Вклад клинических, инструментальных, генетических и биохимических факторов в оценку риска больных с кальцинированным аортальным стенозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Типтева Татьяна Алексеевна

  • Типтева Татьяна Алексеевна
  • кандидат науккандидат наук
  • 2018, ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации
  • Специальность ВАК РФ14.01.05
  • Количество страниц 157
Типтева Татьяна Алексеевна. Вклад клинических, инструментальных, генетических и биохимических факторов в оценку риска больных с кальцинированным аортальным стенозом: дис. кандидат наук: 14.01.05 - Кардиология. ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» Управления делами Президента Российской Федерации. 2018. 157 с.

Оглавление диссертации кандидат наук Типтева Татьяна Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Клиническая характеристика больных аортальным стенозом

1.2. Возможности оценки состояния аортального клапана и миокарда при помощи эхокардиографического обследования и глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом

1.3. Роль молекулярно-генетических факторов фиброза и воспаления в патогенезе аортального стеноза

1.3.1. Многофункциональный цитокин: трансформирующий фактор роста Р1

1.3.2. Многофункциональный цитокин: фактор некроза опухоли

1.3.3. Провоспалительные цитокины и роль интерлейкина-10

1.3.4. Проостеогенный и профибротический цитокин остеопонтин

1.4. Роль клинических, инструментальных и лабораторных параметров в

прогнозировании неблагоприятных исходов больных аортальным стенозом

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. План исследования

2.2. Характеристика всей группы больных

2.3. Инструментальные методы исследования

2.3.1. Электрокардиография

2.3.2. Трансторакальная эхокардиография

2.3.3. Оценка глобальной продольной деформации

2.4. Лабораторные методы исследования

2.5. Исследование генетических полиморфных маркеров

2.6. Статистическая обработка данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнительная характеристика больных в зависимости от тяжести порока... 54 3.1.1. Сравнительная клиническая и инструментальная характеристика больных в зависимости от тяжести порока

3.1.2. Сравнительная характеристика биохимических показателей больных аортальным стенозом в зависимости от тяжести порока

3.1.3. Исследование полиморфных маркеров генов фиброза, воспаления и кальцификации у больных аортальным стенозом различной степени тяжести

3.2. Параметры глобальной продольной деформации левого желудочка в зависимости от тяжести порока

3.3. Оценка клинического течения заболевания по данным двухлетнего

наблюдения

3.3.1.Анализ клинических, инструментальных, генетических и биохимических факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятных исходов

3.3.1.1. Анализ факторов, ассоциированных со всеми фатальными исходами

3.3.1.2. Анализ факторов, ассоциированных с сердечно-сосудистыми фатальными исходами

3.3.1.3. Анализ факторов, ассоциированных с «любым» первым неблагоприятным исходом

3.3.1.4. Анализ влияния факторов на развитие исхода, ассоциированного с хронической сердечной недостаточностью

3.4. Анализ факторов, ассоциированных с развитием неблагоприятных исходов у больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка

3.5. Расчет прогностических моделей риска комбинаций неблагоприятных исходов

3.5.1. Модель расчета риска развития всех фатальных исходов

3.5.2. Модель расчета риска «любого» первого неблагоприятного исхода

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Репрезентативность изучаемой группы больных АС различной степени тяжести по клиническим, инструментальным, лабораторным и генетическим характеристикам

4.2. Оценка структурно-функциональных особенностей миокарда левого желудочка у больных аортальным стенозом различной степени тяжести с

сохраненной систолической функцией левого желудочка при помощи метода глобальной продольной деформации

4.3. Взаимосвязь клинических, инструментальных и биохимических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС

4.4. Взаимосвязь генетических факторов с развитием неблагоприятных исходов больных АС

4.5. Взаимосвязь параметров глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка с развитием неблагоприятных исходов

4.6. Модели расчета риска развития неблагоприятных исходов у больных

аортальным стенозом

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

АГ

АК

АПФ

АС

ВСС

ГЛЖ

ДАД

ИАХСН

ИБС

ИМ

ИМТ

КДО

КСО

КДР

ЛВП

ЛЖ

ЛНП

ЛП

ЛПа

МА

МК

МКМ

ММ ЛЖ

нд

НС

НИ

ОКС

ОХС

ПАК

ПЦР

САД

СД

СРБ

ССЗ

ССФИ

ТД

ТЗСЛЖ

ТИАК

ТМЖП

ТЭ

ФВ

ФИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

артериальная гипертензия аортальный клапан ангиотензинпревращающий фермент аортальный стеноз внезапная сердечная смерть гипертрофия левого желудочка диастолическое артериальное давление

исход, ассоциированный с хронической сердечной недостаточностью ишемическая болезнь сердца инфаркт миокарда индекс массы тела

конечный диастолический объем левого желудочка

конечный систолический объем левого желудочка

конечный диастолический размер левого желудочка

липопротеины высокой плотности

левый желудочек

липопротеины низкой плотности

левое предсердие

липопротеин а

мерцательная аритмия

митральный клапан

межклеточный матрикс

масса миокарда левого желудочка

различия недостоверны

нестабильная стенокардия

неблагоприятный исход

острый коронарный синдром

общий холестерин

площадь отверстия аортального клапана полимеразная цепная реакция систолическое артериальное давление сахарный диабет (2 типа) с-реактивный белок сердечно-сосудистое заболевание сердечно-сосудистые фатальные исходы тканевой допплер

толщина задней стенки левого желудочка (в диастолу)

транскатетерная имплантация аортального клапана

толщина межжелудочковой перегородки в диастолу

тромбоэмболия

фракция выброса

фатальные исходы

ФК фиброзное кольцо

ХВП хирургическая вальвулопластика

ХПН хроническая почечная недостаточность

ХСН хроническая сердечная недостаточность

ЭКГ электрокардиографическое исследование

ЭхоКГ эхокардиографическое исследование

BMP костные морфогенетические белки

GLPS глобальная продольная деформация левого желудочка

^-10 интерлейкин

¡Ь-10 ген интерлейкина

MMP матриксные металлопротеиназы

OPN остеопонтин

TGFP трансформирующий фактор роста в

тгв ген трансформирующего фактора роста в

TNF фактор некроза опухоли а

ТШ ген фактора некроза опухоли а

Рекомендованный список диссертаций по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вклад клинических, инструментальных, генетических и биохимических факторов в оценку риска больных с кальцинированным аортальным стенозом»

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на то, что кальцинированный аортальный стеноз (АС) является самой распространенной клапанной патологией среди лиц старше 65 лет [29, 152, 273], данные о его «естественном» течении немногочисленны. Известно, что в патологический процесс при этом заболевании вовлекаются как ткани аортального клапана (АК), так и на определенном этапе миокард левого желудочка (ЛЖ). Длительное время АС носит бессимптомный характер, а к моменту появления клинической картины заболевания изменения в миокарде ЛЖ зачастую уже необратимы. Интерпретация клинических симптомов, при их манифестации, также представляет сложности: в силу неспецифичности их часто связывают с другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), а малоподвижный образ жизни пожилых больных может сильно ограничивать диагностические возможности [8, 37]. Поэтому по некоторым данным до 60% больных не получают единственного возможного лечения - хирургической коррекции порока [60, 74, 83, 125, 157, 243, 290].

Применение современных рекомендаций по ведению больных с клапанными пороками сердца, определяющих своевременность хирургического вмешательства по показаниям к нему, имеют серьезные ограничения в применении. Так, согласно европейским и американским рекомендациям 2017 и 2014 гг. [64, 221] основным показанием для оперативного лечения является

л

выраженное сужение отверстия АК (площадь <1,0 см по данным эхокардиографии (ЭхоКГ)) в сочетании с симптомами (одышка, стенокардия, обмороки) и/или снижением фракции выброса (ФВ) ЛЖ менее 50%. К дополнительным показаниям к вальвулопластике в рекомендациях 2014 г. относят стойкое выраженное повышение уровня натрийуретического пептида в крови и выраженную гипертрофию миокарда ЛЖ.

Тем не менее, такой ЭхоКГ показатель, как ФВ ЛЖ является достаточно грубым и запоздалым отражением систолической дисфункции, и у 50% больных после протезирования АК так и не удается достичь восстановления

сократительной функции миокарда ЛЖ [61]. Уровень доказанности влияния дополнительных факторов, таких как повышение уровня натрийуретического пептида и ГЛЖ, на принятие решения об оперативном лечении остается довольно низким. Известное возможное влияние сопутствующих заболеваний, например АГ, на уровень биомаркера и степень ГЛЖ свидетельствует об их низкой специфичности [3, 9].

Определение новых факторов, которые могли бы прояснить механизмы прогрессирования заболевания, оптимизировать время хирургического вмешательства и которые могли бы стать потенциальной целью для терапевтического воздействия, остается актуальной задачей.

Одним из современных путей решения данной задачи является поиск молекулярных участников процессов воспаления, фиброза и кальцификации АК, лежащих в основе патогенеза заболевания. Тем не менее, перечисленные процессы происходят локально в АК и миокарде ЛЖ. И идентификация биомаркеров в периферической крови в такой ситуации маловероятна, на что указывают противоречивые результаты предшествующих клинических исследований [55, 159]. В то время как, изучение полиморфных маркеров генов предполагаемых биомаркеров могло бы дать больше данных о их возможной роли в патогенезе заболевания [72]. Наиболее интересными являются: провоспалительный и профибротический цитокин - фактор некроза опухоли (или TNF) и интерлейкины (в частности противовоспалительный ИЛ-10), профибротические и кальцифицирующие цитокины - трансформирующий фактор роста ß1 (или TGFßl) и остеопонтин (OPN).

Другим направлением изучения прогрессирования порока АК является выявление субклинической дисфункции ЛЖ при помощи новых ЭхоКГ методик исследования ЛЖ, в частности, при оценке параметров глобальной продольной деформации, основанной на послойном измерении степени систолической деформации миокарда.

СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ

Противоречивость результатов предшествующих научных исследований, множество факторов, влияющих на развитие и прогрессирование АС, и отсутствие методик прогнозирования неблагоприятных исходов определили цели и задачи настоящего исследования следующим образом.

ЦЕЛЬ

Изучение влияния клинических, инструментальных, генетических и биохимических параметров на клинические исходы больных с неоперированным кальцинированным аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Сравнить распределение частот аллелей и генотипов полиморфных маркеров генов TNF, IL-10, TGFßl в группах больных аортальным стенозом разной степени тяжести с учетом различий в клинических, инструментальных, и биохимических характеристиках.

2. Проанализировать параметры глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка в зависимости от степени тяжести порока.

3. Выявить независимые клинические, инструментальные, генетические и биохимические факторы риска неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения.

4. Выявить независимые клинические, инструментальные, генетические и биохимические факторы риска неблагоприятных исходов у больных аортальным стенозом с сохраненной систолической функцией левого желудочка.

5. Разработать модель расчета риска развития неблагоприятных исходов с использованием генетических факторов у больных аортальным стенозом по данным двухлетнего наблюдения.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА Впервые изучена частота встречаемости генотипов и аллелей полиморфных маркеров IL-10 С(-592)А, TGFßl Arg25Pro, TNF G(-238)A, G(308)A генов IL-10,

TGFßl, TNF у больных АС различной степени тяжести. Установлено более редкое носительство генотипа АА полиморфного маркера С(-592)А гена противовоспалительного цитокина IL-10 у больных с умеренной и тяжелой степенью порока.

В российском исследовании у больных АС с сохраненной систолической функцией левого желудочка выявлено снижение параметров глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка, усугубляющееся по мере нарастания степени тяжести порока.

Продемонстрирована независимая ассоциация носительства аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFßl и аллеля А полиморфного маркера С(-592)А гена IL-10 с развитием неблагоприятных исходов больных с неоперированным АС.

Установлено неблагоприятное прогностическое значение параметров глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка у больных АС различной степени тяжести с сохраненной систолической функцией ЛЖ.

Впервые рассчитана прогностическая модель риска развития неблагоприятных исходов в течение ближайших двух лет для неоперированных больных АС, включающая клинические, инструментальные и генетические показатели.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Обоснована целесообразность использования разработанной прогностической шкалы с учетом данных о носительстве аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFßl у больных с неоперированным АС для выявления наиболее тяжелой группы больных.

Больным АС с сохраненной систолической функцией ЛЖ рекомендуется включение в план обследования измерения параметров глобальной продольной деформации миокарда ЛЖ. Полученные данные позволяют выявить наиболее прогностически неблагоприятную группу, что может быть использовано для более раннего отбора больных для хирургического лечения.

Теоретическое значение исследования заключается в расширении представления о «естественном» течении АС: в проспективном исследовании

представлены данные о частоте развития фатальных и нефатальных исходов больных с данным заболеванием, выявлены факторы риска неблагоприятных исходов больных АС, получены новые данные о патогенетических механизмах прогрессирования порока и определена основа для планирования многоцентрового исследования.

Методология и методы диссертационного исследования В ходе исследования был использован клинико-диагностический комплекс обследований, включающий данные клинических, лабораторных (измерение биомаркеров в периферической крови и генетическое исследование полиморфных маркеров генов фиброза и воспаления) и инструментальных методов исследования (ЭхоКГ с применением методики определения глобальной продольной деформации миокарда левого желудочка).

Использованная методология позволила определить факторы риска развития неблагоприятных исходов больных с «естественным» течением АС и усовершенствовать подход по ведению больных с данной патологией для повышения эффективности лечебно-диагностических мероприятий. ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Среди больных аортальным стенозом с умеренной и тяжелой степенью тяжести порока по данным эхокардиографической оценки достоверно реже встречались носители генотипа АА полиморфного маркера С(-592)А гена противовоспалительного цитокина 1Ь-10.

2. Для больных аортальным стенозом любой степени тяжести с сохраненной систолической функцией левого желудочка характерно снижение параметров глобальной продольной деформации миокарда, усугубляющееся по мере нарастания степени тяжести порока.

3. По данным двухлетнего периода наблюдения больных аортальным стенозом независимыми факторами, ассоциированными с развитием всех фатальных и сердечно-сосудистых фатальных исходов являются: хроническая сердечная недостаточность Ш-1У функционального класса, уровень креатинина,

площадь аортального клапана, индекс массы миокарда и носительство аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil.

4. Независимыми факторами, ассоциированными с «любым» первым неблагоприятным исходом больных аортальным стенозом, являются: мерцательная аритмия, стенокардия, уровень креатинина, площадь аортального клапана, индекс массы миокарда и носительство аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil и аллеля А полиморфного маркера С(-592)А гена IL-10.

5. Снижение параметров глобальной продольной деформации является независимым фактором риска неблагоприятного исхода больных АС с сохраненной систолической функцией левого желудочка

6. Установлена значимая негативная прогностическая роль факторов: уровня креатинина, наличия хронической сердечной недостаточности III-IV функционального класса, площади аортального клапана, индекса массы миокарда левого желудочка и носительства аллеля Pro полиморфного маркера Arg25Pro гена TGFfil, что позволило рассчитать с 73% чувствительностью и 70% специфичностью вероятность наступления всех фатальных исходов и с 80% чувствительностью и 54,2% специфичностью вероятность развития «любого» первого неблагоприятного исхода больных неоперированным аортальным стенозом в течение ближайших двух лет.

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ

Достоверность полученных результатов подтверждена достаточным числом обследованных больных (n=191 пациент, срок наблюдения составил 2 года) с использованием современных инструментальных и лабораторных методов исследования и последующей статистической обработкой полученных данных. Полученные в ходе работы результаты отвечают современным представлениям о данной проблеме.

Апробация результатов состоялась на научной конференции кафедры терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом нефрологии

ФГБУ ДПО «Центральная государственная медицинская академия» УД Президента РФ 21.06.2017. Протокол №19.

Личный вклад автора состоит в непосредственном участии на всех этапах научного исследования. Автором лично проанализирована современная литература по изучаемой проблеме, сформулированы цели и задачи научной работы. Автор лично проводила отбор больных для участия в исследовании, полный клинический осмотр, сбор анамнеза и забор крови в рамках исследования, заполнение индивидуальных регистрационных карт. Организовывала выполнение дополнительных методов исследования: ЭКГ и ЭхоКГ исследований. Самостоятельно проводила подготовку крови для генетического и биохимического исследований и самостоятельно выполняла генетическое исследование. Самостоятельно наблюдала больных после выписки из стационара: проводила телефонные контакты с ними и их родственниками, отправляла запрос в поликлинику по месту жительства. На основании полученных результатов автором проведены анализ и статистическая обработка данных, интерпретация полученного материала, подготовлены публикации по выполненной работе, сформулированы основные положения и выводы диссертационной работы, разработаны практические рекомендации.

Отдельные материалы диссертации представлены на XIX всероссийском съезде сердечно - сосудистых хирургов (Москва, 2013 г.) и на Российском национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2017 г.).

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, из них 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационного исследования.

Структура и объем работы: диссертация изложена на 157 страницах печатного текста и состоит из введения, 4 глав, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 48 отечественных и 258 зарубежных источников. Материалы диссертации представлены в 46 таблицах и иллюстрированы 9 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Клиническая характеристика больных аортальным стенозом

АС является одной из частых причин смертности в пожилом возрасте. Распространенность заболевания составляет 2-7% у лиц старше 65 лет [288].

Распространенность АС увеличивается с возрастом, среди 80-летних присутствует у каждого десятого и у 3-5% - критический [120]. В российской популяции однозначные эпидемиологические исследования о частоте выявления заболевания отсутствуют, по некоторым данным, среди больных кардиологического профиля заболевание также высоко распространено и составляет 10,2% [48].

Заболевание у пожилых людей ассоциируется со значительным (до 50%) увеличением риска смерти от ССЗ и инфаркта миокарда (ИМ) [52], наличие у больного, перенесшего обострение ишемической болезни сердца (ИБС), сопутствующего порока АК любой степени тяжести ухудшает прогноз независимо от наличия других известных факторов риска [41], даже наличие некритического АС ассоциировано со значительным риском смерти [52, 255].

В результате крупных зарубежных эпидемиологических исследований [54, 107, 137, 196, 202, 212, 223, 235, 273, 298] были выявлены факторы риска развития АС, которые оказались сходными с атеросклерозом: возраст, гиперхолестеринемия, метаболический синдром, хроническая почечная недостаточность (ХПН), сахарный диабет. Тем не менее, об особой, отличной от атеросклероза, роли АС свидетельствуют следующие факты: до 50% больных с пороком АК не имеют других клинически значимых проявлений атеросклероза [204, 246], не у всех больных (лишь у 2-3%) старше 60 лет аортальный склероз прогрессирует с развитием АС [193, 273], отсутствует влияние липидснижающей терапии на развитие и прогрессию заболевания [95, 258, 273]. До настоящего времени так и не удалось установить механизмы, запускающие у 21 -26% пожилых больных кальцификацию АК, длительность стадии факторов риска и склероза АК до перехода у 9-15% в стадию АС [5].

Перечисленные обстоятельства создали основу для более глубокого изучения этой клинической группы.

Основными проявлениями АС являются симптомы триады Робертса (стенокардия, головокружение и одышка), возникновение которых зачастую не коррелирует со степенью тяжести порока, имеет низкую специфичность вследствие высокой частоты сопутствующих ассоциированных состояний (артериальной гипертензии (АГ) и ИБС) в этой возрастной группе.

По данным российских исследований головокружение или пресинкопальные состояния выявлялись у 74,3% больных АС, с частотой, не зависимой от тяжести АС [45], в зарубежных исследованиях у 8-34% у больных с критическим АС [173, 289]. При этом головокружения провоцировались как повышением артериального давления (АД), так и нарушениями ритма сердца и проводимости, физической нагрузкой, изменением положения тела (при ортостатической пробе) [45].

Частота сопутствующей АГ у больных АС была достаточно высокой по данным зарубежных (71-87%) [188, 192, 208, 211] и российских исследований (9293%) [6, 18, 19], что связано с возрастными особенностями больных АС.

Перенесенный ИМ у больных АС регистрировался примерно у 40-50% больных [6, 21, 26, 211], при этом частота выявления симптомов стенокардии была выше 63-65% в зарубежных [139, 155] и достигала 81,2% в российских исследованиях [45], что свидетельствует о наличии относительной коронарной недостаточности у больных АС. Частота выявления симптомов увеличивалась по мере нарастания степени тяжести порока [45].

Клинические проявления хронической сердечной недостаточности (ХСН) являются наиболее частым симптомами больных АС [87]. При этом наличие тяжелой (ХСН Ш-1У ФК КУНА) выявляется у 44-83% [87, 185] больных. Частота выявления ХСН коррелировала с нарастанием степени тяжести порока по данным зарубежных [192, 285] и российских авторов [26, 45].

Широкий разброс данных о частоте встречаемости сопутствующих нарушений ритма у больных АС, в частности мерцательной аритмии (МА),

согласно предшествующим исследованиям (от 5% до 43,7-47,5%), указывает на недостаточность данных по этому вопросу [6, 11, 26, 99, 141, 142, 173, 211, 280]. При этом в некоторых исследованиях не было отмечено увеличения частоты выявления МА по мере утяжеления степени порока [141, 172].

Перенесенный инсульт в анамнезе встречался у 11-12,1% больных с критическим АС [26, 173, 290], и у 18,8% больных всех степеней тяжести порока [45].

Нарушения липидного обмена: повышение уровня общего холестерина (ОХС), липопротеинов низкой плотности (ЛНП), триглицеридов (ТГ), липопротеина А, снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛВП) отмечались примерно у 40% больных АС [211, 223, 273].

Около трети больных с критическим АС (30-34,4%) страдают сахарным диабетом (СД) по российским данным [26, 36], что сопоставимо с зарубежными данными (от 18-19% до 43%) [165, 239, 254].

Снижение почечной функции (креатинин>132мкмоль/л) отмечалось у 23,2% [278], (креатинин>176мкмоль/л) у 5-11 % [187, 290] больных с критическим АС.

Общей закономерностью консервативной терапии больных АС является отсутствие препаратов с доказанной эффективностью в отношении замедления прогрессирования заболевания и, соответственно, исходов больных [64]. Тем не менее, продолжается изучение потенциальных лекарственных препаратов для возможного лечения АС.

Препараты, уменьшающие постнагрузку на миокард (антагонисты кальциевых каналов) считаются противопоказанными. Тем не менее, у больных с начальным или умеренным АС возможно применение таких вазодилататоров как гидралазин и производных нитроглицерина [140]. Для лечения приступов стенокардии и ХСН у больных АС применение нитратов и диуретиков допустимо с осторожностью, вследствие возможного снижения сердечного выброса.

Одной из наиболее изученных групп препаратов при АС является ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - статины. Обоснованием применения препаратов этой группы является концепция активного воспаления у больных АС,

а также более выраженная скорость прогрессирования заболевания у больных с гиперхолестеринемией [145, 241]. В результате крупных рандомиизированных исследований: SALTIRE (Scottish Aortic Stenosis and Lipid Lowering Trial, Impact on Regression),) SEAS (Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis), ASTRONOMER (Effects of Rosuvastatin on Aortic Stenosis Progression) было отсутствие влияния липид - снижающей терапии на прогрессирование заболевания, независимо от степени тяжести порока АК [95, 258]. В то же время препараты были эффективны у больных АС в отношении предотвращения смерти в результате ССЗ ишемического генеза [95].

Учитывая присутствие ангиотензинпревращающих (АПФ) ферментов и киназ в стенозированном АК, участвующих в продукции ангиотензина II, молекулы с провоспалительной и профибротической активностью, применение препаратов ингибиторов АПФ предполагалось эффективным в лечении заболевания. Однако, по последним данным, ингибиторы АПФ не оказывают никакого эффекта в лечении АС [256]. Возможным объяснением этого факта является большое количество химаз в АК, которые также могут превращать ангиотензин I в ангиотензин II.

Неоднозначные данные по возможности применения антагонистов рецепторов ангиотензина I, в частности олмесартана и кандесартана, получены у больных АС [53, 178]. Результаты исследований антагониста рецептора альдостерона эплеренона были отрицательными в отношении замедления прогрессирования порока [274].

Хорошо известная по данным литературы связь нарастания кальцификации АК и нарушений минерального обмена при прогрессировании остеопороза [23, 194, 275] послужила основанием применения препаратов, ингибирующих остеокласты и предотвращающих резорбцию ими костной ткани, -бисфософонатов [249]. В небольшом ретроспективном исследовании терапия, направленная на лечение остеопороза, в том числе с применением бисфосфонатов, была независимым фактором, уменьшающим прогрессию АС [268]. Другими потенциальными препаратами, проходящими в настоящий момент

клинические испытания являются фитат (инозитол 6 - фосфат), блокирующий процесс кальцификации [127], и витамин К в качестве дополнительной терапии больных АС [175].

Таким образом, больные АС представляют собой разнородную группу больных старшего возраста, с преобладанием клинических симптомов (обмороков, стенокардии, одышки), имеющих неспецифический характер и требующих дополнительного обследования с целью верификации диагноза и уточнения степени тяжести порока АК, на основании которых возможно выделение группы больных, нуждающихся в оперативном лечении. Известные неоднозначные литературные данные о высокой частоте сопутствующей АГ (до 93%), ИМ (до 50%) и МА (до 47,5%) у больных АС создают предпосылки для более детального изучения клинических особенностей таких больных. Консервативное лечение АС в настоящее время продолжает носить паллиативный характер. Тем не менее, недостаточность проспективных исследований с использованием лекарственных препаратов у больных АС не позволяет сделать окончательных выводов об их применении и требует дальнейшего изучения для расширения представлений об особенностях консервативного ведения больных АС.

1.2. Возможности оценки состояния аортального клапана и миокарда при помощи эхокардиографического обследования и глобальной продольной деформации у больных аортальным стенозом

ЭхоКГ является основным методом диагностики АС [64, 221]. Диагностическими признаками данного порока являются повышение эхогенности АК, уменьшение его открытия во время систолы. Степень тяжести АС оценивают при помощи показателей: скорости потока на АК, максимального и среднего градиента давления на АК и площади отверстия АК. Также можно визуально оценить степень кальцификации АК при помощи ЭхоКГ :1 - отсутствие кальцификации; 2 - начальная степень (мелкие изолированные кальцинаты); 3 -

умеренная (множественные кальцинаты); 4 - тяжелая (утолщение и кальцификация всех створок) [254]. ЭхоКГ позволяет выявить гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) и нарушение систолической и диастолической функции ЛЖ, оценить состояние других камер и клапанов сердца. Проба с добутамином на фоне проведения ЭхоКГ позволяет оценить тяжесть порока при бессимптомном течении заболевания.

Известно, риск прогрессирования порока и развитие неблагоприятных исходов у больных АС ассоциирован с изменениями следующих ЭхоКГ параметров: степень кальцификации АК, пиковая аортальная скорость изгнания, ФВ ЛЖ, выраженная ГЛЖ [33, 62, 90, 254], наличие легочной гипертензии [68, 121, 292]. Параметры, получаемые в ходе нагрузочной ЭхоКГ пробы (отсутствие изменения площади АК, увеличение градиента давления на АК и снижение сократительного резерва, определяемого по отсутствию прироста ФВ ЛЖ в ответ на стимуляцию добутамином) также показали свою неблагоприятную прогностическую значимость [135, 214].

Тем не менее, использование перечисленных показателей для оценки риска прогноза больных АС имеет ряд существенных ограничений. ФВ ЛЖ является достаточно поздним отражением систолической дисфункции миокарда ЛЖ, которая сохраняется у 50% больных даже после протезирования АК [61].Также стало известно, что более ранние изменения в миокарде ЛЖ (ГЛЖ и появление диастолической дисфункции миокарда ЛЖ) могут быть обратимыми после хирургической коррекции порока [12, 17, 20, 210, 252, 267]. Оценка степени кальцификации АК носит зачастую субъективный характер. Проведение нагрузочной ЭхоКГ пробы часто не представляется возможным в этой возрастной группе, в том числе, в силу наличия тяжелых сопутствующих заболеваний.

Поиск новых методов, позволяющих выявлять систолическую дисфункцию миокарда на ранних доклинических стадиях, приобретает особую актуальность. К таким методам относят тканевой допплер (ТД) движения фиброзного кольца митрального клапана (МК) и оценку деформации миокарда.

По данным ТД движения фиброзного кольца МК у больных АС снижение продольного систолического укорочения ЛЖ (пик S') было связано с утяжелением степени стеноза [77, 277] и имело независимую прогностическую значимость [182], что было внесено в рекомендации по ведению больных с пороками клапанов.

Сравнительные исследования метода ТД движения фиброзного кольца МК и оценки деформации показали, что метод деформации ЛЖ отличается лучшей воспроизводимостью [123] и более высокой чувствительностью [154] в отношении оценки ранней систолической дисфункции миокарда ЛЖ.

Расчет деформации миокарда ЛЖ возможен двумя способами: на основе допплеровской визуализации тканей и на основе отслеживания пятен серой шкалы ультразвукового изображения миокарда. Более надежным является последний, имеющий значительно меньшую вариабельность получаемых показателей [1].

Похожие диссертационные работы по специальности «Кардиология», 14.01.05 шифр ВАК

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Типтева Татьяна Алексеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алехин М.Н. Ультразвуковые методы оценки деформации миокарда и их клиническое значение /Алехин М.Н. - М: "Видар-М" , 2012. -88 с.

2. Амзаев С.А., Сергеев А.С., Сухов В.К., и др., Возможности интервенционной коррекции критического аортального стеноза: ^временное состояние проблемы и перспективы // Креативная хирургия и онкология. -2017. -№ 1. - С. 4-9.

3. Андреев Д.А., Мазеркина И.А., Гитель Е.Н., и др. Изменения мозгового натрийуретического пептида при лечении декомпенсации хронической сердечной недостаточности // Креативная кардиология. -2007. -№ 1-2. - С. 136-143.

4. Андропова О.В. Прогнозирование формирования и прогрессирования дегенеративного аортального стеноза по факторам риска : диссертация ... канд. медицинских наук: 14.00.39/Андропова Оксана Владимировна.- М., 2005. - 170 с.

5. Андропова О.В., Алексеева Л.А., Минушкина Л.О. Факторы риска развития и прогрессирования кальцинированного аортального стеноза // Российский медицинский журнал. -2017. -Т. 23. -№ 3. - С. 152-157.

6. Андропова О.В., Анохин В.Н. Дегенеративный аортальный стеноз: особенности патогенеза и принципы терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2016. -Т. 2. -№ 1. - С. 31-36.

7. Бабанин В.С., Минушкина Л.О. Кальцификация клапанных структур сердца и кальцинированный аортальный стеноз у женщин в постменопаузе // Кардиология. -2011. -Т. 51. -№ 12. - С. 43-43.

8. Хронобиологические аспекты кардиологии и кардиохирургии / под ред.: Л. С. Барбараш, О. Л. Барбараш, Н. А. Барбараш; Кемер. гос. мед. акад.; Кемер. кардиол. центр. - Кемерово: Летопись, 2001. - 178 с.

9. Барбараш О.Л., Усольцева Е.Н. Лечение сердечной недостаточности под контролем концентрации натрийуретических пептидов // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. -2014. - № 1. - С. 67-74.

10. Боева О.И., Щеглова Е.В., Лайпанова А.И., и др. К вопросу о профилактике кальцинированного аортального стеноза// Медицинская профилактика, реабилитация и курортная медицина на рубеже 111-го тысячелетия: сборник статей международной научно-практической конференции /под общей ред. В.И. Кошель. - Ставрополь: Изд-во СтГМУ, 2016. - 308 с.

11. Боева О.И., Щеглова Е.В., Лайпанова Л.И., и др. Анализ показателей липидного обмена при кальцинирующей болезни аортального клапана // Фундаментальные исследования. -2014. - № 7-1. - С. 21-25.

12. Бокерия Л.А., Бокерия О.Л., Аверина И.И., и др. Оценка ремоделирования левого желудочка у пациентов с аортальными пороками до и после оперативного лечения // Бюллетень НЦССХ им. АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. -2008. -Т. 9. -№ 1. - С. 55-67.

13. Бокерия О.Л., Базарсадаева Т.С. Внезапная сердечная смерть и пороки митрального и аортального клапанов // Анналы аритмологии. -2013. -Т. 10. -№ 3. - С. 162-170.

14. Герасименко С.М., Полунина О.С., Севостьянова И.В., и др. Клинико-диагностические особенности аортального стеноза // Кубанский научный медицинский вестник. -2015. - № 3. - С. 23-26.

15. Гончарова Н.С., Моисеева О.М., Шляхто Е.В., и др. Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда при клапанных пороках сердца // Кардиология. -2007. - Т. 47. - № 12. - С. 49-53.

16. Грацианский Н.А. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента БТ на ЭКГ // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2006. -Т. 8. -№ 5. - С. 411-440.

17. Егоров И.В. Сенильный аортальный стеноз: век изучения // Современная ревматология. -2007. - № 1. - С. 20-25.

18. Иртюга О.Б., Жидулева Е.В., Дубровская Е.Б., и др. Концентрация остеопротегерина и растворимого лиганда рецептора активатора фактора транскрипции хВ в сыворотке крови у пациентов с аортальным стенозом // Кардиология. -2014. -Т. 54. -№ 6. - С. 44-48.

19. Иртюга О.Б., Жидулева Е.В., Казакова Е.Е., и др. Особенности патогенеза аортального стеноза у пациентов с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. -2013. -Т. 19. -№ 6. - С. 495-501.

20. Калинина М.Л. Влияние структурно-геометрических параметров левого желудочка на послеоперационную летальность и регрессию гипертрофии после протезирования аортального клапана // Современные технологии в медицине. -2011. - № 3. - С. 60-63.

21. Караськов А.М., Юргель Е.Н., Каменская О.В., и др. Особенности микроциркуляторного кровотока камер сердца до и после операции у пациентов с аортальным стенозом в сочетании с ишемической болезнью сердца // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. -2012. - № 2. - С. 17-21.

22. Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Казакова Т.В., и др. Аортальный стеноз // Русский медицинский журнал. -2014. -Т. 22. -№ 2. - PC 162-165.

23. Карпова Н.Ю., Рашид М.А., Шостак Н.А., и др. Кальцинированный аортальный стеноз и остеопороз: общие механизмы и перспективы фармакологической коррекции // Клиницист. -2011. —№ 2. - С. 86-93.

24. Кочетов А.Г., Жиров И.В., Масенко В.П., и др. Перспективы применения микроРНК в диагностике и терапии сердечной недостаточности // Кардиологический вестник. -2014. -Т. 9. -№ 2. - С. 62-67.

25. Кочетов А.Г., Лянг О.В., Гимадиев Р.Р., и др. Экспрессия циркулирующих микроРНК при развитии хронической сердечной недостаточности у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Лабораторная служба. -2016. -Т. 5. -№ 1. - С. 26-32.

26. Марголина А.А., Груздев К.А., Лепилин М.Г., и др. Осложнения транскатетерного протезирования аортального клапана // Кардиология. -2016. -№ 2. - С. 35-39.

27. Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т., Арутюнов Г.П., и др. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная Недостаточность. -2013. -Т. 14. -№ 7 (81). - С. 379-472.

28. Мирзаев К.Б., Зеленская Е.М., Барбараш О.Л.и.д. Частота носительства клинически значимых аллелей гена СУР2С19 у пациентов с острым коронарным синдромом из Центральной, Восточной, Северной Сибири и Московского региона. // Креативная кардиология. -2017. -Т. 11. -№ 1. - С. 8-19.

29. Мурсалимова А.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И. Особенности течения и диагностики аортального стеноза // Атмосфера. Новости кардиологии. -2013. -№ 1 - С.10-13.

30. Мурсалимова А.И., Гендлин Г.Е., Сторожаков Г.И., е1 а1. Особенности течения изолированного аортального стеноза у женщин // Проблемы женского здоровья. -2013. -Т. 8. -№ 4. - С. 33-42.

31. Николаева О.А., Жиров И.В., Насонова С.Н., и др. Декомпенсация сердечной недостаточности как причина госпитализации пациентов в специализированный кардиологический стационар: результаты одноцентрового ретроспективного исследования // Трудный пациент. -2016. -Т. 14. -№ 6-7. - С. 21-24.

32. Парфенова Н.Н., Хасанова С.И., Митрофанова Л.Б., и др. Роль наследственных механизмов в возникновении склеро-дегенеративных поражений аортального клапана // Российский кардиологический журнал. -2013. -Т. 1. -№ 99. - С. 50-53.

33. Подпалов В.В., Севрукевич В.И., Деев А.Д., и др. Способ прогнозирования 5-летнего выживания пациентов с аортальным стенозом тяжелой степени //

Вестник Витебского государственного медицинского университета. -2015. -Т. 14. -№ 1. - С. 67-74.

34. Понасенко А.В., Кутихин А.Г., Хуторная М.В., и др. Генетические предикторы кальцинирующей болезни клапанов сердца // Креативная кардиология. -2016. -Т. 10. -№ 2. - С. 103-116.

35. Рутковская Н.В., Барбараш О.Л. Дистрофическая минерализация мягких тканей: параллели в формировании дисфункций биопротезов клапанов сердца, кальцинированного аортального стеноза и атеросклероза // Кардиология. -2015. -Т. 55. -№ 8. - С. 76-85.

36. Сиваков В.П., Подпалов В.П. Кальцинированный аортальный стеноз у пациентов с артериальной гипертензией // Достижения фундаментальной, клинической медицины и фармации: материалы 71 -й науч. сес. сотр. ун-та, 27-28 янв. 2016 г. -2016. - С. 147-149.

37. Сумин А.Н., Гайфулин Р.А., Евдокимов Д.О., и др. Влияние пожилого возраста на риск периоперационных осложнений при операциях на некоронарных сосудистых бассейнах // Успехи геронтологии. -2012. -Т. 25. -№ 1. - С. 143-151.

38. Типтева Т.А., Чумакова О.С., Бровкин А.Н., и др. Однонуклеотидный полиморфизм С(-592^ гена интерлейкин-10 ассоциирован с аортальным стенозом // Кремлевская медицина. Клинический вестник. -2017. -№ 1. - С. 24-31.

39. Типтева Т.А., Чумакова О.С., Резниченко Н.Е., и др. Низкий сывороточный уровень трансформирующего фактора роста- Р1 связан с худшим прогнозом у больных с неоперированным критическим аортальным стенозом // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. Приложение. Материалы 17й Ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН и Всероссийской конференции молодых ученых г. Москва -2013. -Т. 14. -№ S3. - #463.

40. Чотчаева З.Х., Щеглова Е.В., Боева О.И., и др. Сывороточная концентрация и генетический полиморфизм матриксной металлопротеиназы 9 и тканевого

ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 -го типа при сенильном аортальном стенозе // Успехи геронтологии. -2015. -Т. 28. -№ 2. - С. 222227.

41. Чумакова О.С., Селезнева Н.Д., Евдокимова М.А., и др. Прогностическое значение аортального стеноза у больных, перенесших обострение ишемической болезни сердца // Кардиология. -2011. -Т. 51. -№ 1. - С. 2328.

42. Чумакова О.С., Типтева Т.А., Алехин М.Н., и др. Дегенеративный аортальный стеноз: возможность прогнозирования неблагоприятных исходов с помощью двухмерного продольного стрейна у больных, не подвергнутых хирургическому лечению // Кардиология. -2014. -Т. 54. -№ 3. - С. 45-52.

43. Чумакова О.С., Типтева Т.А., Алехин М.Н., и др. Отражение ранней систолической дисфункции миокарда левого желудочка на электрокардиограмме у больных с аортальным стенозом // Кардиология. -2015. -Т. 55. -№ 12. - С. 42-48.

44. Шляхто Е.В., Арутюнов Г.П., Беленков Ю.Н. Национальные рекомендации по определению риска и профилактике внезапной сердечной смерти (сокращённая версия) // Архив внутренней медицины. -2013. -№ 4. - С. 515.

45. Шостак Н.А., Карпова Н.Ю., Рашид М.А., и др. Кальцинированный аортальный стеноз дегенеративного генеза-клинико-инструментальные показатели // Российский кардиологический журнал. -2006. -Т. 61. -№ 5. -С. 40-44.

46. Щеглова Е.В., Байкулова М.Х., Боева О.И., и др. Генный полиморфизм маркеров липидного метаболизма при кальцинирующей болезни аортального клапана // Медицинский вестник Северного Кавказа. -2014. -Т. 9. -№ 2 (34) - С.185-186.

47. Юргель Е.Н., Караськов А.М., Мироненко С.П., и др. Уровень фактора некроза опухоли альфа и оксида азота в крови у пожилых пациентов со

стенозом аортального клапана и ишемической болезнью сердца // Вестник новых медицинских технологий. -2012. -Т. XIX. -№ 4. - С. 72-73.

48. Ядров М.Е. Кальцинированный аортальный стеноз: клинико-лабораторные сопоставления. Дисс. канд. мед. наук: 14.00.06/Ядров Максим Евгеньевич. -М., 2008. -150 с.

49. Aikawa E., Aikawa M., Libby P., et al. Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease // Circulation. -2009. -Vol. 119. -№ 13. - P. 1785-1794.

50. Amato M., Moffa P., Werner K., et al. Treatment decision in asymptomatic aortic valve stenosis: role of exercise testing // Heart. -2001. -Vol. 86. -№ 4. - P. 381386.

51. An Y., Wang Y.T., Ma Y.T., et al. IL-10 Genetic Polymorphisms Were Associated with Valvular Calcification in Han, Uygur and Kazak Populations in Xinjiang, China // PLoS One. -2015. -Vol. 10. -№ 6 - С.1-12.

52. Anger T., Pohle F.K., Kandler L., et al. VAP-1, Eotaxin3 and MIG as potential atherosclerotic triggers of severe calcified and stenotic human aortic valves: effects of statins // Experimental and molecular pathology. -2007. -Vol. 83. -№ 3. - P. 435-442.

53. Arishiro K., Hoshiga M., Negoro N., et al. Angiotensin receptor-1 blocker inhibits atherosclerotic changes and endothelial disruption of the aortic valve in hypercholesterolemic rabbits // Journal of the American College of Cardiology. -2007. -Vol. 49. -№ 13. - P. 1482-1489.

54. Aronow W.S., Schwartz K.S., Koenigsberg M., et al. Correlation of serum lipids, calcium and phosphorus, diabetes mellitus, aortic valve stenosis and history of systemic hypertension with presence or absence of mitral anular calcium in persons older than 62 years in a long-term health care facility // The American journal of cardiology. -1987. -Vol. 59. -№ 4. - P. 381-382.

55. Attaran S., Sherwood R., Dastidar M.G., et al. Identification of low circulatory transforming growth factor beta-1 in patients with degenerative heart valve disease // Interact Cardiovasc Thorac Surg. -2010. -Vol. 11. -№ 6. - P. 791-793.

56. Avakian S., Annicchino-Bizzac. J., Grinberg M., et al. Apolipoproteins AI, B, and E polymorphisms in severe aortic valve stenosis // Clin Genet. -2001. -Vol. 60. -№ 5. - P. 381-384.

57. Awad M.R., El-Gamel A., Hasleton P., et al. Genotypic variation in the transforming growth factor-ß1 gene: association with transforming growth factor-ß1 production, fibrotic lung disease, and graft fibrosis after lung transplantation // Transplantation. -1998. -Vol. 66. -№ 8. - P. 1014-1020.

58. Azevedo C.F., Nigri M., Higuchi M.L., et al. Prognostic significance of myocardial fibrosis quantification by histopathology and magnetic resonance imaging in patients with severe aortic valve disease // Journal of the American College of Cardiology. -2010. -Vol. 56. -№ 4. - P. 278-287.

59. Bach D.S., Cimino N., Deeb G.M. Unoperated patients with severe aortic stenosis // Journal of the American College of Cardiology. -2007. -Vol. 50. -№ 20. - P. 2018-2019.

60. Bach D.S., Siao D., Girard S.E., et al. Evaluation of patients with severe symptomatic aortic stenosis who do not undergo aortic valve replacement // Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. -2009. -Vol. 2. -№ 6. - P. 533-539.

61. Badiani S., van Zalen J., Treibel T.A., et al. Aortic Stenosis, a Left Ventricular Disease: Insights from Advanced Imaging // Current Cardiology Reports. -2016. -Vol. 18. -№ 8. - P. 1-9.

62. Bahler R.C., Desser D.R., Finkelhor R.S., et al. Factors leading to progression of valvular aortic stenosis // Am J Cardiol. -1999. -Vol. 84. -№ 9. - P. 1044-1048.

63. Basta G., Corciu A.I., Vianello A., et al. Circulating soluble receptor for advanced glycation end-product levels are decreased in patients with calcific aortic valve stenosis // Atherosclerosis. -2010. -Vol. 210. -№ 2. - P. 614-618.

64. Baumgartner H., Falk V., Bax J.J., et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease // European Heart Journal. -2017. -Vol. 38. -№ 36. - P. 2739-2791.

65. Baumgartner H., Hung J., Bermejo J., et al. Echocardiography assessment of valve stenosis: EAE/ASE recommendations for clinical practice // Eur J Echocardiogr. -2009. -Vol. 10. -№ 1. - P. 1-25.

66. Beaumont J., López B., Hermida N., et al. microRNA-122 down-regulation may play a role in severe myocardial fibrosis in human aortic stenosis through TGF-ß1 up-regulation // Clinical science. -2014. -Vol. 126. -№ 7. - P. 497-506.

67. Bella J.N., Tang W., Kraja A., et al. Genome-wide linkage mapping for valve calcification susceptibility loci in hypertensive sibships: the Hypertension Genetic Epidemiology Network Study // Hypertension. -2007. -Vol. 49. -№ 3. -P. 453-460.

68. Ben-Dor I., Goldstein S.A., Pichard A.D., et al. Clinical profile, prognostic implication, and response to treatment of pulmonary hypertension in patients with severe aortic stenosis // The American journal of cardiology. -2011. -Vol. 107. -№ 7. - P. 1046-1051.

69. Ben-Dor I., Pichard A.D., Gonzalez M.A., et al. Correlates and causes of death in patients with severe symptomatic aortic stenosis who are not eligible to participate in a clinical trial of transcatheter aortic valve implantation // Circulation. -2010. -Vol. 122. -№ 11 suppl 1. - P. S37-S42.

70. Bhattacharyya S., Hayward C., Pepper J., et al. Risk stratification in asymptomatic severe aortic stenosis: a critical appraisal // European heart journal. -2012. -Vol. 33. -№ 19. - P. 2377-2387.

71. Bidwell J., Keen L., Gallagher G., et al. Cytokine gene polymorphism in human disease: on-line databases, supplement 1 // Genes and immunity. -2001. -Vol. 2. -№ 2. - P. 61-70.

72. Boeva O.I., Shcheglova E.V., Yagoda A.V., et al. Impact of genotype on the progression of calcific aortic valve stenosis (prospective study). // European Heart Journal. -2016. -Vol. 37. - Abstract Supplement, 557.

73. Bosse Y., Miqdad A., Fournier D., et al. Refining molecular pathways leading to calcific aortic valve stenosis by studying gene expression profile of normal and

calcified stenotic human aortic valves // Circ Cardiovasc Genet. -2009. -Vol. 2. -№ 5. - P. 489-498.

74. Bouma B., Van den Brink R., Van der Meulen J., et al. To operate or not on elderly patients with aortic stenosis: the decision and its consequences // Heart. -1999. -Vol. 82. -№ 2. - P. 143-148.

75. Bouma B.J., van den Brink R.B., Zwinderman K., et al. Which elderly patients with severe aortic stenosis benefit from surgical treatment? An aid to clinical decision making // Journal of Heart Valve Disease. -2004. -Vol. 13. -№ 3. - P. 374-381.

76. Brown L.F., Berse B., Van De Water L., et al. Expression and distribution of osteopontin in human tissues: widespread association with luminal epithelial surfaces // Molecular biology of the cell. -1992. -Vol. 3. -№ 10. - P. 1169-1180.

77. Bruch C., Stypmann J., Grude M., et al. Tissue Doppler imaging in patients with moderate to severe aortic valve stenosis: clinical usefulness and diagnostic accuracy // American heart journal. -2004. -Vol. 148. -№ 4. - P. 696-702.

78. Cambien F., Ricard S., Troesch A., et al. Polymorphisms of the Transforming Growth Factor-ß1 Gene in Relation to Myocardial Infarction and Blood Pressure // The Etude Cas-Témoin de l'Infarctus du Myocarde (ECTIM) Study. -1996. -Vol. 28. -№ 5. - P. 881-887.

79. Carstensen H.G., Larsen L.H., Hassager C., et al. Tissue velocities and myocardial deformation in asymptomatic and symptomatic aortic stenosis // Journal of the American Society of Echocardiography. -2015. -Vol. 28. -№ 8. -P. 969-980.

80. Chalajour F., Treede H., Ebrahimnejad A., et al. Angiogenic activation of valvular endothelial cells in aortic valve stenosis // Exp Cell Res. -2004. -Vol. 298. -№ 2. - P. 455-464.

81. Chambers T. Regulation of the differentiation and function of osteoclasts // The Journal of pathology. -2000. -Vol. 192. -№ 1. - P. 4-13.

82. Charest A., Pepin A., Shetty R., et al. Distribution of SPARC during neovascularisation of degenerative aortic stenosis // Heart. -2006. -Vol. 92. -№ 12. - P. 1844-1849.

83. Charlson E., Legedza A.T., Hamel M.B. Decision-making and outcomes in severe symptomatic aortic stenosis // Journal of Heart Valve Disease. -2006. -Vol. 15. -№ 3. - P. 312-321.

84. Chen J.H., Chen W.L., Sider K.L., et al. beta-catenin mediates mechanically regulated, transforming growth factor-beta1-induced myofibroblast differentiation of aortic valve interstitial cells // Arterioscler Thromb Vasc Biol. -2011. -Vol. 31. -№ 3. - P. 590-597.

85. Cheng S., Larson M.G., McCabe E.L., et al. Age-and sex-based reference limits and clinical correlates of myocardial strain and synchrony: the Framingham Heart Study // Circulation: Cardiovascular Imaging. -2013. -Vol. 6. -№ 5. - P. 692699.

86. Chin C.W., Semple S., Malley T., et al. Optimization and comparison of myocardial T1 techniques at 3T in patients with aortic stenosis // Eur Heart J Cardiovasc Imaging. -2014. -Vol. 15. -№ 5. - P. 556-565.

87. Chizner M.A., Pearle D.L. The natural history of aortic stenosis in adults // American heart journal. -1980. -Vol. 99. -№ 4. - P. 419-424.

88. Cho G.-Y., Marwick T.H., Kim H.-S., et al. Global 2-dimensional strain as a new prognosticator in patients with heart failure // Journal of the American College of Cardiology. -2009. -Vol. 54. -№ 7. - P. 618-624.

89. Chua C.C., Chua B.H., Chen Z., et al. TGF-beta1 inhibits multiple caspases induced by TNF-alpha in murine osteoblastic MC3T3-E1 cells // Biochim Biophys Acta. -2002. -Vol. 1593. -№ 1. - P. 1-8.

90. Cioffi G., Faggiano P., Vizzardi E., et al. Prognostic effect of inappropriately high left ventricular mass in asymptomatic severe aortic stenosis // Heart. -2011. -Vol. 97. -№ 4. - P. 301-307.

91. Clark-Greuel J.N., Connolly J.M., Sorichillo E., et al. Transforming growth factor-pi mechanisms in aortic valve calcification: increased alkaline

phosphatase and related events // The Annals of thoracic surgery. -2007. -Vol. 83. -№ 3. - P. 946-953.

92. Coffey S., Williams M.J., Phillips L.V., et al. Integrated microRNA and messenger RNA analysis in aortic stenosis // Scientific reports. -2016. -Vol. 6. -36904p.

93. Cossio-Aranda J.E., Springall R., Trevethan-Cravioto S., et al. Serum Matrix Metalloproteinases 1, 2 and 9, Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 and Inflammatory Markers in Patients with Aortic Valve Sclerosis // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -2014. -Vol. 34. -Suppl 1. - A368.

94. Cowell S., Newby D., Burton J., et al. Aortic valve calcification on computed tomography predicts the severity of aortic stenosis // Clinical radiology. -2003. -Vol. 58. -№ 9. - P. 712-716.

95. Cowell S.J., Newby D.E., Prescott R.J., et al. A randomized trial of intensive lipid-lowering therapy in calcific aortic stenosis // New England Journal of Medicine. -2005. -Vol. 352. -№ 23. - P. 2389-2397.

96. Cramariuc D., Gerdts E., Davidsen E.S., et al. Myocardial deformation in aortic valve stenosis: relation to left ventricular geometry // Heart. -2010. -Vol. 96. -№ 2. - P. 106-112.

97. Crawley E., Kay R., Sillibourne J., et al. Polymorphic haplotypes of the interleukin-10 5' flanking region determine variable interleukin-10 transcription and are associated with particular phenotypes of juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. -1999. -Vol. 42. -№ 6. - P. 1101-1108.

98. Csiszar A., Ungvari Z. Endothelial dysfunction and vascular inflammation in Type 2 diabetes: interaction of AGE/RAGE and TNF-a signaling // Am J Physiol Heart Circ Physiol. -2008. -Vol. 295. -№ 2. - P. H475-H476.

99. Dahl J.S., Brandes A., Videb^k L., et al. Atrial fibrillation in severe aortic valve stenosis - Association with left ventricular left atrial remodeling // IJC Heart & Vessels. -2014. -Vol. 4. -P. 102-107.

100. Das P., Rimington H., Chambers J. Exercise testing to stratify risk in aortic stenosis // European heart journal. -2005. -Vol. 26. -№ 13. - P. 1309-1313.

101. Davies S., Gershlick A., Balcon R. Progression of valvar aortic stenosis: a long-term retrospective study // European heart journal. -1991. -Vol. 12. -№ 1. - P. 10-14.

102. de las Fuentes L., Gu C.C., Mathews S.J., et al. Osteopontin promoter polymorphism is associated with increased carotid intima-media thickness // Journal of the American Society of Echocardiography. -2008. -Vol. 21. -№ 8. -P. 954-960.

103. de Oca A.M., Madueño J.A., Martinez-Moreno J.M., et al. High-phosphate-induced calcification is related to SM22a promoter methylation in vascular smooth muscle cells // Journal of Bone and Mineral Research. -2010. -Vol. 25. -№ 9. - P. 1996-2005.

104. de Ruijter A.J., van Gennip A.H., Caron H.N., et al. Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family // Biochem J. -2003. -Vol. 370. -№ 3. - P. 737-749.

105. de Simone G., Devereux R.B., Roman M.J., et al. Relation of obesity and gender to left ventricular hypertrophy in normotensive and hypertensive adults // Hypertension. -1994. -Vol. 23. -№ 5. - P. 600-606.

106. Densem C., Hutchinson I., Cooper A., et al. Polymorphism of the transforming growth factor-beta 1 gene correlates with the development of coronary vasculopathy following cardiac transplantation // The Journal of heart and lung transplantation. -2000. -Vol. 19. -№ 6. - P. 551-556.

107. Deutscher S., Rockette H.E., Krishnaswami V. Diabetes and hypercholesterolemia among patients with calcific aortic stenosis // Journal of chronic diseases. -1984. -Vol. 37. -№ 5. - P. 407-415.

108. Devereux R.B., Dahlöf B., Levy D., et al. Comparison of enalapril versus nifedipine to decrease left ventricular hypertrophy in systemic hypertension (the PRESERVE trial) // The American journal of cardiology. -1996. -Vol. 78. -№ 1. - P. 61-65.

109. Dineen E., Brent B.N. Aortic valve stenosis: comparison of patients with to those without chronic congestive heart failure // The American journal of cardiology. -1986. -Vol. 57. -№ 6. - P. 419-422.

110. Ding W.H., Lam Y.Y., Duncan A., et al. Predictors of survival after aortic valve replacement in patients with low-flow and high-gradient aortic stenosis // European journal of heart failure. -2009. -Vol. 11. -№ 9. - P. 897-902.

111. Doenst T., Ivanov J., Borger M.A., et al. Sex-specific long-term outcomes after combined valve and coronary artery surgery // The Annals of thoracic surgery. -2006. -Vol. 81. -№ 5. - P. 1632-1636.

112. Donal E., Thebault C., O'Connor K., et al. Impact of aortic stenosis on longitudinal myocardial deformation during exercise // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2011 - Vol. 12. - №. 3. - C. 235-241.

113. Ducharme V., Guauque-Olarte S., Gaudreault N., et al. NOTCH1 genetic variants in patients with tricuspid calcific aortic valve stenosis // J Heart Valve Dis. -2013. -Vol. 22. -№ 2. - P. 142-149.

114. Ducy P., Zhang R., Geoffroy V., et al. Osf2/Cbfa1: a transcriptional activator of osteoblast differentiation // Cell. -1997. -Vol. 89. -№ 5. - P. 747-754.

115. Dweck M., Joshi S., Murigu T., et al. Left ventricular remodeling and hypertrophy in patients with aortic stenosis: insights from cardiovascular magnetic resonance // J Cardiovasc Magn Reson. -2012. -Vol. 14. - № 1.- P. 50.

116. Dweck M.R., Boon N.A., Newby D.E. Calcific Aortic StenosisA Disease of the Valve and the Myocardium // Journal of the American College of Cardiology. -2012. -Vol. 60. -№ 19. - P. 1854-1863.

117. Dweck M.R., Jones C., Joshi N., et al. Assessment of valvular calcification and inflammation by positron emission tomography in patients with aortic stenosis // Circulation. -2011.-Vol. 137. -№ 2. - P. 1-52.

118. Dweck M.R., Joshi S., Murigu T., et al. Midwall fibrosis is an independent predictor of mortality in patients with aortic stenosis // Journal of the American College of Cardiology. -2011. -Vol. 58. -№ 12. - P. 1271-1279.

119. Ellis S., Dushman-Ellis S., Luke M., et al. Pilot candidate gene analysis of patients > 60 years old with aortic stenosis involving a tricuspid aortic valve // Am J Cardiol. -2012. -Vol. 110. -№ 1. - P. 88-92.

120. Eveborn G.W., Schirmer H., Heggelund G., et al. The evolving epidemiology of valvular aortic stenosis. the Troms0 study // Heart. -2013. -Vol. 99. -№ 6. - P. 396-400.

121. Faggiano P., Antonini-Canterin F., Ribichini F., et al. Pulmonary artery hypertension in adult patients with symptomatic valvular aortic stenosis // The American journal of cardiology. -2000. -Vol. 85. -№ 2. - P. 204-208.

122. Fondard O., Detaint D., Iung B., et al. Extracellular matrix remodelling in human aortic valve disease: the role of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors // Eur Heart J. -2005. -Vol. 26. -№ 13. - P. 1333-1341.

123. Fontana A., Zambon A., Cesana F., et al. Tissue Doppler, triplane echocardiography, and speckle tracking echocardiography: different ways of measuring longitudinal myocardial velocity and deformation parameters. A comparative clinical study // Echocardiography. -2012. -Vol. 29. -№ 4. - P. 428437.

124. Franceschi R., Xiao G. Regulation of the osteoblast-specific transcription factor, Runx2: responsiveness to multiple signal transduction pathways // J Cell Biochem. -2003. -Vol. 88. -№ 3. - P. 446-454.

125. Freed B.H., Sugeng L., Furlong K., et al. Reasons for nonadherence to guidelines for aortic valve replacement in patients with severe aortic stenosis and potential solutions // The American journal of cardiology. -2010. -Vol. 105. -№ 9. - P. 1339-1342.

126. Freeman R.V., Otto C.M. Spectrum of calcific aortic valve disease // Circulation. -2005. -Vol. 111. -№ 24. - P. 3316-3326.

127. Frontera G. Hospital Universitario Son Duret [Электронный ресурс]/ Frontera G.// Value of oral phytate (InsP6) in the prevention of progression of the cardiovascular calcifications(CALCIFICA). Clinicaltrial. gov NCT01000233. -Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01000233

128. Fuchs C., Mascherbauer J., Rosenhek R., et al. Gender differences in clinical presentation and surgical outcome of aortic stenosis // Heart. -2010. -Vol. 96. -№ 7. - P. 539-545.

129. Gardin J.M., Kaplan K.J., Meyers S.N., et al. Aortic stenosis: can severity be reliably estimated noninvasively? // CHEST Journal. -1980. -Vol. 77. -№ 2. - P. 130-131.

130. Garg V., Muth A.N., Ransom J.F., et al. Mutations in NOTCH1 cause aortic valve disease // Nature. -2005. -Vol. 437. -№ 7056. - P. 270-274.

131. Gaudreault N., Ducharme V., Lamontagne M., et al. Replication of genetic association studies in aortic stenosis in adults // Am J Cardiol. -2011. -Vol. 108. -№ 9. - P. 1305-1310.

132. Ghali J.K., Liao Y., Simmons B., et al. The prognostic role of left ventricular hypertrophy in patients with or without coronary artery disease // Annals of internal medicine. -1992. -Vol. 117. -№ 10. - P. 831-836.

133. Gibson A.W., Edberg J.C., Wu J., et al. Novel single nucleotide polymorphisms in the distal IL-10 promoter affect IL-10 production and enhance the risk of systemic lupus erythematosus // J Immunol. -2001. -Vol. 166. -№ 6. - P. 39153922.

134. Gjertsson P., Caidahl K., Farasati M., et al. Preoperative moderate to severe diastolic dysfunction: a novel Doppler echocardiographic long-term prognostic factor in patients with severe aortic stenosis // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -2005. -Vol. 129. -№ 4. - P. 890-896.

135. Gorcsan J., Deswal A., Mankad S., et al. Quantification of the myocardial response to low-dose dobutamine using tissue Doppler echocardiographic measures of velocity and velocity gradient // The American journal of cardiology. -1998. -Vol. 81. -№ 5. - P. 615-623.

136. Gordon K., Blobe G. Role of transforming growth factor-beta superfamily signaling pathways in human disease // Biochim Biophys Acta. -2008. -Vol. 1782. -№ 4. - P. 197-228.

137. Gotoh T., Kuroda T., Yamasawa M., et al. Correlation between lipoprotein (a) and aortic valve sclerosis assessed by echocardiography (the JMS Cardiac Echo and Cohort Study) // The American journal of cardiology. -1995. -Vol. 76. -№ 12. - P. 928-932.

138. Grammer J., Bohm J., Lange R., et al. Identification of genes associated with persistent atrial fibrillation using oligonucleotide microarrays Zeitschriftentitel: J Mol Cell Cardiol // J Mol Cell Cardiol. -2004. -Vol. 37. -№ 1. - P. 267-268.

139. Green S.J., Pizzarello R.A., Padmanabhan V.T., et al. Relation of angina pectoris to coronary artery disease in aortic valve stenosis // The American journal of cardiology. -1985. -Vol. 55. -№ 8. - P. 1063-1065.

140. Greenberg B.H., Massie B.M. Beneficial effects of afterload reduction therapy in patients with congestive heart failure and moderate aortic stenosis // Circulation. -1980. -Vol. 61. -№ 6. - P. 1212-1216.

141. Greve A.M., Gerdts E., Boman K., et al. Prognostic importance of atrial fibrillation in asymptomatic aortic stenosis: the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis study // International journal of cardiology. -2013. -Vol. 166. -№ 1. - P. 72-76.

142. Grimard B.H., Safford R.E., Burns E.L. Aortic Stenosis: Diagnosis and Treatment // American family physician. -2016. -Vol. 93. -№ 5. - P.371-378.

143. Grossi E.A., Schwartz C.F., Yu P.-J., et al. High-risk aortic valve replacement: are the outcomes as bad as predicted? // The Annals of thoracic surgery. -2008. -Vol. 85. -№ 1. - P. 102-107.

144. Güne§ H.M., Babur Güler G., Güler E., et al. Relationship between serum osteopontin level and atrial fibrillation recurrence in patients undergoing cryoballoon catheter ablation // Turk Kardiyol Dern Ars. -2017. -Vol. 45. -№ 1. - P. 26-32.

145. Helske S., Kupari M., Lindstedt K.A., et al. Aortic valve stenosis: an active atheroinflammatory process // Current opinion in lipidology. -2007. -Vol. 18. -№ 5. - P. 483-491.

146. Herrmann S., Stôrk S., Niemann M., et al. Low-gradient aortic valve stenosis: myocardial fibrosis and its influence on function and outcome // Journal of the American College of Cardiology. -2011. -Vol. 58. -№ 4. - P. 402-412.

147. Holweg C.T., Baan C.C., Niesters H.G., et al. TGF-beta1 gene polymorphisms in patients with end-stage heart failure // J Heart Lung Transplant. -2001. -Vol. 20. -№ 9. - P. 979-984.

148. Horne B.D., Camp N.J., Muhlestein J.B., et al. Evidence for a heritable component in death resulting from aortic and mitral valve diseases // Circulation. -2004. -Vol. 110. -№ 19. - P. 3143-3148.

149. Horstkotte D., Loogen F. The natural history of aortic valve stenosis // European heart journal. -1988. -Vol. 9. -№ suppl E. - P. 57-64.

150. Hruska K.A., Mathew S., Saab G. Bone Morphogenetic Proteins in Vascular Calcification // Circ. Res. -2005. -Vol. 97. -№ 2. - P. 105-114.

151. Hyafil F., Messika-Zeitoun D., Burg S., et al. Detection of 18 Fluoride Sodium Accumulation by Positron Emission Tomography in Calcified Stenotic Aortic Valves // The American journal of cardiology. -2012. -Vol. 109. -№ 8. - P. 1194-1196.

152. Iivanainen A.M., Lindroos M., Tilvis R., et al. Natural history of aortic valve stenosis of varying severity in the elderly // Am J Cardiol. -1996. -Vol. 78. -№ 1. - P. 97-101.

153. Imai K., Okura H., Kume T., et al. C-Reactive protein predicts severity, progression, and prognosis of asymptomatic aortic valve stenosis // Am Heart J. -2008. -Vol. 156. -№ 4. - P. 713-718.

154. Imbalzano E., Zito C., Carerj S., et al. Left ventricular function in hypertension: new insight by speckle tracking echocardiography // Echocardiography. -2011. -Vol. 28. -№ 6. - P. 649-657.

155. Iung B. Interface between valve disease and ischaemic heart disease // Heart. -2000. -Vol. 84. -№ 3. - P. 347-352.

156. Iung B., Cachier A., Baron G., et al. Decision-making in elderly patients with severe aortic stenosis: why are so many denied surgery? // European heart journal. -2005. -Vol. 26. -№ 24. - P. 2714-2720.

157. Jan F., Andreev M., Mori N., et al. Unoperated patients with severe symptomatic aortic stenosis. // Circulation. -2009. -Vol. 120 -Abstract Supp.18 - P.753.

158. Jian B., Jones P.L., Li Q., et al. Matrix metalloproteinase-2 is associated with tenascin-C in calcific aortic stenosis // Am J Pathol. -2001. -Vol. 159. -№ 1. - P. 321-327.

159. Jian B., Narula N., Li Q.-y., et al. Progression of aortic valve stenosis: TGF-{beta}1 is present in calcified aortic valve cusps and promotes aortic valve interstitial cell calcification via apoptosis // Ann. Thorac. Surg. -2003. -Vol. 75. -№ 2. - P. 457-465.

160. Jung S.-H., Lee J.W., Je H.G., et al. Surgical outcomes and post-operative changes in patients with significant aortic stenosis and severe left ventricle dysfunction // Journal of Korean medical science. -2009. -Vol. 24. -№ 5. - P. 812-817.

161. Kaden J., Bickelhaupt S., Grobholz R., et al. Expression of bone sialoprotein and bone morphogenetic protein-2 in calcific aortic stenosis // J Heart Valve Dis. -2004. -Vol. 13. -№ 4. - P. 560-566.

162. Kaden J.J., Dempfle C.-E., Grobholz R., et al. Inflammatory regulation of extracellular matrix remodeling in calcific aortic valve stenosis // Cardiovascular Pathology. -2005. -Vol. 14. -№ 2. - P. 80-87.

163. Kaden J.J., Dempfle C.E., Grobholz R., et al. Interleukin-1 beta promotes matrix metalloproteinase expression and cell proliferation in calcific aortic valve stenosis // Atherosclerosis. -2003. -Vol. 170. -№ 2. - P. 205-211.

164. Kaijzel E.L., Van Krugten M., Brinkman B., et al. Functional analysis of a human tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) promoter polymorphism related to joint damage in rheumatoid arthritis // Molecular Medicine. -1998. -Vol. 4. -№ 11. -P. 724.

165. Kamalesh M., Ng C., El Masry H., et al. Does diabetes accelerate progression of calcific aortic stenosis? // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2009. - Vol. 10. - №. 6. - P. 723-725.

166. Kearney L.G., Lu K., Ord M., et al. Global longitudinal strain is a strong independent predictor of all-cause mortality in patients with aortic stenosis // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2012. - Vol. 13. - №. 10. - P. 827-833.

167. Kern B., Shen J., Starbuck M., et al. Cbfa1 Contributes to the Osteoblast-specific Expression of type I collagen Genes // J. Biol. Chem. -2001. -Vol. 276. -№ 10. -P. 7101-7107.

168. Khalil M.S., El Nahas A.M., Blakemore A.I. Transforming growth factor-beta1 SNPs: genetic and phenotypic correlations in progressive kidney insufficiency // Nephron Exp Nephrol. -2005. -Vol. 101. -№ 2. - P. e31-41.

169. Khan R., Agrotis A., Bobik A. Understanding the role of transforming growth factor-ß1 in intimal thickening after vascular injury // Cardiovascular Research. -2007. -Vol. 74. -№ 2. - P. 223-234.

170. Khan R., Sheppard R. Fibrosis in heart disease: understanding the role of transforming growth factor-beta in cardiomyopathy, valvular disease and arrhythmia // Immunology. -2006. -Vol. 118. -№ 1. - P. 10-24.

171. Kilis-Pstrusinska K., Mastalerz-Migas A., Zwolinska D., et al. The rs1800471 Polymorphism of TGFB1 Gene, Serum TGF-Beta1 Level and Chronic Kidney Disease Progression // Lung Cancer and Autoimmune Disorders. - Springer International Publishing. -2014. - P. 37-46.

172. Kirchhof P., Lip G.Y., Van Gelder I.C., et al. Comprehensive risk reduction in patients with atrial fibrillation: emerging diagnostic and therapeutic options—a report from the 3rd Atrial Fibrillation Competence NETwork/European Heart Rhythm Association consensus conference // Europace. -2012. -Vol. 14. -№ 1. -P. 8-27.

173. Kitai T., Honda S., Okada Y., et al.,. Clinical outcomes in non-surgically managed patients with very severe versus severe aortic stenosis // Heart. -2011. -Vol. 97. -№ 24. - P. 2029-2032.

174. Komiya Y., Habas R. Wnt signal transduction pathways // Organogenesis. -2008. -Vol. 4. -№ 2. - P. 68-75.

175. Koos R. RWTH Aachen University [Электронный ресурс]/ Koos R.// Vitamin K Supplement for Inhibition of the Progress in Aortic Valve Calcification. Clinicaltrial gov NCT00785109. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00785109.

176. Kowalski M., Herbots L., Weidemann F., et al. One-dimensional ultrasonic strain and strain rate imaging: a new approach to the quantitation of regional myocardial function in patients with aortic stenosis // Ultrasound in medicine & biology. -2003. -Vol. 29. -№ 8. - P. 1085-1092.

177. Kristensen C.B., Jensen J.S., Sogaard P., et al. Atrial fibrillation in aortic stenosis-echocardiographic assessment and prognostic importance // Cardiovascular ultrasound. -2012. -Vol. 10. -№ 1. - 38p.

178. Kupari M. Helsinki University [Электронный ресурс]/ Kupari M. // The potential of candesartan to retard the progression of aortic stenosis influences of medical therapy to the atheroinflammatory process in stenotic aortic valves, ClinicalTrials. gov NCT00699452. - Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00699452.

179. Kutikhin A.G., Yuzhalin A.E., Brusina E.B., et al. Genetic predisposition to calcific aortic stenosis and mitral annular calcification // Molecular biology reports. -2014. -Vol. 41. -№ 9. - P. 5645-5663.

180. Lafitte S., Perlant M., Reant P., et al. Impact of impaired myocardial deformations on exercise tolerance and prognosis in patients with asymptomatic aortic stenosis // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2009. -Vol. 10. -№ 3. - P. 414-419.

181. Lancellotti P., Donal E., Magne J., et al. Risk stratification in asymptomatic moderate to severe aortic stenosis: the importance of the valvular, arterial and ventricular interplay // Heart. -2010. -Vol. 96. -№ 17. - P. 1364-1371.

182. Lancellotti P., Moonen M., Magne J., et al. Prognostic effect of long-axis left ventricular dysfunction and B-type natriuretic peptide levels in asymptomatic aortic stenosis // The American journal of cardiology. -2010. -Vol. 105. -№ 3. -P. 383-388.

183. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2015. -Vol. 16. -№ 3. - P. 233-271.

184. Lang R.M., Bierig M., Devereux R.B., et al. Recommendations for chamber quantification // European journal of echocardiography. -2006. -Vol. 7. -№ 2. -P. 79-108.

185. Langanay T., Flécher E., Fouquet O., et al. Aortic valve replacement in the elderly: the real life // The Annals of thoracic surgery. -2012. -Vol. 93. -№ 1. -P. 70-78.

186. Leali D., Dell'Era P., Stabile H., et al. Osteopontin (Eta-1) and fibroblast growth factor-2 cross-talk in angiogenesis // The Journal of Immunology. -2003. -Vol. 171. -№ 2. - P. 1085-1093.

187. Leon M.B., Smith C.R., Mack M., et al. Transcatheter aortic-valve implantation for aortic stenosis in patients who cannot undergo surgery // N Engl J Med. -2010. -Vol. 363. -№ 17. - P. 1597-607.

188. Levy F., Debry N., Labescat A.L., et al. Echocardiographic prediction of postoperative atrial fibrillation after aortic valve replacement for aortic stenosis: a two-dimensional speckle tracking left ventricular longitudinal strain multicentre pilot study // Archives of cardiovascular diseases. -2012. -Vol. 105. -№ 10. - P. 499-506.

189. Levy F., Garayalde E., Quere J.P., et al. Prognostic value of preoperative atrial fibrillation in patients with aortic stenosis and low ejection fraction having aortic valve replacement // The American journal of cardiology. -2006. -Vol. 98. -№ 6.

- P. 809-811.

190. Li B., Khanna A., Sharma V., et al. TGF-ß1 DNA polymorphisms, protein levels, and blood pressure // Hypertension. -1999. -Vol. 33. -№ 1. - P. 271-275.

191. Lin M.T., Storer B., Martin P.J., et al. Relation of an interleukin-10 promoter polymorphism to graft-versus-host disease and survival after hematopoietic-cell transplantation // N Engl J Med. -2003. -Vol. 349. -№ 23. - P. 2201-2210.

192. Lindman B.R., Arnold S.V., Madrazo J.A., et al. The adverse impact of diabetes mellitus on left ventricular remodeling and function in patients with severe aortic stenosis // Circulation: Heart Failure. -2011. -Vol. 4. -№ 3. - P. 286-292.

193. Lindroos M., Kupari M., Heikkilä J., et al. Prevalence of aortic valve abnormalities in the elderly: an echocardiographic study of a random population sample // Journal of the American College of Cardiology. -1993. -Vol. 21. -№ 5.

- P. 1220-1225.

194. Lindroos M., Kupari M., Valvanne J., et al. Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly // Eur Heart J. -1994. -Vol. 15. -№ 7. - P. 865870.

195. Linhartova K., Veselka J., Sterbakova G., et al. Parathyroid hormone and vitamin D levels are independently associated with calcific aortic stenosis // Circ J. -2008. -Vol. 72. -№ 2. - P. 245-250.

196. Llndroos M., Kupari M., Valvanne J., et al. Factors associated with calcific aortic valve degeneration in the elderly // European heart journal. -1994. -Vol. 15. -№ 7. - P. 865-870.

197. Lorenzen J.M., Schauerte C., Hübner A., et al. Osteopontin is indispensible for AP1-mediated angiotensin II-related miR-21 transcription during cardiac fibrosis // European heart journal. - 2015. - Vol. 36. - №. 32. - P. 2184-2196.

198. Lund O., Nielsen T., Pilegaard H., et al. The influence of coronary artery disease and bypass grafting on early and late survival after valve replacement for aortic

stenosis // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. -1990. -Vol. 100. -№ 3. - P. 327-337.

199. Maher E.R., Young G., Smyth-Walsh B., et al. Aortic and mitral valve calcification in patients with end-stage renal disease // Lancet. -1987. -Vol. 2. -№ 8564. - P. 875-877.

200. Makkar R.R., Fontana G.P., Jilaihawi H., et al. Transcatheter aortic-valve replacement for inoperable severe aortic stenosis // New England Journal of Medicine. -2012. -Vol. 366. -№ 18. - P. 1696-1704.

201. Marincheva-Savcheva G., Subramanian S., Qadir S., et al. Imaging of the aortic valve using fluorodeoxyglucose positron emission tomography: increased valvular fluorodeoxyglucose uptake in aortic stenosis // Journal of the American College of Cardiology. -2011. -Vol. 57. -№ 25. - P. 2507-2515.

202. Mautner G.C., Mautner S.L., Cannon R.O., 3rd, et al. Clinical factors useful in predicting aortic valve structure in patients > 40 years of age with isolated valvular aortic stenosis // Am J Cardiol. -1993. -Vol. 72. -№ 2. - P. 194-198.

203. Mazzone A., Epistolato M.C., De Caterina R., et al. Neoangiogenesis, T-lymphocyte infiltration, and heat shock protein-60 are biological hallmarks of an immunomediated inflammatory process in end-stage calcified aortic valve stenosis // J Am Coll Cardiol. -2004. -Vol. 43. -№ 9. - P. 1670-1676.

204. Mazzone A., Venneri L., Berti S. Aortic valve stenosis and coronary artery disease: pathophysiological and clinical links // Journal of Cardiovascular Medicine. -2007. -Vol. 8. -№ 12. - P. 983-989.

205. McFalls E.O., Archer S.L. Rapid progression of aortic stenosis and secondary hyperparathyroidism // Am Heart J. -1990. -Vol. 120. -№ 1. - P. 206-208.

206. Mekinian A., Tamouza R., Pavy S., et al. Functional study of TNF-a promoter polymorphisms: literature review and meta-analysis // European cytokine network. -2011. -Vol. 22. -№ 2. - P. 88-102.

207. Meng E., Guo Z., Wang H., et al. High mobility group box 1 protein inhibits the proliferation of human mesenchymal stem cells and promotes their migration and

differentiation along osteoblastic pathway // Stem cells and development. -2008. -Vol. 17. -№ 4. - P. 805-814.

208. Messika-Zeitoun D., Bielak L.F., Peyser P.A., et al. Aortic valve calcification // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2007. -Vol. 27. -№ 3. - P. 642-648.

209. Meyer A., Wang W., Qu J., et al. Platelet TGF-p1 contributions to plasma TGF-pi, cardiac fibrosis, and systolic dysfunction in a mouse model of pressure overload // Blood. -2012. -Vol. 119. -№ 4. - P. 1064-1074.

210. Miller J.D., Weiss R.M., Heistad D.D. Calcific aortic valve stenosis: methods, models, and mechanisms // Circulation research. -2011. -Vol. 108. -№ 11. - P. 1392-1412.

211. Miura S., Arita T., Kumamaru H., et al. Causes of death and mortality and evaluation of prognostic factors in patients with severe aortic stenosis in an aging society // Journal of cardiology. -2015. -Vol. 65. -№ 5. - P. 353-359.

212. Mohler E.R., Nichols R., Harvey W., et al. Development and progression of aortic valve stenosis: atherosclerosis risk factors—a causal relationship? A clinical morphologic study // Clinical cardiology. -1991. -Vol. 14. -№ 12. - P. 995-999.

213. Moore K.W., O'Garra A., de Waal Malefyt R., et al. Interleukin-10 // Annu Rev Immunol. -1993. -Vol. 11. - P. 165-190.

214. Morise A.P. Exercise testing in nonatherosclerotic heart disease // Circulation. -2011. -Vol. 123. -№ 2. - P. 216-225.

215. Moura L.M., Faria S., Brito M., et al. Relationship of PON1 192 and 55 gene polymorphisms to calcific valvular aortic stenosis // Am J Cardiovasc Dis. -2012. -Vol. 2. -№ 2. - P. 123-132.

216. Nakayama H., Nagai H., Matsumoto K., et al. Association between osteopontin promoter variants and diastolic dysfunction in hypertensive heart in the Japanese population // Hypertension Research. -2011. -Vol. 34. -№ 10. - P. 1141-1146.

217. Narayanan A., Aurigemma G.P., Chinali M., et al. Cardiac mechanics in mild hypertensive heart disease a speckle-strain imaging study // Circulation: Cardiovascular Imaging. -2009. -Vol. 2. -№ 5. - P. 382-390.

218. Narayanan A., Aurigemma G.P., Chinali M., et al. Cardiac mechanics in mild hypertensive heart disease: a speckle-strain imaging study // Circulation: Cardiovascular Imaging. - 2009. - Vol. 2. - №. 5. - P. 382-439.

219. Ng A.C., Delgado V., Bertini M., et al. Alterations in multidirectional myocardial functions in patients with aortic stenosis and preserved ejection fraction: a two-dimensional speckle tracking analysis // European heart journal. -2011. -Vol. 32. -№ 12. - P. 1542-1550.

220. Nikolova P.N., Ivanova M.I., Mihailova S.M., et al. Cytokine gene polymorphism in kidney transplantation—Impact of TGF-ß1, TNF-a and IL-6 on graft outcome // Transplant immunology. -2008. -Vol. 18. -№ 4. - P. 344-348.

221. Nishimura R.A., Otto C.M., Bonow R.O., et al. 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J Thorac Cardiovasc Surg. -2014. -Vol. 148. -№ 1. - P. e1-e132.

222. Nordstrom P., Glader C.A., Dahlen G., et al. Oestrogen receptor alpha gene polymorphism is related to aortic valve sclerosis in postmenopausal women // J Intern Med. -2003. -Vol. 254. -№ 2. - P. 140-146.

223. Novaro G., Pearce G., Sprecher D., et al. Comparison of cardiovascular risk and lipid profiles in patients undergoing aortic valve surgery versus those undergoing coronary artery bypass grafting // The Journal of heart valve disease. -2001. -Vol. 10. -№ 1. - P. 19-24.

224. Novaro G.M., Sachar R., Pearce G.L., et al. Association Between Apolipoprotein E Alleles and Calcific Valvular Heart Disease // Circulation. -2003. -Vol. 108. -№ 15. - P. 1804-1808.

225. O'Keefe J.H., Vlietstra R.E., Bailey K.R., et al. Natural history of candidates for balloon aortic valvuloplasty // Mayo Clinic Proceedings. - Elsevier, 1987. - Vol. 62. - №. 11. - P. 986-991.

226. O'Brien K.D., Kuusisto J., Reichenbach D.D., et al. Osteopontin Is Expressed in Human Aortic Valvular Lesions // Circulation. -1995. -Vol. 92. -№ 8. - P. 21632168.

227. Ochsner S., Guo Z., Binswanger U., et al. Tgf-ß1 Gene Expression In Stable Renal Transplant Recipients // American Journal of Transplantation Supplement. -2002. -Vol. 2. - P. 234.

228. Oh J.K., Taliercio C.P., Holmes D.R., et al. Prediction of the severity of aortic stenosis by Doppler aortic valve area determination: prospective Doppler-catheterization correlation in 100 patients // Journal of the American College of Cardiology. -1988. -Vol. 11. -№ 6. - P. 1227-1234.

229. Orlowska-Baranowska E., Gora J., Baranowski R., et al. Common genetic polymorphisms and haplotypes of chymase gene affect left ventricular hypertrophy in male patients with symptomatic aortic stenosis // European Heart Journal. -2013. -Vol. 34. - suppl 1. - P. 2604.

230. Ortlepp J., Hoffmann R., Ohme F., et al. The vitamin D receptor genotype predisposes to the development of calcific aortic valve stenosis // Heart. -2001. -Vol. 85. -№ 6. - P. 635-638.

231. Ortlepp J.R., Schmitz F., Mevissen V., et al. The amount of calcium-deficient hexagonal hydroxyapatite in aortic valves is influenced by gender and associated with genetic polymorphisms in patients with severe calcific aortic stenosis // Eur. Heart J. -2004. -Vol. 25. -№ 6. - P. 514-522.

232. Osman L., Yacoub M.H., Latif N., et al. Role of Human Valve Interstitial Cells in Valve Calcification and Their Response to Atorvastatin // Circulation. -2006. -Vol. 114. -suppl 1. - P. 547-552.

233. Otto C.M., Bonow R.O. Valvular heart disease: a companion to Braunwald's heart disease //Fourth edition. Philadelphia: Elsevier - 2014. - Ch.10 Michael J. Mack Risk Assessment for Valvular Heart Disease -P. 136.

234. Otto C.M., Burwash I.G., Legget M.E., et al. Prospective study of asymptomatic valvular aortic stenosis // Circulation. -1997. -Vol. 95. -№ 9. - P. 2262-2270.

235. Otto C.M., Lind B.K., Kitzman D.W., et al. Association of aortic-valve sclerosis with cardiovascular mortality and morbidity in the elderly // New England Journal of Medicine. -1999. -Vol. 341. -№ 3. - P. 142-147.

236. Otto C.M., Mickel M.C., Kennedy J.W., et al. Three-year outcome after balloon aortic valvuloplasty. Insights into prognosis of valvular aortic stenosis // Circulation. -1994. -Vol. 89. -№ 2. - P. 642-650.

237. Otto C.M., Pearlman A.S., Comess K.A., et al. Determination of the stenotic aortic valve area in adults using Doppler echocardiography // Journal of the American College of Cardiology. -1986. -Vol. 7. -№ 3. - P. 509-517.

238. Otto C.M., Prendergast B. Aortic-valve stenosis—from patients at risk to severe valve obstruction // New England Journal of Medicine. -2014. -Vol. 371. -№ 8. - P. 744-756.

239. Owens D.S., Budoff M.J., Katz R., et al. Aortic valve calcium independently predicts coronary and cardiovascular events in a primary prevention population // JACC: Cardiovascular Imaging. -2012. -Vol. 5. -№ 6. - P. 619-625.

240. Pandur P., Maurus D., Kühl M. Increasingly complex: new players enter the Wnt signaling network // Bioessays. -2002. -Vol. 24. -№ 10. - P. 881-884.

241. Paraskevas K.I. Applications of statins in cardiothoracic surgery: more than just lipid-lowering // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. -2008. -Vol. 33. -№ 3. - P. 377-390.

242. Passmore M., Nataatmadja M., Fung Y.L., et al. Osteopontin alters endothelial and valvular interstitial cell behaviour in calcific aortic valve stenosis through HMGB1 regulation // European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. -2015. -Vol. 48. -№ 3. - P. e20-e29.

243. Pellikka P.A., Sarano M.E., Nishimura R.A., et al. Outcome of 622 adults with asymptomatic, hemodynamically significant aortic stenosis during prolonged follow-up // Circulation. -2005. -Vol. 111. -№ 24. - P. 3290-3295.

244. Perera S., Wijesinghe N., Ly E., et al. Outcomes of patients with untreated severe aortic stenosis in real-world practice // The New Zealand Medical Journal. -2011. -Vol. 124. -№ 134 5- P. 40-48.

245. Probst V., Le Scouarnec S., Legendre A., et al. Familial aggregation of calcific aortic valve stenosis in the western part of France // Circulation. -2006. -Vol. 113. -№ 6. - P. 856-860.

246. Qian J., Chen Z., Ge J., et al. Relationship between aortic valve calcification and the severity of coronary atherosclerotic disease // J Heart Valve Dis. -2010. -Vol. 19. -№ 4. - P. 466-470.

247. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Caira F., et al. Atorvastatin Inhibits Hypercholesterolemia-Induced Calcification in the Aortic Valves via the Lrp5 Receptor Pathway // Circulation. -2005. -Vol. 112. - suppl. 9 - P. 229-234.

248. Rajamannan N.M., Subramaniam M., Rickard D., et al. Human Aortic Valve Calcification Is Associated With an Osteoblast Phenotype // Circulation. -2003. -Vol. 107. -№ 17. - P. 2181-2184.

249. Rapoport H.S., Connolly J.M., Fulmer J., et al. Mechanisms of the in vivo inhibition of calcification of bioprosthetic porcine aortic valve cusps and aortic wall with triglycidylamine/mercapto bisphosphonate // Biomaterials. -2007. -Vol. 28. -№ 4. - P. 690-699.

250. Rieck Â.E., Cramariuc D., Boman K., et al. Hypertension in Aortic StenosisNovelty and Significance // Hypertension. -2012. -Vol. 60. -№ 1. - P. 90-97.

251. Roberts A.B., Sporn M.B., Assoian R.K., et al. Transforming growth factor type beta: rapid induction of fibrosis and angiogenesis in vivo and stimulation of collagen formation in vitro // Proceedings of the National Academy of Sciences. -1986. -Vol. 83. -№ 12. - P. 4167-4171.

252. Rodés-Cabau J., Webb J.G., Cheung A., et al. Transcatheter aortic valve implantation for the treatment of severe symptomatic aortic stenosis in patients at very high or prohibitive surgical risk: acute and late outcomes of the multicenter Canadian experience // Journal of the American College of Cardiology. -2010. -Vol. 55. -№ 11. - P. 1080-1090.

253. Rosenberg M., Zugck C., Nelles M., et al. Osteopontin, a New Prognostic Biomarker in Patients With Chronic Heart Failure CLINICAL PERSPECTIVE // Circulation: Heart Failure. -2008. -Vol. 1. -№ 1. - P. 43-49.

254. Rosenhek R., Binder T., Porenta G., et al. Predictors of outcome in severe, asymptomatic aortic stenosis // New England Journal of Medicine. -2000. -Vol. 343. -№ 9. - P. 611-617.

255. Rosenhek R., Klaar U., Scholten C., et al. 780 Mild and moderate aortic stenosis: natural history and risk stratification by echocardiography // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. -2003. -Vol. 4. - suppl. 1. - P. 139-139.

256. Rosenhek R., Rader F., Loho N., et al. Statins but not angiotensin-converting enzyme inhibitors delay progression of aortic stenosis // Circulation. -2004. -Vol. 110. -№ 10. - P. 1291-1295.

257. Ross J., Braunwald E. Aortic stenosis // Circulation. -1968. -Vol. 38. -Suppl.1 -P. 61-67.

258. Rosseb0 A.B., Pedersen T.R., Boman K., et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis // New England Journal of Medicine. -2008. -Vol. 359. -№ 13. - P. 1343-1356.

259. Rousset F., Garcia E., Defrance T., et al. Interleukin 10 is a potent growth and differentiation factor for activated human B lymphocytes // Proc Natl Acad Sci U S A. -1992. -Vol. 89. -№ 5. - P. 1890-1893.

260. Sainger R., Grau J.B., Poggio P., et al. Dephosphorylation of circulating human osteopontin correlates with severe valvular calcification in patients with calcific aortic valve disease // Biomarkers. -2012. -Vol. 17. -№ 2. - P. 111-118.

261. Sánchez P.L., Santos J.L., Kaski J.C., et al. Relation of circulating C-reactive protein to progression of aortic valve stenosis // The American journal of cardiology. -2006. -Vol. 97. -№ 1. - P. 90-93.

262. Schroeder T.M., Kahler R.A., Li X., et al. Histone Deacetylase 3 Interacts with Runx2 to Repress the Osteocalcin Promoter and Regulate Osteoblast Differentiation // Journal of Biological Chemistry. -2004. -Vol. 279. -№ 40. - P. 41998-42007.

263. Schulenberg R., Antonitsis P., Stroebel A., et al. Chronic atrial fibrillation is associated with reduced survival after aortic and double valve replacement // The Annals of thoracic surgery. -2010. -Vol. 89. -№ 3. - P. 738-744.

264. Shareghi S., Rasouli L., Shavelle D.M., et al. Current results of balloon aortic valvuloplasty in high-risk patients // The Journal of invasive cardiology. -2007. -Vol. 19. -№ 1. - P. 1-5.

265. Shavelle D.M., Katz R., Takasu J., et al. Soluble intercellular adhesion molecule-1 (sICAM-1) and aortic valve calcification in the multi-ethnic study of atherosclerosis (MESA) // J Heart Valve Dis. -2008. -Vol. 17. -№ 4. - P. 388395.

266. Shen M., Marie P., Farge D., et al. Osteopontin is associated with bioprosthetic heart valve calcification in humans // Comptes Rendus de l'Académie des Sciences-Series III-Sciences de la Vie. -1997. -Vol. 320. -№ 1. - P. 49-57.

267. Sinhal A., Altwegg L., Pasupati S., et al. Atrioventricular block after transcatheter balloon expandable aortic valve implantation // JACC: Cardiovascular Interventions. -2008. -Vol. 1. -№ 3. - P. 305-309.

268. Skolnick A.H., Osranek M., Formica P., et al. Osteoporosis treatment and progression of aortic stenosis // The American journal of cardiology. -2009. -Vol. 104. -№ 1. - P. 122-124.

269. Soini Y., Salo T., Satta J. Angiogenesis is involved in the pathogenesis of nonrheumatic aortic valve stenosis // Hum Pathol. -2003. -Vol. 34. -№ 8. - P. 756-763.

270. Sponder M., Fritzer-Szekeres M., Litschauer B., et al. Endostatin and osteopontin are elevated in patients with both coronary artery disease and aortic valve calcification // IJC Metabolic & Endocrine. -2015. -Vol. 9. - P. 5-9.

271. Stawowy P., Blaschke F., Pfautsch P., et al. Increased myocardial expression of osteopontin in patients with advanced heart failure // European journal of heart failure. -2002. -Vol. 4. -№ 2. - P. 139-146.

272. Stein S., Schafer N., Breitenstein A., et al. SIRT1 reduces endothelial activation without affecting vascular function in ApoE-/- mice // Aging (Albany NY). -2010. -Vol. 2. -№ 6. - P. 353-360.

273. Stewart B.F., Siscovick D., Lind B.K., et al. Clinical Factors Associated With Calcific Aortic Valve Disease fn1 // Journal of the American College of Cardiology. -1997. -Vol. 29. -№ 3. - P. 630-634.

274. Stewart R.A., Kerr A.J., Cowan B.R., et al. A randomized trial of the aldosterone-receptor antagonist eplerenone in asymptomatic moderate-severe aortic stenosis // American heart journal. -2008. -Vol. 156. -№ 2. - P. 348-355.

275. Sugihara N., Matsuzaki M., Kato Y. The relation between bone calcium metabolism and senile aortic valve calcification // Nihon Ronen Igakkai zasshi. Japanese journal of geriatrics. -1992. -Vol. 29. -№ 5. - P. 403-410.

276. Syrris P., Carter N.D., Metcalfe J.C., et al. Transforming growth factor-beta1 gene polymorphisms and coronary artery disease // Clin Sci (Lond). -1998. -Vol. 95. -№ 6. - P. 659-667.

277. Takeda S., Rimington H., Smeeton N., et al. Long axis excursion in aortic stenosis // Heart. -2001. -Vol. 86. -№ 1. - P. 52-56.

278. Tamburino C., Capodanno D., Ramondo A., et al. Incidence and predictors of early and late mortality after transcatheter aortic valve implantation in 663 patients with severe aortic stenosis // Circulation. -2011. - Vol. 123. - №. 3. - P. 299-308.

279. Tang Y., Urs S., Boucher J., et al. Notch and Transforming Growth Factor-{beta} (TGF{beta}) Signaling Pathways Cooperatively Regulate Vascular Smooth Muscle Cell Differentiation // J. Biol. Chem. -2010. -Vol. 285. -№ 23. - P. 17556-17563.

280. Tarantini G., Mojoli M., Windecker S., et al. Prevalence and Impact of Atrial Fibrillation in Patients With Severe Aortic Stenosis Undergoing Transcatheter Aortic Valve Replacement // An Analysis From the SOURCE XT Prospective Multicenter Registry. -2016. -Vol. 9. -№ 9. - P. 937-946.

281. Thanassoulis G., Campbell C.Y., Owens D.S., et al. Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis // N Engl J Med. -2013. -Vol. 368. -№ 6. - P. 503-512.

282. Thourani V.H., Myung R., Kilgo P., et al. Long-term outcomes after isolated aortic valve replacement in octogenarians: a modern perspective // The Annals of thoracic surgery. -2008. -Vol. 86. -№ 5. - P. 1458-1465.

283. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S., et al. Third universal definition of myocardial infarction // Circulation. -2012. -Vol. 126. -№ 16. - P. 2020-2035.

284. Toli K., Paraskevas K.I., Poulakou M.V., et al. Association between plasma levels and immunolocalization of cytokines in heart valve lesions: a possible target for treatment? // Expert Opin Ther Targets. -2008. -Vol. 12. -№ 10. - P. 1209-1215.

285. Turina J., Hess O., Sepulcri F., et al. Spontaneous course of aortic valve disease // Eur Heart J. -1987. -Vol. 8. -№ 5. - P. 471-483.

286. Turner D.M., Williams D.M., Sankaran D., et al. An investigation of polymorphism in the interleukin-10 gene promoter // Eur J Immunogenet. -1997. -Vol. 24. -№ 1. - P. 1-8.

287. Uglialoro A., Turbay D., Pesavento P., et al. Identification of three new single nucleotide polymorphisms in the human tumor necrosis factor-a gene promoter // Tissue antigens. -1998. -Vol. 52. -№ 4. - P. 359-367.

288. Vahanian A., Alfieri O., Andreotti F., et al. Guidelines on the management of valvular heart disease (version 2012) // European heart journal. -2012. -Vol. 33. -№ 19. - P. 2451-2496.

289. Valvuloplasty N.B. Percutaneous Balloon Aortic Valvuloplasty // Circulation. -1991. -Vol. 84. -№ 6. - P.2383-2397.

290. Varadarajan P., Kapoor N., Bansal R.C., et al. Clinical profile and natural history of 453 nonsurgically managed patients with severe aortic stenosis // The Annals of thoracic surgery. -2006. -Vol. 82. -№ 6. - P. 2111-2115.

291. Vattikuti R., Towler D.A. Osteogenic regulation of vascular calcification: an early perspective // Am J Physiol Endocrinol Metab. -2004. -Vol. 286. -№ 5. -P. 686-696.

292. Villa E., Messina A., Laborde F., et al. Challenge for perceval: aortic valve replacement with small sutureless valves-a multicenter study // The Annals of thoracic surgery. -2015. -Vol. 99. -№ 4. - P. 1248-1254.

293. Villar A.V., Cobo M., Llano M., et al. Plasma levels of transforming growth factor-pi reflect left ventricular remodeling in aortic stenosis // PLoS One. -2009. -Vol. 4. -№ 12. - P. e8476.

294. Villar A.V., Llano M., Cobo M., et al. Gender differences of echocardiographic and gene expression patterns in human pressure overload left ventricular hypertrophy // Journal of molecular and cellular cardiology. -2009. -Vol. 46. -№ 4. - P. 526-535.

295. Walker G.A., Masters K.S., Shah D.N., et al. Valvular myofibroblast activation by transforming growth factor-p // Circulation research. -2004. -Vol. 95. -№ 3. -P. 253-260.

296. Warnock J.N., Nanduri B., Pregonero Gamez C.A., et al. Gene profiling of aortic valve interstitial cells under elevated pressure conditions: modulation of inflammatory gene networks // International journal of inflammation. -2011. -Vol. 2011. - Article ID 176412, 10 pages.

297. Weidemann F., Herrmann S., Stork S., et al. Impact of myocardial fibrosis in patients with symptomatic severe aortic stenosis // Circulation. -2009. -Vol. 120. -№ 7. - P. 577-584.

298. Wilmshurst P., Stevenson R., Griffiths H., et al. A case-control investigation of the relation between hyperlipidaemia and calcific aortic valve stenosis // Heart. -1997. -Vol. 78. -№ 5. - P. 475-479.

299. Yamashita M.H., Ye J., Jamieson W., et al. Conventional aortic valve replacement remains a safe option in patients aged> or= 70 years: a 20-year experience // The Journal of heart valve disease. -2012. -Vol. 21. -№ 2. - P. 148-155.

300. Yokota M., Ichihara S., Lin T.-L., et al. Association of a T29^C Polymorphism of the Transforming Growth Factor-pi Gene With Genetic Susceptibility to Myocardial Infarction in Japanese // Circulation. -2000. -Vol. 101. -№ 24. - P. 2783-2787.

301. Yu P.-J., Skolnick A., Ferrari G., et al. Correlation between plasma osteopontin levels and aortic valve calcification: potential insights into the pathogenesis of aortic valve calcification and stenosis // The Journal of thoracic and cardiovascular surgery. -2009. -Vol. 138. -№ 1. - P. 196-199.

302. Yu Z., Seya K., Daitoku K., et al. Tumor Necrosis Factor-a Accelerates the Calcification of Human Aortic Valve Interstitial Cells Obtained from Patients with Calcific Aortic Valve Stenosis via the BMP2-Dlx5 Pathway // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. -2011. -Vol. 337. -№ 1. - P. 1623.

303. Zamurovic N., Cappellen D., Rohner D., et al. Coordinated Activation of Notch, Wnt, and Transforming Growth Factor-p Signaling Pathways in Bone Morphogenic Protein 2-induced Osteogenesis Notch Target Gene Hey1 Inhibits Mineralization and Runx2 Transcriptional Activity // Journal of Biological Chemistry. -2004. -Vol. 279. -№ 36. - P. 37704-37715.

304. Zhao H., Wang W., Zhang J., et al. Inhibition of osteopontin reduce the cardiac myofibrosis in dilated cardiomyopathy via focal adhesion kinase mediated signaling pathway // American journal of translational research. -2016. -Vol. 8. -№ 9. - P. 3645-3655.

305. Zhao W., Wang J., Shen J., et al. A nonsense variation p.Arg325X in the vascular endothelial growth factor-A gene may be associated with congenital tricuspid aortic valve stenosis // Cardiol Young. -2012. -Vol. 22. -№ 3. - P. 316-322.

306. Zoghbi W.A., Farmer K.L., Soto J.G., et al. Accurate noninvasive quantification of stenotic aortic valve area by Doppler echocardiography // Circulation. -1986. -Vol. 73. -№ 3. - P. 452-459.

Обратите внимание, представленные выше научные тексты размещены для ознакомления и получены посредством распознавания оригинальных текстов диссертаций (OCR). В связи с чем, в них могут содержаться ошибки, связанные с несовершенством алгоритмов распознавания. В PDF файлах диссертаций и авторефератов, которые мы доставляем, подобных ошибок нет.