Влияние адгезивных и острофазных белков плазмы на течение и прогноз острого коронарного синдрома тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, Сапина, Анна Ивановна

• Сапина, Анна Ивановна
• 2005

Оглавление диссертации Сапина, Анна Ивановна

1. Введение

1.1 Актуальность проблемы

1.2. Цели и задачи исследования

1.3. Научная новизна работы

1.4. Положения, выносимые на защиту

1.5. Практическая значимость работы

2. Обзор литературы

2.1 Определение острого коронарного синдрома

2.2. Патофизиология острого коронарного синдрома

2.3. Диагностическая и прогностическая роль адгезивных и острофазных белков плазмы в развитии ИБС и острого коронарного синдрома

2.3.1. С- реактивный белок

2.3.1.1. Синтез и функции С-реактивного белка

2.3.1.2. Методы диагностики уровня С-реактивного белка

2.3.1.3. Роль С-реактивного белка в развитии ИБС

2.3.1.4. Уровень С-реактивного белка и течение ИБС

2.3.1.5. Уровень С-реактивного белка и смертность от ИБС

2.3.1.6. Уровень С-реактивного белка и концентрация холестерина

2.3.2. Фибриноген

2.3.2.1. Синтез и функции фибриногена

2.3.2.2. Методы диагностики уровня фибриногена

2.3.2.3. Роль фибриногена в развитие ИБС

2.3.2.4. Уровень фибриногена и течение ИБС

2.3.2.5. Уровень фибриногена и смертность от ИБС

2.3.2.6. Уровень фибриногена и концентрация холестерина

2.3.3. Фактор некроза опухоли (ТНФ- альфа)

2.3.3.1. Синтез ТНФ - альфа и его функции

2.3.3.2. Методы диагностики уровня ТНФ-альфа

2.3.3.3. Роль ТНФ - альфа в развитие ИБС

2.3.3.4. Уровень ТНФ - альфа и течение ИБС

2.3.3.5.Уровень ТНФ — альфа и смертность от ИБС

2.3.4. Эндотелиальные адгезивные молекулы (ICAM-1)

2.3.4.1. Синтез и функции эндотелиальных адгезивных молекул

2.3.4.2. Методы определения ICAM

2.3.4.3. Роль эндотелиальных адгезивных молекул в развитие ИБС

2.3.4.4. Уровень эндотелиальных адгезивных молекул и течение ИБС

2.3.4.5. Уровень эндотелиальных адгезивных молекул и смертность от ИБС

2.3.5. Фактор Виллебранда

2.3.5.1. Синтез и функции фактора Виллебранда

2.3.5.1. Методы диагностики фактора Виллебранда

2.3.5.2. Роль фактора Виллебранда в развитие ИБС

2.3.5.3. Уровень фактора Виллебранда и течение ИБС

2.3.5.4. Уровень фактора Виллебранда и смертность от ИБС

2.4. Влияние терапии на уровень острофазных и адгезивных белков плазмы

3. Материалы и методы

3.1. Клиническая характеристика больных

3.2. Критерии диагностики острого коронарного синдрома

3.3. Методика забора крови и выполнения анализов

3.3.1. Методика забора крови и хранения материалов

3.3.2. Принцип нефелометрии для определения высокочувствительного-СРБ

3.3.3. Принцип определения фибриногена по методике Clauss

3.3.4. Принцип определения 1С AM методом иммуноферментного анализа

3.3.5. Принцип определения ТНФ-альфа методом иммуноферментного анализа

3.3.6. Принцип определения фактора Виллебранда методом

3.4. Методика проведения коронарной ангиографии

3.5. Статистическая обработка данных

4. Результаты исследования

4.1. Уровень вч. - СРБ у больных ОКС без подъема сегмента ST

4.1.1. Исходный уровень вч. - СРБ и его динамика в зависимости от формы ОКС: мелкоочаговый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

4.1.2. Уровень вч. — СРБ и его динамика у больных ОКС в зависимости от дальнейшего течения стенокардии в госпитальном периоде

4.1.3. Уровень вч. - СРБ у больных ОКС в зависимости от исхода заболевания

4.1.4. Динамика уровня вч. — СРБ у больных ОКС на фоне терапии симвастатином

4.1.5. Динамика уровня вч. — СРБ у больных ОКС на фоне терапии плавиксом

4.2. Уровень фибриногена у больных ОКС без подъема сегмента ST

4.2.1. Исходный уровень фибриногена и его динамика в зависимости от формы ОКС: мелкоочаговый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

4.2.2. Уровень фибриногена и его динамика у больных ОКС в зависимости от дальнейшего течения стенокардии в госпитальном периоде

4.2.3. Уровень фибриногена у больных ОКС в зависимости от исхода заболевания

4.2.4. Динамика уровня фибриногена больных ОКС на фоне терапии симвастатином

4.2.5. Динамика уровня фибриногена у больных ОКС на фоне терапии плавиксом

4.3. Исходный уровень эндотелиальных адгезивных молекул (ICAM-1) и его динамика у больных ОКС без подъема сегмента ST

4.3.1. Исходный уровень ICAM-1 и его динамика в зависимости от формы ОКС: мелкоочаговый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

4.3.2. Уровень ICAM-1 и его динамика у больных ОКС в зависимости от дальнейшего течения стенокардии в госпитальном периоде

4.3.3. Уровень ICAM-1 у больных ОКС в зависимости от исхода заболевания

4.4. Уровень ТНФ-альфа у больных ОКС без подъема сегмента ST

4.4.1. Исходный уровень ТНФ-альфа в зависимости от формы ОКС: мелкоочаговый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

4.4.2. Уровень ТНФ-альфа у больных ОКС в зависимости от дальнейшего течения стенокардии в госпитальном периоде

4.4.3. Уровень ТНФ-альфа у больных ОКС в зависимости от исхода заболевания

4.5. Уровень фактора Виллебранда у больных ОКС без подъема сегмента ST

4.5.1. Исходный уровень фактора Виллебранда в зависимости от формы ОКС: мелкоочаговый инфаркт миокарда и нестабильная стенокардия

4.5.2. Уровень фактора Виллебранда у больных ОКС в зависимости от дальнейшего течения стенокардии в госпитальном периоде

4.5.3.Уровень фактора Виллебранда у больных ОКС в зависимости от исхода заболевания

4.5.4. Динамика уровня фактора Виллебранда у больных ОКС на фоне терапии симвастатином

4.5.5. Динамика уровня фактора Виллебранда у больных ОКС на фоне терапии плавиксом

4.6. Сравнение прогностической значимости уровня вч. - СРБ, фибриногена, ТНФ-альфа и фактора Виллебранда при остром коронарном синдроме

4.7. Уровень вч. — СРБ и фибриногена у больных ОКС в зависимости от изменений на коронарографии

5. Обсуждение результатов

6. Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние адгезивных и острофазных белков плазмы на течение и прогноз острого коронарного синдрома»

1. Г Актуальность проблемы В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место среди причин смертности в экономически развитых станах (Braunwald, 1999). Именно поэтому идет активное изучение возможных факторов риска развития ИБС, поиск методов лечения и профилактики коронарных заболеваний сердца. По данным ряда исследований было показано, что наряду с классическими факторами риска, такими как гиперлипидемия, артериальная гипертония, курение, сахарный диабет, возникновению и прогрессированию ИБС способствуют повышенный плазменный уровень С реактивного белка (Paul М. Ridker, Julie Е. Buring, 1998), фибриногена (G. Maresca, А. Di Blasio, R. Marchioli, 1999), эндотелиальных адгезивных молекул (Ridker РМ., Hemiekens СН., Roitman-Jonson В, 1998), фактора некроза опухоли (Paul М. Ridker, Nader Rifai et al., 2000), фактора Виллебранда (G. Montalescot, F. Philippe, A. Ankri,. et. al., 1998). Имеются данные, что повышенный уровень С реактивного белка (Womens Health Study) и фибриногена (Meade Т .W. 1986) к оррелирует с риском развития ИБС, повторных инфарктов миокарда. Также, рядом авторов было показано, что повышение концентрации этих белков в плазме крови может быть предиктором сердечно-сосудистой смертности (Scottish Heart Health Study, 1998). В эксперименте было доказано, что инкубация высокой концентрации С реактивного белка с эндотелиальными клетками коронарных артерий в 10 раз увеличивает экспрессию эндотелиальных адгезивных молекул на них (Vincenzo Pasceri, James Т. Willerson, Edward Т.Н. Yeh,, 2000). Эти молекулы в свою очередь обеспечивают вход, выживаемость и репликацию макрофагов в бляшке (Steinberg D. 1997). В то же время многие вопросы, связанные с влиянием уровня адгезивных и острофазных белков плазмы на течение острого коронарного синдрома и эффективность проводимой терапии остаются неясными. В частности, остается неизученным вопрос какие из этих показателей имеют наибольшее клиническое значение: связь с течением, прогнозом заболевания и с распространенностью коронарного атеросклероза. 1.2. Цель и задачи исследования Целью настоящего исследования было оценить влияние адгезивных и острофазных белков плазмы, таких как, вч.- СРБ, фибриноген, фактор Виллебранда, эндотелиальные адгезивные молекулы, фактор некроза опухоли на течение и прогноз острого коронарного синдрома. Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи: 1. Сравнить уровень С-реактивного белка, фибриногена, эндотелиальных адгезивных молекул, фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли у пациентов с различными формами острого коронарного синдрома: нестабильной стенокардии; мелкоочагового инфаркта миокарда. 2. Изучить наличие взаимосвязи между исходным уровнем С-реактивного белка, фибриногена, эндотелиальных адгезивных молекул, фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли и клиническим течением острого коронарного синдрома 3. Исследовать динамику уровня С-реактивного белка, фибриногена, эндотелиальных адгезивных молекул, фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли у больных нестабильной стенокардией и мелкоочаговым инфарктом миокарда. 4. Установить корреляцию между уровнем С-реактивного белка, фибриногена, эндотелиальных адгезивных молекул, фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли на момент включения в исследование и 30дневным прогнозом больных с острым коронарным синдромом (развитие крупноочагового инфаркта миокарда, рецидивирующее течение интрамурального инфаркта миокарда, смертность). 5. Оценить влияние терапии статинами и плавиксом у больных с острым коронарным синдромом на уровень С-реактивного белка, фибриногена, эндотелиальных адгезивных молекул, фактора Виллебранда, фактора некроза опухоли. 6. Исследовать наличие взаимосвязи между уровнем адгезивных белков плазмы и изменениями коронарных артерий по данным коронарографии. 1.3. Научная новизна Впервые выявлена достоверная взаимосвязь между исходным уровнем С реактивного белка, фибриногена, фактора Виллебранда и ишемическими изменениями на ЭКГ при сохранении стенокардии в госпитальном периоде. Впервые доказана связь между исходным уровнем С реактивного белка, фибриногена, ТНФ-альфа, фактора Виллебранда и возникновением ранних осложнений о к е (развитие госпитального инфаркта миокарда и 30-дневной смертности). Впервые проведена оценка связи между уровнем С реактивного белка, фибриногена и наличием множественных и нестабильных бляшек в коронарных артерий по данным коронарографии. Получен положительный эффект краткосрочного лечения статинами. Наряду с известным уже снижением концентрации С-реактивного белка, впервые доказано влияние терапии статинами на уровень фактора Виллебранда у больных ОКС. 1.4. Положения, выносимые на защиту Уровень адгезивных и острофазных белков плазмы коррелирует с течением ангинозного синдрома в госпитальном периоде у больных ОКС. Уровень адгезивных и острофазных белков плазмы коррелирует с развитием госпитального инфаркта миокарда и 30-дневной смертности. Повышенная концентрация С-реактивного белка в плазме крови больных ОКС увеличивает вероятность риска наличия нестабильных бляшек в коронарных артериях.уровень СРБ и фактора Виллебранда снижается на фоне терапии статинами у больных острым коронарным синдромом. 1.5. Практическая значимость работы Для оценки прогноза больных острым коронарным синдромом наиболее целесообразно измерение исходного уровня С реактивного белка, фибриногена и фактора Виллебранда в плазме крови. При выявлении повышенного уровня этих показателей у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на ЭКГ необходимо проводить терапию статинами, независимо от исходного уровня холестерина и холестерина ЛПНП. Реализация полученных результатов исследования Результаты исследования внедрены в виде следующих форм: 1. Опубликованы 2 печатные работы. 2. Материалы работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре кардиологии ФПДО МГМСУ. 3. Измерение уровня С-реактивного белка, фибриногена, фактора Виллебранда используется в клинической практике ГКБ№23 г.Москвы. Апробация диссертации Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры кардиологии МГМСУ, терапии №1 ФПДО МГМСУ и ГКБ №23 в сентябре 2003 года. 10

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Сапина, Анна Ивановна

1. у больных о к е уровень вч. - СРБ, фибриногена, ICAM-1, ТНФ-альфа повышен независимо от формы острого коронарного синдрома.2. Уровень фактора Виллебранда у больных острым инфарктом миокарда достоверно выше, чем у пациентов с нестабильной стенокардией.3. Имеется связь между уровнем вч. - СРБ, фибриногена, фактора Виллебранда и рецидивом ангинозных болей у больных ОКС, однако, концентрация вч. — СРБ наиболее значительно коррелирует с наличием на ишемических изменений ЭКГ. В тоже время нет достоверной взаимосвязи между уровнем ICAM-1 и фактора некроза опухоли и наличием приступов стенокардии.4. Выявлена прямая корреляция между исходным уровнем вч. - СРБ, фибриногена, фактора Виллебранда и фактора некроза опухоли у пациентов с острым коронарным синдромом и дальнейшим возникновением сердечно-сосудистых осложнений (рецидивы инфаркта миокарда, развитие крупноочагового инфаркта миокарда и

смертность) в течение 30 дней.5. У пациентов с исходным уровнем вч. - СРБ >15 мг/л и фибриногена >4,0 г/л достоверно увеличивается риск развития госпитального инфаркта миокарда и летальности.6. Прогностическое значение вч. - СРБ, обладает большей чувствительностью и специфичностью, по сравнению с фибриногеном, фактором Виллебранда и фактором некроза опухоли для определения риска развития госпитального инфаркта миокарда и летальности.7. Выявлено достоверное повышение уровня вч. - СРБ у пациентов с нестабильными атеросклеротическими бляшками в коронарных артериях по сравнению с пациентами, у которых по данным коронарографии не было признаков нарушения целостности атеросклеротических бляшек.8. На фоне приема симвастатина отмечается достоверное снижение концентрации вч. - СРБ и фактора Виллебранда у больных ОКС.

9. Уровень вч. - СРБ на фоне терапии плавиксом на 14 сут достоверно ниже, чем в группе плацебо.7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Исходя из выявленной нами связи между исходным уровнем вч. — СРБ, фибриногена, фактора Виллебранда и фактора некроза опухоли у больных ОКС и 30-дневным прогнозом этих больных, целесообразно контролировать эти показатели у больных острым коронарным синдромом, причем наибольшей прогностической значимостью обладает определение уровня вч. - СРБ у больных острым коронарным синдромом.Нами выявлена связь между исходным уровнем вч. — СРБ и наличием нестабильных бляшек в коронарных артериях, что может помочь при выборе тактики ведения больного.Учитывая положительный эффект от лечения, направленного на снижение уровня вч. - СРБ и фактора Виллебранда у больных ОКС, мы можем рекомендовать раннюю терапию статинами, например, зокором в дозе 60 мг/сут. Терапию можно контролировать по динамике вч. — СРБ уже через 14 дней.

Список литературы диссертационного исследования Сапина, Анна Ивановна, 2005 год

1. Балуда М.В., Балуда В.Р., Новикова И.В. и др. Фактор Виллебранда, функциональная активность тромбоцитов и антиагрегантная активность стенки сосудов у больных ИБС Сов. медицина. 1990. Т. 11. 79 2. А. М. Бабунашвили, В. А. Иванов, А. Бирюков Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. Москва, 2001.

2. Баркаган З.С. Очерки антитромботической фармакопрофилактики и терапии. М.: Ньюдиамед, 2000. 50

3. Васильева Е.Ю. Содержание

4. Васильева Е.Ю. Роль фактора Виллебранда в патогенезе ИБС. Тезисы XIX Всесоюзного съезда терапевтов г. Ташкент, 1987, 76-77. 6. В.В. Долгов, О.П. Шевченко Лабораторная диагностика нарушений обмена белков, Москва, 1997, с 53.

5. Грацианский Н. А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение 17.

6. Калинин Н. Л., Корпев А. В., Рыбкин Ю. Б. и сотр. Клин, лабор. диагн. 1996. 2. 35-38.).

7. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов, Москва, 1999 Ю.Корочкин И.М., Орлова И.В., Алешин В.А., Беркинбаев Ф., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы воспаления у больных инфарктом миокарда.// Кардиология.- 1990.-№12.-с20-23 обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики Кардиология. 1997. Т. 37, И 4 101

8. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ; Российские рекомендации. Приложение к журналу "Кардиология" №10, 2001

9. Насонов Е.Л., Лебедева О.В. Новости фармации и медицины. 1996. I e 3-8.

10. Никулин А. А., Петров В.К. Кровеносные сосуды. -Тула: Приокское книжное издательство, 1981. 348 с.

11. Свещинская И.И Сравнительный анализ определения фибриногена в плазме крови. Сборник Актуальные проблемы диагностики и лечения» 1998 г.

13. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Кардиология. 1996. Т. 36, Г. 68-83.

14. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы. Москва, Медицина, 1986

15. Чазов Е.И. К вопросу об атеротромботической болезни //Кардиология. 2 0 0 1 4 С 4-74

16. Швец О. Фибриноген, вязкость крови и заболеваемость ИБС в течение 10 лет наблюдения// РМЖ, том 5, №14,1997

17. Энциклопедия клинических лабораторных тестов Под ред. Н. У. Тица и В. В. Меньшикова. М., 1997 22.Я.М. Лутай, А.Н. Пархоменко, Г.В. Пономарев Применение Я.А., Шварц Г.Я, Арзамасцев А.П., Либерман С. Лекарственная терапия воспалительного процесса. М.: Медицина, 1988. дальтерапина натрия у больных с острым коронарным синдромом// Украинский медицинский журнал №4(24), 2001. 23.А.В1апп Von Willebrand factor and the endothelium in vascular disease// Br.j;Biomed.Sci.,1993, 50, 125-134 102

18. Allen P. Burke, Russell P. Tracy, Frank Kolodgie, Gray T. Malcom, Arthur Zieske, Robert Kutys, Joseph Pestaner, John Smialek, and Renu Virmani Elevated C-Reactive Protein Values and Atherosclerosis in Sudden Coronary Death: Association With Different Pathologies// Circulation 2002; 105: 2019-2023

19. Alan C. Yeung, MD; Philip Tsao, PhD Statin Therapy Beyond Cholesterol Lowering and Antiinflammatory Effects// Circulation. 2002; 105: 29372938.

20. Albert CM, Ma J, Rafai N, et al. Prospective study of C-reactive protein, homocysteine, and plasma lipid levels as predictors of sudden cardiac death// Circulation. 2002; 105: 2595-2599.

21. Aikawa M, Rabkin E, Sugiyama S, Libby P. An HMGCoA Reductase Inhibitor, Cerivastatin, Suppresses Growth of Macrorhages Expressing Matrix Metalloproteinases and Tissue Factor In Vivo and In Vitro// Circulation 2001; 103:276-283.

22. Agnes Jager; Victor W. M. van Hinsbergh; Piet J. Kostense; Jef J. Emeis; John S. Yudkin; Giel Nijpels; Jacqueline M. Dekker; Robert J. Heine; Lex M. Bouter; Coen D. A. Stehouwer. von Willebrand Factor, C-Reactive Protein, and 5-Year Mortality in Diabetic and Nondiabetic Subjects// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999; 19:3071.

23. Andrew Farb, Deena K. Weber, Frank D. Kolodgie, Allen P. Burke, and Renu Virmani Moфhological Predictors of Restenosis After Coronary Stenting in Humans// Circulation 2002; 105: 2974-2980. 31.A. P, Burke, R. P. Tracy, F. Kolodgie, G. T. Malcom, A. Zieske, R. Kutys, J. Pestaner, J. Smialek, and R. Virmani Elevated C-Reactive Protein Values and Atherosclerosis in Sudden Coronary Death: Association With Different Pathologies// Circulation, April 30, 2002; 105(17): 2019 2023. 103

24. Bautista L, Lopez-Jaramillo P, Vera LM, et al. Is C-reactive protein an independent risk factor for essential hypertension?// J Hypertens. 2001; 19: 857-861.

25. Berk ВС, Weintraub WS, Alexander RW. Elevation of C-reactive protein in "active" coronary artery disease// Am J Cardiol. 1990;65:168-172.

26. Bertil Lindahl, Henrik Toss, Agneta Siegbahn, Per Venge, and Lars Wallentin, for the FRISC Study Group. Markers of myocardial damage and inflammation in relation to long-term mortality in unstable coronary artery disease. New Engl. J. Med. 2000.- Vol. 343. p. 1139-1147 36. B.J. Drew, M.M. Pelter, M.G. Adams Frequency, characteristics, and clinical significance of transient ST segment elevation in patients with acute coronary Eur Heart J 2002; 23: 941-7

27. Beutler В and Cerami A. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator// Ann. Rev. Biochem. 1988. Vol.57. P.505-518.

28. Blankenberg S., Rupprecht HJ., Bickel C. et al. Circulating cell adhesion molecules and death in patients with coronary artery disease// Circulation. 2001; 104: 1336-1342.

29. Boneu B, Abbal M, Plante J, Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage// Lancet. 1975; 1:143 0

30. Buttke TM, Sandstrom PA. Oxidative stress as a mediator of apoptosis// Immunol Today. 1994 Jan;15(l):7-10. 4 I e Bickel, H. Rupprecht, S. Blankenberg, C. Espiniola-Klein et al. for the AtheroGene Investigators. Relation of markers of inflammation (C-Reactive protein, fibrinogen, von Willebrand factor, and leukocyte count) and statin 104 syndromes//

31. Chambers JC, Eda S, Bassett P, et al. C-Reactive protein, insulin resistance central obesity, and coronary heart disease risk in Indian Asians from the United Kingdom compared with European whites// Circulation. 2001; 104: 145-150.

32. Cohen JD, Drury JH, Ostdiek J et al. Benefits of Lipid Lowering on Vascular Reactivity in Patients with Coronary Artery Disease and Average Cholesterol Levels: A Mechanism for Reducing Clinical Events?// Am Heart J 2000; 139: 734-738.

33. Corsini A., Bernini F., Quarato P., Donetti E., Bellosta S., Fumagalli R., Paoletti R., Soma V.M. Nonlipidrelated effects of 3hydroxymethylglutaril coenzyme A reductase Inhibitors// Cardiology 1996; 87: 458-468.

34. Cybulsky MI, liyama K, Li H, et al. A major role for VCAM-1, but not ICAM-1, in early atherosclerosis//J Clin Invest. 2001; 107: 1255-1262.

35. Danesh J, Whincup P, Walker M, et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-anatyses// BMJ. 2000;321:199-204.

36. Danesh J, Collins R, Appleby P, et al. Association of fibrinogen, C-reactive protein, albumin, or leukocyte count with coronary heart disease// JAMA. 1998; 279: 1477-1482.

37. Davies M.J., Thomas A. Thrombosis and acute coronary-artery lesions in sudden cardiac ischemic death// N, EngL, J.,Med., 1984; 310: 1137-40

38. Davies M.J.: A macro and micro view of coronary view of coronary vascular insult in ischemic heart disease// Circulation, 1990; 82 (suppl HI): 38-46.

39. Davies VJ, Bland JM, Hangartner JRW et al. Factors influencing the presence or absence of acute coronary thrombi in sudden ischaemic death// Eur heart J, 1989; 10: 203-80 105

40. Dixon JS., Bird HA., Sitton NG et al. C-reactive protein in the serial assessment of diseas activity in meumatold arthrins// Scand J Rheum 1984; 13:39-41. 53.D.Meyer, J.P.Girma Von Willibrand factor: structure and function// Thromb.Haemost., 1993, 70, 93-104

41. Dunne M.W. Rationale and design of secondary prevention trial of antibiotic use in patients after myocardial infarction: the WIZARD trial J. Infect. Dis. 2 0 0 0 V o l 181 (Suppl.3).-P. 572-578.

42. Edward Т.Н. Yeh, James T. Willerson et al. Coming of Age of C-Reactive Protein//Circulation. 2003; 107:370.

43. Elisabetta Rossi, Luigi M. Biasucci, Franco Citterio, Simona Pelliccioni, Claudia Monaco, Francesca Ginnetti, Dominick J. Angiolillo, Gianni Grieco, Giovanna Liuzzo, and Attilio Maseri Risk of Myocardial Infarction and Angina in Patients With Severe Peripheral Vascular Disease: Predictive Role of C-Reactive Protein// Circulation 2002; 105: 800-803.

44. Evans J.A., Darlington D.N. and Gann D.S. A circulating factor(s) mediates cell depolarization in hemorrhagic shock// Ann. Surg. 1991. Vol.2I3(6). P.549-557.

45. Ertel W., Morrison M.H., Wang P. et al. The complex pattern of cytokines in sepsis// Ann. Surg. 1991b. Vol.214(2). P.141-148.

46. Emesto R. Ferreiros, MD; Carlos P. Boissonnet, MD; Rodolfo Pizarro, MD; Pablo F. Garcia Merletti, MD; Gianni Corrado, MD; Arturo Cagide, MD; Oscar O. Bazzino, MD Independent Prognostic Value of Elevated CReactive Protein in Unstable Angina// Circulation. 1999;100:1958-1963

47. Falk E., Shah PK, Fuster V. Coronary plaque disruption.// Circulation, 1995; 92: 657-71 106

48. Femandez-Ortiz A, Badimon J, Falk E et al. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components implications for consequences of plaque rupture.//JACC, 1994; 23: 1562-69

49. Ferreir6s ER, Boissonnet CP, Pizarro R, et al. Independent prognostic value of elevated C-reactive protein in unstable angina Circulation, 1999; 100: 1958-1963.

50. Frostegard J., Ulfgren A.K., Nyberg P. et al. Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophage-stimulating cytokines //Atherosclerosis. 1999. Vol. 1 4 5 1 P 33-430

51. Fuster v., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes.// N,Engl, J.,Med, 1992; 326: 242-50, 310-8

52. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation.// N Engl J Med. 1999;340:448-454.

53. Gilles W. De Keulenaer; Masuko Ushio-Fukai; QiQin Yin; Andrew B. Chung; P. Reid Lyons; Nobukazu Ishizaka; Kalpana Rengarajan; W. Robert Taylor; R. Wayne Alexander; Kathy K. Griendling Convergence of RedoxSensitive and Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathways in Tumor Necrosis Factor-a-Mediated Monocyte Chemoattractant Protein-1 Induction in Vascular Smooth Muscle Cells// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:385.

54. Giulio Maresca; Anna Di Blasio; Roberto Marchioli; Giovanni Di Minno. Measuring Plasma Fibrinogen to Predict Stroke and Myocardial Infarction.// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1999;19:1368-1377. 107

55. Gullestad L., Myers J., Ross H., et al. Serial exercise testing and prognosis in selected patients considered for cardiac transplantation// Am Heart J 1998; 135:221-9.

57. Hamberg M, Svensson J, Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides// PNAS USA, 1975; 72: 2294-8

58. Hangartner JRW, Charleston AJ, Davies MJ et al. Moфhological characteristics of clinically significant coronary artery stenosis in stable angina// Br Heart J 1986; 56: 501-8

59. Hannes Franz Alber MD, Jozef Dulak PhD, Matthias Frick MD, Wolfgang Dichtl MD, Severin Paul Schwarzacher MD, FACC, Otmar Pachinger MD and Franz Weidinger MD Atorvastatin decreases vascular endothelial growth factor in patients with coronary artery disease// 2002;39:1951-5.

60. Haverkate F., Thompson S. G., Руке S. D. M., Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group//Lancet 1997 Feb 15;349(9050):462-6 J Am Coll Cardiol 108

61. Home BD, Muhlestein JB, Carlquist JF, Bair TL, Madsen ТЕ, Hart N1, Ander JL Statin therapy, lipid levels, C-reactive protein and the survival of patients with angiographically severe coronary artery disease// J Amer Coll Cardiol 2000; 36 (6): 1774-1780).

62. Indolfi C, Cioppa A, Stabile E et al. Effects of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor simvastatin on smooth muscle cell proliferation in vitro and neointimal formation in vivo after vascular injury// J Am Coll Cardiol, 2000;35:214-221. 81.J.C. Gill et al. The Effect of ABO Blood Group on the Diagnosis of von Willebrand Disease//Blood 69, (1987), 1691-1695. 82.J. C. Kaski, Xavier Garsia-Moll C-reactive protein as a clinical marcer of risk//Circulation, 2000; 102:e63

63. John Danesh, Peter Whincup, Mary Walker, Lucy Lennon, Andrew Thomson, Paul Appleby et al. Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses// BMJ 2000;321:199204 (22 July).

64. John E. Rectenwald, MD; Lyle L. Moldawer, PhD; Thomas S. Huber, MD, PhD; James M. Seeger, MD; С Keith Ozaki, MD Direct Evidence for Cytokine Involvement in Neointimal Hypeфlasia// Circulation, 2000; 102:1697. 85.J.H.Jansson et al. Von Willebrand factor in plasma: a novel risk factor for recurrent myocardial infarction and death// Br.Health J. 1991, 66 351-355. 109

65. Jackson L.A. Description and status of the Azithromycin and Coronary Events Study (ACES) J. Infect. Dis. 2000. Vol. 181 (Suppl. 3). P. 579-581.

66. Jousilahti P., Vartiainen E., Tuomilehto J. et al. Symptoms of chronic bronchitis and the risk of coronary disease Lancet. 1996. Vol. 348. P. 567-572.

67. Katz S.D., Rao R., Berman J. et al. (1994) Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patients with cingestive heart failure. Relation to nitric oxidedependent vasodilation in the forearm circulation//Circulation, 1994; 90: 12-16

68. Koenig W, Sund M, Frohlich M, et al. C-reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992//Circulation. 1999; 99; 237-242. 110

69. Kind C.R.H. and Pepys M.B. The role of serum C-reactive protein (CRP) measurement in clinical practice// Int. Med. 1984; 5, 112-151.

70. Lagrand WK, Niessen HWM, Wolbink GJ, et al. C-reactive protein colocalizes with complement in human hearts during acute myocardial infarction//Circulation. 1997; 95; 97-103. 97. Li H, Cybulsky MI, Gimbrone MA Jr, et al. An atherogenic diet rapidly induces VCAM-1, a cytokine regulatable mononuclear leukocyte adhesion molecule, in rabbit endothelium//Arterioscler Thromb. 1993; 13: 197-204.

71. Libby P, Ridker PM. Novel inflammatory markers of coronary risk: theory versus practice//Circulation. 1999; 100; 1148-1150.

72. Libby P. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes//Circulation. 2001; 104; 365-372.

73. Mann D.L., Young J.B. (1994) Basic mechanisms in congestive heart failure: recognizing the role of proinflammatory cytokines// Chest, 1994; 105: 897-904

74. Maseri A. From syndromes to specific disease mechanisms. The search for the causes of myocardial infarction// Ital Heart J. 2000; 1: 253257. Ill

76. Meier-Ewert HK, Ridker PM, Rifai N, et al. Absence of diurnal variation of C-reactive protein concentrations in healthy hyman subjects// Clin Chem. 2001;47:426-430.

77. Mendall MA, Strachan DP, Rutland BK, et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality, and cardiovascular risk factors in men//Eur Heart J. 2000; 21: 1584-1590.

78. Momii H., Shimokawa H., Oyama Sh.-I. et al. (1998) Inhibition of adhesion molecules prevents cytokine-induced sustained myocardial dycfunction molec. cell //Int J. Cardiol., 1998; 30: A176.

79. Morrow D.A,, Rifai N., Antman E,, et al, C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently of and in combination with troponin T in acute coronary syndromes: a TIMI l l A substudy// J Am Coll Cardiol. 1998; 31: 1460-1465. 112

80. Muhlestein JB, Anderson JL, Carlquist JF, et al Randomized secondary prevention trial of azithromycin in patients with coronary artery disease// Circulation, 2000;102:1755-1760

81. Musial J, Undas A, Gajewski P, et al. Anti-inflammatory effects of simvastatin in subjects with hypercholesterolemia// Int J Cardiol. 2001;103:1191-1193.

82. Nagel T, Resnick N, Atkinson WJ, et al. Shear stress selectively upregulates intercellular adhesion molecule-1 expression in cultured human vascular endothelial cells//J Clin Invest. 1994; 94: 885-891. llS.Pasceri V, Chang J, Willerson JT, et al. Modulation of C-reactive proteinmediated 2531-2534.

83. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of Creactive protein on human endothelial cells// Circulation. 2000; 102; 21652168.

84. Patrizia Ziccardi; Francesco Nappo; Giovanni Giugliano; Katherine Esposito; Raffaele Marfella; Michele Cioffi; Francesco DAndrea; Anna Maria Molinari; Dario Giugliano Reduction of Inflammatory Cytokine Concentrations and Improvement of Endothelial Functions in Obese Women After Weight Loss Over One Year// Circulation. 2002; 105:804

85. Patricio Lopez-Jaramillo, MD PhD; Juan Pablo Casas, MD; Carlos A. Morillo, MD C-Reactive Protein and Cardiovascular Diseases in Andean Population// Circulation. 2002;105:el0.

86. Paul M. Ridker, M.D., Charles H. Hennekens, M.D., Julie E. Buring, Sc.D., Nader Rifai, C-Reactive Protein and Other Markers of Inflammation in the 113 monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs// Circulation. 2000; 103:

87. Peter Libby, Paul M. Ridker, and Attilio Maseri Inflammation and Atherosclerosis//Circulation 2002; 105: 1135-1143

88. Peter M Spooner, Douglas P. Zipes Sudden Death Predictors An Inflammatory Association// Circulation. 2002; 105: 2574-2576.

89. Peter Libby, Paul M. Ridker, Attilio Maseri. Inflammation Atherosclerosis//Circulation. 2002; 105; 1135-1143. 126.P.O. Bonetti, L.O.Lerman, C. Napoli, A. Lerman Statin effects beyond lipid lowering are they clinical relevant? //European Heart Journal 2003; 24, 225-248.

90. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein and atherothrombosis// Ital HeartJ.2001;2: 196-199.

91. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, Steinberg D. Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis// Proc Natl Acad Sci USA. 1987; 84:2995-2998.

92. Rachel S. Eidelman, Charles H. Hennekens Fibrinigen: a predictor of stroke and marker of atherosclerosis// European Heart Journal 2003; 24, 499-500.

93. Rafai N, Tracy RP, Ridker PM. Clinical efficacy of an automated highsensitivity C-reactive protein assey// Clin Chem. 1999; 45:2136-2141. 13I.Ridker PM. High sensitivity C-reactive protein: potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease// Circulation. 2000; 103: 1813-1818.

94. Ridker PM. Should statin therapy be considered for patients with elevated C-reactive protein? The need for a definitive clinical trial// Eur Heart J. 2001;22:2135-2137. and 114

95. Ridker PM,, Hennekens CH., Roitman-Jonson B, Stampfer MJ, Allen J. Plasma concentration of soluble intercellular adhesion molecule 1 and risk of future myocardial infarction in apparently men// Lancet 1998; 351: 88-92

96. Ridker PM, Rifai N, Clearfield M, et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events// N Engl J Med. 2001;344:1959-1965.

97. Ridker PM, Rafai N, Lowenthal SP. Rapid reduction in C-reactive protein with cerivastatin among 785 patients with primary hypercholesterolemia// Circulation. 2001; 103: 1191-1193.

98. Ridker PM, Rafai N, Stampfer MJ, et al. Plasma concentration of interleukin-6 the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men//Circulation. 2000; 101; 1767-1772.

99. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer M, et al. Elevation of tumor necrosis factor-a and increased risk of recurrent coronary events after myocardial infarction// Circulation. 2001; 101; 2149-2153.

100. Roivanen M, Viik-Kajander M, Pasulo T, et al. Infection, inflammation, and the risk of coronary heart disease// Circulation. 2000; 101; 252-257. 115

101. Rosensen R.S,, Tangey C.C. Anti-atherothrombotic properties of statins: implications for cardiovascular event reduction A.M.A. 1998. Vol. 279. P 1643-1650.

102. Rosensen RS, Tangrey CC, Casey LC. Inhibition of proinflammatory cytokine production by pravastatin// Lancet 1999; 353:983-984. 146. R.Schneppenheim et al. Von Willebrand disease in childhood// Thromb.Haemost. 1995, 21, 261-275

103. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial// JAMA. 2001; 285: 1711-1718.

104. Shih-Jen Hwang, PhD; Christie M. Ballantyne, MD; A. Richey Sharrett, MD; Louis C. Smith et. al. Circulating Adhesion Molecules VCAM-1, ICAM-1, and E-selectin in Carotid Atherosclerosis and Incident Coronary Heart Disease Cases// Circulation. 1997;96:4219-4225

105. Sposito AC, Chapman MJ. Statin therapy in acute coronary syndromes: mechanistic insight into clinical benefit// Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002 Oct l;22(10):1524-34.

106. Steinberg D. Oxidative modification of LDL and atherosclerosis// Circulation, 1997; 95: 1062-72

107. Strandberg Т.Е., Vanhanen H., Tikkanen M.J. Effect of statins on Creactive protein in patients with coronary artery disease Lancet. 1999. Vol. 3 5 3 P 118-119.

108. Sweetnam PM, Thomas HF, Yamell JWG, et al. Fibrinogen, viscosity and the 10-year incidence of ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell Studies//European Heart Journal 1996;17:1814-20

109. Timo E. Strandberg, Reijo S. Tilvis. C-Reactive Protein, Cardiovascular Risk Factors, and Mortality in a Prospective Study in the Elderly// Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 2000;20:1057 116

110. Toschi V, Gallo R, Lettino M et al. Tissue factor modulates The thrombogenicity of human atherosclerotic plaques// Circulation, 1997; 95; 594-99

111. Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.J. (1998) Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilation in the forearm. Serial assessment in patients with congestive heart failure// Europ. Heart J., 1998, 19: 747-752.

112. Wilhelmsen L, Svardsudd K, Korsan-Bengtsen K, et al. Fibrinogen as a risk factor for stroke and myocardial infarction// N Engl J Med. 1984;311:501-505.