Влияние анти-В-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.22, кандидат медицинских наук Торгашина, Анна Васильевна

• Торгашина, Анна Васильевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Торгашина, Анна Васильевна

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Общая характеристика больных, участвующих в исследовании.

2.2. Схема терапии ритуксимабом.

2.3. Клинические, инструментальные и лабораторные методы исследования.

2.4. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Общая клиническая эффективность комбинированной терапии ритуксимабом

3.2. Эффективность терапии ритуксимабом при волчаночном нефрите.

3.3. Эффективность терапии ритуксимабом при поражении нервной системы

3.4. Эффективность терапии ритуксимабом при генерализованном поражении кожи.

3.5. Эффективность терапии ритуксимабом у больных с гематологическими нарушениями

3.6. Изменение иммунологических показателей у больных СКВ на фоне терапии ритуксимабом.

3.6.1. Влияние терапии ритуксимабом на показатели гуморального иммунитета.

3.6.2. Влияние терапии ритуксимабом на показатели клеточного иммунитета

3.7. Переносимость терапии ритуксимабом.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние анти-В-клеточной терапии на клинические, иммунологические и морфологические показатели активности у больных системной красной волчанкой.»

Системная красная волчанка (СКВ) - хроническое аутоиммунное заболевание (A3), характеризующееся потерей В клеточной толерантности и образованием широкого спектра органонеспецифических аутоатител к ядерным антигенам. Этиология СКВ до настоящего времени неизвестна. Среди разнообразных патогенетических механизмов развития болезни ведущая роль отводится гиперреактивности В лимфоцитов и продукции аутоантител. Для СКВ характерно типичное поражение кожи, слизистых оболочек и суставов, однако неблагоприятный прогноз заболевания обусловлен тяжелым поражением жизненно-важных органов и систем с развитием в ряде случаев пролиферативного волчаночного нефрита (ВН), поражения нервной системы или панцитопении. Начало СКВ в раннем возрасте (14-24 года), высокая активность заболевания в дебюте относятся к прогностически неблагоприятным факторам [12]. До внедрения в практику патогенетической терапии СКВ глюкокортикоидами (ГК) 5-летняя выживаемость больных была крайне низкой и составляла всего 26% [2]. Использование различных схем иммуносупрессивной терапии с применением программной пульс-терапии высокими дозами циклофосфана (ЦФ), метил-преднизолона (МП) и эфферентных методов способствовало улучшению отдаленного прогноза и увеличению выживаемости, которая к концу 20-го века достигла 90% спустя 5 лет и 80% — через 10 лет после установления диагноза [11]. Основные проблемы традиционной терапии СКВ — неэффективность схем лечения у части больных и высокая частота осложнений. Применение иммуносупрессивной терапии ассоциируется с повышением риска возникновения тяжелых вирусных и бактериальных инфекций, развитием недостаточности гонад, снижением минеральной плотности костной ткани [166, 110, 115]. Среди основных причин летальных исходов в первое десятилетие болезни наряду с инфекционными осложнениями до сих пор является плохо контролируемая активность СКВ [186]. Быстрое достижение и последующее поддержание ремиссии являются основной задачей терапии СКВ. Взаимосвязь между выживаемостыо больных и достижением ранней ремиссии продемонстрирована в ряде зарубежных исследований. Так, например значительное снижение креатинине-мии и протеинурии в течение первых 6 месяцев существенно улучшает отдаленный прогноз [88]. Однако даже при использовании современных схем им-муносупрессивной терапии с применением высоких доз ЦФ наступление ремиссии происходит позднее, в среднем через 10 и более месяцев. Применение препарата нового поколения - микофенолата мофетила (ММФ) для лечения волчаночного нефрита (ВЫ), демонстрировало многообещающие результаты, однако по результатам проведенных РКИ не доказано его преимущества перед ЦФ по клинической эффективности, в частности по скорости достижения и длительности ремиссии. Применение антиметаболитов Циклоспорина А (ЦсА) и азатиоприна (АЗА) при СКВ ограничено такими побочными реакциями как гипертонический синдром, повышение креатинина, поражение желудочно-кишечного тракта, частым развитием вирусных и бактериальных инфекций, что крайне нежелательно для больных с ВН [72]. Развитие неблагоприятных явлений при использовании иммуносупрессивных препаратов связано с общей ци-тотоксичностью. Недостаточная клиническая эффективность и частое развитие побочных эффектов современных методов лечения во многом определяют высокий уровень ранней летальности и относительно небольшую продолжительность жизни больных, которые остаются основными проблемами терапии СКВ [24].

В настоящее время выявлено множество нарушений иммунной системы, участвующих в патогенезе СКВ: нарушение функций, регуляции и взаимодействия Т и В клеток, дефекты апоптоза, изменения продукции цитокинов. Большинство достижений и надежд современной фармакотерапии СКВ связано с разработкой генно-инженерных препаратов, оказывающих целенаправленное воздействие на конкретные звенья патогеннеза: лимфоциты, через взаимодействие с поверхностными клеточными маркерами (СЮ20 и СИ22), межклеточные взаимодействия (абатасепт), цйтокины (анти-ИЛб, анти-ИФа) или другие молекулы [125].

Не вызывает сомнений необходимость целенаправленного фармакологического воздействия на В-лимфоциты, играющие основную роль в патогенезе СКВ. Одним из наиболее изученных препаратов, подавляющих пролиферацию В клеток является ритуксимаб (РТМ), представляющий собой химерное антитело к маркеру В лимфоцита CD20. В литературе имеются данные небольших открытых испытаний о достаточно высокой эффективности РТМ при различных проявлениях СКВ, включая ВН и цереброваскулит. Так, P.P. Sfikakis и со-авт. представили данные о развитии полной или частичной ремиссии ВН после применения РТМ у больных с неэффективностью индукционной терапии цито-статиками [169], а в работе М. Tokunaga и соавт. продемонстрирован быстрый и стойкий эффект РТМ у больных с наиболее тяжелыми проявлениями поражения ЦНС [184]. Анти-В-клеточная терапия оказалась высокоэффективной при развитии тромбоцитопении и анемии, поражении кожи и суставов у больных СКВ [38]. В отдельных публикациях отмечено влияние терапии РТМ на уровень антител к ДНК и фракции комплемента [31]. Однако, предварительные данные двух рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) не продемонстрировали преимуществ РТМ'перед традиционными методами терапии [50]. Кроме того, в настоящее время нет данных по использованию анти-В-клеточной терапии СКВ в России. Таким образом, ограниченное количество исследований и их противоречивые результаты предопределяют актуальность дальнейшего изучения эффективности и безопасности РТМ, а также показания к его назначению у больных СКВ.

Цель исследования: оценить клиническую эффективность, переносимость и безопасность ритуксимаба у больных СКВ и его влияние на динамику иммунологических и морфологических показателей активности заболевания.

Задачи исследования:

1. Оценить степень влияния терапии ритуксимабом на основные клинические проявления СКВ, скорость достижения и длительность эффекта.

2. Изучить динамику показателей гуморального иммунитета (анти дсДНК, антиядерных Ыо/Ьа антител, комплемента, иммуноглобулинов, криопро-теинов) на фоне терапии РТМ.

3. Изучить динамику показателей клеточного иммунитета (СЭЗ ,СБ4,СВ8,СВ 19, СБ4+СБ25+, СБ4ч-С025+РохРЗ) у больных СКВ на фоне терапии РТМ

4. Проанализировать ассоциации между эффективностью терапии РТМ и различными клинико-лабораторными показателями.

5. Оценить частоту и значимость побочных эффектов терапии РТМ у больных СКВ.

Научная новизна

Впервые в отечественной ревматологии обобщен собственный опыт применения анти В-клеточной терапии у больных СКВ. Получены убедительные доказательства эффективности РТМ при развитии ВН, с высокой степенью клинической и морфологической активности и резистентностью к терапии ГК и цитостатиками. Впервые представлены данные о высокой эффективности РТМ у больных СКВ с преимущественным поражением кожи, ЦНС и тромбоцитопе-нией. Впервые изучено влияние РТМ на различные показатели иммунологической активности СКВ. Выявлено достоверное снижение и стойкая нормализация уровней антител к ДНК, антител к нуклеосомам, нормализация фракций комплемента после проведения курса РТМ. Впервые проведен анализ переносимости, частоты побочных реакций и осложнений анти-В-клеточной терапии у больных СКВ.

Практическая значимость

В результате проведенного исследования получены данные, подтверждающие достаточную эффективность и хорошую переносимость терапии РТМ у больных СКВ для индукции ремиссии, особенно в случаях резистентности к цитостатической терапии ЦФ, АЗА и ММФ. В ходе исследования выявлен ряд клинических и лабораторных параметров, предопределяющих неэффективность терапии РТМ, что позволит оптимизировать назначение препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Анти-В-клеточная терапия (Ритуксимаб) является высокоэффективнм методом лечения больных СКВ с высокой активностью и неэффективностью предшествующей гормональной и цитостатической терапии.

2. Ритуксимаб - высокоэффективный метод лечения больных с волчаноч-ным нефритом - способствует достижению стойкой частичной и полной ремиссии у большинства больных.

3. Ритуксимаб может быть с успехом использован в комплексной терапии больных СКВ с преимущественным поражением кожи, нервной системы и цитопениями.

4. Ритуксимаб приводит к достоверному, быстрому и стойкому снижению уровня антител к ДНК и нуклеосомам, нормализации фракций комплемента.

5. Анти-В-клеточная терапия хорошо переносится больными СКВ, побочные эффекты в основном регистрируются во время инфузий, быстро купируются и не являются препятствием для продолжения лечения.

Внедрение в практику

Результаты данной работы используются в практике ревматологических отделений Института Ревматологии РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ - 4 тезиса и 6 статей в ведущих журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования РФ для публикаций основных результатов диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на заседании ревматологической секции московского терапевтического общества в 2009г., V Съезде ревматологов (2009 год), на Европейских конгрессах «EULAR 2008» (Париж, Франция) и «EULAR 2009» (Копенгаген, Дания, 2009), «7 European Lupus Meetr ing» (Амстердам, Нидерланды, 2008).

Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета Учреждения РАМН Научно-исследовательского института ревматологии РАМН 7 июля 2010 года.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 187 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, содержащего 8 отечественных и 190 зарубежных источников. Диссертация проиллюстрирована 21 таблицей, 50 рисунками и 3 клиническими примерами. Работа выполнена на базе НИИР РАМН (директор - академик РАМН, профессор, д.м.н. Насонов E.JI.)

Заключение диссертации по теме «Ревматология», Торгашина, Анна Васильевна

ВЫВОДЫ

1. В результате 12-месячного открытого проспективного исследования установлено, что терапия ритуксимабом в сочетании с глюкокортикоида-ми и цитостатиками оказалась эффективна у 75% больных СКВ. При поражении кожи ремиссия получена у 87%, при развитии нейролюпуса у 87%, при тромбоцитопении у 90% больных. Выявлено достоверное уменьшение активности СКВ по SLEDAI2K с 17±7,3 до 10,6±6,7 после первой недели терапии ритуксимабом (р<0.00001) продолжительностью до 12 мес., р<0.0008.

2. Развитие клинического эффекта ритуксимаба у пациентов с внепочечны-ми проявлениями СКВ отмечалось в первые 3 месяца от начала терапии, а у больных ВН с 3 по 6 мес. Обострения СКВ через 6-12 месяце от начала лечения наблюдались у 20% больных.

3. У больных с активным ВН ремиссия достигнута в 70% случаев, из них ПР у 40% и 4P у 30%. Достоверное снижение активности нефрита по индексу SLICC RA/RE с 9 (7-15) до 6 (3-7) (р=0,0029) определялось начиная с 3 месяца после курса терапии. Терапия РТМ способствует достоверному снижению морфологической активности ВН, а в 63% случаев наблюдается трансформация класса' нефрита в прогностически более благоприятный.

4. В нашем^ исследовании терапия РТМ'была неэффективна у всех больных с выраженным* нарушением азотовыделительной' функции и не предотвращала развитие конечной стадии почечной недостаточности у этих больных. Недостаточная эффективность терапии РТМ ассоциируется так же с наличием АГ (р=0,003) и тяжелой гипопротеинемии (р=0,01) до назначенияРТМ.'

5. После курса терапии РТМ отмечено достоверное снижение уровней антител к дсДНК, нуклеосомам, Clq; нормализация фракций комплемента. Не выявлено существенного влияния РТМ на уровень анти-Sm, анти-Ro, анти-Ьа антител и антител к гистонам. Исходно низкий или нормальный уровень антител к ДНК и нуклеосомам ассоциировался с отсутствием клинического эффекта РТМ (р = 0,009 и 0,014).

6. Терапия РТМ приводит к быстрой, длительной (3-12 мес.) и достоверной деплеции СЭ19+ В лимфоцитов, р<0,006. У больных с неполноценной деплецией и быстрым восстановлением СО 19, наблюдается тенденция к отсутствию эффекта от терапии, однако данная закономерность статистически не достоверна (р=0,08).

7. Неэффективность терапии РТМ ассоциировалась со снижением уровня Т регуляторных клеток, в то время как наступление ремиссии в большинстве случаев сопровождалось повышением их количества р=0,008.

8. Терапия РТМ характеризуется удовлетворительной переносимостью. Побочные реакции (в основном инфузионные), зафиксированные у 20% больных, быстро купировались с использованием антигистаминных препаратов и в большинстве случаев не требовали прекращения терапии РТМ. Инфекционные осложнения наблюдалось у 20% больных, причем в 70% случаев развитие интеркуррентных инфекций происходило в период деплеции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анти-В-клеточная терапия является высокоэффективным методом лечения больных СКВ с высокой степенью активности заболевания и с неэффективностью стандартных методов лечения.

2. Терапия РТМ показана больным с волчаночным нефритом, поражением нервной системы, гематологическими нарушениями, тяжелым поражением кожи и слизистых оболочек.

3. Назначение РТМ не обоснованно у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью.

4. Терапия РТМ должна проводиться в стационаре в условиях отделения интенсивной терапии с последующим динамическим наблюдением специалистом ревматологом в течение года после последней инфузии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Торгашина, Анна Васильевна, 2011 год

1. Иванова М.М. ЦНС-Люпус: проблемы и достижения (результаты 10-летнего клинико-инструментального исследования) (лекция) // Тер. архив. — 2001.-№5.- С. 25-28.

2. Иванова М.М. Системная красная волчанка // Ревматические болезни / Руководство для врачей / Под ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. М.: Медицина, 1997.-С. 160.

3. Насонов E.JL, Иванова ММ., Соловьев С.К. и соавт. Иммунологические эффекты пульс-терапии при системной красной волчанке // Тер. архив.-1986.- №7.-С. 49-54.

4. Насонова В.А., Астапенко М.Г. //Клиническая ревматология М. "Медицина". - 1989. 320 с.

5. Раденска-Лоповок С. Г. Люпус-нефрит. Что нового в морфологической диагностике?// Научно-практическая ревматология.- 2008,- №4.- С. 27-30.

6. Решетняк Т. М., Раденска-Лоповок С. F. и соавт. Аспергиллез при системной красной волчанке // Научно-практическая ревматология.- 2007. N 4 .-С.81-88

7. Соловьев С.К. Эффективность интенсивной терапии у больных системной красной волчанкой с неблагоприятным жизненным прогнозом: Авто-реф. дис. . .д-ра мед. наук. Москва, 2000.

8. Соловьев С.К., Иванова М.М., Е.Л.Насонов и соавт. Комбинированное применение ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной.волчанкой // Тер.Архив.-1985.- № 8. С. 7-12.

9. Abdwani R., Mani R. Anti-CD20 monoclonal antibody in acute life threatening haemolytic anaemia complicating childhood onset SLE // Lupus.- 2009. -V.18.-P: 460-464:

10. Abu-Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center. I. Causes of death // J. Rheumatol. 1995. - V.22(7) - P.1259-64.

11. Alarcon G.S., McGwin G., Jr., Roseman, J: et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. VII. Predictors of early mortality in the LUMINA cohort // Arthritis Rheum; 2001. - V.45. - P. 191-202.

12. Alarcon G.S., Calvo-Ale'n J., McGwin G. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic cohort: LUMINA XXXV. Predictive factors of high disease activity overtime// Ann. Rheum. Dis. 2006. - V. 65. - P. 1168-1174.

13. Albert D., Dunham J., Khan S. et al. Variability in the biological response to anti-CD20 B-cell depletion in SLE // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V.67. №12. - P. 1724-31.

14. Anolik J., Barnard J., Owen T. et al. Delayed memory B cell recovery in peripheral blood and lymphoid tissue im systemic lupus erythematosus, after B cell depletion therapy// Arthritis Rheum. 2007. - V.56. №9.-P. 3044-56.

15. Anolik J., Sanz I., Looney R;JL et aL B^ cell« depletions therapy in systemic lupus erythematosus // Curr. Rheumatol; Rep. 2003; - V.5.№5. - P. 350-6.

16. Armstrong D.J., McCarron M.T., Wright G.D. SLE-associated transverse myelitis successfully treated with Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) // Rheumatol. Int. 2006. - V. 26. - P. 771-2.

17. Austin H.A. Boumpas D.T., Vaughan E.M., Balow J.E. Predicting renal outcomes in severe lupus nephritis: contributions of clinical and histologic data // Kidney Int. 1994. - V.45. - P. 544-550.

18. Bombardier C., Gladman D. D., Urowitz M.B. et al. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE // Arthritis Rheum. 1992. - V.35.№ 6. - P. 630—640.

19. Bongu A., Chang E., Ramsey-Goldman R. Can morbidity and mortality of SLE be improved? Best Practice and Research // Clinical Rheum. 2002. - V.16. -P. 313-332.

20. Borchers A.T., Keen C.L., Shoenfeld Y. et al. Surviving the butterfly and the wolf: mortality trends in systemic lupus erythematosus // Autoimmun. Rev. -2004. V.3. — P. 423-53.

21. Bubien J.K., Zhou L.J., Bell P.D. et al. Transfection of the CD20 cell surface antigen surface molecule into ectopic cellftypes generates a Call conductance found constitutively in B lymphocytes // J. Cell. Biol. 1993. - V. 121. - P. 11211132.

22. Burlingame R.W., Cervera R. Anti-chromatin (anti-nucleosome) autoantibodies // Autoimmun. Rev. 2002. - V. 1. - P. 321-8.

23. Calabrese L.H., Molloy E.S., Huang D. et al. Progressive multifocal leu-koencephalopathy in rheumatic diseases: evolving clinical and pathologic patterns of disease review. // Arthritis Rheum. 2007. - V.56. - P. 2116-28.

24. Calabrese L.H., Zein N.N., Vassilopoulos D; Hepatitis B viras (HBV) reactivation with immunosuppressive therapy in rheumatic diseases: assessment and preventive strategies // Ann. Rheums Dis. 2006. -V.65. - P. 983-9.

25. Calame K.L. Plasma cells: finding-new light at the end of B cell dievelop-ment // Nat. Immunol. 2001. - V.2. -P. 1103-8.

26. Cambridge G., Lcandro M.G., Teodorescu M. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Effect on autoantibody and antimicrobial: antibody profiles // Arthritis Rheum. 2006. - V.541 - P. 3612-22.

27. Camous L., Melander C., Vallet M; Complete remission of lupus nephritis with rituximab andi steroids for induction and:rituximab along for maintenance therapy // Am. J. Kidney Dis. 2008: - V.52. №2. - P. 346-52.

28. Cerny A., Starobinski M:, Hugin A. et al: Treatment with high does of anti-IgM prevents, but with lower doses accelerates autoimmune disease, in (NSWxBXSB)Fl hybrid mice // J. Immunol. 1987. - V. 138.- P. 4222-8.

29. Chan? 0;T., Hannum^ L.G., Haberman A.M. et ah A novel mouse with B cells but lacking serum antibody reveals an antibody-independent:role; for B cells in murine lupus // J. Exp. Med. 1999.-V.l 89.-P. 1639-48:

30. Coca A., Sanz LB. Cell Depletion in Lupus and Sjogren's Syndrome: An Update // Curr. Opin. Rheumatol. 2009. - V.21.№5. - P. 483-488.

31. Contreras G., Pardo V., Leclercq B. et al. Sequential therapies for proliferative lupus nephritis // N. Engl. J. Med. 2004. - V.350. -P. 971-980.

32. Cornec D., Avouac J., Youinou P. et al. Critical analysis of rituximab-induced serological changes in connective tissue diseases // Autoimmun. Rev. — 2009. — V.8. №6. P. 515-9.

33. Cortes-Hernandez J. et al. Predictors of poor renal outcome in patients with lupus nephritis treated with combined pulses of cyclophosphamide and methylpredni-solone // Lupus. 2003. - V.12. №4. - P. 287-96.

34. Cragg M.S., Walshe C.A., Ivanov A.O. et al. The biology of CD20 and its potential as a target for mAb therapy // Curr. Dir. Autoimmun. 2005. - V.8. - P. 140—74.

35. Dall'Era M., Wofsy D: Systemic lupus erythematosus: clinical trials—an interim analysis // Nat. Rev. Rheumatol. 2009. - V.5. №6. - P.348-51.

36. Dass S., Vital E.M., Emery P. Development of psoriasis after B cell depletion with rituximab // Arthritis Rheum. 2007. - V.56. № 8. - P. 2715-2718.

37. Edelbauer M., Jungraithmayr T., Zimmerhackl L.B. Rituximab in childhood systemic lupus erythematosus refractory to conventional immunosuppression: case report // Pediatr. Nephrol. 2005. - V.20. №6. - P. 811-3.

38. Edwards J.C., Szczepanski L., Szechinski J. et al. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2004. -V. 350. - P. 2572-81.

39. Ehrenstein M.R., Evans J.G., Singh A. et al. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNF-alpha therapy // J. Exp. Med. 2004. - V. 200. - P. 277-85.

40. Erre G.L., Pardini S., Faedda R. Effect of rituximab on clinical and laboratory features of antiphospholipid syndrome: a case report and a review of literature // Lupus.-2008.-V.17.-P. 50-55.

41. Favas C., Isenberg D.A. B-cell-depletion therapy in SLE—what are the current prospects for its acceptance? // Nat. Rev. Rheumatol. 2009: - V.5. - P. 711716.

42. FDA Consum. Rituxan warning. 2007. - V. 41. -P. 3.

43. Fervenza F.C., Cosio F.G., Erickson S.B. et al. Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy // Kidney Int. 2007. - Y.73. - P. 117-125.

44. Fervenza F.C., Sethi S., Specks U. Idiopathic membranous nephropathy: diagnosis and treatment // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008. - V.3.№3. - P.905-19.

45. Fra G.P., Avanzi G.C., Bartoli E. Remission of refractory lupus nephritis with a protocol including rituximab // Lupus. 2003. - V.12. №10. - P. 783-7.

46. Fukushima T., Dong L., Sakai T. et al. Successful treatment of amegakar-yocytic thrombocytopenia with anti-CD20 antibody (rituximab) in a patient with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2008. - V. 17. - P. 210-214.

47. Fukushima T., Dong L., Sakai T. Successful treatment of amegakaryocytic thrombocytopenia with anti-CD20 antibody (rituximab) in a patient with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2008. - V. 17. - P. 210-214.

48. Gillis J.Z., Dall'era M., Gross A. Six refractory lupus patients treated with rituximab: a case series // Arthritis Rheum. 2007. - V.15. № 3. - 538-42.

49. Gomard-Mennesson E., Ruivard M., Koenig M. Treatment of isolated severe immune hemolytic anaemia associated with systemic lupus erythematosus: 26 cases // Lupus. 2006. - V.15. - P. 223-231.

50. Gottenberg J.E., Guillevin L., Lambotte O. Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases // Ann. Rheum. Dis. — 2005. V.64. №6. — P. 913-20.

51. Gourley M.F., Austin H.A., Scott D. et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 1996. - V. 125. - P: 549-557.

52. Grammer A.C., Lipsky P.E. B cell abnormalities in systemic lupus erythematosus // Arthritis Res. Ther. 2003. - V.5. - Suppl. 4. - P. 22-7.

53. Grammer A.C., Slota R., Fischer R. et al. Abnormal germinal center reactions in systemic lupus erythematosus demonstrated1 by blockade of CD154-CD40 interactions,// J. Clin. Invest. 2003. - V. 112. - P. 1506-20.

54. Grillo-Lopez A.J1. et al. Overview of the clinical development of rituximab: first monoclonal antibody approved for the treatment of lymphoma // Semin. Oncol. — 1999. V.26. - Suppl.14. - P. 66-73.

55. Gunnarsson I., Sundelin B., Jonsdottir T. et al. Histopathologic and clinical outcome of rituximab treatment hv patients with cyclophosphamide-resistant proliferative lupus nephritis // Arthritis Rheum. 2007. - V.56. №4. - P. 1263-72.

56. Gunnarsson I., Sundelin B., Heimburger M. et al. Repeated renal biopsy in proliferative lupus nephritis—predictive role of serum' Clq and albuminuria // J. Rheumatol. 2002. - V.29. - P. 693 - 9.

57. Hachmi M., Jadoul M., Lefebvre C. et al. Relapses of lupus nephritis: Incidence, risk factors, serology and impact on outcome // Lupus. 2003. - V. 12. - P. 692-696.

58. Hennigan S., Channick R.N., Silverman G.J. Rituximab treatment of pulmonary arterial hypertension associated with systemic lupus erythematosus: a case report // Lupus. 2008. - V. 17. - P. 754-756.

59. Hochberg M.C. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. -1997. — V.40.№9. -P. 1725.

60. Holman R.C., Torok T.J., Belay E.D. et al. Progressive multifocal leu-koencephalopathy in the United'States, 1979-1994: increased-mortality associated with HIV infection // Neuroepidemiology. 1998: - V.17. - P. 303-309.

61. Houssiau F.A. Management*of Lupus Nephritis: An Update // J. Am. Soc. Nephrol. 2004. - V.15. -P. 2694-2704,

62. Huraib S., Abu-Aisha H., Memon N. et al. Effect of intravenous cyclophosphamide pulse therapy on renal functions and histopathology in patients with severe lupus nephritis // SaudiJ. Kidney Dis. Transpl. 2000. - V.l 1. №2. - P. 167-73:

63. Ioannidis P.A., Kyriaki A. Remission; relapse, and re-remission of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide // Kidney Internationall 2000. -V.57.-P. 258-264.

64. Ioannou'Y., Lambrianides A*., Cambridge G. et al. B cell depletion^therapy for patients with systemic lupus erythaematosus results in a significant drop in anti-cardiolipin antibody titres // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V.67. - P: 425-6.

65. Ippolito A., Petri M. An update on mortality in-systemic lupus erythematosus // Clin. Exp. Rheumatol. 2008. - V.26. - Suppl. 51'. - P.72

66. Jacobi A.M., Odendahl M., Reiter K. et al. Correlation^between circulating CD27 high plasma cells and disease activity in, patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum;.- 2003. V.48: - P. 1332-421

67. Jacobson S.H., Vollenhoven R., Gunnarsson I. Rituximab-induced long-term remission of membranous lupus nephritis // Nephrol. Dial. Transplant. 2006. -V.21.-P. 1742.

68. Jego G., Robillard N., Puthier D. et al. Reactive plasmacytoses are expansions of plasmablasts retaining the capacity to differentiate into plasma cells // Blood. 1999. - V.94. - P. 701-712.

69. Jönsdöttir T., Gunnarsson I., Risselada A. Treatment of refractory SLE with rituximab plus cyclophosphamide: clinical effects, serological changes, andvpredictors of response // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V.67. №3. - P. 330-4.

70. Jonsdottir T., van Vollenhoven R., Welin Henriksson E. et al. Long-term renal outcome in rituximab treated lupus nephritis patients // Lupus. 2008. - V.17. -P. 465.

71. Kavanaugh A., Solomon D. et al: Güidelines for immunological laboratory testing in the Rheumatic Diseases: Anti-DNA antibody tests // Arthritis* Rheum. -2002. V.47. №5. - P.546-55.

72. Kavanaugh- A., Matteson E. Hotline: rituximab and progressive multifocal leukoencephalopathy // American College of Rheumatology. 2008. - V.2.

73. Kimby E. Tolerability and safety of rituximab (MabThera) // Cancer Treal. Rev.-2005.-V.31.-P.'456-73.

74. Kneitz C., Wilhelm M., Tony H.P. Effective B cell depletion with rituximab in the treatment of autoimmune diseases // Immunobiology. 2002. -V.206. - P. 519-27.

75. Lateef A., Lahiri M., Teng G.G. et al. Use of rituximab in the treatment of refractory systemic lupus erythematosus: Singapore experience // Lupus. — 2010; — V.19. №6. P. 765-70.

76. Leandro M J., Edwards J.C., Cambridge G. et al. An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. -2002.-V.46.-P. 2673-7.

77. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge G. et al. B-cell depletion in the treatment of patients with systemic lupus erythematosus: a longitudinal analysis of 24 patients // Rheumatology. 2005. - V.44. - P. 1542-5.

78. Leandro M.J., Edwards J.C., Cambridge,G. Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid arthritis treated with B lymphocyte depletion // Ann.Rheum Dis. -2002.-V.61.-P. 883-8.

79. Leandro M .J., Cambridge G., Ehrenstein M.R. et al. Reconstitution of peripheral blood B cells, after depletion with rituximab in patients with rheumatoid' arr thritis // Arthritis Rheum. 2006. - V. 54. - P. 613-620.

80. Li E.K., Tam L.S., Zh T.Y. et al. Is combination rituximab with cyclophosphamide better thanj rituximab alone in the treatment of lupus nephritis? // Rheumatology. 2009. - V.48. №8. - P. 892-8.

81. Lim S.H., Beers S.A., French R.R. et al. Anti-CD20 monoclonal antibodies: historical and future perspectives // Haematologica. 2010. - V.95.№1. - P. 13543.

82. Lin Q., Dong C., Cooper M.D. Impairment of T and B cell development by treatment with a type I interferon // J. Exp. Med. 1998. - V.187. - P. 79- 87.

83. Lindholm C., Borjesson-Asp K., Zendjanchi K. et al. Longterm clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory systemiclupus erythematosus // The Journal of Rheumatology. 2008. - V.35.№5. - P. 826 -33.

84. Linker Israeli M., Deans RL, Wallace DJ. et al. Elevated levels of endogenous IL6 in SLE. A putative role in pathogenesis // J. Immunology. - 1991. -V. 147. — P. 117-23. .

85. Lipsky P.E. Systemic lupus erythematosus: an autoimmune disease of B cell hyperactivity // Nat: Immunol. 2001. - V.2. - P. 764-6.

86. Looney R.J., Anolik J.Hi, Campbell D. et al. B cell depletion as a novel: treatment for systemic lupus erythematosus: a phase I/II dose-escalation trial of rituximab // Arthritis Rheum; 2004; - V-.50. - P.2580—9.

87. Looney R.J., Anolik J., Sanz I. B cells as therapeutic targets for rheumatic diseases //Current Opinion in Rheumatology. 2004. -V. 16. - P. 180-5.

88. Looney R.J., Anolik J., Sanz I. et al. B lymphocytes in systemic lupus erythematosus: lessons from therapy targeting B cells // Lupus.- 2004. V.13. — P. 181-90.

89. Looney R.J., Anolik J., Sanz L New therapies for systemic lupus erythematosus: cellular targets // Rheum. Dis. Clin. N. Am. 2006. -V.32. - P.201-15.

90. Looney RlJi, Huggins: Jt Use of intravenous immunoglobulin! G // Best Pract. Res. Clin. Haematol. 2006.-V. 19. - P; 3-25.

91. Looney J.R., Srinivasan R., Calabrese L.H; The effects of rituximab on immunocompetency; in patients with autoimmune:disease // Arthritis Rheum. 2008.- V.58.№1. P.5-14.

92. Mackay F., Woodcock S.A., Lawton P. et al. Mice transgenic for BAFF develop lymphocytic disorders:along with autoimmune manifestations // J. Exp. Med.- 1999.- V.190. P.1697 - 710.

93. Maini R., St. Clair E., Breedveld F. et al. Infliximab versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial // Lancet. 1999. - Y.354. - P.1932 -9.

94. Marks S.D., Patey S., Brogan P.A. et al. B lymphocyte depletion therapy in children with refractory systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2005. -V. 52. №10.-P. 3168-74.

95. Marto N., Bertolaccini M., Calabuig E. et al. Anti-Clq antibodies in nephritis: correlation between serum titres and renal disease activity and positive predictive value in systemic lupus nephritis // Ann. Rheum. Dis. — 2005. — V.64. P. 444-8.

96. McCarty G.A., Rice J.R., Bembe M.L. et al. Independent expression of autoantibodies in systemic lupus erythematosus // J. Rheumatol. 1982. -V. 9. - P. 691-5.

97. McCune W.J., Golbus J., Zeldes W. et al. Clinical and immunologic effects of monthly administration of intravenous cyclophosphamide in severe systemic lupus erythematosus // N. Engl. J. Med. 1988. - V. 318. - P. 1423-31.

98. McCune W., Marder W. Advances in immunosuppressive therapy // Semin Respir Crit Care Med. 2007. - V.28.№4. - P. 398 - 417.

99. McLaughlin P., Grillo-Lopez A., Link B. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a four-dose treatment program // J. Clin. Oncol. 1998. -V.16. - P. 282533.

100. Melander C., Salle'e M., Trolliet P. et al. Rituximab in Severe Lupus Nephritis: Early B-Cell Depletion Affects Long-Term Renal Outcome // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009. -V.4. - P.579-587.

101. Merrill J. T., Neuwelt M.C., Wallace D.J. Efficacy and Safety of Rituximab in Moderately-to-Severely Active Systemic Lupus Erythematosus // Arthritis Rheum. -2010. V.62.№1. - P. 222-233.

102. Michaud J.L., Lemieux L.I., Vanderhyden B.C. et al. Focal and segmental glomerulosclerosis in mice with podocyte-specific expression of mutant alpha-actinin-4 // J. Am. Soc. Nephrol. 2003. - V.14. - P. 1200-11.

103. Mok C.C., Ho C.T., Chan K.W. et al. Outcome and prognostic indicators of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis treated with sequential oral cyclophosphamide and azathioprine // Arthritis Rheum. 2002. - V.46. - P. 1003-13.

104. Molloy E.S., Calabrese L.H. Progressive multifocal leukoencephalopathy: a national estimate of frequency in systemic lupus erythematosus and other rheumatic diseases // Arthritis Rheum. 2009. - V.60. - P. 3761-3765.

105. Monneaux F. Molecular therapies for systemic lupus erythematosus: clinical trials and future prospects // Arthritis Research Therapy. -2009. V.ll.№3. -P.234.

106. Mosca M., Bombardieri S. Assessing remission in systemic lupus erythematosus // Clin. Exp. Rheumatol. 2006. - V.24. - Suppl. 43. - P. 99-104.

107. Moura G., I. Lima, L. Barbosa, et al. Anti-Clq antibodies: association with nephritis and disease activity in systemic lupus erythematosus // Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2009. - V.23.№1. - P. 19-23.

108. Nadri Q.J. Rituximab to treat active SLE in a hemodialysis patient // Saudi J. Kidney Dis. Transpl. 2009. - V.20.№6. - P. 1085-6.

109. Nakayama M., Kamei K., Nozu K. Rituximab for refractory focal segmental glomerulosclerosis // Pediatr. Nephrol. 2008. - V.23.№3. - P. 481-5.

110. Neuwelt C.M., Young R.G., McGhee R.A. et al. Role of rituximab in the treatment of severe central nervous system neuropsychiatric systemic lupus erythematosus as monotherapy or in combination therapy // Ann. Rheum. Dis. 2005. — V.64.-P.57.

111. Ng K.P., Leandro M.J., Edwards J.C. et al. Repeated B cell depletion in treatment of refractory systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2006. — V.65. -P.942-5.

112. Ng K.P., Cambridge G., Leandro MJ. et al. B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus: long-term follow-up and predictors of response // Ann. Rheum. Dis. 2007. - V.66.№9. - P. 1259-62.

113. Nwobi O., Abitbol C.L., Chandar J. et al. Rituximab therapy for juvenile-onset systemic lupus erythematosus // Pediatr. Nephrol. 2008. - V.23.№3. - P. 4139.

114. Odendahl M., Jacobi A., Hansen A. et al. Disturbed peripheral B lymphocyte homeostasis in systemic lupus erythematosus // J. Immunol. 2000. - V.165. -P. 5970-9.

115. Owczarczyk K., Hilker R., Brunn A. et al. Progressive multifocal leuco-encephalopathy in a patient with sarcoidosis—successful treatment with cidofovir and mirtazapine // Rheumatology (Oxford). 2007. - V.46.№5. - P. 888-90.

116. Paran D., Trej'o L., Caspi D. Clinical images: B cell depletion in the appendix following rituximab treatment // Arthritis Rheum. — 2006. — V.54.№7. P. 2151.

117. Pascual V., Banchereau J., Palucka A.K. The central role of dendritic cells and interferon-alpha in SLE // Curr. Opin. Rheumatol. 2003. - V.l5. - P. 548-56.

118. Perceau G., Diris N., Estines O. et al. Late lethal hepatitis B virus-reactivation after rituximab treatment of low-grade cutaneous B-cell lymphoma // Br. J. Dermatol. 2006. -V.155. - P. 1053-6.

119. Perez M.C., Wilson- W.A., Scopelitis E. Cyclophosphamide use in. a young woman with antiphospholipid antibodies and recurrent cerebrovascular accident // South. Med. J. 1989. - V.82. - P. 1421-4.

120. Perrotta S., Locatelli F., La Manna A. et al. Anti-CD20 monoclonal antibody (Rituximab) for life-threatening autoimmune haemolytic anaemia in: a patient with systemic lupus erythematosus // Br. JI Haematol. 2002. - V.1,16. №2. - P: 4657.

121. Pers J:0., Devauchelle V., Daridon C. et al. BAFF-Modulated repopulation of B lymphocytes in the blood and salivary glands of rituximab-treated patients with sjo.gren's syndrome // Arthritis Rheum. 2007. - V.56. №5. - P. 1464-77.

122. Petri M., Kasitanon N., Lee S.S. et al. Systemic lupus international collaborating clinics renal activity/response exercise // Arth. Rheum. 2008. -V.58.№6. -P.1784-1788.

123. Petschner F., Walker U.A., Schmitt-Graff A. et al. Catastrophic systemic lupus erythematosus with Rosai-Dorfman sinus histiocytosis. Successful treatment with anti-CD20/rituximab // Deutsch. Med. Wochenschr. 2001. - V.l26. №37. - P. 998-1001.

124. Pham T., Fautrel B., Gottenberg J.E. et al. Rituximab (MabThera®) therapy and safety management // Joint. Bone Spine. 2008. - V.75. - P. 1-100.

125. Pijpe J., van Imhoff G.W., Spijkervet F.K. et al. Rituximab treatment in patients with primary Sjogren's syndrome: an open-label phase II study // Arthritis Rheum. 2005. -V.52. - P.2740-50.

126. Ponticelli C., Moroni G. Flares in lupus nephritis: Incidence, impact on renal survival and management // Lupus. 1998. — V.7. — P.635-638.

127. Pryor B.D., Bologna S.G., Kahl L.E. Risk factors for serious infection during treatment with cyclophosphamide and high-dose corticosteroids for systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1996. - V.39. - P. 1475-82.

128. Quartier P., Brethon B., Philippet P. et al. Treatment of childhood autoimmune haemolytic anaemia with rituximab // Lancet. — 2001. — V.358. — P. 1511—3.

129. Rafailidis P.I., Kakisi O.K., Vardakas K., Falagas M.E. Infectious complications of monoclonal antibodies used in cancer therapy: a systematic review of the evidence from randomized controlled trials // Cancer. 2007. - V.109. - P. 2182-9.

130. Ramos-Casals M., Brito-Zeron P. Emerging biological therapies in primary Sjogren's syndrome // Rheumatology. 2007. - V.46. - P. 1389-96.

131. Ramos-Casals M., Soto M.J., Cuadrado M.J., Khamashta M.A. Rituximab in systemic lupus erythematosus. A systematic review of off-label use in 188 cases // Lupus. 2009. - V. 18. - P. 767.

132. Rathmell J.C., Fournier S., Weintraub B.C. et al; Repression of B7.2 on self-reactive B cells is essential to prevent proliferation and allow Fas-mediated deletion by CD4+ T cells // J. Exp. Med. 1998. - V.188. - P. 651-9.

133. Reff M:E., Carner K., Chambers K.S. et al. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD2 // Blood. 1994. - V.83. - P. 435-45.

134. Reveille J.D., Solomon D.H. Evidence-based guidelines for the use of immunological laboratory tests // Arthritis Rheum. 2003. - V.49. №3. - P. 399412.

135. Risselada A.P., Kallenberg C.G. Therapy-resistent lupus skin disease successfully treated with rituximab // Rheumatology (Oxford). 2006. - V.45. - P. 915916.

136. Roll P., Palanichamy A., Kneitz C. et al. Regeneration of B cell subsets after transient B cell depletion using anti-CD20 antibodies in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006. - V.54. - P. 2377-86.

137. Saigal K., Valencia I.C., Cohen J.5 Kerdel F.A. Hypocomplementemic urticarial vasculitis with angioedema, a rare presentation of systemic lupus erythematosus: rapid response to rituximab // J. Am. Acad. Dermatol. 2003. - V.49. - P. 283285.

138. Salama A.D., Pusey C.D. Drug Insight: rituximab in renal disease and transplantation // Nature Clinical Practice Nephrology. 2006. - V.2. - P. 221-30.

139. Sanz I. Indications of rituximab in autoimmune diseases // Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2009. - V.6. - №1. - P. 13-19.

140. Sanz I. The conundrum of B cell depletion in SLE // Nat. Rev. Rheumatol. 2009. - V.5. №6. - P. 304-5.

141. Schröder J.O., Zeuner R.A. Biologies as Treatment for Systemic Lupus: Great Efforts, Sobering Results, New Challenges // Current Drug Discovery Technologies. 2009. -V.6. - P. 252-255.

142. Schur P. Complement and systemic lupus erythematosus. "Dubois' Lupus Erythematosus" (Wallace D.J., Hannahs Hahn B.) 5th Ed. Williams & Wilkins, Baltimore. - 1997. - P. 245-261.

143. Sen D., Keen R.W. Osteoporosis in systemic lupus erythematosus: prevention and treatment // Lupus. 2001. - V. 10. - P. 227-32.

144. Seror R., Sordet C., Guillevin L. et al. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum B cell biomarkers in patients with systemic complications of primary Sjogren's syndrome // Ann. Rheum. Dis. — 2007. — V.66. — P. 351-7.

145. Shevach E.M. Regulatory/suppressor T cells in health and disease // Arthritis Rheum. 2004. - V.50. -P. 2721-4.

146. Sfikakis P.P., Souliotis V.L., Fragiadaki K.G. et al. Increased-expression of the FoxP3 functional marker of regulatory T cells following B cell depletion with rituximab in patients with lupus nephritis // Clin. Immun. 2007. - V.123. - P.66-73.

147. Sinico R.A., Radice A., Ikehata M. et al. Anti-Clq autoantibodies in lupus nephritis: prevalence and clinical significance // Annals of the New York Academy of Sciences. 2005. - V.1050. - P.193-200.

148. Smith K.G., Jones R.B., Burns S.M., Jayne D.R. Long-term comparison of rituximab treatment for refractory systemic lupus erythematosus and vasculitis: Remission, relapse, and re-treatment // Arthritis Rheum. 2006. - V.54.№9. -P.2970-82.

149. Stasi R. et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Blood. 2001. -V.98.-P. 952-7.

150. Stone J.H., Merkel P.A., Seo P. et al. Rituximab versus Cyclophosphamide for induction of remission in ANCA-associated vasculitis: a randomized controlled trial (RAVE) // Arthritis Rheum. 2009. - ACR Ann.Congress: abstract 550.

151. Sutter J. A., Kwan-Morley J., Dunham J. A longitudinal analysis of SLE patients treated with rituximab (anti-CD20): Factors associated with B lymphocyte recovery // Clinical Immunology. 2008. - V.126. - P. 282-290.

152. Szechinski J., Szczepanski L., Fillopowicz-Sosnowska A. et al. Safety data from 48 weeks follow-up of a randomised controlled trial of Rituximab in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2003. - V.48. - S12.

153. Tamimoto Y., Horiuchi T., Tsukamoto H. et al. A dose-escalation study of rituximab for treatment of systemic lupus erythematosus and Evans' syndrome: immunological analysis of B cells, T cells and cytokines // Rheumatology. 2008. -V.47.-P. 821-7.

154. Tanaka Y., Yamamoto K., Takeuchi T. et al. A multicenter phase I/II trial of rituximab for refractory systemic lupus erythematosus // Mod. Rheumatol. 2007. -V.17.-P. 191-7.

155. Ten B. E., Siegert C. E., , Vrielink G. J. et al. Analyses of CD27++ plasma cells in peripheral blood from patients with bacterial infections and patients with serum antinuclear antibodies // J. Clin. Immunol. 2007. - V.27. - P. 467-476.

156. Terrier B., Amoura Z., Ravaud P. et al. Safety and efficacy of rituximab in systemic lupus erythematosus: Results from 136 patients from the French AIR registry // Arthritis Rheum. 2010. - V.62. №8. - P. 2458 -66.

157. Thurlings R.M., Vos K., Wijbrandts C.A. et al. Synovial tissue response to rituximab: mechanism of action and identification of biomarkers of response // Ann. Rheum. Dis. 2008. - V.67. - P. 917-925.

158. Todd D.J., Helfgott S.M. Serum sickness following treatment with rituxi-mab // J. Rheumatol. 2007. - V.34.№2. - P.430-3.

159. Tokunaga M., Fujii K., Saito K. et al. Down-regulation of CD40 and CD80 on B cells in patients with life-threatening systemic lupus erythematosus after successful treatment with rituximab // Rheumatology. 2005. — V.44. - P. 176-82.

160. Tokunaga M., Saito K., Kawabata D. et al. Efficacy of rituximab (Anti-CD20) for refractory systemic lupus erythematosus involving the central nervous system// Ann.Rheum Dis. 2007. - V.66. - P. 470-5.

161. Tone M., Tone Y., Adams E. et al. Mouse glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor ligand is costimulatory for T cells // Proc. Natl. Acad. Sei. USA.-2003.-V. 100.-P. 15059-64.

162. Trager J., Ward M.M. Mortality and causes of death in systemic lupus erythematosus//Curr. Opin. Rheumatol.-2001.-V. 13.№5.-P. 345-51.

163. Tsirogianni A., Pipi E., Soufleros K. Relevance of anti-Clq autoantibodies to lupus nephritis // Annals of the New York Academy of Sciences. 2009. -V.1173.-P. 243-251,

164. Vallerskog T., Gunnarsson I., Widhe M. et al. Treatment with rituximab affects both the cellular and the humoral arm of the immune system in patients with SLE// Clin. Immun. 2007. - V.122. - P. 62-74.

165. Weening J.J., D'Agati V.D., Schwartz M.M. et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited // J. Am. Soc. Nephrol.- 2004. -V. 15. P. 241-250,

166. Wei C., Anolik J., Cappione A. et al. A new population of cells lacking expression of CD27 represents a notable component of the B cell memory compartment in systemic lupus erythematosus // J. Immunol. — 2007. V.178. - P. 66246633.

167. Weide R., Heymanns J., Pandorf A. Successful long-term treatment of systemic lupus erythematosus with rituximab maintenance therapy // Lupus. 2003.- V.12. №10. — P. 779-82.

168. Willems M., Haddad E., Niaudet P. Rituximab therapy for childhood-onset systemic lupus erythematosus // J. Pediatr. 2006. - V.148.№5. - P. 623-7.

169. Wohlfert E.A., Gorelik L., Mittler R. et al. Deficiency in the E3 ubiquitin ligase Cbl-b results in a multifunctional defect in T cell TGF-ß sensitivity in vitro and in vivo // J. Immunol. 2006. -V.176. - P. 1316-20.

170. Wong C.K., Lit L.C., Tarn L.S., et al. Aberrant production of soluble costimulatory molecules CTLA-4, CD28, CD80 and CD86 in patients with systemic lupus erythematosus // Rheumatology (Oxford). 2005. - V.44.№8. - P. 989-94.

171. Zaja F., De Vita S., Mazzaro C. et al. Efficacy and safety of rituximab in type II mixed cryoglobulinemia//Blood. -2003. V.101. -P. 3827-34.

172. Zecca M., Nobili B., Ramenghi U. et al. Rituximab for the treatment of refractory autoimmune hemolytic anemia in children // Blood. 2003. - V. 101. - P. 3857-61.