Влияние 2-гидроксипропил-ß-циклодекстрина на термостабильность и агрегацию белков тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Малолеткина, Ольга Игоревна

• Малолеткина, Ольга Игоревна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Малолеткина, Ольга Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Агрегация белков

1.2. Циклодекстрины

1.2.1. Структура и свойства цнклодекстринов

1.2.2. Влияние циклодекстринов на стабильность белков

1.2.3. Влияние цнклодекстринов на четвертичную структуру белков

1.2.4. Влияние цикл о декстринов на агрегацию белков, сопровождающую рефолдинг

1.2.5. Влияние цнклодекстринов на тепловую агрегацию белков

1.3. Креатинкиназа из мышц кролика: структура, термостабильность

1.4. Глицеральдегид-З-фосфатдегидрогеназаиз скелетных мышц кролика: структура, термостабильность

1.5. а-Кристаллин: структура, свойства и шаперонная активность

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы

2.1.1. Креатинкиназа

2.1.2. Глицеральдегид-З-фосфатдегидрогеназа

2.1.3. а-Кристаллин

2.1.4. 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин

2.2. Методы исследования

2.2.1. рН-метрический метод определения активности креатинкиназы

2.2.2. Термоинактивация креатинкиназы

2.2.3. Определение ферментативной активности глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

2.2.4. Термоинактивация глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы

2.2.5. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

2.2.6. Определение коэффициента преломления, плотности и динамической вязкости растворов ГПЦД

2.2.7. Динамическое светорассеяние

2.2.8. Изучение кинетики тепловой агрегации белков методом динамического светорассеяния

2.2.9. УФ-облучение ГАФД

2.2.10. Электрофоретический анализ белков в ПААГ

2.2.11. Определение доли агрегированного белка

2.2.12. Аналитическое ультрацентрифугирование

2.2.13. Исследование собственной триптофановой флуоресценции белков

Глава 3. Результаты и их обсуждение

3.1. Влияние 2-гидроксипропил-р-циклодекстрина (ГПЦД) на тепловую инактивацию, денатурацию и агрегацию креатинкиназы из скелетных мышц кролика

3.1.1. Влияние ГПЦД на тепловую инактивацию креатинкиназы

3.1.2. Влияние ГПЦД на тепловую денатурацию креатинкиназы

3.1.3. Влияние ГПЦД на тепловую агрегацию креатинкиназы

3.1.4. Определение коэффициента преломления, плотности и динамической вязкости растворов ГПЦД (30 мМ Нерев-КаОН, ОД М ШС1, рН 8,0; 48 °С)

3.1.5. Регистрация ассоциатов ГПЦД методом динамического светорассеяния

3.1.6. Изучение агрегации креатинкиназы при 48 °С методом динамического светорассеяния

3.1.7. Влияние а-кристалдина на тепловую агрегацию креатинкиназы

3.1.7.1. Изучение кинетики агрегации креатинкиназы при различных концентрациях а-кристаллина

3.1.7.2. Изучение кинетики агрегации при различных концентрациях креатинкиназы

3.1.8. Изучение агрегации креатинкиназы методом динамического светорассеяния в режиме сканирования по температурам

3.2. Влияние 2-гидроксипропил-р-цикло декстрина (ГПЦД) на тепловую инактивацию, денатурацию и агрегацию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы (ГАФД) из скелетных мышц кролика

3.2.1. Влияние ГПЦД на кинетику термоинактивации ГАФД

3.2.2. Влияние ГПЦД на тепловую денатурацию ГАФД

3.2.3. Определение коэффициента преломления, плотности и динамической вязкости растворов ГПЦД (10 мМ Иа-фосфатный буфер, 0,1 М №С1, рН 7,5; 45 °С)

3.2.4. Влияние ГПЦД на тепловую агрегацию ГАФД

3.3. Агрегация УФ-облученной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из скелетных мышц кролика

3.3.1. Влияние УФ-облучения на ферментативную активность и термостабильность ГАФД

3.3.2. Анализ спектров триптофановой флуоресценции УФ-облученной ГАФД

3.3.3. Электрофоретический анализ УФ-облученной ГАФД

3.3.4. Седиментациоиный анализ УФ-облученной ГАФД

3.3.5. Определение коэффициента преломления, плотности и динамической вязкости растворов ГПЦД (50 мМ Ка-фосфатный буфер, рН 7,5; 37 °С)

3.3.6. Кинетика агрегации УФ-облученной ГАФД

3.3.7. Подавление агрегации УФ-облученной ГАФД а-кристаллином и ГПЦД

Заключение

Выводы

Список литературы

DLCA DTT GuHCl Hepes

NAD4"

NADH

Pipes

RLCA

sHsp

ГАФД

ГПЦД

ДСК

ДСН

КрФ

КФК

ПААГ

Трис

УФ

ФЭУ

цд

ЭДТА

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

diffusion-limited cluster-cluster aggregation

дитиотреитол

гуанидингидрохлорид

N-(2-i идроксиэтил) пиперазин -Ы'-(2-этапосульфоновая кислота)

нико тинамид ад ен и иди ну кл со гид окисленный

никотинамидадениндинуклеотид восстановленный

пиперазин-1ч[,№-бис(2-этаносульфоновая кислота)

reaction-limited cluster-cluster aggregation

small heat shock protein

глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназа

2-i идроксипропил-Р-циклодсксгрин

дифференциальная сканирующая калориметрия

додецилсульфат натрия

креатинфосфат

креатинкиназа

полиакриламидный гель

трис-(шдроксиметил)-метиламин

ультрафиолетовое излучение

фотоэлектронный умножитель

циклодекстрины

этилендиаминтетраацетат

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние 2-гидроксипропил-ß-циклодекстрина на термостабильность и агрегацию белков»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Неблагоприятные условия в клетках (тепловой, осмотический и окислительный стрессы, облучение ультрафиолетом, локальное изменение рН) могуг приводить к разворачиванию и агрегации белков. Работы по изучению агрегации белков и механизмов, предотвращающих агрегацию, наряду с важностью фундаментальных знаний, имеют существенное практическое значение для медицины и биотехнологии. Такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [Carrell and Lomas, 1997], болезнь Хантингтона [Busch et al., 2003], болезнь Мачадо-Джозефа (спинально-мозжечковая атаксия) [Goti et al., 2004], прионные энцефалопатии [Prusiner and Hsiao, 1994; Mishra et al., 2003], боковой амиотрофический склероз (болезнь Шарко) [Johnston et al., 2000; Julien, 2001], системный амилоидоз [Perutz, 1997], фиброзно-кистозная дегенерация [Johnston et al., 1998] и катаракта [Bloemendal et al., 2004], являются частью большого ряда наследственных заболеваний, известных как «конформационные болезни» [Carrell and Lomas, 1997] и возникающих в тех случаях, когда те или иные белки подвергаются структурной перестройке, способствующей их агрегации. Характерным признаком этих заболеваний является изменение конформации белков, приводящее к образованию белковых агрегатов с различной надмолекулярной организацией [Merlini et al., 2001]. Образование белковых агрегатов в клетках протекает по различным молекулярным механизмам и понимание этих процессов на молекулярном уровне открывает перспективы для исследования и лечения «конформационных болезней».

Агрегация белков может происходить на каждом из этапов процесса биофармацевтического производства, и к образованию агрегатов в какой-то степени склонны все белки и полипептиды [Roberts, 2007]. Наличие агрегатов при инъекции лекарственных препаратов белков даже в малом количестве может вызвать иммунный ответ, что не только может снизить эффективность лекарства, но и привести к возникновению побочных эффектов [Frokjaer and Otzen, 2005; Wang, 2005; Manning et al., 2010; Cromwell et al., 2006; Rosenberg, 2006]. Белки, эксирессируемые в Escherichia coli, обычно агрегируют сразу же после синтеза. Удается получить активный правильно свернутый белок с помощью солюбилизации и рефолдинга, но с невысоким выходом. При производстве рекомбинантных белков в клетках млекопитающих, клеточные системы позволяют получать растворимые формы белков. Однако успешный синтез в биореакторе еще не гарантирует получение окончательного растворимого лекарственного препарата. Нежелательная агрегация часто сопровождает процесс очистки. Белковый продукт, прошедший стадию очистки, должен быть переведен в лекарственную форму для

продолжительного храпения стабильного лекарства до момента применения. Известно, что присутствие низкомолекулярных веществ (например, Сахаров, многоатомных спиртов, солей, аминокислот и т.д.) оказывает значительное влияние на стабильность белка в растворе [Chi et al., 2003; Davis-Searles et al., 2001; Timasheff, 1993; Wang, 1999]. В связи с этим добавки, подавляющие агрегацию (также называемые вспомогательными веществами), часто используются во время производства, очистки и приготовления лекарственной формы и до сих пор являются наиболее эффективным способом борьбы с проблемой агрегации [Cleland et al., 1993; Manning et al., 2010; Wang, 1999]. Поскольку в продажу поступает все большее количество белковых препаратов, промышленность нуждается в новых антиагрегационных агентах для разработки технологии производства, позволяющей получать стабильные, правильно свернутые активные продукты.

Для подавления агрегации белков часто используют циклодекс грины (ЦД) и их производные [Hamada et al., 2001; Otzen et al., 2002; Nomura et al., 2005]. Способность ЦД подавлять агрегацию белков объясняется их способностью связываться с остатками гидрофобных аминокислот в ненативных (частично развернутых) формах белков, что приводит к подавлению процесса агрегации. Однако имеются данные, демонстрирующие стимуляцию агрегации белков в присутствии ЦД. Действие ЦД и их производных испытывают в различных тест-системах, каждая из которых имеет свои ограничения. В тест-системах, основанных на рефолдинге белков, ренатурация идет через стадию образования интермедиатов, склонных к агрегации. Исследуемый агент может оказывать влияние на стадию образования интермедиата из денатурированного белка. Возможно наложение эффектов агента на эту стадию и на стадию агрегации интермедиата. Таким образом, не представляется возможным использовать модель рефолдинга для изучения агентов на стадию агрегации. В качестве тест-систем, пригодных для испытания эффективности подавления агрегации белков ЦД и их производными, применяются также системы, основанные на тепловой агрегации белков. В таких тест-системах также возможно влияние агентов на стадию денатурации нативного белка, и исследование чистого эффекта на стадию агрегации невозможно без предварительной проверки термостабильности белка в присутствии агента.

Целью настоящей работы является изучение механизмов разнонаправленного (подавляющего и ускоряющего) действия ЦД (на примере 2-гидроксипропил-Р-ЦД (ГПЦД)) на процесс агрегации белков и разработка тест-системы, позволяющей оценивать влияние различных агентов непосредственно на стадию агрегации белковых молекул. В соответствии с этой целью были поставлены следующие задачи:

С помощью методов динамического светорассеяния, дифференциальной сканирующей калориметрии, измерения ферментативной активности, а также аналитического ультрацентрифугирования и ДСН-электрофореза

1. Изучить влияние ГПЦД на термостабильность и кинетику тепловой агрегации креатинкиназы из скелетных мышц кролика.

2. Изучить влияние ГПЦД на термостабильность и кинетику тепловой агрегации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из скелетных мышц кролика.

3. Исследовать агрегацию УФ-облученной глицеральдешд-3-фосфатдегидрогеназы.

4. Изучить влияние ГПЦД на кинетику агрегации УФ-облучеиной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

Научная новизна. При изучении кинетики тепловой агрегации креатинкиназы из скелетных мышц кролика методом динамического светорассеяния установлено, что механизм тепловой агрегации креатинкиназы включает стадию образования стартовых агрегатов. Показано, что тепловая агрегация креатинкиназы протекает в реакционно-контролируемом режиме.

На основании сопоставления процессов тепловой инактивации и денатурации креатинкиназы в присутствии ГПЦД сделан вывод о том, что ГПЦД не влияет на термостабилъность белка. Методом динамического светорассеяния показано подавляющее действие ГПЦД на тепловую агрегацию креатинкиназы.

Показано, что стимуляция агрегации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из скелетных мышц кролика в присутствии ГПЦД вызвана дестабилизацией белка под действием ГПЦД. Ускорение денатурации глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы в присутствии ГПЦД «перекрывает» возможный защитный эффект ГПЦД на стадии агрегации и общим эффектом является ускорение агрегации.

Разработана новая тест-система для скрининга антиагрегационных агентов, основанная на агрегации УФ-облученной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы. Показано, что в результате УФ-облучения в растворе присутствуют развернутые молекулы белка, что дает возможность исследовать влияние различных агентов, обладающих шапероноподобной активностью, непосредственно на стадию агрегации белка в условиях, близких к физиологическим (37 °С). С помощью такой тест-системы показано защитное действие ГПЦД на агрегацию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

Практическое значение. Новая тест-система, основанная на агрегации УФ-облученного белка, может быть использована для поиска антиагрегационных агентов и оценки их

шапероноподобной активности. Результаты исследований механизма действия ГПЦД на агрегацию белков могут быть учтены при решении биотехнологических задач и создании белковых препаратов медицинского назначения. Понимание механизмов агрегации белков и механизмов, предотвращающих агрегацию, на молекулярном уровне открывает перспективы для исследования и лечения большого ряда наследственных заболеваний, известных как «конформационные болезни».

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Малолеткина, Ольга Игоревна

выводы

1. На основании изучения кинетики тепловой агрегации креатинкиназы из скелетных мышц кролика методом динамического светорассеяния получены доказательства того, что механизм тепловой агрегации белка включает стадию образования стартовых агрегатов.

2. Показано, что 2-гидроксипропил-Р-циююдекстрин подавляет тепловую агрегацию креатинкиназы и не влияет на термостабильность белка.

3. Установлено, что 2-гидроксипропил-р-циклодекстрин ускоряет тепловую агрегацию глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы из скелетных мышц кролика. Этот эффект связан с дестабилизацией белка под действием 2-гидроксипропил-р-циклодекстрина.

4. Предложена новая тест-система для испытания агентов, обладающих шапероноподобной активностью, основанная на агрегации УФ-облученной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы при 37 °С. С использованием этой тест-системы продемонстрировано защитное действие 2-гидроксштропил-р-циклодекстрина на агрегацию УФ-облученной глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Для подавления агрегации белков используют агенты различной природы. Представляет интерес сравнить механизмы антиагрегационной активности низкомолекулярных шапероноподобных агентов, представителем которых является ГПЦД, и малых белков теплового шока, выполняющих защитные функции в клетке (на примере а-кристаллина).

Сравнение действия «искусственного шаперона» и шаперона белковой природы проведено в тест-системах двух типов, основанных на тепловой агрегации необлученных и УФ-облученных белков.

Процесс тепловой агрегации необлученных белков включает стадию разворачивания молекулы белка и стадии агрегации денатурированного белка. В настоящее время общепринято, что начальной стадией агрегации является образование ядер (зародышей) [Li and Roberts, 2009; Weiss et al., 2009]. В настоящей работе при изучении кинетики тепловой агрегации КФК методом динамического светорассеяния показано, что в момент начального прироста интенсивности светорассеяния белковые агрегаты содержат сотни молекул денатурированного белка. Эти первичные агрегаты названы стартовыми агрегатами. Промежуточные состояния между неагрегированной формой белка и стартовыми агрегатами не регистрируются. Это позволило предположить, что образование стартовых агрегатов происходит по принципу «всё или ничего». Таким образом, механизм агрегации КФК согласуется с моделью, предложенной сотрудниками отдела структурной биохимии ИНБИ для тепловой агрегации ГАФД, мААТ, ßi.-кристаллина и др. [Khanova et al, 2005; Golub et al., 2007; Markossian et al., 2006; 2009]. Согласно этой модели ядра довольно быстро образую т стартовые агрега ты, и дальнейший рост агрегатов происходит в результате слипания стартовых агрегатов и агрегатов более высокого порядка:

Испытание агентов, оказывающих действие на стадии агрегации, в тест-системе, основанной на тепловой агрегации белка, имеет следующие недостатки. Тестируемые агенты могут оказывать влияние не только на стадию агрегации, но и на стадию разворачивания белковой молекулы. Например, при изучении влияния ГПЦД на тепловую агрегацию ГАФД было показано, что ГПЦД дестабилизирует молекулы фермента.

Нативный белок Развернутый белок Стартовые агрегаты

Агрегаты более высокого порядка

Дестабилизация ГАФД наблюдалась также в присутствии а-кристаллииа [КИапоуа е! а1., 2007; Магкст1ап е! а1., 2010]. В случае тепловой агрегации КФК как белковый шаперон, так и шапероноподобный агент не оказывают влияния на термостабильность белка, и виден их непосредственный подавляющий эффект на стадии агрегации. В случае ГАФД образование комплексов а-кристаллина с интермедиатами разворачивания ГАФД эффективно подавляет агрегацию, несмотря на дестабилизацию фермента в присутствии шаперона. Однако ускорение денатурации ГАФД в присутствии ГГЩД «перекрывает» возможный защитный эффект ГПЦД на стадии агрегации и общим эффектом является ускорение агрегации.

Преимущество тест-системы, основанной на агрегации УФ-облученных белков, заключается в возможности регистрировать влияние различных агентов непосредственно на стадию агрегации развернутых молекул белка. При этом исследование возможно проводить при физиологических температурах (37 °С). Тест-система, основанная на агрегации УФ-облученной ГАФД, позволила выявить подавляющее действие ГПЦД именно на стадию агрегации.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Малолеткина, Ольга Игоревна, 2012 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белоусова JI.B., Федосов С.Н. (1991) Цитоплазматическая креатинкиназа мыщц кролика и митохондриалъная креатинкиназа сердца быка. Изд-во МГУ, Москва, с. 1-28.

2. Кривандин А., Муранов К.О., Яковлев Ф.Ю., Полянский Н.Б., Вассерман Л.А., Островский М.А. (2009) Исследование повреждающего действия УФ света на структуру альфа-кристаллина хрусталика глаза быка. Биохимия, 74, 779-791.

3. Кривандин A.B., Муранов К.О., Островский М.А. (2004а) Рентгеновское малоугловое исследование комплексообразования в расстворах а- и ßL-кристаллинов при нагрегвании. Докл. Академ. Наук, 394, 1-4.

4. Кривандин A.B., Муранов К.О., Островский М.А. (2004b) Исследование комплексообразования в расстворах а- и ßi-кристаллинов при 60 °С. Мол. Биол. 38, 1-15.

5. Курганов Б.И. (1998) Кинетика тепловой агрегации белков. Биохимия, 63, 430-432.

6. Курганов Б.И., Агатова А.И. (1965) Тепловая денатурация лактатдегидрогеназы (L лактат: NAD оксидоредуктаза, К.Ф. 1,1.1.27) и D-jлицеральдei ид-3-фосфатдегидрогеназы (D-глицеральдегид-З-фосфат: NAD оксидоредуктаза; КФ 1.2.1.12) из скелетных мышц кролика. Биофизика, 10, 755-762.

7. Маркосян К.А., Курганов Б.И. (2004) Фолдинг, неправильный фолдинг и агрегация белков. Образование телец включения и агресом. Биохимия, 69, 1196-1212.

8. Федуркина Н.В., Белоусова Л.В., Мицкевич Л.Г., Жоу Х.-М., Чанг 3., Курганов Б.И. (2006) Смена кинетического режима агрегации белков при повышении температуры. Тепловая агрегация креатинкиназы из скелетных мышц кролика. Биохимия, 71, 408-416.

9. Чеботарёва Н. А., Курганов Б. И., Муранов К. О., Асриянц Р. А., Островский М. А. (2009) Роль термои 11дуцированиои диссоциации при взаимодействии а-кристаллина как олигомерного шаперона и глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназы как олигомерного субстрата. Докл. Академ. Наук, 428, 403-406.

10. Aachmann F.L., Olzen D.E., Larsen K.L., Wimmer R. (2003) Structural background of cyclodextrin-protein interactions. Protein Eng., 16, 905-912.

11. Abgar S., Backmann J., Aerts Т., Vanhoudt J., Clauwaert J. (2000) The structural differences between bovine lens alphaA- and alphaB-crystallin. Eur. J. Biochem., 267, 5916-5925.

12. Abgar S., Vanhoudt J., Aerts T., Clauwaert J. (2001) Study of the chaperoning mechanism of bovine lens alpha-crystallin, a member of the alpha-small heat shock superfamily. Biophys. J., 80, 1986-1995.

13. Aksenova M. V., Aksenov M. Y., Payne R. M., Trojanowski J. Q., Schmidt M. L., Carney J. M., Butterfield D. A., Markesbery W. R. (1999) Oxidation of cytosolic proteins and expression of creatine kinase BB in frontal lobe in different neurodegenerative disorders. Dement. Geriatr. Cogn. Disord., 10, 158-165.

14. Andley U.P., Clark B.A. (1989) The effects of near-UV radiation on human lens beta-crystallins: protein structural changes and the production of O " and H2O2. Photochem. Photobiol., 50, 97-105.

15. Anfinsen C.B. (1973) Principles that govern the folding of protein chains. Science, 181, 223-230.

16. Apple F. S. (1999) Creatine kinase i so forms and myoglobin: early detection of myocardial infarction and reperfusion, Coron. Artery Dis., 10, 75-79.

17. Aquilina J.A., Benesch J.L., Ding L.L., Yaron O., Horvvitz J., Robinson C.V. (2005) Subunit exchange of polydisperse proteins: mass spectrometry reveals consequences of alphaA-crystallin truncation. J. Biol Chem., 280, 14485-14491.

18. Aymard P., Gimel J.C., Nicolai T., Durand D. (1996) Experimental evidence for a two-step process in the aggregation of beta-lactoglobulin atpH 7. J. Chi in. Phys., 93, 987-997.

19. Bai J. H„ Zheng S. Y., Zhou H. M. (1998) Inactivation of creatine kinase is due to the conformational changes of the active sites during thermal denaturation. Biochem. Mol. Biol. Int., 45, 941-951.

20. Bajorunaite E., Cirkovas A., Radzevicius K„ Larsen K.L., Sereikaite J., Bumelis V.A. (2009) Anti-aggregatory effect of cyclodextrins in the refolding process of recombinant growth hormones from Escherichia coli inclusion bodies. Int. J. Biol. MacromoL, 44, 428434.

21. Bär J., Golbik R., Hübner G., Kopperschläger G. (2000) Denaturation of phosphofructokinase-1 from Saccharomyces cerevisiae by guanidinium chloride and reconstitution of the unfolded submits to their catalytically active form. Biochemistry, 39, 6960-6968.

22. Barzegar A., Moosavi-Movahedi A.A., Mahnam K., Ashtiani S.H. (2010) Chaperone-like activity of alpha-cyclodextrin via hydrophobic nanocavity to protect native structure of ADH. Carbohydr. Res., 345, 243-249.

23. Barzegar A., Moosavi-Movahedi A.A., Rezaei-Zarchi S., Saboury A.A., Ganjali M.R., Norouzi P., Hakimelahi G.H., Tsai F.Y. (2008) The mechanisms underlying the effect of

alpha-cyclodextrin on the aggregation and stability of alcohol dehydrogenase. Biotechnol. Appl. Biochem., 49, 203-211.

24. Baussay K., Bon L.C., Nicolai T., Durand D., Busnel J.P. (2004) Influence of the ionic strength on the heat-induced aggregation of the globular protein betalactoglobulin at pH 7. Int. J. Biol. Macromol., 34, 21-28.

25. Bova M.P., Ding L.L., Horwitz J. and Fung B.K. (1997) Sub unit exchange of aA-crystallin. J. Biol. Chem.. 272, 29511-29517.

26. Branchu S., Forbes R.T., York P., Nyqvist H. (1999) A central composite design to investigate the thermal stabilization of lysozyme. Pharm. Res., 16, 702-708.

27. Brewster M.E., Hora M.S., Simpkins J.W., Bodor N. (1991) Use of 2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrin as a solubilizing and stabilizing cxcipient for protein drugs. Pharm. Res., 8, 792-795.

28. Brown P.H. and Schuck P. (2006) Macromol ocular size-and-shape distributions by sedimentation velocity analytical ultracentrifugation. Biophys. J., 90, 4651-4661.

29. Buchner J., Schmidt M., Fuchs M., Jaenicke R., Rudolph R., Schmid F.X., Kiefhaber T. (1991) GroE facilitates refolding of citrate synthase by suppressing aggregation. Biochemistry, 30,1586-1591.

30. Bumagina Z., Gurvits B., Artemova N., Muranov K., Kurganov B. (2010a) Paradoxical acceleration of dithiothreitol-induced aggregation of insulin in the presence of a chaperone. Int. J. Mol. Set, 11, 4556-4579.

31. Bumagina Z.M., Gurvits B.Y., Artemova N.V., Muranov K.O., Yudin I.K., Kurganov B.I. (2010b) Mechanism of suppression of dithiothreitol-induced aggregation of bovine alpha-lactalbumin by alpha-crystallin. Biophys. Chem., 146, 108-117.

32. Busch A., Engemann S., Lurz R., Okazawa H., Lehrach H. Wanker E.E. (2003) Mutant huntingtin promotes the fibrillogenesis of wild-type huntingtin: a potential mechanism for loss of huntingtin function in Huntington's disease. J. Biol. Chem., 278, 41452-41461.

33. Butterfleld D.A., Hardas S.S., Lange M.L. (2010) Oxidatively modified glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) and Alzheimer's disease: many pathways to neurodegeneration. J. Alzheimers Dis,, 20, 369-393.

34. Carroll R.W., Lomas D.A. Conformational disease. (1997) Lancet, 350, 134-138.

35. Carver J.A., Lindner R.A., Lyon C., Canet D„ Hernandez H., Dobson C.M., Red field C. (2002) The interaction of the molecular chaperone alpha-crystallin with unfolding alpha-lactalbumin: a structural and kinetic spectroscopic study. J. Mol. Biol, 318, 815-827.

36. Chen L. H., Borders C. L., Jr., Vasquez J. R., Kenyon G. L. (1996) Rabbit muscle creatine kinase: consequences of the mutagenesis of conserved histidine residues. Biochemistry, 35, 7895-7902.

37. Chi E.Y., Krishnan S., Randolph T.W., Carpenter J.F. (2003) Physical stability of proteins in aqueous solution: mechanism and driving forces in nonnative protein aggregation. Pharm. Res., 20, 1325-1336.

38. Chuang D.M., Hough C., Senatorov V.V. (2005) Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase, apoptosis, and neurodegenerative diseases. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 45, 269-290.

39. Cleland J.L., Powell M.F., Shire S.J. (1993) The development of stable protein formulations: a close look at protein aggregation, deamidation, and oxidation. Crit. Rev. Ther. Drug, 10, 307-377.

40. Cooper A. (1992) Effect of cyclodextrins on the thermal stability of globular proteins. J. Am. Chem. Soc., 114, 9208 - 9209.

41. Cooper A., Lovatt M., Nutley M.A. (1996) Energetics of protein-cyclodextrin interactions. J. Incl. Phenom. Mol. Recog. Chem., 25, 85-88.

42. Couthon F., Clottes E„ Vial C, (1996) Refolding of SDS- and thermally denatured MM-creatine kinase using cyclodextrins. Biochem. Biophys. Res. Commun., 227, 854-860.

43. Cowan-Jacob S.W., Kaufmann M., Anselmo A.N., Stark W., Grutter M.G. (2003) Structure of rabbit-muscle glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr., 59,2218-2227.

44. Cox J. M., Davis C. A., Chan C., Jourden M. J., Jorjorian A. D., Brym M. J., Snider M. J., Borders C. L., Jr., Edmiston P. L. (2003) Generation of an active monomer of rabbit muscle creatine kinase by site-directed mutagenesis: the effect of quaternary structure on catalysis and stability. Biochemistry, 42, 1863-1871.

45. Cromwell M.E.M., Hilario E.. Jacobson F. (2006) Protein aggregation and bioprocessing. A APS J., 8, E572-E579.

46. Das B.K., Liang J.J., Chakrabarti B. (1997) Heat-induced conformational change and increased chaperone activity of lens alpha-crystallin. Curr. Eye Res., 16, 303-309.

47. Davis-Searles P.R., Saunders A.J., Erie D.A., Winzor D.J., Pielak G.J. (2001) Interpreting the effects of small uncharged solutes on protein-folding equilibria. Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct, 30, 271-306.

48. De Young L.R., Fink A.L., Dill K.A. (1993) Aggregation of globular proteins. Acc. Chem. Res., 26, 614-620.

49. Desai, A., Lee, C., Sharma, L., Sharma, A. (2006) Lysozyme refolding with cyelodextrins: structure-activity relationship. Biochimie, 88, 1435 - 1445.

50. Devlin G.L., Carver J.A., Bottomley S.P. (2003) The selective inhibition of serpin aggregation by the molecular chaperone, alpha-crystallin, indicates a nucleation-dependent specificity. J. Biol. Chem., 278, 48644-48650.

51. Diez-Orrite S., Stoll S., Schurtenberger P. (2005) Off-lattice Monte Carlo simulations of irreversible and reversible aggregation processes. Soft Matter., 1, 364-371.

52. Dobson C.M. (1999) Protein misfolding, evolution and disease. Trends Biochem. Sci., 24, 329-332.

53. Dovrat A., Scharf J., Gershon D. (1984) Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase activity in rat and human lenses and the fate of enzyme molecules in the aging lens. Mech. Ageing Dev., 28, 187-191.

54. Durand D., Gimel J.C., Nicolai T. (2002) Aggregation, gelation and phase separation of heat denatured globular proteins. Physic a A., 304, 253-265.

55. Ecroyd H., Carver J.A. (2009) Crystallin proteins and amyloid fibrils. Cell. Mol. Life Set, 66, 62-81.

56. Eder M., Stolz M., Wallimann T., Schlattner U. (2000) A conserved negatively charged cluster in the active site of creatine kinase is critical for enzymatic activity. J. Biol. Chem., 275, 27094-27099.

57. Ellis R.J., van der Vies S.M. (1991) Molecular chaperones. A mm. Rev. Biochem., 60, 321-347.

58. Eronina T.B., ChebotarevaN.A., Bazhina S.G., Makeeva V.F., Kleymenov S.Y., Kurganov B.I. (2009) Effect of proline on thermal inactivation, denaturation and aggregation of glycogen phosphorylase b from rabbit skeletal muscle. Biophys. Chem., 141, 66-74.

59. Eronina T.B., Chebotareva N.A., Kleymenov S.Y., Roman S.G., Makeeva V.F., Kurganov B.I. (2010) Effect of 2-hydroxypropyl-p-cyclodextrin on thermal stability and aggregation of glycogen phosphorylase b from rabbit skeletal muscle. Biopolymers, 93, 986-993.

60. Evans P., Slingsby C., Wallace B.A. (2008) Association of partially folded lens betaB2-crystallins with the alpha-crystallin molecular chaperone. Biochem. J., 409, 691-699.

61. Fan Y. X., Zhou J. M., Kihara H., Tsou C. L. (1998) Unfolding and refolding of dimeric creatine kinase equilibrium and kinetic studies. Protein Sci., 7, 2631-2641.

62. Ferrone F. (2003) Analysis of protein aggregation kinetics. Meth. Enzymol., 309, 256-274.

63. Fink A.L. (1998) Protein aggregation: folding aggregates, inclusion bodies and amyloid. FoldingDis., 3, R9-R23.

64. Freudenberg K., Blomquist , G., Ewald L., Soff K. (1936) Hydrolysis and acetolysis of starch and of the Schardinger dextrins. Ber. Deutsch. Chem. Ges., 69, 1258.

65. Frokjaer S., Otzen D.E. (2005) Protein drug stability: a formulation challenge. Nat. Rev. Drug Discovery, 4, 298-306.

66. Furter R., Furter-Graves E. M., Wallimann T. (1993) Creatine kinase: the reactive cysteine is required for synergism but is nonessential for catalysis. Biochemistry, 32, 7022-7029.

67. Georgopoulos C. (1992) The emergence of the chaperone machines. Trends Biochem. Sei., 17, 295-299.

68. Gething M.-.I., Sambrook J. (1992) Protein folding in the cell. Nature, 335, 33-45.

69. Golub N.V., Markossian K.A., Kasilovich N.V., Sholukh M.V., Orlov V.N., Kurganov B.I. (2008) Thermal inactivation, denaturation and aggregation of mitochondrial aspartate aminotransferase. Biophys. Chem., 135, 125-131.

70. Golub N.V., Markossian K.A., Sholukh M.V., Muranov K.O., Kurganov B.I. (2009) Study of kinetics of thermal aggregation of mitochondrial aspartate aminotransferase by dynamic light scattering: protective effect of alpha-crystallin. Eur. Biophys. J., 38, 547-556.

71. Golub N.V., Markosyan K.A., Sholukh M.V., Kasilovich N.V., Kleimenov S.Y., Levitskii D.I., Kurganov B.I. (2007) Heat-induced inactivation and denaturation of mitochondrial aspartate aminotransferase. Dokl. Biochem. Biophys. (Mose), 415, 203-205.

72. Gonzalez-Gaitano G., Rodriguez P., Isasi J.R., Fuentes M., Tardajos G., Sanchez M. (2002) The aggregation of cyclodextrins as studied by photon correlation spectroscopy. J. Incl. Phenom. Macrocyclic Chem., 44, 101-105.

73. Goti D.. Katzen S.M., Mez J., Kurtis N.. Kiluk J., Bcn-Haiem L., Jenkins N.A., Copeland N.G., Kakizuka A., Sharp A.H., Ross C.A., Mouton P.R., Colomer V. (2004) A mutant ataxin-3 putative-cleavage fragment in brains of Machado-Joseph disease patients and transgenic mice is cytotoxic above a critical concentration. J. Neurosci., 24, 10266-10279.

74. Gross M., Lustig A., Wallimann T„ Furter R. (1995) Multiple-state equilibrium unfolding of guanidino kinases. Biochemistry, 34,10350-10357.

75. Hamada F., Narita M., Makabe A., Itoh H. (2001) The effect of dansyl-moditied ß-cyclodextrin on the chaperone activity of heat shock proteins. J. Incl. Phenom. Macrocyclic Chem., 40, 83 - 88.

76. Hamada, D., Dobson, C. M. (2002) A kinetic study of beta-lactoglobulin amyloid fibril formation promoted by urea. Protein Sei., 11, 2417-2426.

77. Hara M.R., Agrawal N., Kim S.F., Cascio M.B., Fujimuro M., Ozeki Y., Takahashi M., Cheah J.H., Tankou S.K., Hester L.D., Ferris C.D., Hayward S.D., Snyder S.H., Sawa A.

(2005) S-nitrosylated GAPDH initiates apoptotic cell death by nuclear translocation following Siahl binding. Nat. Cell Biol, 7, 665-674.

78. He H. W., Zhang J., Zhou H. M., Yan Y. B. (2005) Conformational change in the C-terminal domain is responsible for the initiation of creatine kinase thermal aggregation. Biophys. J., 89, 2650-2658.

79. Hendrick J.P., Hartl F.U. (1993) Molecular chaperone functions of heatshock proteins, A nnu. Rev. Biochem., 62, 349-384.

80. Horwitz J. (1992) Alpha-crystallin can function as a molecular chaperone. Proc. Natl. Acad Sci. USA, 89, 10449-10453.

81. Horwitz J. (2003) Alpha-crystallin. Exp. Eye Res., 76, 145-153.

82. Hurtley S.M., Helenius A. (1989) Protein oligomerization in the endoplasmic reticulum. A nnu. Rev. Cell. Biol, 5, 277-307.

83. Iwaki T., Kume-Iwaki A., Goldman J.E. (1990) Cellular distribution of alpha B-crystallin in nonlenticular tissues. J. Histochem. Cytochem., 38, 31-39.

84. Jedziniak J .A., Arredondo L.M., Meys M. (1986) Human lens enzyme alterations with age and cataract: glyceraldehyde-3-P dehydrogenase and triose phosphate isomerase. Curr. Eye Res., 5,119-126.

85. Johnston J.A., Dalton M.J., Gurney M.E., Kopito R.R. (2000) Formation of high molecular weight complexes of mutant Cu, Zn-superoxide dismutase in a mouse model for familial amyotrophic lateral sclerosis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12571-12576.

86. Johnston J.A., Ward C.L., Kopito R.R. (1998) Aggresomes: a cellular response to misfolded proteins. J. Cell Biol, 143, 1883-1898.

87. Julien J.P. (2001) Amyotrophic lateral sclerosis: unfolding the toxicity of the misfolded the SOD1 gene. Cell, 104, 581-591.

88. Karuppiah N., Sharma A. (1995) Cyclodextrins as protein folding aids. Biochem. Biophys. Res. Comm., 211, 60 - 66.

89. Kato K., Shinohara H., Kurobe N., Inaguma Y., Shimizu K., Ohshima K. (1991) Tissue distribution and developmental profiles of immunoreactive alpha B crystallin in the rat determined with a sensitive immunoassay system. Biochim. Biophys. Acta, 1074, 201-208.

90. Khajehpour M„ Troxler T., Nanda V., Vanderkooi J.M. (2004) Melittin as model system for probing interactions between proteins and cyclodextrins. Proteins, 55, 275-287.

91. Khanova H.A., Markossian K.A., Kleimenov S.Y., Levitsky D.I., Chcbotareva N.A., Golub N.V., Asryants R.A., Muronetz V.I., Saso L., Yudin I.K.. Muranov K.O., Ostrovsky M.A., Kurganov B.I. (2007) Effect of alpha-crystallin on thermal denaturation and aggregation of

rabbit muscle glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Biophys. Chem., 125, 521 -531.

92. Khanova H.A., Markossian K.A., Kurganov B.I., Samoilov A.M., Kleimenov S.Y., Levitsky D.I., Yudin I.K., Timofeeva A.C., Muranov K.O., Ostrovsky M.A. (2005) Mechanism of chaperone-like activity. Suppression of thermal aggregation of betaL-crystallin by alpha-crystallin. Biochemistry, 44, 15480-15487.

93. Khodarahmi R., Yazdanparast R. (2004) Refolding of chemically denatured alpha-amylase in dilution additive mode. Biochim. Biophys. Acta, 1674, 175-181.

94. Kim D.C., Kang M.H., Choi C.K., Ryu J.Y. (1997) Temperature effect on the kinetics of the polystyrene aggregation progress by using static and dynamic light scatterings. J. Korean Phys. Soc., 31, 271-276.

95. Kim, S.-H., Zhang, J., Jiang, Y., Zhou, H.-M., Yan, Y.-B. (2006) Assisting the reactivation of guanidine hydrochloride-denatured aminoacylase by hydroxypropyl cyclodextrins. Biophys. J., 91,686-693.

96. Kirschenbaum D.M. (1972) Molar absorptivity and A-l per cent-lcm values for proteins at selected wavelengths of the ultraviolet and visible region. Int. J. Pept. Protein Res., 4, 125-140.

97. Kodaka M. (2004) Interpretation of concentration-dependence in aggregation kinetics. Biophys. Chem., 109, 325-332.

98. Kopito R.R. (2000) Aggresomes, inclusion bodies and protein aggregation. Trends Cell Biol, 10, 524-530.

99. Koretz J.F., Augusteyn R.C. (1988) Electron microscopy of native and reconstituted alpha-crystallin aggregates. Curr. Eye Res., 7, 25-30.

100. Kudou M., Shiraki K., Takagi M. (2005) Stretched-exponential analysis of heat-induced aggregation of apo-concanavalin A. Protein J., 24, 193-199.

101. Kumagai H., Sakai H. (1983) A porcine brain protein (35 K protein) which bundles microtubules and its identification as glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase. J. Biochem., 93, 1259-1269.

102. Kumar M.S., Kapoor M.„ Sinha S., Reddy G.B. (2005) Insights into hydrophobicity and the chaperone-like function of alphaA- and alphaB-crystallins: an isothermal titration calorimetric study. J. Biol. Chem., 280, 21726-21730.

103. Kurganov B.I, (1982) Allosteric Enzymes. Kinetic Behaviour, John Wiley and Sons, Chichester.

104. Kurganov B.I., Kornilaev B.A., Chebotareva N.A., Malikov V.P., Orlov V.N., Lyubarev A.E., Livanova N.B. (2000) Dissociative mechanism of thermal denaturation of rabbit skeletal muscle glycogen phosphorylase b. Biochemistry, 39, 13144-13152.

105. Kuznetsova I. M., Stepanenko O. V., Turoverov K. K., Zhu L., Zhou J. M., Fink A.L., Uversky V. N. (2002) Unraveling multistate unfolding of rabbit muscle creatine kinase. Biochim. Biophys. Acta, 1596, 138-155.

106. Lakowicz J.R. (2006) in Principles of Fluorescence Spectroscopy, Springer, New York, pp. 954.

107. Le Bon C., Nicolai T., Durand D. (1999) Kinetics of aggregation and gelation of globular proteins after heat-induced denaturation. Macromolecules, 32, 6120-6127.

108. Leung D.K., Yang Z., Breslow R. (2000) Selective disruption of protein aggregation by cyclodextrin dimers. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 5050-5053.

109. Levashov P., Orlov V., Boschi-Muller S., Talfournier F., Asryants R„ Bulatnikov I., Muronetz V., Branlant G. and Nagradova N. (1999) Thermal unfolding of phosphorylating D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase studied by differential scanning calorimetry. Biochim. Biophys. Acta., 1433, 294-306.

110. Leydier C., Clottes E., Couthon F., Marcillat 0., Ebel C., Vial C. (1998) Evidence for kinetic intermediate states during the refolding of GdnHCl-denatured MM-creatine kinase. Characterization of a trapped monomelic species. Biochemistry, 37, 17579 - 17589.

111. Li J., Lin Z. and Wang C.C. (2001) Aggregated proteins accelerate but do not increase the aggregation of D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Specificity of protein aggregation. J. Prot. Chem., 20, 155-163.

112. Li J., Wang C.C. (1999) "Half of the sites'* binding of D-glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase folding intermediate with GroEL. J. Biol. Chem,, 274, 10790-10794.

113. Li Y„ Roberts C. J. (2009) Lumry-Eyring nucleated-polymerization model of protein aggregation kinetics. 2. Competing growth via condensation and chain polymerization, J. Phys. Chem. B., 113, 7020-7032.

114. Lin M.Y., Linsday H.M., Weitz D.A., Ball R.C., Klein R„ Meakin P. (1989) Universality of fractal aggregates as probed by light scattering. Proc. R. Soc. Lond. A., 423, 71-87.

115. Lindner R.A., Treweek T.M., Carver J.A. (2001) The molecular chaperone alpha-crystallin is in kinetic competition with aggregation to stabilize a monomelic molten-globule form of alphalactalbumin. Biochem. J., 354, 79-87.

116. Lou M.F. (2003) Redox regulation in the lens. Prog. Retin Eye Res., 22, 657-682.

117. Lovatt M., Cooper A., Camilleri P. (1996) Energetics of cyclodextrin-induced dissociation of insulin. Eur. Biophys. J., 24, 354-357.

118. Lyubarev A. E., Kurganov B. I., Orlov V. N., Zhou H. M. (1999) Two-state irreversible thermal dénaturai ion of muscle creatine kinase. Biophys. Chem., 79, 199-204.

119. Mach H., Trautman P.A., Thomson J.A., Lewis R.V. and Middaugh C-.R. (1990) Inhibition of alpha-crystallin aggregation by gamma-crystallin. J. Biol. Chem., 265, 4844-4848.

120. Manning M.C., Chou D.K., Muiphy B.M., Payne R.W., Katayama D.S. (2010) Stability of protein pharmaceuticals: an update. Pharm. Res., 27, 544-575.

121. Marlcossian K.A., Golub N.V., Chebotareva N.A., Asryants R.A., Naletova I.N., Muronetz V.l., Muranov K.A., Kurganov B.I. (2010) Comparative analysis of the effects of alpha-crystallin and GroEL on the kinetics of thermal aggregation of rabbit muscle glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Protein J., 29, 11-25.

122. Markossian K.A., Golub N.Y., Khanova H.A., Levitsky D.I., Poliansky N.B., et al. (2008) Mechanism of thermal aggregation of yeast alcohol dehydrogenase I. Role of intramolecular chaperone. Biochim, Biophys. Acta, 1784, 1286-1293.

123. Markossian K.A., Golub N.V., Kleymcnov S.Y., Muranov K.O., Sholukh M.V., Kurganov B.I. (2009a) Effect of a-crystallin on thermostability of mitochondrial aspartate aminotransferase. Int. J. Biol. Macromol, 44, 441-446.

124. Markossian K.A., Khanova H.A., Kleimenov S.Yu., Levitsky D.I., Chebotareva N.A., Asryants R.A., Muronetz V.l., Saso L., Yudin I.K., Kurganov B.I. (2006b) Mechanism of thermal aggregation of rabbit muscle glyceraldehyde 3 phosphate dehydrogenase. Biochemistry, 45, 13375-13384.

125. Markossian K.A., Kurganov B.I., Levitsky D.I., Khanova H.A., Chebotareva N.A, Samoilov A.M., Eronina T.B., Fedurkina N.V., Mitskevich L.G., Merem'yanin A.V., Kleymenov S.Yu., Makeeva V.F., Muronets V.l., Naletova I.N., Shalova I.N., Asryants R.A, Schmalhausen E.V., Saso L., Panyukov Yu.V., Dobrov E.N., Yudin I.K., Timofeeva A.C., Muranov K.O. and Ostrovsky M.A. (2006a) in Protein Folding, New Research (Obalinsky, T.R., Ed.), Nova Science Publishers Inc., New York, pp. 89-171.

126. Markossian K.A., Yudin I.K., Kurganov B.I. (2009b) Mechanism of suppression of protein aggregation by alpha-crystallin. Intern. J. Mol. Sei., 10, 1314-1345.

127. McLaren A.D., Shugar D. (1964). Photochemistry of Proteins and Nucleic Acids, Pergamon Press, London. Macmillan, New York.

128. Meng F. G., Hong Y. K., He H. W., Lyubarev A. E., Kurganov B. I., Yan Y. B., Zhou H. M. (2004) Osmophobic effect of glycerol on irreversible thermal denaturation of rabbit creatine kinase. Biophys.,/., 87, 2247-2254.

129. Meremyanin A. V., Eronina T. B., Chebotareva N. A., Kurganov B. I. (2008) Kinetics of thermal aggregation of glycogen phosphorylase b from rabbit skeletal muscle. Mechanism of protective action of alpha-crystallin. Biopolymers, 89, 124-134.

130. Meremyanin A.V., Eronina T.B., Chebotareva N.A., Kleimenov S.Y., Yudin I.K., et al. (2007) Effect of a-crystallin on thermal aggregation of glycogen phosphorylase b from rabbit skeletal muscle. Biochemistry (Mosc.), 72, 518-528.

131. Merlini G., Bellotti V., Andreola A., Palladini G„ Obici L., Casarini S., Perfetti V. (2001) Protein aggregation. Clin. Chem. Lab. Med., 39, 1065-1075.

132. Meyer-Siegler K„ Mauro D.J., Seal G., Wurzer J., deRiel J.K., Sirover M.A. (1991) A human nuclear uracil DMA glycosylase is the 37-kDa subunit of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 88, 8460-8464.

133. Mishra, R.S., Bose, S., Gu, Y., Li, R., Singh, N.J. (2003) Aggresome formation by mutant prion proteins: the unfolding role of proteasomcs in familial prion disorders. Alzheimers Dis., 5, 15-23.

134. Morris A.M., Watzky M.A., Finke R.G. (2009) Protein aggregation kinetics, mechanism, and curve-fitting: a review of the literature. Biochim. Biophys. Acta, 1794, 375-397.

135. Naletova I.N., Muronetz V.I., Schmalhausen E.V. (2006) Unfolded, oxidized, and thermoinactivated forms of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase interact with the chaperonin GroEL in different ways. Biochim. Biophys. Acta, 1764, 831-838.

136. Nelson, D.L., Cox, M.M. (2005) Lehninger Principles of Biochemistry, W.H. Freeman and Company, New York, p. 505.

137. Noda L„ Kuby S.A., Lardy H. (1955) ATP-creatine transphosphorylase. Meth. Enzymol., 2, 11505-11610.

138. Otzen D.E., Knudsen B.R., Aachmann F., Larsen K.L., Wimmer R. (2002) Structural basis for cyclodextrins' suppression of human growth hormone aggregation, Protein Sci., 11, 1779-1787.

139. Ozawa E., Hagiwara Y., Yoshida M. (1999) Creatine kinase, cell membrane and Duchenne muscular dystrophy. Mo). Cell. Biochem., 190, 143-151.

140. Panyukov Y., Yudin L, Drachev. V., Dobrov. E.. Kurganov B. (2007) The study of amorphous aggregation of tobacco mosaic virus coat protein by dynamic light scattering. Biophys. Chem., 127, 9-18.

141. Perraut C., Clottes E., Leydier C., Vial C., Marcillat O. (1998) Role of quaternary structure in muscle creatine kinase stability: tryptophan 210 is important for dimer cohesion. Proteins, 32, 43-51.

142. Perutz M.F. (1997) Amyloid fibrils - mutations make enzyme polymerize. Nature, 385, 773-775.

143. Peschek J., Braun N., Franzmann T.M., Georgalis Y., Haslbeck M., Weinkauf S., Buehner J. (2009) The eye lens chaperone alpha-erystallin forms defined globular assemblies. Proc Natl Acad Sci U S A., 106, 13272-13277.

144. Philo J.S. (2006) Is any measurement method optimal for all aggregate sizes and types? A APS J., 8, E564-571.

145. Philo J.S., Arakawa T. (2009) Mechanisms of protein aggregation. Curr. Pharm. Biotechnol., 10, 348-351.

146. Polyakova O.V., Roitel Q., Asryants R.A., Poliakov A.A., Branlant G., Muronetz V.I. (2005) Misfolded forms of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase interact with GroEL and inhibit chaperonin-assisted folding of the wild-type enzyme. Protein Sci., 14, 921-928.

147. Pouzot M., Nicolai T., Durand D., Benyahia L. (2004) Structure factor and elasticity of a heat-set globular protein gel. Macromolecules, 37, 614-620.

148. Prusiner S.B., Hsiao K.K. (1994) Human prion diseases. Annals Neurol., 35, 385-395.

149. Pullara F., Emanuele A. (2008) Early stages of beta2-microglobulin aggregation and the inhibiting action of alphaB-crystallin. Proteins, 73, 1037-1046.

150. Putilina T„ Skouri-Panet F., Prat K., Lubsen N.H., Tardieu A. (2003) Subunit exchange demonstrates a differential chaperone activity of calf alpha-erystallin toward beta LOW-and individual gamma-crystallins. J. Biol. Chem., 278, 13747-56.

151. Putney S., Herlihy W., Royal N„ Pang H., Aposhian H. V., Pickering L,, Belagaje R., Biemann K., Page D., Kuby S., Schimmel P. (1984) Rabbit muscle creatine phosphokinase. cDNA cloning, primary structure and detection of human homologues, J. Biol. Chem., 259, 14317-14320.

152. Rachdan D„ Lou M.F., Harding J.J. (2004) Revival of inactive glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase in human cataract lenses by reduction. Exp. Eye. Res., 79, 105-109.

153. Raman B., Rao C.M. (1994) Chaperone-like activity and quaternary structure of alpha-erystallin. J. Biol. Chem., 269, 27264-27268.

154. Raman B., Rao C.M. (1997) Chaperone-like activity and temperature-induced structural changes of alpha-erystallin. J. Biol. Chem., 272, 23559-23564.

155. Rao J.K., Bujacz G., Wlodawer A. (1998) Crystal structure of rabbit muscle creatine kinase. FEBS Lett., 439, 133 - 137.

156. Rasmussen T., van de Weert M., Jiskoot W., Kasimova M.R. (2011) Thermal and acid denaturation of bovine lens a-crystallin. Proteins, 79, 1747-58.

157. Reddy G.B., Das K.P., Petrash J.M., Surewicz W.K. (2000) Temperature-dependent chaperone activity and structural properties of human alphaA- and alphaB-crystallins. J. Biol. Chem., 275, 4565-4570.

158. Rekas A., Jankova L., Thorn D.C., Cappai R., Carver J.A. (2007) Monitoring the prevention of amyloid fibril formation by alpha-crystallin. Temperature dependence and the nature of the aggregating species. FEBS J., 274. 6290-6304.

159. Rezaei-Ghaleh N., Ramshini H., Ebrahim-Habibi A., Moosavi-Movahedi A.A., Nemat-Gorgani M. (2008) Thermal aggregation of alpha-chymotrypsin: role of hydrophobic and electrostatic interactions. Biophys. Chem., 132, 23-32.

160. Roberts C.J. (2006) Non-native protein aggregation. Pathways, kinetics, and shelflife prediction. In: Misbehaving Proteins: Protein Misfolding, Aggregation, and Stability (Murphy R.M., Tsai A.M., eds.), Springer, New York, pp. 17-46.

161. Roberts C.J. (2007) Non-native protein aggregation kinetics. Biotechnol. Bioeng., 98, 927-938.

162. Roman S.G., Chebotareva N.A., Eronina T.B., Kleymenov S.Y., Makeeva V.F., Poliansky N.B., Muranov K.O., Kurganov B.I. (2011) Does the crowded cell-like environment reduce the chaperone-like activity of alpha-crystallin? Biochemistry, 50, 10607-10623.

163. Rosenberg A.S. (2006) Effects of protein aggregates: an immunologic perspective. A A PS J., 8, E501-E507.

164. Rossmann M.G., Argos P. (1981) Protein folding. Annu Rev Biochem., 50, 497-532.

165. Roy D., Dillon J., Wada E„ Chaney W., Spector A. (1984) Nondisulfide polymerization of gamma- and beta-crystallins in the human lens. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A, 81, 2878-2881.

166. Saenger W. (1980) Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry. Angew. Chem. Int. Ed. Engl, 19, 344-362.

167. Samra H.S., He F., Bhambhani A., Pipkin J.D., Zimmerer R,, Joshi S.B., Middaugh C.R. (2010) The effects of substituted cyclodextrins on the colloidal and conformational stability of selected proteins. J. Pharm. Sci., 99,2800-2818.

168. Schardinger F. (1904) Wien Klin. Wochenschr., 17, 207.

169. Schiffenbauer Y. S., Meir G., Cohn M.. Neeman M. (1996) Cyclocreatine transport and cytotoxicity in rat glioma and human ovarian carcinoma cells: 31P-NMR spectroscopy. Am. J. Physiol, 270, 160-169.

170. Schuck P. (2000) Size distribution analysis of macromolecules by sedimentation velocity ultracentri(ligation and Lamm equation modeling. Biophys. J., 78, 1606-1619.

171. Scopes R.K., Stoter A. (1982) Purification of all glycolytic enzymes from one muscle extract. Meth. Enzymol., 90, 479-490.

172. Senisterra G.A., Ghanei H., Khutoreskaya G., Dobrovetsky E., Edwards A.M., Prive G.G., Vedadi M. (2010) Assessing the stability of membrane proteins to detect ligand binding using differential static light scattering. J. Biomol. Screen., 15, 314-320.

173. Senisterra G.A., Markin E., Yamazaki K., Hui R., Vedadi M., Awrey D.E. (2006) Screening for ligands using a generic and high-throughput light-scattering-based assay. J. Biomol. Screen., 11, 940-948.

174. Sergeev Y.V., Soustov L.V., Chelnokov E.V., Bityurin N.M., Backlund Jr. P.S., Wingfield P.T., Ostrovsky M.A., Hejtmancik J.F. (2005). Increased sensitivity of amino-arm truncated betaA3-crystal 1 in to UV-light-induced photoaggregation. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 46, 3263-3273.

175. Setlow R,, Doyle B. (1954) The effect of temperature on the ultraviolet light inactivation of trypsin. Arch. Biochem. Biophys., 48, 441-447.

176. Setlow R., Doyle B. (1957) The action of monochromatic ultraviolet light on proteins. Biochim. Biophys. Acta, 24, 27-41.

177. Shalova I.N., Naletova I.N., Saso L., Muronetz V.I., Izumrudov V.A. (2007) Interaction of polyelectrolytes with proteins, 3. Influence of complexing polycations on the thermoaggregation of oligomeric enzymes. Macromol Bioscl, 1, 929-939.

178. Sharma K.K., Kaur H., Kumar G.S., Kester K. (1998) Interaction of l,r-bi(4-anilino)naphthalene-5,5'-disulfonic acid with alpha-crystallin. J. Biol. Chem., 273, 8965-8970.

179. Sharma L,„ Sharma A. (2001) Influence of cyclodextrin ring substituents on folding-related aggregation of bovine carbonic anhydrase. Eur. J. Biochem., 268, 2456 2463.

180. Shinozaki K., Konakahara T., Okuno H., Kodaka M. (2003) Analysis of fibril formation of amyloid-beta-protein by stretched exponential function, Protein Peptide Lett., 10, 569-574.

181. Siezen R.J., Bindels J., Hoenders H.J. (1980) The quaternary structure of bovine a-crystallin. Effects of variations in alkaline pH, ionic strength, temperature and calcium ion concentration. Eur. J. Biochem., Ill, 435-444.

182. Sigurjonsdottir J.F., Loftsson T., Masson M. (1999) Influence of cyclodextrins on the stability of the peptide salmon calcitonin in aqueous solution. Int. J. Pharm., 186, 205-213.

183. Singh R., Green M.R. (1993) Sequence-specific binding of transfer RNA by glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Science, 259, 365-368.

184. Sirover M.A. (1999) New insights into an old protein: the functional diversity of mammalian glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase. Biochim. Biophys, Acta, 1432, 159-184.

185. Sirover M.A. (2011) On the functional diversity of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase: biochemical mechanisms and regulatory control. Biochim. Biophys. Acta, 1810, 741-751.

186. Speed M.A., King J., Wang D.I.C. (1997) Polymerization mechanism of polypeptide chain aggregation. Biotechnol. Bioeng., 54, 333-343.

187. Srinivasan A.N., Nagineni C.N., Bhat S.P. (1992) alpha A-crystallin is expressed in non-ocular tissues. J. Biol. Chem., 267, 23337-23341.

188. Sugunakar Y.P., Przybycien T.M. (1996) Simulations of reversible protein aggregate and crystal structure. Biophys. J., 70, 2888-2902.

189. Szejtli J. (1982) Cyclodextrins and their inclusion complexes, Akadimiai Kiado, Budapest. P. 17-30.

190. Szejtli J. (1997) Utilization of cyclodextrins in industrial products and processes. J. Mater. Chem., 7, 575-578.

191. Szejtli J. (1998) Introduction and General Overview of Cyclodextrin Chemistry. Chem Rev., 98, 1743-1754.

192. Tavoravipas S., Hirayama P., Takeda S., Arima H., Uekama K. (2006) Effects of cyclodextrins on chemically and thermally induced unfolding and aggregation of lysozyme and basic fibroblast growth factor. J. Pharm. Sci., 95, 2722 - 2729.

193. Tavornvipas S., Tajiri S., Hirayama F„ Arima H., Uekama K. (2004) Effects of hydrophilic cyclodextrins on aggregation of recombinant human growth hormone. Pharm. Res., 21, 2369 - 2376.

194. Thomson J. A., Augusteyn R.C. (1983) alpha m-Crystallin: the native form of the protein? Exp. Eye Res., 37, 367-377.

195. Timasheff S.N. (1993) The control of protein stability and association by weak interactions with water: how do solvents affect these processes? Annu. Rev. Biophys. Biomol. Struct., 22, 67-97.

196. Tisdale E.J. (2001) Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase is required for vesicular transport in the early secretory pathway. J. Biol .Chem., 276, 2480-2486.

197. Toda M., Itoh H., Kondo Y., Hamada F. (2007) HSP90-like artificial chaperone activity based on indole beta-cyclodextrin. Bioorg. Med. Chem., 15, 1983-1988.

198. Tomita S., Yoshikawa H„ Shiraki K. (2011) Arginine controls heat-induced cluster-cluster aggregation of lysozyme at around the isoelectric point. Biopolymers, 95, 695-701.

199. Tristan C., Shahani N., Sedlak T.W., Sawa A. (2011) The diverse fonctions of GAPDH: views from different subcellular compartments. Cell Signal., 23, 317-323.

200. Tsou C.L. (1993) Conformational flexibility of enzyme active sites. Science, 262, 380-381.

201. Tsou C.L. (1998) Active site flexibility in enzyme catalysis, Ann. N.Y. Acad. Sci., 864, 1-8.

202. van den Oetelaar P. J., van Someren P. F., Thomson J. A., Siezen R. J. and Hoenders H. J. (1990) A dynamic quaternary structure of bovine alpha-crystallin as indicated from intermolecular exchange of subunits. Biochemistry, 29, 3488-3493

203. van Garderen H.F., Pantos E, Dokter W.H., Beelen T.P.M., van Santen R.A. (1994) Cluster-cluster aggregation and calculated SAXS patterns: application to concentration dependence of fractal parameters, Modelling Simul. Mater. Sci. Eng., 2, 295-312.

204. Van Montfort R., Slingsby C., Vierling E. (2001) Structure and function of the small heat shock protein/alpha-crystal 1 in family of molecular chaperones. Adv. Protein Chem., 59, 105-156.

205. Vanhoudt J., Abgar S., Aerts T., Clauwaert J. (2000) Native quaternary structure of bovine alphacrystallin.Biochemistry, 39, 4483-4492.

206. Vanhoudt J., Aerts T., Abgar S. and Clauwaert J. (1997) Quaternary structure and interaction parameters of bovine a-crystallin: influence of isolation conditions. Progr. Colloid. Polym. Sci., 107, 88-93.

207. Velasco P.T., Lukas T.J., Murthy S.N., Duglas-Tabor Y„ Garland D.L., Lorand L. (1997) Hierarchy of lens proteins requiring protection against heat-induced precipitation by the alpha crystallin chaperone. Exp. Eye Res., 65, 497-505.

208. Vetri V., DAmico M., Fodera V., Leone M., Ponzoni A., Sberveglieri G., Militello V. (2011) Bovine Serum Albumin protofibril-like aggregates formation: solo but not simple mechanism, Arch. Biochem. Biophys., 508, 13-24.

209. Villiers A. (1891) Sur la transformation de la fécule en dextrine par le ferment butyrique. Compt. Rend. Fr. Acad. Sci., 112, 435-438

210. Vladimirov Y.A., Roshchupkin D.I., Fesenko E.E. (1970) Photochemical reactions in amino acid residues and inactivation of enzymes during U.V.-irradiation. Photochem. Photohiol., 11, 227-246.

211. Voss P., Hajimiragha H., Engels M., Ruhwiedel C., Cal les C., Schroeder P., G rune T. (2007) Irradiation of GAPDH: a model for environmentally induced protein damage. Biol. Chem., 388, 583-592.

212. Walker M.L., Borkman R.F. (1989) Light scattering and photocrosslinking in the calf lens crystallins gamma-Ik III and IV. Exp. Eye Res., 48, 375-383.

213. Wang K., Kurganov B.I. (2003) Kinetics of heat- and acidification-induced aggregation of firefly luciferase. Biophys. Chem., 106, 97-109.

214. Wang K„ Spector A. (1994) The chaperonc activity of bovine alpha crystallin. Interaction with other lens crystallins in native and denatured states. J. Biol. Chem., 269, 13601-13608.

215. Wang W. (1999) Instability, stabilization, and formulation of liquid protein pharmaceuticals. Int. J. Pharm., 185, 129-188.

216. Wang W. (2005) Protein aggregation and its inhibition in biopharmaceutics. Int. J. Pharm., 289, 1-30.

217. Webb T. I., Morris G. E. (2001) Structure of an intermediate in the unfolding of creatine kinase. Proteins, 42, 269-278.

218. Weiss W.F. 4th, Young T.M., Roberts C.J. (2009) Principles, approaches, and challenges for predicting protein aggregation rates and shelf life. J. Pharm. Sci., 98, 1246-1277.

219. Weitz D.A., Huang J.S., Lin M.Y., Sung J. (1985) Limits of the fractal dimension for irreversible kinetic aggregation of gold colloids. Phys. Rev. Lett., 54, 1416-1419.

220. Weitz D.A., Lin M.Y. (1986) Dynamic scaling of cluster-mass distributions in kinetic colloid aggregation. Phys. Rev. Lett, 57, 2037-2040.

221. Wood J.D., Beaujeux T.P., Shaw P.J. (2003) Protein aggregation in motor neurone disorders. Neuropathol. Appl. Neurobiol, 29, 529-545.

222. Yamamoto T., Fukui N.. Hori A., Matsui Y. (2006) Circular dichroism and fluorescence spectroscopy studies of the effect of cyclodextrins on the thermal stability of chicken egg white lysozyme in aqueous solution. J. Mol. Struct., 782, 60-66.

223. Yan H., Lou M.F., Fernando M.R., Harding J.J. (2006) Thioredoxin, thioredoxin reductase, and alpha-crystallin revive inactivated gl veer aldehyde 3-phosphate dehydrogenase in human aged and cataract lens extracts. Mol. Vis., 12, 1153-1159.

224. Yazdanparast R., Khodagholi F. (2006) Kinetic aspects of alkaline phosphatase refolding in the presence of alpha-eye 1 odextrin. Arch Biochem Biophys., 446, 11-19.

225. Yoshikiyo K., Takeshita R„ Yamamoto T., Takahashi T., Matsui Y. (2007) The effects of cyclodextrins on the thermal denaturation and renaturation processes of bovine pancreatic ribonuclease A in an aqueous solution studied by circular dichroism and fluorescence spectroscopy. J. Mol. Struct., 832, 96-100.

226. Zarghami N.. Giai M., Yu H., Roagna R., Ponzone R.. Katsaros D.. Sismondi P., Diamandis E. P. (1996) Creatine kinase BB isoenzyme levels in tumour cytosols and survival of breast cancer patients. Br. J. Cancer, 73, 386-390.

227. Zhang Y., Fan Y.X., Huang G. C, Zhou J. X., Zhou J. M. (1998) Equilibrium intermediates in the unfolding pathway of creatine kinase. Biochem. Biophys. Res. Commun., 246, 609-612.

228. Zhao T. J., Liu Y., Chen Z., Yan Y. B., Zhou H. M. (2006) The evolution from asparagine or threonine to cysteine in position 146 contributes to generation of a more efficient and stable form of muscle creatine kinase in higher vertebrates. Int. J. Biochem. Cell Biol., 38, 1614-1623.

229. Zhu L., Fan Y. X., Perrett S., Zhou J. M. (2001a) Relationship between kinetic and equilibrium folding intermediates of creatine kinase. Biochem. Biophys. Res. Commun., 285, 857-862.

230. Zhu L,. Fan Y. X., Zhou J. M. (2001b) Identification of equilibrium and kinetic intermediates involved in folding of urea-denatured creatine kinase. Biochim. Biophys. Acta, 1544, 320-332.

231. Zia V., Rajewski R.A., Stella V.J. (2001) Effect of cyclodextrin charge on complexation of neutral and charged substrates: comparison of (SBE)?M-p-CD to HP-p-CD. Pharm. Res., 18, 667-673.