного из этих пациентов (2%) была обнаружена высокорезистентная колония с минимально ингибирующей концентрацией (МИК)>32 мкг/мл. В основной группе у 19 из 50 пациентов (38%) обнаружена по крайней мере 1 колония бактерий, резистентных к гатифлоксацину, что составляет 76% бактерий, выделенных в этой группе. 11 из этих пациентов (22%) имели минимум одну колонию высосокорезистентных бактерий с МИК>32 мкг/мл. В исследовании было показано, что у пациентов, которым проводились интравитреальные инъекции с профилактическим назначением гатифлоксацина, резистентность к гатифлоксацину была намного выше по сравнению с пациентами, которым местные антибиотики не назначались. В исследовании было установлено, что статистически значимая разница в резистентности к гатифлоксацину между подгруппой пациентов основной группы, в которой было проведено менее 12 инъекций и подгруппой пациентов с 12 инъекциями и более, отсутствовала. Высокорезистентные колонии бактерии были обнаружены у одного пациента, получившего лишь 3 инъекции. Это объясняется тем, что любое количество антибиотика, даже одна капля, с каждой последующей интравитреальной инъекцией может привести к высокому уровню резистентности [100].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Халатян Анаит Суреновна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агеева, Е.В. Роль профилактического назначения местных антибактериальных препаратов перед интравитреальной инъекцией / Е.В. Агеева, А.Е. Гродненская, К.А. Попова // Офтальмологические ведомости. — 2015. — № 8(2). — С. 79-83.

2. Алпато, С.А. Эндофтальмиты как осложнение анти-VEGF терапии / С.А. Алпатов, А.Г. Щуко, В.В. Малышев // Клиническая офтальмология. — 2014.

— Т. 14, №4. — С. 228-231.

3. Астахов, Ю.С. Инфекционный и стерильный эндофтальмит после интравитреальных инъекций: дифференциальная диагностика, профилактика, лечение / Ю.С. Астахов, С.Г. Белехова, Е.А. Литвинова // Офтальмологические ведомости. — 2017. — Т. 10, №1. — С. 62-69.

4. Бойко, Э.В. Интравитреальные инъекции: теория и практика / Э.В. Бойко, С.В. Сосновский, Р.Д. Березин [и др.] // Офтальмологические ведомости.

— 2010. — Т. 3, №2. — С. 28-35.

5. Будзинская, М.В. Резистентность к anti-VEGF терапии при экссудативной возрастной макулярной дегенерации / М.В. Будзинская, А.А. Плюхова, П.А. Сорокин // Вестник офтальмологии. — 2017. — Т. 133, №4. — С. 103-108.

6. Будзинская, М.В. Клиническая эффективность интравитреального введения препарата афлиберцепт при макулярном отеке, развившемся на фоне ретинальных венозных окклюзий / М.В. Будзинская, А.В. Шеланкова, Н.М. Нуриева // Точка зрения. Восток -Запад. — 2019. — №2. — С. 55-58.

7. Галеева, Г.З. Клинико-лабораторное обоснование и опыт применения пиклоксидина в лечении дакриоцистита новорожденных / Г.З. Галеева, А.Н. Самойлов // Российский офтальмологический журнал. — 2017. — № 10(1). — С. 69-72.

8. Гальбинур, Т.П. Эффективность анти-VEGF-препаратов у пациентов с неоваскулярной формой возрастной макулярной дегенерации и низкой остротой

зрения / Т.П. Гальбинур, Е.А. Новикова // Альманах клинической медицины. — 2012. — № 26. — С. 73-78.

9. Гусаров, В.Г. Антибиотикорезистентность хирургических инфекций: современное состояние проблемы / В.Г. Гусаров, О.Э. Карпов, М.Н. Замятин // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. — 2017. — Т. 12, № 2. — С. 95-102.

10. Иошин, И.Э. Безопасность интравитреальных инъекций / И.Э. Иошин // Офтальмохирургия. — 2017. — № 3. — С. 71-79.

11. Иошин, И.Э. Антисептики при интравитреальных инъекциях / И.Э. Иошин, А.И. Толчинская, А.А. Оздербаева // Клиническая медицина. — 2016. — Т. 1, № 6. — С. 55-59

12. Истомина, Т.К. Витабакт в лечении воспалительных заболеваний глаз в условиях нейрореанимации. Эффективная фармакотерапия / Т.К. Истомина,

B.Ф. Громацкий, В.В. Лучанский // Офтальмология. — 2018. — № 1(7). — С. 1013.

13. Коваленко, И.Б. Экспериментальное и теоретическое исследование антимикробных свойств катионных фталоцианинов / И.Б. Коваленко, М.Г. Страховская, С.Ю. Коваленко [и др.] // Клиническая практика. — 2015. — № 2. —

C. 66-72.

14. Кудлаи, Д.Г. Генетика лекарственной устоичивости бактерии" / Д.Г. Кудлаи. — М.: Медицина, 1972. — 230 с.

15. Кузьмин, А.Г. Анти-VEGF препараты для лечения диабетической ретинопатии / А. Г. Кузьмин, Д. В. Липатов, О. М. Смирнова // Офтальмохирургия. — 2009. — № 3. — С. 53-57.

16. Кузьмин, А.Г. Перспективы лечения диабетическом ретинопатии: воздеиствие на фактор роста эндотелия / А.Г. Кузьмин, О.М. Смирнова, Д.В. Липатов [и др.] // Сахарный диабет. — 2009. — № 2. — С. 33-38.

17. Лоскутов, И.А. Возрастная макулярная дегенерация: анти-VEGF терапия и качество жизни пациентов / И.А. Лоскутов // Эффективная фармакотерапия. — 2015. — № 30. — С. 4-11.

18. Лоскутов, И.А. Результаты наблюдения применения Луцентиса в обычной практике у пациентов с влажной формой возрастной макулярной дегенерации / И.А. Лоскутов // Офтальмологические ведомости. — 2014. — № 1. — С. 47-57.

19. О случаях внутрибольничных инфекции, вызванных лекарственно-устойчивыми бактериями [Электронный ресурс]: Письмо № 01/12888-0-23 от 07.09.2010 // Роспотребнадзор. — Режим доступа: http://06.rospotrebnadzor.ru/content/pismo-ot-07092010-no0112888-0-23-o-sluchayah-vnutribolnichnyh-infekciy-vyzvannyh.

20. Плечев, В.В. Профилактика гнойно-септических осложнении" в хирургии / В.В. Плечев, Е.Н. Мусырева, В.М. Тимербулатов. — М.: Триада-Х, 2003. — 320 с.

21. Покровский, В.И. Внутрибольничные инфекции / В.И. Покровский, Н.А. Семина // Эпидемиология и инфекционные болезни. — 2000. — № 5. — C. 12-14.

22. Тахчиди, Х.П. Эффективность комбинированного лечения субмакулярной хориоидальной неоваскуляризации методом фотодинамической терапии в сочетании с интравитреальным введением ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов / Х.П. Тахчиди, Д.А. Магарамов, Г.Ф. Качалина // Офтальмохирургия. — 2009. — № 6. — С. 24-27.

23. Файзрахманов, Р.Р. Режимы назначения anti-VEGF препаратов при терапии неоваскулярной возрастной макулярной дегенерации / Р.Р. Файзрахманов // Вестник офтальмологии. — 2018. — № 6. — С. 107-115.

24. Файзрахманов, Р.Р. Интравитреальная фармакотерапия поражения макулярной области при окклюзии венозного русла / Р.Р. Файзрахманов, Т.Р. Гильманшин, Р.М. Зайнуллин [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. 2018. — № 1. — С. 367-370.

25. Французов, В.Н. Хирургические инфекции — проблема современной" медицины / В.Н. Французов // Вестник Национального медико-хирургического Центра им. Н.И. Пирогова. — 2006. — Т. 1, № 1. — С. 51-54.

26. Халаим, A.B. Опыт применения препаратов — ингибиторов сосудистого эндотелиального фактора роста в офтальмологии / A.B. Халаим, Г.Е. Столяренко // Вестник офтальмологии. — 2007. — № 5. — С. 54-57.

27. Чупров, А.Д. Анти-VEGF терапия и тактика ведения при возрастной неоваскулярной макулодистрофии / А.Д. Чупров, С.М. Ким, А.М. Исеркепова // Современные технологии в офтальмологии. — 2018. — № 1. — С. 395-397.

28. Шадричев, Ф.Е. Использование анти- VEGF терапии в лечении диабетического макулярного отека / Ф.Е. Шадричев, Е.Б. Шкляров, Н.Н. Григорьева // Офтальмологические ведомости. — 2011. — № 1. — С. 83-93.

29. Шкворченко, Д.О. Хирургическое лечение регматогенной отслойки сетчатки при локализации разрыва в нижних сегментах / Д.О. Шкворченко, В.Д. Захаров, Е.А. Крупина [и др.] // Современные технологии в офтальмологии. — 2018. — № 1. — С. 420-423.

30. Шкворченко, Д.О. Хирургическое лечение первичного макулярного разрыва с применением богатой тромбоцитами плазмы крови / Д.О. Шкворченко, В.Д. Захаров, Е.А. Крупина // Офтальмохирургия. — 2017. — № 3. — С. 27-30.

31. Яковлев, С.В. Распространенность и клиническое значение нозокомиальных инфекции" в лечебных учреждениях России: исследование ЭРГИНИ / С.В. Яковлев, М.П. Суворова, В.Б. Белобородов [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. — 2016. — № 61(5-6). — С. 32-42.

32. Ahmed, Y. Povidone-iodine for endophthalmitis prophylaxis / Y. Ahmed, I.U. Scott, A. Pathengay [et al.] // Am J Ophthalmol. — 2014. — № 157. — Р. 503-504.

33. Aiello, L.P. Evolving guidelines for intravitreous injections / L.P. Aiello, A.J. Brucker, S. Chang [et al.] // Retina. — 2004. — Vol. 24, № 5. — Р. S3-S19.

34. Alekshun, M.N. Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance / M.N. Alekshun, S.B. Levy // Cell. — 2007. — Vol. 128, № 6. — Р. 10371050.

35. Antibiotic Resistance Threats in the United States [Electronic resource] / Centers for Disease Control and Prevention. — CDC, Atlanta, GA., 2013. — Mode of access: http://www.cdc.gov/drugresistance/threat-report-2013/index.html.

36. Antimicrobial Resistance: Global Report on Surveillance 2014 [Electronic resource] / World Health Organization. — WHO, Geneva Switzerland, 2014. — Mode of access: http://www.who.int/drugresistance/documents/surveillancereport/en/.

37. Antimicrobial Resis-tance: Tackling a Crisis for the Future Health and Wealth of Nations [Electronic resource] // The Review on Antimicrobial Resistance. —

2014. — Mode of access: http://amr-review.org.

38. Armstrong, R.A. The microbiology of the eye / R.A. Armstrong // Ophthalmic Physiol Opt. — 2000. — № 20(6). — P. 429-441.

39. Asbell, P.A. Antibiotic Resistance Among Ocular Pathogens in the United States: Five-Year Results From the Antibiotic Resistance Monitoring in Ocular Microorganisms (ARMOR) Surveillance Study / P.A. Asbell, C.M. Sanfilippo, C.M. Pillar [et al.] // JAMA Ophthalmol. — 2015. — № 133(12). — P. 1445-1454.

40. Avery, R.L. Intravitreal injection technique and monitoring: updated guidelines of an expert panel / R.L. Avery, S.J. Bakri, M.S. Blumenkranz [et al.] // Retina. — 2014. — № 34. — P. S1-S18.

41. Barkana, Y. Reduction of conjunctival bacterial flora by povidone-iodine, ofloxacin and chlorhexidine in an outpatient setting / Y. Barkana [et al.] // Acta Ophthalmol Scand. — 2005. — № 83(3). — P. 360-363.

42. Barlow, M. What antimicrobial resistance has taught us about horizontal

gene transfer / M. Barlow // Methods Mol Biol. — 2009. — № 532. — P. 397-411.

43. Barry, P. ESCRS Guidelines for Prevention and Treatment of Endophthalmitis Following Cataract Surgery: Data Dilemmas and Conclusion [Electronic resource] / P. Barry, L. Cordoves, S. Gardner // European Society of Cataract and Refractive Surgeons: Dublin. — Ireland, 2013. — Mode of access: http://www.escrs.org/downloads/Endophthalmitis-Guidelines.pdf .

44. Benoist d'Azy, C. Antibioprophylaxis in prevention of endophthalmitis in intravitreal injection: a systematic review and meta-analysis / C. Benoist d'Azy [et al.] // PLoS ONE. — 2016. — № 11(6). — P. e0156431.

45. Bhatt, S.S. Prophylactic antibiotic use after intravitreal injection: effect on

endophthalmitis rate / S.S. Bhatt, K.E. Stepien, K. Joshi // Retina. — 2011. — № 31. — P. 2032-2036.

46. Bhavsar, A.R. Diabetic Retinopathy Clinical Research Network. Risk of endophthal- mitis after intravitreal drug injection when topical antibiotics are not required: the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network laser-ranibizumab-triamcinolone clinical trials / A.R. Bhavsar, J.M. Jr. Googe, C.R. Stockdale [et al.] // Arch Ophthalmol. — 2009. — № 127. — P. 1581-1583.

47. Bhavsar, A.R. DRCRnet and the SCORE Study Groups. The risk of endophthalmitis following intravitreal triamcinolone injection in the DRCRnet and SCORE clinical trials / A.R. Bhavsar, M.S. Ip, A.R. Glassman et al / Am J Ophthalmol.

— 2007. — № 144. — P. 454-456.

48. Bhavsar, A.R. Elimination of topical antibiotics for intravitreous injections and the importance of using povidoneiodine: update from the Diabetic Retinopathy Clinical Research Network / Bhavsar A.R. [et al.] // JAMA Ophthalmol. — 2016. — № 134. — P. 1181-1183.

49. Bloomfield, S.F. Significance of biocide usage and antimicrobial resistance in domiciliary environments / S.F. Bloomfield // J Appl Microbiol. — 2002. — № 92.

— P. 144S-157S.

50. Brown, D.M. ANCHOR Study Group. Ranibizumab versus verteporfin photodynamic therapy for neovascular age-related macular degeneration: two-year results of the ANCHOR Study / D.M. Brown, M. Michels, P.K. Kaiser [et al.] // Ophthalmology. — 2009. — № 116. — P. 57-65.

51. Brown, D.M. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six month primary end point results of a phase III study / D.M. Brown, P.A. Campochiaro, R.P. Singh [et al.] // Ophthalmology. — 2010. — №117. — P. 1124-1133.

52. Caro, de J.J. Bacterial contamination of ocular surface and needles in patients undergoing intravitreal injections / J.J. de Caro, C.N. Ta, H.K. Ho [et al.] // Retina. — 2008. — № 28(6). — P. 877-883.

53. Chang, D.F. ASCRS Cataract Clinical Committee. Prophylaxis of postoperative endophthalmitis after cataract surgery: results of the 2007 ASCRS member survey / D.F. Chang, R. Braga-Mele, N. Mamalis [et al.] // J Cataract Refract Surg. — 2007. — № 33. — P. 1801-1805.

54. Chen, E. Endophthalmitis after intravitreal injection: the importance of Viridans streptococci / E. Chen, M.Y. Lin, J. Cox [et al.] // Retina. — 2011. — № 31. — P. 1525-1533.

55. Chen, R.W.S. Is the use of topical antibiotics for intravitreal injections the standard of care or are we better off without antibiotics? / R.W.S. Chen, A. Rachitskaya, I.U. Scott // JAMA Ophthalmol. — 2013. — № 13. — P. 840-842.

56. Cheung, C.S. Incidence of endophthalmitis and use of antibiotic prophylaxis after intravitreal injections / C.S. Cheung, A.W. Wong, A. Lui [et al.] // Ophthalmology. — 2012. — № 119. — P. 1609-1614.

57. Chuanchuen, R. Cross-resistance between triclosan and antibiotics in Pseudomonas aeruginosa is mediated by multidrug efflux pumps: exposure of a susceptible mutant strain to triclosan selects nfxB mutants overexpressing MexCDOprJ / R. Chuanchuen [et al.] // Antimicrob Agents Chemother. — 2001. — № 45(2). — P. 428-432.

58. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twenty-Second Informational Supplement, M100-S22 . — Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute, 2012.

59. Cosgrove, S.E. The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes: mortality, length of hospital stay, and health care costs / S.E. Cosgrove // Clin Infect Dis. — 2006. — № 42(Suppl 2). — P. S82-S89.

60. Costa, S.F. Nosocomial pneumonia: importance of recognition of aetiological agents to define an appropriate initial empirical therapy / S.F. Costa, M. Newbaer, C.R. Santos [et al.] // Int J Antimicrob Agents. — 2001. — № 17. — P. 147150.

61. Dave, S.B. Changes in ocular flora in eyes exposed to ophthalmic antibiotics / S.B. Dave, H.S. Toma, S.J. Kim // Ophthalmology. — 2013. — № 120. — Р. 937-941.

62. Dave, S.B. Ophthalmic antibiotic use and multidrug-resistant Staphylococcus epidermidis: a controlled, longitudinal study / S.B. Dave, H.S. Toma, S.J. Kim // Ophthalmology. — 2011. — № 118. — Р. 2035-2040.

63. Deramo, V.A. Acute endophthalmitis in eyes treated prophylactically with gatifloxacin and moxifloxacin / V.A. Deramo [et al.] // Am J Ophthalmol. — 2006. — № 142. — Р. 721-725.

64. DiazGranados, C.A. Compar- ison of mortality associated with vancomycin-resistant and vancomycin- susceptible enterococcal bloodstream infections: a meta-analysis / C.A. DiazGranados [et al.] // Clin Infect Dis. — 2005. — № 41. — Р. 327-333.

65. Dorrepaal, S.J. Resistance of ocular flora to gatifloxacin in patients undergoing intravitreal injections / S.J. Dorrepaal, J. Gale, S. El-Defrawy // Can J Ophthalmol. — 2014. — № 49. — Р. 66-71.

66. Doshi, R.R. Reducing oral flora contamination of intravitreal injections with face mask or silence / R.R. Doshi, T. Leng, A.E. Fung // Retina. — 2012. — № 32. — Р. 473-476.

67. Elman, M.J. Intravitreal ranibizumab for diabetic macular edema with prompt versus deferred laser treatment: three-year randomized trial results / M.J. Elman, H. Qin, L.P. Aiello [et al.] // Ophthalmology. — 2012. — № 119. — Р. 2312-2318.

68. File, T.M.Jr. Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: a cause of concern / T.M.Jr. File // Am J Med. — 2004. — № 117. — Р. 39S-50S.

69. Fileta, J.B. Meta-analysis of infectious endophthalmitis after intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor agents / J.B. Fileta, I.U. Scott, Jr.H.W. Flynn // Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina. — 2014. — № 45. — Р. 143-149.

70. Friedman, D.A. Povidone-iodine contact time and lid speculum use during intravitreal injection / D.A. Friedman [et al.] // Retina. — 2013. — № 33(5). — Р. 975981.

71. Garg, S.J. Effect of a strict 'no-talking' policy during intravitreal injection on postinjection endophthalmitis / S.J. Garg [et al.] // Ophthalmic Surg Lasers Imaging Retina. — 2015. — № 46. — Р. 1028-1034.

72. Gilbert, P. Cationic antiseptics: diversity of action under a common epithet / P. Gilbert, L.E. Moore // J Appl Microbiol. — 2005. — № 99(4). — Р. 703-715.

73. Gili, N.J. Preoperative preparation of eye with chlorhexidine solution significantly reduces bacterial load prior to 23-gauge vitrectomy in Swedish health care / N.J. Gili [et al.] // BMC Ophthalmology. — 2018. — № 18(1). — Р. 167.

74. Gragoudas, E.S. Pegaptanib for neovascular agerelated macular degeneration / E.S. Gragoudas [et al.] // N Engl J Med. — 2004. — № 351(27). — Р. 2805-2816.

75. Grzybowski, A. Microbial flora and resistance in ophthalmology: a review / A. Grzybowski, P. Brona, S.J. Kim // Graefe's Archive for Clinical and Experimental Ophthalmology. — 2017. — № 255. — Р. 851-862.

76. Haas, W. Monitoring antibiotic resistance in ocular microorganisms: results from the Antibiotic Resistance Monitoring in Ocular micRorganisms (ARMOR) 2009 surveillance study / W. Haas, C.M. Pillar, M. Torres // Am J Ophthalmol. — 2011. — № 152(4). — Р. 567-574.

77. Halachmi-Eyal, O. Preoperative topical moxifloxacin 0.5% and povidone-iodine 5.0% versus povidoneiodine 5.0% alone to reduce bacterial colonization in the conjunctival sac / O. Halachmi-Eyal, Y. Lang, Y. Keness// J Cataract Refract Surg. — 2009. — № 35. — Р. 2109-2114.

78. Halder, S. Alteration of Zeta potential and membrane permeability in bacteria: a study with cationic agents / S. Halder [et al.] // Springerplus. — 2015. — № 4. — Р. 672.

79. Heier, J.S. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration / J.S. Heier [et al.] // Ophthalmology. — 2012. — № 119. — Р. 2537- 2548.

80. Hsu, J. Conjunctival flora antibiotic resistance patterns after serial intravitreal injections without postinjection topical antibiotics / J. Hsu, A.T. Gerstenblith, S.J. Garg // Am J Ophthalmol. — 2014. — № 157. — Р. 514-518.

81. Hunyor, A.P. Topical antibiotics and intravitreal injections / A.P. Hunyor, R. Merani, A. Darbar // Acta ophthalmologics — 2018. — Vol. 96, № 5. — Р. 435441.

82. Isenberg, S.J. Chemical preparation of the eye in ophthalmic surgery. IV. Comparison of povidone-iodine on the conjunctiva with a prophylactic antibiotic / S.J. Isenberg, L. Apt, R. Yoshimori // Arch Ophthalmol. — 1985. — № 103. — Р. 13401342.

83. Jager, R. Risks of intravitre- ous injection: a comprehensive review / R. Jager, L. Aiello, S. Patel // Retina. — 2004. — № 24. — P. 676-698.

84. Kim, S.J. Antibiotic resistance of conjunctiva and nasopharynx evaluation study: a prospective study of patients undergoing intravitreal injections / S.J. Kim, H.S. Toma, N.K. Midha [et al.] // Ophthalmology. — 2010. — № 117. — Р. 2372-2378.

85. Kim, S.J. Antimicrobial resistance and ophthalmic antibiotics: 1-year results of a longitudinal controlled study of patients undergoing intravitreal injections / S.J. Kim, H.S. Toma // Arch Ophthalmol. — 2011. — № 129. — Р. 1180-1188.

86. Kim, S.J. Ophthalmic antibiotics and antimicrobial resistance: a randomized, controlled, study of patients undergoing intravitreal injections / S.J. Kim, H.S. Toma // Ophthalmology. — 2011. — № 118. — Р. 1358-1363.

87. Kloos, W. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology / W. Kloos, K.H. Schleifer. — Baltimore: Williams & Wilkins, 1986.

88. Lachapelle, J.M. A comparison of the irritant and allergenic properties of antiseptics / J.M. Lachapelle // Eur J Dermatol. — 2014. — № 24(1). — Р. 3-9.

89. Lanker Klossner, B. Nondevelopment of resistance by bacteria during hospital use of povidone-iodine / B. Lanker Klossner, H.R. Widmer, F. Frey // Dermatology. — 1997. — № 195(Suppl 2). — P. 10-13.

90. Lanzetta, P. Di erent antivascular endothelial growth factor treatments and regi- mens and their outcomes in neovascular age-related macular degeneration: a literature review / P. Lanzetta, P. Mitchell, S. Wolf // British Journal of Ophthalmology. — 2013. — Vol. 97, № 12. — P. 1497-1507.

91. Lina, G. Bacterial competition for human nasal cavity colonization: role of staphylococcal agr alleles / G. Lina, F. Boutite, A. Tristan [et al.] // Appl Environ Microbiol. — 2003. — № 69. — P. 18-23.

92. Lucentis 10 mg/ml solution for injection — highlights of prescribing information / Genentech Inc. — San Francisco, CA: Genentech Inc., 2013.

93. Mamber, S.W. Activity of quinolones in the Ames Salmonella TA102 mutagenicity test and other bacterial genotoxicity assays / S.W. Mamber [et al.] // Antimicrob Agents Chemother — 1993. — № 37. — P. 213-217.

94. Martin, D.F. Comparison of Age-related Macular Degeneration Treatments Trials Research Group.Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: two-year results / D.F. Martin, M.G. Maguire, S.L. Fine [et al.] // Ophthalmology. — 2012. — № 119. — P. 1388-1398.

95. Martinez, J.L.Mutation frequencies and antibiotic resistance / J.L. Martinez, F. Baquero // Antimicrob Agents Chemother. — 2000. — № 44. — P. 17711777.

96. Mazel, D. Cell. Mol / D. Mazel, J. Davies // Life Sci. — 1999. — № 56. — P. 742-754.

97. McCannell, C.A. Meta-analysis of endophthalmitis after intravitreal injection of anti-vascular endothelial growth factor agents: causative organisms and possible prevention strategies / C.A. McCannell // Retina. — 2011. — № 31. — P. 654661.

98. Merani, R. Aqueous chlorhexidine for intravitreal injection antispepsis: a case series and review of the literature / R. Merani [et al.] // Ophthalmology. — 2016.

— № 123(12). — P. 2588-2594.

99. Meredith, T.A. Comparison of Age-Related Macular Degeneration Treatments Trials Research Group. Postinjection endophthalmitis in the comparison of age-related macular degeneration treatments trials (CATT) / T.A. Meredith, C.A.

McCannel, C. Barr et al // Ophthalmology. — 2015. — № 122. — P. 817-821.

100. Milder, E. Changes in antibiotic resistance patterns of conjunctival flora due to repeated use of topical antibiotics after intravitreal injection / E. Milder, J. Vander, C. Shah // Ophthalmology. — 2012. — № 119(7). — P. 1420-1424.

101. Mino De Kaspar, H. Antibiotic resistance pattern and visual outcome in experimentally-induced Staphylococcus epidermidis endophthalmitis in a rabbit model / H. Mino De Kaspar [et al.] // Ophthalmology. — 2001. — № 108. — P. 470-478.

102. Modjtahedi, B.S. Endophthalmitis after intravitreal injections in patients with self-reported iodine allergy / B.S. Modjtahedi [et al.] // Am J Ophthalmol. — 2016.

— № 170. — P. 68-74.

103. Moshirfar, M. Endophthalmitis after uncomplicated cataract surgery with the use of fourth-generation fluoroquinolones: a retrospective observational case series / M. Moshirfar, V. Feiz, A.T. Vitale [et al.] // Ophthalmology. — 2007. — № 114. — P. 686-691.

104. Moss, J.M. A prospective randomized evaluation of topical gatifloxacin on conjunctival flora in patients undergoing intravitreal injections / J.M. Moss, S.R. Sanislo, C.N. Ta // Ophthalmology. — 2009. — № 116. — P. 1498-1501.

105. Moss, J.M. Comparison of one-day versus one-hour application of topical gatifloxacin in eliminating conjunctival bacterial flora / J.M. Moss, D. Nguyen, Y.I. Liu [et al.] // Ophthalmology. — 2008. — № 115. — P. 2013-2016.

106. Munita, J.M. Mechanisms of Antibiotic Resistance / J.M. Munita, C.A. Arias // Microbiology spectrum. — 2016. — Vol. 4, № 2.

107. Nakashizuka, H. Experimental Visualization and Quantification of Vitreous

Contamination Following Intravitreal Injections / H. Nakashizuka, J. Shoji, H. Shimada // Retina. — 2016. — № 36. — P. 1882-1887.

108. Nolivos, S. Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer / S. Nolivos [et al.] // Science. — 2019. — № 364(6442). — P. 778-782.

109. Oakley, C.L. Aqueous chlorhexidine (0.1%) is an effective alternative to povidone-iodine for intravitreal injection prophylaxis / C.L. Oakley, B.J. Vote // Acta Ophthalmol. — 2016. — № 94(8). — P. e808-e809.

110. Olson, R.J. Cataract in the Adult Eye Preferred Practice Pattern® / R.J. Olson // Ophthalmology. — 2017. — № 124. — P. P1-P119.

111. Otto, M. Staphylococcus epidermidis-the 'accidental' pathogen / M. Otto // Nat Rev Microbiol. — 2009. — № 7. — C. 555-567.

112. Park, Y. Acute endophthalmitis after intravitreal injection and preventive effect of preoperative topical antibiotics / Y. Park, K.S. Kim, Y.H. Park // Journal Of Ocular Pharmacology and Therapeutics. — 2013. — № 29(10). — P. 900-905.

113. Peyman, G. Intravitreal injection of the-rapeutic agents / G. Peyman, E. Lad, D. Moshfeghi // Retina. — 2009. — № 29. — P. 875-912.

114. Qin, Z. Formation and properties of in vitro biofilms of ica-negative Staphylococcus epidermidis clinical isolates / Z. Qin, X. Yang, L. Yang [et al.] // J Med Microbiol. — 2007. — № 56. — P. 83-93.

115. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration / The CATT Research Group // N Engl J Med. — 2011. — № 364. — P. 1897-1908.

116. Reibaldi, M. Pooled esti-mates of incidence of endophthalmitis after intravitreal in- jection of anti-vascular endothelial growth factor agents with and without topical antibiotic prophylaxis / M. Reibaldi, A. Pulvirenti, T. Avitabile [et al.] // Retina.

— 2018. — Vol. 38, № 1. — P. 1-11.

117. Reibaldi, M. Pooled Estimates of Incidence of Endophthalmitis after Intravitreal Injection of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor Agents with and

without Topical Antibiotic Prophylaxis / M. Reibaldi, A. Pulvirenti, T. Avitabile [et al.] // Retina. — 2018. — № 38(1). — P. 1-11.

118. Relhan, N. Emerging Worldwide Antimicrobial Resistance, Antibiotic Stewardship and Alternative Intravitreal Agents for the Treatment of Endophthalmitis / N. Relhan, A. Pathengay, S.G. Schwartz [et al.] // Retina. — 2017. — № 37(5). — P. 811-818.

119. Relhan, N. Endophthalmitis caused by Gram-positive organisms with reduced vancomycin susceptibility: literature review and options for treatment / N. Relhan, T.A. Albini, A. Pathengay [et al.] // Br J Ophthalmol. — 2016. — № 100(4). — P. 446-452.

120. Rezaei, K.A. Global Trends in Retina Survey / K.A. Rezaei, T.W. Stone.

— Chicago, IL: American Society of Retina Specialists, 2014

121. Rogers, K.L. Coagulase-negative staphylococcal infections / K.L. Rogers, P.D. Fey, M.E. Rupp // Infect Dis Clin North Am. — 2009. — № 23. — P. 73-98.

122. Rosenfeld, P.J. MARINA Study Group. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.J. Rosenfeld, D.M. Brown, J.S. Heier [et al.] // N Engl J Med. — 2006. — № 355. — P. 1419-1431.

123. Rosenfeld, P.J. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration / P.J. Rosenfeld, D.M. Brown, J.S. Heier [et al.] // N Engl J Med. — 2006.

— № 355. — P. 1419-1431.

124. Russell, A.D. Biocide use and antibiotic resistance: the relevance of laboratory findings to clinical and environmental situations / A.D. Russell // Lancet Infect Dis. — 2003. — № 3(12). — P. 794-803.

125. Russell, A.D. Possible link between bacterial resistance and use of antibiotics and biocides / A.D. Russell, U. Tattawasart, J.Y. Maillard // Antimicrob Agents Chemother. — 1998. — № 42(8). — P. 2151.

126. Safar, A. The effect of povidone iodine flush versus drops on conjunctival colonization before intravitreal injections / A. Safar, M.C. Dellimore // Int Ophthalmol.

— 2007. — № 27(5). — P. 307-312.

127. Sampat, K. Complications of intravitreal injections / K. Sampat, S. Garg // Curr Opin Ophthalmol. — 2010. — № 21. — P. 178-183.

128. Schachat, A.P. Endophthalmitis is not a "never event" / A.P. Schachat, P.J. Rosenfeld, T.J. Liesegang // Ophthalmology. — 2012. — № 119. — P. 1507-1508.

129. Schimel, A.M. Endophthalmitis after intravitreal injections: should the use of face masks be the standard of care? / A.M. Schimel, I.U. Scott, H.W.Jr. Flynn // Arch Ophthalmol. — 2011. — № 129(12). — P. 1607-1609.

130. Schwartz, S.G. Controversies in topical antibiotics use with intravitreal injections / S.G. Schwartz, H.W. Flynn, A. Grzybowski // Current Pharmaceutical Design. — 2015. — № 21(32). — P. 4703-4706.

131. Shell, J.W. Pharmacokinetics of topically applied ophthalmic drugs / J.W. Shell // Surv Ophthalmol. — 1982. — № 26. — P. 207-218.

132. Shewmaker, P.L. Streptococcus salivarius meningitis case strain traced to oral flora of anesthesiologist / P.L. Shewmaker [et al.] // J Clin Microbiol. — 2010. — № 48. — P. 2589-2591.

133. Simunovic, M.P. Endophthalmitis following intravitreal injection versus endophthalmitis following cataract surgery: clinical features, causative organisms and posttreatment outcomes / M.P. Simunovic, R.B. Rush, A.P. Hunyor // Br J Ophthalmol. — 2012. — № 96. — P. 862-866.

134. Sonnenfeld, E.M. Asymmetric distribution of charge on the cell wall of Bacillus subtilis / E.M. Sonnenfeld [et al.] // J Bacteriol. — 1985. — № 163(3). — P. 1167-1171.

135. Storey, P. The effect of prophylactic topical antibiotics on bacterial resistance patterns in endophthalmitis following intravitreal injection / P. Storey, M. Dollin, N. Rayess [et al.] // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2016. — № 254. — P. 235-242.

136. Storey, P. The role of topical antibiotic prophylaxis to prevent endophthalmitis after intravitreal injection / P. Storey, M. Dollin, J. Pitcher [et al.] // Ophthalmology. — 2014. — № 121. — P. 283-289.

137. Suzuki, T. Prevalence of Staphylococcus epidermidis with biofilm-forming ability in isolates from conjunctiva and facial skin / T. Suzuki, Y. Kawamura, T. Uno // Am J Ophthalmol. — 2005. — № 140(5). — P. 844-850.

138. Sydnor, E.R. Hospital epidemiology and infection con- trol in acute-care settings / E.R. Sydnor, T.M. Perl // Clin Microbiol Rev. — 2011. — № 24. — P. 141173.

139. Ta, C.N. Prospective randomized comparison of 3-day versus 1-hour preoperative ofloxacin prophylaxis for cataract surgery / C.N. Ta, P.R. Egbert, K. Singh [et al.] // Ophthalmology. — 2002. — № 109. — P. 2036-2040.

140. Tattawasart, U. Development of resistance to chlorhexidine diacetate and cetylpyridinium chloride in Pseudomonas stutzeri and changes in antibiotic susceptibility / U. Tattawasart, J.Y. Maillard, J.R. Furr // J Hosp Infect. — 1999. — № 42(3). — P. 219-229.

141. Uckay, I. Foreign body infections due to Staphylococcus epidermidis / I. Uckay [et al.] // Ann Med. — 2009. — № 41(2). — P. 109-119.

142. Vasavada, A.R. Comparison of 2 moxifloxacin regimens for preoperative prophylaxis: prospective randomized triple-masked trial. Part 2: residual conjunctival flora / A.R. Vasavada, D. Gajjar, S.M. Raj [et al.] // J Cataract Refract Surg. — 2008. — № 34. — P. 1383-1388.

143. Vaziri, K. Endophthalmitis: state of the art / K. Vaziri, S.G. Schwartz, K. Kishor // Clin Ophthalmol. — 2015. — № 9. — P. 95-108.

144. Willcox, M.D.P. Characterization of the normal microbiota of the ocular surface / M.D.P. Willcox // Experimental Eye Research. — 2013. — № 1-7. — P. 99105.

145. Williams, G.A. Review of ophthalmology: IVT injections: health policy implications [Electronic resource] / G.A. Williams // Review ofophthalmology. — Mode of access: http://www.reviewofophthalmology.com/content/ d/retinal insider/c/48732.

146. Wykoff, C.C. Prophylaxis for endophthalmitis following intravitreal injection: antisepsis and antibiotics / C.C. Wykoff, H.W.Jr. Flynn, P.J. Rosenfeld // Am J Ophthalmol. — 2011. — № 152. — P. 717-719.

147. Yin, V.T. Antibiotic resistance of ocular surface flora with repeated use of a topical antibiotic after intravitreal injection / V.T. Yin [et al.] // JAMA Ophthalmol. — 2013. — № 131. — P. 456-461.

148. Ysern, P. Induction of SOS genes in Escherichia coli and mutagenesis in Salmonella typhimurium by fluoroquinolones / P. Ysern // Mutagenesis. — 1990. — № 5. — P. 63-66.

149. Yu, C.Q. and treatment of injection-related endophthalmitis / C.Q. Yu, C.N. Ta // Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. — 2014. — № 252. — P. 1027-1031.