Влияние -адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек в норме и при экспериментальной сердечной недостаточности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Бучнева, Наталья Викторовна

• Бучнева, Наталья Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бучнева, Наталья Викторовна

Оглавление

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Роль почечных нейрогуморальних систем в регуляции ионорегулирующей функции почек

1.1.1. Почечная ренин-ангиотензиновая система

1.1.2. Почечная простагландиновая система

1.1.3. Почечная калликреин-кининовая система

1.2. Локализация и функциональное значение а- и (3-адренорецепторов в регуляции ионорегулирующей

функции почек

1.3.Нефропротективные свойства Р-адреноблокаторов

1.4.Влияние (3-адреноблокаторов на ионорегулирующую

функцию почек

1.5. Заключение

Глава 2. Материалы и методы исследования

Глава 3. Собственные исследования

3.1.Влияние пропранолола на ионорегулирующую

функцию почек крыс

3.2. Взаимодействие пропранолола в почке крыс с ингибитором синтеза простагландинов диклофенаком натрия

3.3.Влияние ингибитора калликреин-кининовой системы контри-кала на ионорегулирующую функцию почек крыс при действии пропранолола

3.4.Взаимодействие пропранолола в почке крыс с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы эналаприлом и лозартаном

3.5.Влияние небиволола и карведилола на ионорегулирующую функцию почек крыс с моделью сердечной

недостаточности

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние -адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек в норме и при экспериментальной сердечной недостаточности»

Введение

Актуальность исследования и степень ее разработанности

Лекарственные средства из группы Р-адреноблокаторов являются препаратами первого ряда для лечения многих сердечно-сосудистых заболеваний. Однако, несмотря на глубокую разработку современных представлений о фармако-динамике и практическом применении этих лекарственных средств у больных ХСН, многие стороны их действия на почки изучены недостаточно или совсем не исследованы. Прежде всего, это касается влияния Р-адреноблокаторов на ионо-регулирующую функцию почек, нарушение которой включается в патогенез отеков и других водно-электролитных расстройств, возникающих у пациентов с ХСН. В развитии и прогрессировании отечного синдрома при ХСН главную роль играет СНС и РААС, которая вызывает увеличение в почках реабсорбции ионов натрия, приводящее к нарастающей задержке жидкости и электролитов в организме [47, 112, 128].

Многочисленные экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Рі-адренорецепторьі, опосредующие большинство фармакологических эффектов Р-адреноблокаторов, широко представлены в клубочках, эпителиальных клетках канальцев, гранулированных клетках ЮГА, продуцирующих ренин, то-есть в клеточных структурах, которые имеют прямое отношение к процессам, обеспечивающим не только ионорегулирующую функцию почек, но и ее нейрогуморальную регуляцию [33]. Благодаря этому, антагонисты р-адренорецепторов обладают в почках весьма широким спектром биологической активности. Они блокируют Рі-адренорецепторьі клеток проксимальных канальцев и толстого восходящего колена петель Генле (ТВКПГ), которые опосредуют стимулирующее действие СНС на реабсорбцию натрия и воды в указанных сегментах нефрона

[103]. Препараты этого ряда, являясь антагонистами (Згадренорецепторов клеток ЮГА, тормозят продукцию почками ренина и подавляют активность циркулирующей (плазменной) РААС и почечной тканевой РАС, которые рассматриваются сейчас в качестве основного звена нейрогуморального механизма, контролирующего транспорт ионов натрия в клетках почечных канальцев. Ряд клинических и экспериментальных данных указывает на способность препаратов этого ряда изменять также функциональное состояние простагландиновой и калликре-ин-кининовой (ККС) систем почек, которые участвуют в процессах регуляции ионного транспорта в дистальных отделах нефрона [41, 76, 126]. Вполне очевидно, что СНС, РААС и другие почечные нейрогуморальные системы могут вовлекаться в механизм действия р-адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек.

В настоящей работе проведен фармакологический анализ роли нейрогумо-ральных систем в формировании почечных эффектов Р-адреноблокатора пропра-нолола и исследовано влияние препаратов 3 поколения небиволола и карведилола на ионорегулирующую функцию почек крыс с моделью сердечной недостаточности.

Цель исследования

Цель исследования - уточнение роли почечных нейрогуморальных систем в механизме действия Р-адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек и выяснение возможности их применения для коррекции водно-электролитных нарушений при экспериментальной ХСН.

Задачи исследования

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи.

1. Изучить влияние р-адреноблокатора пропранолола на ионорегулирующую функцию почек крыс.

2. Исследовать взаимодействие Р-адреноблокатора пропранолола в почках крыс с ингибитором синтеза простагландинов диклофенаком натрия и ингибитором ККС контрикалом.

3. Выяснить влияние ингибиторов РАС эналаприла, лозартана и алискирена на ионорегулирующую функцию почек крыс при действии Р-адреноблокатора пропранолола.

4. Оценить влияние Р-адреноблокаторов небиволола и карведилола на ионорегулирующую функцию почек крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью (ЭСН), вызванной длительным действием на сердце избыточной физической нагрузки и адреномиметика фенилэфрина.

Методология и методы исследования

Для выяснения участия почечных РАС, калликреин-кининовой и проста-гландиновой систем в механизме действия Р-адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек и оценки возможности их применения для лечения водно-электролитных нарушений при ХСН использованы различные методические подходы.

В экспериментах на 80 наркотизированных крысах с помощью специфических ингибиторов РАС (ингибитор АПФ эналаприл, антагонист АТГ ангиотензиновых рецепторов лозартан, прямой ингибитор ренина алискирен), ингибитора ККС контрикала и ингибитора простагландиновой системы диклофенака натрия проведен фармакологический анализ роли этих нейрогуморальных систем в механизме действия Р-адреноблокатора пропранолола на ионорегулирующую функцию почек. С этой целью животным для подавления активности этих нейрогуморальных систем предварительно вводили соответствующие ингибиторы, а затем в течение 80-90 мин исследовали реакцию почек крыс на пропранолол. Функциональное состояние почек оценивалось по клиренсу инулина, отражающего объем клубочковой фильтрации, величине диуреза, выделении с мочой ионов натрия и калия, экскретируемой фракции натрия, характеризующей его реабсорб-цию в почечных канальцах, и отношению натрий/калий мочи. Каждый опыт ставился на одном животном. Всего проведено 80 экспериментов (8 серий опытов).

Для оценки возможности применения Р-адреноблокаторов 3 поколения небиволола и карведилола для коррекции нарушения ионорегулирующей функции почек при ХСН проведены эксперименты на 22 интактных (контрольных) крысах

и животных с моделью сердечной недостаточности, вызванной длительным действием на сердце избыточной физической нагрузки и адреномиметика фенил-эфрина [3, 21]. Влияние исследуемых препаратов на ионорегулирующую функцию почек крыс исследовалось в обменных клетках в течение 4 часов на фоне водной нагрузки, содержащей 0,6% натрия хлорида. Функциональное состояние почек оценивалось по выделению креатинина с мочой, отражающему объем клу-бочковой фильтрации, величине диуреза, экскреции с мочой ионов натрия и калия и отношению натрий/калий мочи. Всего выполнено 10 серий экспериментов (100 опытов).

Степень достоверности научных положений, выводов, рекомендаций

Научные положения и выводы диссертации основаны на анализе достаточного объема экспериментального материала, адекватном подборе экспериментальных групп животных и применении современных методов исследования ионорегулирующей функции почек в экспериментальных условиях. В работе использовались сертифицированные лекарственные препараты, позволившие получить достоверные данные об их фармакологической активности в почках. Для статистической оценки результатов использовались современные методики сбора и обработки исходных количественных данных.

Апробация результатов, личное участие автора Основные материалы исследования представлены и обсуждены на заседании проблемной комиссии по кардиологии ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития РФ в 2012 году. Материалы диссертации докладывались и обсуждались на региональных конференциях молодых ученых и специалистов Оренбургской области (г. Оренбург, 2011; 2012 гг.), Аспирантских чтениях молодых ученых (г. Самара, 2011 г.) и на заседании областного общества фармакологов (г. Оренбург, 2010 г.). Результаты исследования представлены в материалах Российского национального конгресса кардиологов (г. Москва, 2010; 2011 гг.), Московского международного форума кардиологов (г. Москва, 2012 г.), Сибирского медико-биологического конгресса (г. Барнаул, 2011 г.), 77 Российской научной конференции студентов и молодых ученых

БГМУ (г. Уфа. 2012 г.), IV съезда фармакологов России (г. Казань, 2012 г.) и Всероссийской научно-практической конференции «Нанотехнологии в фармакологии и медицине» (г. Оренбург, 2012 г.).

По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ, из них — 5 в научных журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций.

Автор лично участвовал в проведении экспериментов на наркотизированных и бодрствующих крысах, статистической обработке и интерпретации полученных данных и подготовке к публикации основных результатов диссертационной работы в журнальных статьях и тезисах конференций.

Положения, выносимые на защиту

1. Антагонист (3-адренорецепторов пропранолол тормозит у наркотизированных крыс, имеющих повышенную активность СНС, реабсорбцию натрия в почках и вызывает выраженную диуретическую реакцию, которая сопровождается увеличением натрийуреза и выделения калия с мочой.

2. Почечные простагландиновая и калликреин-кининовая системы не участвуют в механизме, реализующем действие р-адреноблокатора пропранолола на ионорегулирующую функцию почек крыс.

3. Ренин-ангиотензиновая система почек ослабляет ингибирующее влияние Р-адреноблокатора пропранолола на реабсорбцию натрия в почках крыс и

препятствует формированию его диуретического, натрийуретического и ка-лийуретического действия.

4. Р-Адреноблокаторы небиволол и карведилол улучшают ионорегулирующую функцию почек крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью, вызванной избыточной физической нагрузкой и введением адреномиметика фенил-эфрина, способствуя увеличению выделения ионов натрия с мочой.

Научная новизна

Впервые в экспериментальных условиях проведен фармакологический анализ функционального значения различных нейрогуморальных систем в механиз-

ме, реализующем действие Р-адреноблокаторов на ионорегулирующую функцию почек крыс.

Подтверждено, что Р-адреноблокатор пропранолол вызывает у наркотизированных крыс диуретическую, натрийуретическую и калийуретическую реакцию, основной причиной которой является угнетение реабсорбции натрия в почках.

В опытах с ингибиторами синтеза простагландинов и кининов диклофена-ком натрия и контрикалом впервые показано, что простагландиновая и калликре-ин-кининовая системы не участвуют в механизме, реализующем действие про-пранолола на ионорегулирующую функцию почек крыс.

В экспериментах с ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы эналаприлом, лозартаном и алискиреном впервые установлено, что почечная РАС выполняет в почках функцию модулятора, препятствующего избыточной диуретической и натрийуретической реакции, возникающей у крыс при действии про-пранолола.

Впервые показано, что краткосрочное назначение Р-адреноблокаторов 3 поколения небиволола или карведилола крысам с моделью сердечной недостаточности, вызванной чрезмерной физической нагрузкой и введением адреномиметика фенилэфрина, улучшает ионорегулирующую функцию почек, способствуя существенному увеличению выделения с мочой ионов натрия.

Теоретическая и практическая значимость работы

С помощью фармакологического анализа уточнена роль нейрогуморальных систем в механизме формирования почечных эффектов Р-адреноблокаторов и оценен характер фармакодинамического взаимодействия этих препаратов в почках с ингибиторами АПФ, антагонистами АТгангиотензиновых рецепторов и прямыми ингибиторами ренина, которые широко применяются совместно с Р-адреноблокаторами для лечения ХСН и других сердечно-сосудистых заболеваний. В диссертации выявлена также способность р-адреноблокаторов карведилола и небиволола увеличивать выделение натрия с мочой и улучшать ионорегулирующую функцию почек у животных с моделью сердечной недостаточности.

Практическое значение полученных результатов заключается в выяснении характера фармакодинамического взаимодействия ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы в почках с Р-адреноблокаторами и выявлении способности (3-адреноблокаторов 3 поколения карведилола и небиволола препятствовать задержке натрия у животных с моделью сердечной недостаточности, что позволяет рекомендовать их для апробации в клинике с целью повышения эффективности лечения больных ХСН с отечным синдромом.

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры фармакологии и кафедры пропедевтики внутренних болезней ГБОУ ВПО «Оренбургская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития РФ.

и

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Бучнева, Наталья Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Антагонист р-адренорецепторов пропранолол вызывает у наркотизированных крыс умеренную диуретическую, натрийуретическую и калийуретическую реакцию, основной причиной которой является угнетение реабсорбции натрия в почках.

2. Предварительное введение наркотизированным крысам ингибитора синтеза простагландинов диклофенака натрия не оказывает существенного влияния на реакцию почек в ответ на пропранолол.

3. Предварительное введение наркотизированным крысам ингибитора кал-ликреин-кининовой системы контрикала не препятствует формированию в почках эффектов, возникающих при действии пропранолола.

4. Предварительное назначение крысам ингибитора АПФ эналаприла, антагониста АТрангиотензиновых рецепторов лозартана или прямого ингибитора ренина алискирена, угнетающих активность ренин-ангиотензиновой системы, усиливает диуретическое, натрийуретическое и, в меньшей степени, калийуретиче-ское действие пропранолола.

5. Краткосрочное назначение Р-адреноблокаторов небиволола или карведи-лола крысам с моделью сердечной недостаточности, вызванной длительным действием на сердце избыточной физической нагрузки и введением адреномиметика фенилэфрина, улучшает ионорегулирующую функцию почек, способствуя существенному увеличению выделения с мочой ионов натрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Экспериментальные данные о потенцировании ингибиторами АПФ, антагонистами АТрангиотензиновых рецепторов и прямыми ингибиторами ренина диуретического эффекта Р-адреноблокаторов, а также способности небиволола и карведи-лола препятствовать задержке натрия при ЭСН рекомендуются для апробации в клинике с целью повышения эффективности лекарственной терапии больных ХСН с отечным синдромом.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бучнева, Наталья Викторовна, 2013 год

Список литературы

1. Боровиков В.П. STATISTICA: искусство анализа данных на компьютере / В.П.Боровиков. - СПб.: Питер, 2003.- 688 с.

2. Зарудий Ф.С. Особенности структуры и действия карведилола / Ф.С. Зарудий, Б.Н. Гарифуллин, А.Н. Закирова // Экспериментальная и клиническая фармакология.- 2010.- Т.73.- № 1.- С. 40-43.

3. Инчина В.И. Состояние миокарда в модельной ситуации активации гипертен-зивных механизмов / В.И. Инчина, В.В. Столярова, Г.Г. Гарькин и др. // Второй конгресс по патофизиологии. М. - 2000.- С.68.

4. Кузьмин О.Б. Механизм действия катехоламинов на транспорт натрия в срезах коры почек крыс / О.Б.Кузьмин // Физиол. ж. СССР.- 1977.- Т.63.-№4.-С.582-587.

5. Кузьмин О.Б. Роль простагландинов, калликреин-кининовой системы и дофаминовых рецепторов почек в механизме натрийуретического действия ß-адреноблокатора обзидана / О.Б.Кузьмин, Р.А.Крюкова // Фармакология и токсикология.- 1983.- № 5.- С. 56-59.

6. Кузьмин О.Б. Влияние ß-адреноблокаторов на гемодинамику, напряжение кислорода и реабсорбцию натрия в почке крысы / О.Б.Кузьмин, Р.А.Крюкова // Физиол. ж. СССР.- 1984,- Т.70.- № з._ с. 355-359.

7. Кузьмин О.Б. Взаимодействие диуретиков с калликреин-кининовой системой почек / О.Б.Кузьмин // Фармакология и токсикология.- 1993.- Т.56.- №3.- С.72-75.

8. Кузьмин О.Б. Клеточные механизмы стимуляции ß-адренорецепторами транспорта натрия в нефроне / О.Б.Кузьмин // Нефрология. -2001.- Т.5.- № 3.- С.103-104.

9. Кузьмин О.Б. Дисфункция почки при сердечной недостаточности и ее лекарственная коррекция / О.Б.Кузьмин.- М.: Медицина, 2003.- 151с.

10. Кузьмин О.Б. Дисфункция почки и хроническая сердечная недостаточность: теоретические и клинические аспекты / О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева // Нефрология. - 2003.- Т.7.- № 2.- С. 31-37.

11. Кузьмин О.Б. Нефропротективная терапия гипертензивных больных с хронической болезнью почек: есть ли в ней место для Р-адреноблокаторов третьего поколения и агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов / О.Б.Кузьмин, М.О.Пугаева, В.В.Жежа // Нефрология.- 2006.- Т. 10.- № 2.- С. 18-27.

12. Кузьмин О.Б. Гипертоническая нефропатия / О.Б.Кузьмин.- Оренбург: Изд-во ОрГМА, 2010.- 181 с.

13. Макшеев А.К. К методике исследования фильтрационной функции почек /

А.К. Макшеев, Б.М. Мирзоев, Ю.В. Вельтищев // Бюлл. эксп. биол.- 1963.-Т.55.- №4.- С.121-124.

14. Мареев В.Ю.Результаты наиболее интересных исследований по проблеме сердечной недостаточности в 1999 году / В.Ю.Мареев // Сердечная недостаточность.» 2000.- Т.1.- №1.- С.8-17.

15. Наточин Ю.В. Физиология почки: формулы и расчеты / Ю.В.Наточин.- Л.: Наука, 1974.- 59с.

16. Национальные рекомендации ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (третий пересмотр) // Журнал Сердечная недостаточность.- 2009.- Т. 10.- №2.- С. 64-106.

17. Преображенский Д.В. Блокаторы р-адренорецепторов в лечении сердечно-

сосудистых заболеваний: место карведилола / Д.В.Преображенский, Б.А.Сидоренко, И.С.Дедова, Е.В.Тарыкина // Кардиология.- 2006.- Т.46 .№12.- С. 63-72.

18. Преображенский Д.В. Небиволол - суперселективный Р-адреноблокатор третьего поколения: клиническая фармакология и опыт в лечении сердечнососудистых заболеваний / Д.В.Преображенский // Трудный пациент.- 2008.-№4.- С. 12-21.

19. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва.-М.:Медиасфера, 2002.-312с.

20. Рябов С.И., Наточин Ю.В. Методы очищения в оценке функционального состояния почки (глава 2) / С.И.Рябов, Ю.В.Наточин // Функциональная нефрология.- СПб.: Лань, 1997.- С. 45-76.

21. Саликова С.П. Структурный анализ миокарда крыс с экспериментальной сер-

дечной недостаточностью при культивировании in vitro / С.П.Саликова, С.В.Пресняков, Фуад Мухаммед Фарек//Морфология.-2002.-Т. 121.-№ 2-3.-С.128-129.

22. Фисенко В. Разные изоформы циклооксигеназы, простагландина и деятельность почек / В.Фисенко // Врач.- 2008.- №12.- С. 8-11.

23. Чазова И.Е. Прямой ингибитор ренина алискирен — новые возможности защиты почек при артериальной гипертонии / И.Е.Чазова, В.В.Фомин, Е.М.Пальцева // Клиническая нефрология.- 2009.- Т.1.- №1.- С. 44-49.

24. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые данные и концепции Г.А.Яровая // Вопр. мед. химии.- 2001.- Т.47.- №1.- С.20-42.

25. Ablad В. Pharmakologische Grund lagen / B.Ablad, Т. Abrahamsson, E. Hultberg et al. // Ed. F.W. Lohmann. P-Receptoren-blockade: Die klinische Bedentung der Pi -selektivitat.- Munchen, Germany: Verlagfur angewanlte wisssenshaften.-1984.- S.11-32.

26. Badzynska В., Sadowski I. Renal hemodynamic responses to intrarenal infusion of

acetylcholine : comparison with effects of Pg E2 and NO donor / B. Badzynska, I. Sadovski // Kidney Int.- 2006.- Vol. 69, № 12.- P.1774-1779.

27. Badzynska В., Sadovski I. Opposed effects of Pg E2 on perfusion of rat renal cor-

tex and medulla: interaction with the renin-angiotensin system / B. Badzynska, I. Sadovski // Exper. Physiol.- 2008.- Vol. 23, № 8.- P.1299 - 1302.

28. Badzynska В., Sadovski I. Differential action of bradykinin in intrarenal regional perfusion in the rat: waning effect in cortex and major impact in the medulla / B. Badzynska, I. Sadovski //J. Physiol.- 2009.- Pt. 15.- P. 3943- 3953.

29. Bakris G.L. Differential effects of beta-blockers on albuminuria in patients with type 2 diabetes / G.L. Bakris, V. Fonseca, R.E. Katholi // Hypertension. - 2005. -Vol. 46,№6.-P. 1309-1315.

30. Barajas L., Powers K., Wang P. Innervation of renal cortical tubules: a quantative study / L. Barajas, K. Powers, P. Wang // Am. J. Physiol.- 1984.- Vol. 247, № 1.-P. F30-F60.

31. Bauer I.H., Reams G.P. Antihypertensive drugs / I.H. Bauer, G.P. Reams // Ed. B.M. Brenner. The kidney.- New York: W.B. Sanders.- 1996.- P. 2331-2381.

32. Baum M. Effect of catecholamines on rat medullary thick ascending limb chloride transport: interaction with angiotensin II / M.Baum // Am. J. Physiol. Regue.-2010.- Vol.298, № 4.- p. R954-R958.

33. Boivin V. Immunofluorescent imaging of beta 1 and beta 2-adrenergic receptors in the rat kidney / V. Boivin, R. Jahns, S. Gambarian et al. //Kidney Int.- 2001.-Vol.59, № 2.- P. 515-531.

34. Bomson A. Sympathetic control of renal circulation / A.Bomson // J. Autonom. Pharmacol.- 1983.- Vol. 3, № 1.- P. 37-46.

35. Brey er M.D., Brey er R.M. Prostaglandin E receptors and the kidney / M.D. Breyer, R.M. Breyer // Am. J. Physiol. Renal.- 2000.- Vol. 279, № 1.- P. F12-F23.

36. Bristow M. R. The role of third- generation beta-blocking agents in chronic heart failure / M.R. Bristow, C.R. Roden, B.D. Loews et al. // Clin. Cardiol. - 1998.- № 21, Suppl.l.- P. 1-3-1-13.

37. Brown N.J., Vanghan D.E. Angiotensin-Converting enzyme inhibitors / N.J. Brown, D.E. Vanghan // Circulation.- 1998.- Vol. 97, № 14.- P. 1411-1420.

38. Campean V. Key enzymes for renal prostaglandins synthesis: site-specific expression of in rodent kidney (rat, mouse) / V. Campean, F. Theiling, A. Paliege et al. // Am. J. Physiol.- 2003.- Vol. 285, № 1.- P. F19-F32.

39. Carey R.M., Siragy H.M. Newly recognized components of the renin-angiotensin system: potential roles in cardiovascular and renal regulation / R.M. Carey, H.M. Siragy //Endocrin. Rev.- 2003.- Vol. 24, № 3.- P.261-271.

40. Caruso-Neves C. Bradykinin Brreceptor stimulates the proximal tubule Na+-ATP-ase activity through protein kinase C pathway / C. Caruso-Neves, A. Malaquias, F. Loss et al. // Regul. Pept.- 2003.- Vol. 115, № 3.- P.195-201.

41. Chen Y. Increased dietary NaCl induces renal medullary Pg E2 production and na-triuresis via the EP2 receptor / Y. Chen, M. Zhao, W. He et al. // Am. J. Physiol. Renal. - 2008.- Vol.295, № 3.- P. F818- F825.

42. Cheng H. F., Harris R.C. Cyclooxygenases, the kidney and hypertension / H.F. Cheng, R.C. Harris // Hypertension.- 2004.- Vol. 43, № 3.- P. 525-530.

43. Chuang-Ming Hao, Breyer M. Physiological regulation of prostaglandins in the kidney / Chuan- Ming Hao, M. Breyer // Annu Rev. Physiol.- 2008.- Vol. 70.- P. 357-377.

44. Cohen H.T. Renal adrenergic receptors / H.T. Cohen, F. Takemoto, T. Satoh, A.I. Katz // Can. J. Physiol. Pharmacol.- 1992.- Vol.- 70, № 7.- P. 1016-1020.

45. Coleman R.A. VIII International union of pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution and structure of the receptors and their subtypes / R.A. Coleman, W.L. Smith, S. Narumiya // Pharmacol. Rev.- 1994.-Vol. 46, № 1.-P.205-229.

46. Cooper M.E. Angiotensin receptor blockers and the kidney: possible advantages over ACE inhibition? / M.E. Cooper, R.L. Webb, M. de Casparo // Cardiovasc. Drug Rev.- 2001.- Vol. 19, № 1.- P.75-86.

47. DiBona G.F. Neural control of renal function: cardiovascular implications / G.F. DiBona// Hypertension.- 1989.- Vol. 13, № 6, Pt 1.- P. 539-548.

48. DiBona G.F., Kopp U.C. Neural control of renal function / G.F. DiBona, U.C. Kopp // Physiol. Rev.- 1997.- Vol.75.- P. 75-197.

49. DiBona G.F., Sawin I.I. Effect of metoprolol administration on renal sodium handling in experimental congestive heart failure / G.F. DiBona, I.I. Sawin // Circulation.- 1999.- Vol.100, № 1.- P.82-86.

50. Duchene I., Ahluwalia A. The kinin B(l) receptor and inflammation: new approach for cardiovascular disease / I. Duchene, A. Ahluwalia // Curr. Opin. Pharmacol.- 2009.- Vol. 2, № 2.- P. 125-131.

51. Drummond W. Antihypertensive efficacy of the oral direct renin inhibitor aliskiren as add-on therapy in patients not responsive to amlodipine monotherapy / W. Drummond, M.A. Munger, E.M. Rafique et al. // Clin. Hypertens.- 2007.- Vol. 9, № 10.- P. 515-53.

52. Dupont A.G. Carvedilol and kidney / A.G. Dupont //J. Clin. Invest.- 1992.-Vol.70, Suppl.l.- P. 112-119.

53. El Moghrabi S. Tissue kallikrein permits early renal adaptation to potassium load / S. El Moghrabi, P. Houillier, N. Picard et al. // Proc. Nate. Acad. Sci. USA.-2010.- Vol.107, № 30.- P.13526 -13531.

54. Fares H. Vasodilating versus first-generation P-blockers for cardiovascular protec-

tion / H. Fares, C.J. Lavie, H.O. Ventura // Postgrad. Med.- 2012.- Vol. 124, № 2.- P. 7-15.

55. Fenoy F.J., Roman R.J. Effects of kinin receptor antagonists on renal hemodynamic and natriuretic responses to volume expansion / F.J. Fenoy, R.J. Roman // Am. J. Physiol.- 1992.- Vol. 263, № 2, Pt2.- P. R1136-1140.

56. Greeven I., Gabriels G. Effect of nebivolol, a novel beta 1-selective adrenoceptor antagonist with wasodilating properties, on kidney function / I. Greven, G. Gabriels //Arzneimittelforschung - 2000.- Vol. 50,№ 11.- P.973-979.

57. Grider J. Effect of bradykinin on NaCl transport in the medullary thick ascending limb of the rat / J. Grider, J. Falcone, E. Kilpatrick et al. // Eur. J. Pharmacol.-1995.- Vol. 287, № .- P.101-104.

58. Gupta S., Wright H.M. Nebivolol: a highly selective beta 1- adrenergic receptor blocker - what causes vasodilatation by unceasing nitric oxide / S. Gupta, H.M. Wright // Cardiovasc. Ther.- 2008.- Vol. 26, № 3.- P. 189-202.

59. Gurley S.B. AT (1A) angiotensin receptor in the renal proximal tubule regulates blood pressure / S.B. Gurley, A.D. Reguier- Brison, I. Schnermann et al. // Cell. Metab.- 201 l.-Vol.l3, № 4.- P. 469-475.

60. Habibi J. Nebivolol attenuated redox-sensitive glomerular and tubular mediated

proteinuria in obese rats // Endocrinology. - 2011. - Vol. 152, № 2. - P. 659-668.

61. Hall J.E. The kidney, hypertension and obesity / J.E. Hall // Hypertension.- 2003.-Vol.- 41, № 3.- P. 625-633.

62. Harris R.C. Cyclooxyqenase-2 is associated with macula dense of rat kidney and increases with salt restriction / R.C. Harris, I.A. McKenna, Y. Akai et al. // J. Clin. Invest. - 1994.- Vol.94, № 12.- P. 2504 - 2510.

63. Harrison - Bernard L. M. The renal renin- angiotensin system / L.M. Harrison -Bernard //Adv. Physiol. Educ.- 2009.- Vol. 33, N 4.- P. 270 - 274.

64. Hauson A.S., Linas S.L. P-Adrenergic receptor function in rat proximal tubule epithelial cells in culture / A.S. Hauson, S.L. Linas // Am. J. Physiol.- 1995.- Vol. 268, №2.- P. F553-F560.

65. Hayashi T. Carvediolol protects tubular epithelial cells from ischemic-reperfusion

injury by inhibiting of oxidative stress / T. Hayashi, M.A. De Velasco, Y. Saitov et al. // Int. J. Urol.- 2010.- Vol. 17, № 12.- P. 989-995.

66. Hayden M.R. Nebivolol attenuated maladaptive proximal tubular remodeling in

transgenic rats / M.R. Hayden, J. Habibi, A. Whaley-Connell et al. // Am. J. Nephrol. - 2010. - Vol. 31, № 3. - P. 262-272.

67. He P. Activation of Na+ / H* exchanger NHE3 by angiotensin II is mediated by inositol 1, 4, 5,- triphosphat (IP3) receptor- binding protein released with IP3 and Ca /calmodulin-dependent protein kinase II / P. He, I. Klein, C.C. Yun C.C. // J. Biol. Chem.- 2010.- Vol. 285, № 36.- P. 27869-27878.

68. Hebert R.L. Bradykinin B2 type receptor activation regulates fluid and electrolyte transport in the rabbit kidney / R.L. Hebert, D. Regoli, H. Xiong et al. // Peptides.-2005.- Vol. 26.- № 8, P.1308-1316.

69. Hebert R.S. Evidence for separate Pg E2 receptors modulate water and sodium transport in rabbit cortical collecting ducts / R.S. Hebert, H.R. Iacobson, D. Fredin, R.M. R.M. Breyer// Am. J. Physiol.- 1995.- Vol. 265, № 3- P. F643- F650.

70. Hus-Cithazel A. Multiple crosstalk between angiotensin II, bradykinin and insulin signaling in the cortical thick ascending limb of rat kidney / A. Hus-Cithazel, N. Bouby, X. Iturrios, C. Liorenz-Cortes // Endocrinology.- 2010.- Vol.151, № 7.- p. 3881-3184.

71. Kalinowski L.Third- generation beta-blockers stimulate nitric oxide release from endothelial cells through ATO efflux: a novel mechanism for antihypertensive action / L. Kalinowski, L.W. Dobrucki, M. Szcrepanska- Konkel et al. // Circulation.- 2003.- Vol.107, № 21.- P. 2741-2752.

72. Katori M., Majima M. Role of the kallikrein-kinin system in the salt-sensitive hypertension / M. Katori, M. Majima // Hypertension.- 2004,- Vol. 44, № 6.-P.l 112-1117.

73. Komhoff M. Localization of cyclooxygenase-1 and -2 in adult and fetal human kidney: implication for renal function / M. Komhoff, H.I. Grone, H. Klein et al. // Am. J. Physiol. Renal.-1997.- Vol. 272, № 1.- P. F460-F468.

74. Lauridsen T.G. Increased renal sodium absorption by inhibition of prostaglandin synthesis during fasting in healthy man. A possible role epithelial sodium channels / T.G. Lauridsen, H. Vase, I. Starkint et al II BMC Nephrol.- 2010.- Vol. 11.-P. 28 (Abstract).

75. Leeb-Lundberg L.M. International union of pharmacology. XLV. Classification of the kinin receptor family: from molecular mechanisms to pathophysiological con-siquenses / L.M. Leeb-Lundberg, F. Marceau, W. Muller-Esterl et al. // Pharmacol. Rev.- 2005.- Vol.- 57, № 4.- P.27-77.

76. Libano-Soares J.D. Prostaglandin E modulates proximal tubule Na+-ATP-ase activity: cooperative effect between protein kinase A and protein kinase C /J.D. Libano-Soares, S.S. Landgraf, E. Gomes-Quintana et al. // Acta Biochem. Bio-phys.- 2011.- Vol.- 507, № 2.- P. 281-286.

77. Li N. The role of angiotensin converting enzyme 2 in the generation of angiotensin

1-7 by rat proximal tubules / N. Li, J. Zimpelmann, K. Cheng et al. // Am. J. Physiol.- 2005.- Vol. 288, № 2.- P. F353-F362.

78. Liebau M.C. Functional expression of renin- angiotensin system in human podo-cytes / M.C. Liebau, D. Lang, I. Bohm et al. // Am. J. Physiol. Renal.- 2006.-Vol.- 290, № 3.- P. F710-F719.

79. Linas S.L. The effect of anesthesia on hemodynamics and renal function in the rat / S.L. Linas, T. Berl, G.A. Aisenbrey, O.S.Better // Pflugers Arch.- 1980.-Vol.384, № 2.- P. 135-141.

80. Loesch A.G. Sympathetic nerve varicosities in close opposition to basolateral membranes of collecting duct epithelial cells of rat kidney / A. Loesch, R. Unwin, V. Gandhi, G. Buznstock //Nephron. Physiol.- 2009.-Vol. 113, № 3.- P. 15-21.

81. Maffei A. Nitric oxide mechanisms of nebivolol / A. Maffei, G. Lembo // Ther. Adv. Cardiovasc. Dis. - 2009. - Vol. 3, № 4. - P. 317-327.

82. Margolius H.S. The kallikrein-kinin system and the kidney / H.S. Margolius // Annu. Rev. Physiol.- 1984.- Vol. 36, № 2.- P. 309-326.

83. Moningka N.C. Protective actions of nebivolol on chronic nitric oxide synthase inhibition-induced hypertension and chronic kidney disease / N.C. Moningka, T. Tsarova, J.M. Saccer, C. Baylis // Nephrol. Dial. Transplant. - 2012. - Vol. 27, №3.-P. 913-920.

84. Naramura A. Beta 2 - adrenoceptor function in kidney / A. Naramura, A. Imazu-mi, Y. Yanagawa // Nippon. Yakurigaku Zasshi.- 2004.- Vol.124, № 6.- P.427-434.

85. Nasrallach R., Hebert R.L. Prostacyclin signaling in the kidney: implication foe health and disease / R. Nasrallach, R.L. Hebert // Am. J. Physiol.- 2005.- Vol. 289, № 2.- P. F235-F246.

86. Natz B. Kinins modulate the sodium-dependent autoregulation of renal medullary blood flow / B. Natz, K. Berger, C. Rosier, P.B. Persson // Cardiovasc. Res.-1998.- Vol. 40, № 3.. p.573-579.

87. Navar L.G. Renal responses to ATI receptor blockade / L.G. Navar, M. Harrison-Bernard, J.D. Imig et al. // Am. J. Hypertens.- 2000.- Vol. 13, № 1, Pt2.- P.45S-54S.

88. Navar L.G. Regulation of intrarenal angiotensin II in hypertension / L.G. Navar, M. Harrison-Bernard, A. Nishiyama, H. Kobori // Hypertension.- 2002.- Vol. 39, №2.- P.316-322.

89. Olsen J. Structure and expression of aminopeptidase N / J. Olsen, K. Kokholm, O. Noren, H. Sjostrom // Adv. Exp. Med. Biol.- 1997.- Vol. 42, № 1.- P.47-57.

90. Ong N.T. Beta-blockers for heart failure: an evidence based review answering

practical therapeutics questions / N.T. Ong. L.M. Ong, F.P. Kow // Med. J. Malaysia.- 2012.- Vol. 67, № 1.- P. 7-17.

91. Ortiz M.C. Importance of nitric oxide and prostaglandins in the control of rat papillary blood flow / M.C. Ortiz, N.M. Atucha., V. Lahera et al. // Hypertension.-1996.- Vol. 27, № 3, Ptl.- P.377-381.

92. Parrinello G., Torres D., Paterna S. Salt and water imbalance in chronic heart failure / G. Parrinello, D. Torres, S. Paterna // Intern. Emerg. Med.- 2011, Suppl. 1.-P. 29-36.

93. Rajapakse N.W. Prostaglandins and nitric oxide in regional blood flow responses to renal nerve stimulation / N.W. Rajapakse, R.L. Flower, G.A. Eppel et al. // Pflugers Arch.- 2004.- Vol. 449, № 2.- P.143-149.

94. Reshia N.S., Dhala N.S. Mechanisms of the beneficial effects of beta-adrenoreceptor antagonists in congestive heart failure /N.S. Reshia, N.S. Dhala // Exp. Clin. Cardiol. 2010.- Vol.15, № 4.- P. e86-e 95.

95. Robwasser A. Elements of paracrine tubular renin-angiotensin system along the entire nephron / A. Robwasser, R. Morgan, N.F. Dillon et al. // Hypertension.-1999.- Vol. 34, № 6.- P.1265-1274.

96. Sakoda M. Aliskiren inhibits intracellular angiotensin II levels without affecting (pro)renin receptor signals in human podocytes / M. Sakoda, A. Ishihara, A. Ku-rauchi-Mito et al. // Am. J. Hypertens.- 2010.- Vol. 23, № 5.- P. 575-580.

97. Sato S. The effect of aprotinin (a serine protease inhibitor) on renal function and renin release / S. Sato, V. Kher,A.G. Scicli et al. // Hypertension 1983.- Vol. 5, № 6.- P.893-899.

98. Sasser J.M. Nebivolol does not protect against 5/6 oblation/infarction induced chronic kidney disease in rat - comparison with angiotensin II receptor blockade / J.M. Sasser, N.C. Moningka, T. Tsarova, C. Baylis // Life Sei. - 2012. - Vol. 31, № 1-2.-P. 54-63.

99. Shibouta Y. Renal effects of propranolol and butoxamine in pentobarbital-anesthetized rats / Y.Shibouta, K. Nishikawa, S. Kikushi, K. Shimamoto // Eur. J. Pharmacol.- 1979.- Vol.- 53, № 2.- P.201-208.

100. Singh H., Linas S.L. Role of protein kinase C in beta 2-adrenergic function in cultured rat proximal tubule epithelial cells / H. Singh, S.L. Linas // Am. J. Phys-iol.- 1997.- Vol. 273, № 2, Pt2.- P. F193-F199.

101. Sirvitas S. H. Blockade of renal medullary bradikinin B2 receptors increases tubule sodium reabsorption in rats fed a normal - salt diet / S.H. Sirvitas, D.W. Ploth, W.R. Fitzgibbon // Am. J. Physiol. Renal.- 2008.- Vol. 295, № 3.- P. F811-F817.

102. Smits I.F. Antihypertensive effect of propranolol in conscious spontaneously hypertensive rats: central hemodynamics plasma volume and renal function during beta-blockade with propranolol / I.F. Smits, T.G. Coleman, T.I. Smits et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1982.- Vol. 4, № 4.- P.203-214.

103. Sonalker P. A., Iackson E.K. Norepinephrine via beta- adrenoreceptors regulates bumetamide- sensitive cotransporter type I expression in the thick ascending limb cells / P.A. Sonalker, E.K. Iackson // Hypertension.- 2007.- Vol. 49, № 6.-P.1351-1357.

104. Sonalker P.A. Chronic noradrenaline incises renal expression of NHE-3, NBC-1, BSC-1 and aquaporin-2 / P.A. Sonalker, S.P. Tofovic, S.I. Bastacky, E.K. Jackson // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 2008.- Vol. 35, № 5-6.- P.594 -600.

105. Struyker-Boudier H.A. Adrenoreceptors in the kidney: localization and pharmacology / H.A. Struyker-Boudier, B.J. Janssen, J.F. Smiths / Struyker-Boudier

H.A., Janssen B.J., Smiths J.F. // Clin. Exp. Hypertens.- 1987.- Vol. A9.,Suppl.

I.- P.135-150.

106. Struyker-Boudier H.A., Smits I.F. Antihypertensive action of beta- adrenoceptor blocking drugs / H.A. Struyker-Boudier, I.F. Smits // Am. J. Hypertens. -1989.- Vol. 2, Suppl.- P. 2379-2403.

107. Sugino G. Renal perfusion in preserved during cardioselective beta-blockade with metoprolol in hypertension / G. Sugino, A.P. Barg, D.T. O'Connor // Am. J. Kidney Dis.- 1984.- Vol. 3, № 3.- P. 357-361.

108. Tang S.C. The kallikrein-kinin system / S.C. Tang, J.C. Leung, K.N. Lai // Con-trib. Nephrol.- 2011.- Vol. 170.- P.145-155.

109. Tobelli J.E. Long-term treatment with nebivolol attenuated renal damage in Zuker diabetic fatty rats // J.E. Tobelli, G. Gao, J.F. Giani et al. // J. Hypertens. - 2011. -Vol. 29, № 8. -P.1613-1623.

110. Tegeder I. Effects of selective and unselective cyclooxygenase inhibitors on prostanoid release from various rat organs / I.Tegeder, W. Neupert, H. Guhring, G. Geisslinger // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 2000.- Vol. 292, № 3.- P.l 161-1168.

111. Tornel I. Role of kinins in the control of renal papillary blood flow, pressure na-triuresis and arterial pressure / I. Tornel, M.I. Madrid, M. Garcia - Salom et al. // Circ. Res. - 2000.- Vol. 86, № 3,- P. 589- 595.

112. Torp M. Effects of renal denervation on the NKCC2 cotransporter in the thick ascending limb of the loop of Henle in rats with congestive heart failure / M. Torp, L. Brond, J.B. Nielsen et al. // Acta Physiol. (Oxf.).- 2012.- Vol. 204, № 1.- P. 146-151.

113. Vaidyanathan S. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of aliskiren / S. Vaidyanathan, V. Jarugula, H.A. Dieterich al. // Clin. Pharmacokinet. 2008.-Vol. 47, №8.- P.515-531.

114. Valles P. Angiotensin II and renal tubular ion transport / P. Valles, J. Wysocki, D. Battle // Sei. World J.- 2005.- Vol. 29, № 5.- P.680-690.

115. Van Der Lübbe N. Angiotensin II induces phosphorylation of thiazide-sensitive, sodium chloride cotransporter independent aldosterone / N. Van Der Lübbe, C.H. Lim, R.A. Fenton et al. // Kidney Int. - 2011.- Vol. 79, № 1.- P. 66-76.

116. Van Der Lübbe N. Effect of angiotensin II on kinase-mediated sodium and potassium transport in the distal nephron / N. Van Der Lübbe, R. Zietse, E.J. Hoom // Curr. Opin. Nephriol. Hypertens. - 2013. - Vol. 22, № 1. - P. 120-126.

1/ I

117. Veler I.C. Characterization of renin- angiotensin system enzyme activities in cultured podocytes / I.C. Veler., A. M. Bland, I. Arthur et al. // Am. J. Physiol. Renal.- 2007.- Vol.- 293, № 1.- P. F398 - F407.

118. Vink E.E. Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease: pathophysiology and treatment options // E.E Vink, R.L. de Jager, P. Blankestjin // Curr. Hyper-tens. Res. - 2013. - Vol. 15, № 2. - P. 95-101.

119. Vio C.P. Localization of components of renal kallikrein-kinin system in the kidney: relation to renal function / C.P. Vio, S. Loyola, V. Velarde // Hypertension 1992.- Vol. 19, № 2, Suppl. 1.- P.10-16.

120. Walker L.A. Renal response to pentobarbital anesthesia in rats: effect of interrupting the renin- angiotensin system / L.A. Walker, M. Gellai, H. Valtin // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1986.- Vol.263, № 3.- P.721-728.

121. Wallace D.P. Adrenergic regulation of salt and fluid secretion in human medullary collecting duct cells / D.P. Wallace, J. Reif, A.M. Hende et al. // Am. J. Physiol.- 2004.- Vol. 287, № 4.- P. F639-F648.

122. Weber M. A., Drayer I.M. Renal effects of beta-adrenoceptor blockade / M.A. Weber, I.M. Drayer // Kidney Int. - 1980.- Vol. 18, № 5.- P.685-699.

123. Whaley-Connell A. Nebivolol reduces proteinuria and renal NADPH oxidase generated reactive oxygen species / A. Whaley-Connell, J. Habibi, M. Johnson et al. // Am. J. Nephrol. - 2009. - Vol. 304, № 4. - P. 354-360.

124. Yamaguchi I. Evidence for beta-adrenoceptors in rat proximal convolute tubule / I. Yamaguchi // Kurume Med. J.- 1993.- Vol. 40, № 3.- P.159-167.

125. Yingst D.R. Angiotensin II directly stimulates activity and alters the phosphorylation of Na-K-ATP-ase in rat proximal tubule a rapid time course / D.R. Yingst, K.J. Massey, N.F. Rossi et al. // Am. J. Physiol. Renal.- 2004.- Vol. 287, № 4.-P. F713-F721.

126. Zaika O. Bradykinin acutely inhibits activity of the epithelial Na+-channel in mammalian aldosterone-sensitive distal nephron / O. Zaika, M. Mamenko, R.G. O'Neil // Am. J. Physiol. Renal.- 2011.- Vol. 300, № 5.- P. F1105-F1115.

127. Zepeda R.J. Effect of Carvedilol and nebivolol oxidative stress parameters and en-

?

dothelial function in patients with essential hypertension / R.J. Zepeda, R. Castillo, R. Rodrigo et al. // Basic. Clin. Pharmacol. Toxicol. - 2012. - Vol. 111, № 5. -P.309-316.

128. Zhuo J.L., Li X.C. New insights and perspectives on intrarenal renin-angiotensin system: focus on intracrine / intracellular angiotensin II / J.L. Zhuo, X.C. Li // Peptides.- 2011.-Vol. 32, №7.-P. 1551-1565.