Виртуальный скрининг библиотек органических структур на основе одноклассовой классификации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Карпов, Павел Владимирович

• Карпов, Павел Владимирович
• кандидат химических наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат химических наук Карпов, Павел Владимирович

Введение.

Глава 1. Обзор литературы . .'.

1.1. Виртуальный скрининг.

1.1.1. Концепция молекулярного подобия.

1.1.2. QSAR- анализ.

1.2. Одноклассовая классификация

1.2.1. Искусственные нейронные сети.

1.2.2. Одноклассовая машина опорных векторов.

Глава 2. Методологические разработки.

2.1. Модифицированные дескрипторы Кархарта.

2.2. Концепция непрерывных молекулярных полей.

2.3. Разработка алгоритмов проведения виртуального скрининга на основе одноклассовой классификации.

2.3.1. Выравнивание структур по методу SEAL.

2.3.2. Оценка качества классификационных моделей.

2.3.3. Алгоритм построения одноклассовых моделей.

2.3.4. Программный комплекс MCFM.

2.3.5. Искусственные нейронные сети.

Глава 3. Оценка применимости метода одноклассовой классификации к задачам органической химии.

3.1. Результаты моделирования лигандов базы DUD.

3.2. Моделирование ингибиторов трипсина.

3.3. Выбор оптимальных параметров классификатора.

3.3.1. Искусственные нейронные сети.

3.3.2. Одноклассовая машина опорных векторов.

3.4. Одноклассовые модели для ингибиторов каспаз.

Глава 4. Применение одноклассовой классификации в органической химии.

4.1. Спектр биологической активности.

4.1.1. Программа Screw.

4.1.2. Одноклассовые модели лигандов базы ВindingDB

4.2. Виртуальный скрининг ингибиторов HIVRT.

4.2.1. Построение одноклассовых моделей

4.2.2. Построение регрессионных моделей

4.2.3. Построение двухклассовой модели по прогнозу мутагенности

4.2.4. Виртуальный скрининг ингибиторов HIVRT.

4.2.5. Результаты виртуального скрининга.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Виртуальный скрининг библиотек органических структур на основе одноклассовой классификации»

Актуальность работы. В процессе рационального поиска и создания новых лекарственных препаратов важная роль отводится использованию различных прогностических моделей для оценки перспективности конкретного соединения как нового селективного лиганда по отношению к определённой биомишени. Ввиду невозможности массового применения методов молекулярного моделирования при виртуальном скрининге больших библиотек органических соединений даже при известной структуре биомишени и ненадёжности оценочных функций, предварительный отбор таких соединений обычно проводится на основе различных эвристических подходов (поиск по молекулярному подобию, фармакофорный поиск и т. д.), а также подходов на основе методов машинного обучения, когда строятся классификационные двухклас-совые или регрессионные модели. Для корректного построения первых, однако, необходимо достаточное количество примеров отсутствия активности, которые обычно не приводятся в литературе. Кроме того, построение представительной выборки контрпримеров практически невозможно. Применение вторых затруднено в виду сложности определения их областей применимости.

Подход одноклассовой классификации преодолевает многие недостатки существующих методов построения моделей для виртуального скрининга. Он требует наличия только активных лигандов, основывается на строгой статистической теории и позволяет учитывать всю имеющуюся структурную информацию о молекулах активных соединений.

Цель диссертационной работы заключается в разработке нового подхода к построению моделей для виртуального скрининга на основе процедур одноклассовой классификации. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать применимость метода одноклассовой классификации для проведения виртуального скрининга органических соединений;

• разработать алгоритмы и соответствующее им программное обеспечение для построения одноклассовых моделей для виртуального скрининга с использованием разных методов машинного обучения: искусственных нейронных сетей и одноклассовой машины опорных векторов, а также различных способов описания молекулярных структур: модифицированных фрагментных дескрипторов Кархарта, "молекулярных отпечатков" и непрерывных молекулярных полей;

• построить одноклассовые модели для фармакологически важных биомишеней и оценить с их помощью эффективность одноклассового подхода, сравнить с существующими методами;

• показать практическую применимость одноклассовых моделей на примере поиска новых ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Научная новизна. В данном исследовании впервые применён метод одноклассовой классификации для проведения виртуального скрининга органических соединений. Показана возможность использования для этой цели разных методов машинного обучения и разных способов представления молекулярных структур. Продемонстрировано, что применение концепции непрерывных молекулярных полей в сочетании с методом одноклассовой классификации позволяет находить перспективные лиганды новых структурных типов. Для широкого набора биомишеней впервые построены одноклассовые модели для виртуального скрининга, и с их помощью проиллюстрирована эффективность предложенного подхода. Создано оригинальное программное обеспечение для построения одноклассовых моделей, проведения виртуального скрининга и анализа полученных результатов. Для ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1 — соединений класса 2-алкокси-б-бензил-3,4-дигидропири-мидин-4-онов — построены одноклассовые модели, с помощью которых отобраны наиболее перспективные структуры с более высокой прогнозируемой активностью по сравнению с существующими аналогами.

Практическая значимость. Построены одноклассовые модели для 150 фармакологически важных биомишеней, которые могут быть использованы для проведения виртуального скрининга как с целью нахождения соединений-лидеров, так и для прогнозирования спектра биологической активности веществ при поиске новых лекарственных препаратов. Предложенный подход может быть использован для проведения виртуального скрининга относительно самых разнообразных биологических мишеней, для которых известны структуры лигандов. Разработанный программный комплекс позволяет строить модели и проводить виртуальный скрининг электронных баз данных органических веществ, прогнозировать спектр их активности. С помощью виртуального скрининга получена сфокусированная библиотека потенциальных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ-1.

Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XVII Международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных "Ломоносов- 2010" (Москва, 2010 г.); 18-ом Всероссийском национальном конгрессе "Человек и лекарство 2011" (Москва, 2011 г.); 7-ой Всероссийской конференции "Молекулярное моделирование" (Москва, 2011 г.); VI International Symposium Methods and Applications of Computational Chemistry (Lviv, Ukraine, 2011).

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 11 печатных работах, из них 3 статьи в рецензируемых журналах и 8 тезисов докладов.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, заключения, библиографии и 2 приложений. Общий объем диссертации 136 страниц, из них 114 страниц текста, в том числе 40 рисунков и 18 таблиц. Библиография включает 164 наименования на 19 страницах.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Карпов, Павел Владимирович

Выводы

1. Разработана новая методология виртуального скрининга библиотек органических соединений различных классов, основанная на сравнении тестируемых структур со структурами известных активных соединений с помощью методов одноклассовой классификации.

2. Разработан программный комплекс, позволяющий строить одноклассо-вые модели для проведения виртуального скрининга библиотек органических структур. Комплекс обеспечивает расчёт фрагментных дескрипторов, "молекулярных отпечатков" и непрерывных молекулярных полей, а также построение одноклассовых моделей при помощи искусственных нейронных сетей и одноклассового метода опорных векторов.

3. Предложена модификация дескрипторов Кархарта, основанная на более детальной классификации дескрипторных центров в органических структурах. Такие дескрипторы показали свою эффективность при построении классификационных и регрессионных моделей для прогноза биологической активности органических веществ.

4. С использованием разработанного программного комплекса и библиотек органических лигандов построены одноклассовые модели для 150 видов биологической активности. На основе полученных результатов показаны преимущества одноклассового подхода по сравнению с традиционными методами поиска по молекулярному подобию.

5. Разработана программа для расчёта спектра биологической активности органических веществ на основе одноклассовых моделей.

6. С использованием разработанных программ и построенных моделей проведён виртуальный скрининг базы данных органических структур ZINC, в результате которого сформирована сфокусированная библиотека соединений — потенциальных ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Карпов, Павел Владимирович, 2011 год

1. Virtual screening in drug discovery, Ed. by J. Alvarez, B. Shoichet. USA, Boca Raton: Taylor & Francis Group, 2005. P. 470.

2. Virtual screening for bioactive molecules, Ed. by H. Böhm, G. Schneider. Methods and principles in medicinal chemistry. Germany, Darmstadt: Wi-ley-VCH, 2000. P. 307.

3. Practical application of computer-aided drug design, Ed. by P. Charifson. USA, New York: Marcel Dekker, 1997. P. 552.

4. Chemoinformatics Approaches to Virtual Screening, Ed. by a. Varnek, A. Tropsha. England, Cambridge: RSC Publishing, 2008. P. 338.

5. Кубиньи Г. В поисках новых соединений-лидеров для создания лекарств // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. Т. L, № 2. С. 5-17.

6. Lengauer Т., Lemmen С., Rarey М., Zimmermann М. Novel technologies for virtual screening // DDT. 2004. V. 9. P. 27-34.

7. Irwin J. J., Shoichet В. K. ZINC A Free Database of Commercially Available Compounds for Virtual Screening // J. Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. P. 177-182.

8. Kubinyi H. Computer Applications in Pharmaceutical Research and Development, Ed. by S. Ekins, B. Wang. USA: John Wiley & Sons, 2006. P. 377-424.

9. Reddy A. S., Pati S. P., Kumar P. P. et al. Virtual Screening in Drug Discovery — A Computational Perspective // Current Protein and Peptide Science. 2007. V. 8. P. 329-351.

10. Seifert M. H. J., Lang M. Essential Factors for Successful Virtual Screening // Mini-reviews in medicinal chemistiy. 2007. V. 7. P. 63-72.

11. Muegge I., Oloff S. Advances in virtual screening // Drug Discovery Today: Technologies. 2006. V. 3. P. 405^111.

12. Скворцова M. И., Станкевич И. В., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Концепция молекулярного подобия и ее использование для прогнозирования свойств химических соединений // Успехи химии. 2006. Т. 75. С. 1074-1093.

13. Eckert Н., Bajorath J. Molecular similarity analysis in virtual screening: foundations, limitations and novel approaches // Drug Discovery Today. 2007. V. 12. P. 225 233.

14. Kubinyi H. QSAR: Hansch Analysis and Related Approaches. Germany: VCH Verlagsgesellschaft mbH, 1993. P. 240.

15. Hansch C., Fujita Т. P сг — л - Analysis. A Method for the Correlation of Biological Activity and Chemical Structure // Journal of the American Chemical Society. 1964. V. 86. P. 1616-1626.

16. Беккер Г. Введение в электронную теорию органических реакций. М:Мир, 1977. С. 658.

17. Hansch С., Leo A. Exploring QSAR : Hydrophobic, Electronic and Steric Constants. USA, Washington: ACS, 1998. P. 368.

18. Free S. M., Wilson J. W. A Mathematical Contribution to Structure-Activity Studies // J. Med. Chem. 1964. V. 7. P. 395-399.

19. Филимонов Д. А., Поройков В. В. Прогноз спектра биологической активности органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. Т. L. С. 66-75.

20. Johnson А. М., Maggiora G. М. Concepts and Applications of Molecular Similarity. USA, New York: John Willey & Sons, 1990. P. 393.23. http://ipac.ac.ru/kb2.html.

21. Todeschini R., Consonni V. Handbook of Molecular Descriptors, Ed. by R. Mannhold, H. Kubinyi, H. Timmerman. Germany: WILEY-VCH Verlag GmbH, 2000. P. 667.

22. Venkatraman V., Perez-Nueno V., Mavridis L., Ritchie D. Comprehensive Comparison of Ligand-Based Virtual Screening Tools Against the DUD Data set Reveals Limitations of Current 3D Methods // J. Chem. Inf. Model. 2010. V. 50. P. 2079-2093.

23. Böhm H.-J., Flohr A., Stahl M. Scaffold hopping // Drug Discovery Today: Technologies. 2004. V. 1. P. 217-224.

24. Maggiora G. M. On outliers and activity cliffs-why QS AR often disappoints // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. P. 1535-1535.

25. Virtual Screening: Principles, Challenges, and Practical Guidelines, Volume 48, Ed: by C. Sotriffer, R. Mannhold, H. Kubinyi, G. Folkers. Germany, Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 2011. P. 550.

26. Varnek A., Baskin I. Chemoinformatics as a Theoretical Chemistry Discipline // Mol. Inf. 2011. V. 30. P. 20-32.

27. Schneider G., Neidhart W., Giller Т., Schmid G. "Scaffold-Hopping" by Topological Pharmacophore Search: A Contribution to Virtual Screening // Angewandte Chemie International Edition. 1999. V. 38. P. 2894-2896.

28. Reymond J.-L., Deursen R., Blum L. C., Ruddigkeit L. Chemical space as a source for new drugs //Med. Chem. Commun. 2010. V. 1. P. 30-38.32. http://www.daylight.com/dayhtml/doc/theory/theory.finger.html.

29. Baldi P., Brunak S., Chauvin Y. et al. Assessing the accuracy of prediction algorithms for classification: an overview // Bioinformatics Review. 2000. V. 16. P. 412^24.

30. Guha R., Drie J. Structure-Activity Landscape Index: Identifying and Quantifying Activity Cliffs // J. Chem. Inf. Model. 2008. V. 48, no. 3. P. 646-658.

31. Wassermann A. M., Bajorath J. Chemical Substitutions That Introduce Activity Cliffs Across Different Compound Classes and Biological Targets // J. Chem. Inf. Model. 2010. V. 50. P. 1248-1256.

32. Mahe P., Ralaivola L., Stoven V., Vert J.-P. The Pharmacophore Kernel for Virtual Screening with Support Vector Machines // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. P. 2003-2014.

33. Mohr J. A., Jain B. J., Obermayer K. Molecular Kernels: A Descriptor- and Alignment-Free Quantitative Structure-Activity Relationship Approach // J. Chem. Inf. Model. 2008. V. 48. P. 1868-1881.

34. Ralaivola L., Swamidass S. J., Saigo H., Baldi P. Graph kernels for chemical informatics // Neural Networks. 2005. V. 18. P. 1093-1110.

35. Жохова H. И., Баскин И. И., Бахронов Д. К. и др. Метод непрерывныхмолекулярных полей в поиске количественных соотношений структура-активность // ДАН. 2009. Т. 429. С. 201-205.

36. Zupan J., Gasteiger J. Neural networks in chemistry and drug design. An introduction. Germany: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KgaA, 1999. P. 400.

37. Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Многослойные персептроны в исследовании зависимостей "структура-свойство" для органических соединений // Рос. хим. ж. (Ж. Рос. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева). 2006. Т. L. С. 86-96.

38. Chen N., Lu W., Yang J., Li G. Support vector machine in chemistry. Singapore: World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2004. P. 331.

39. Bruno-Blanch L., Galvez J., Garcia-Domenech R. Topological virtual screening: a way to find new anticonvulsant drug from chemical divertsity // Bioor-ganic & medicinal chemistry letters. 2003. V. 13. P. 2749-2754.

40. Su В., Shen M., Esposito E. X. et al. In Silico Binary Classification QSAR Models Based on 4D-Fingerprints and МОЕ Descriptors for Prediction of hERG Blockage // J. Chem. Inf. Model. 2010. V. 50. P. 1304-1318.

41. Rodgers S. Characterizing bitterness: identification of key structural features and development of a classification model // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. P. 569-576.

42. Jaworska J., Nikolava-Jeliazkova N., Aldenberg T. QSAR Applicability Domain Estimation by Projection of the Training Set in Descriptor Space: A

43. Review // ATLA. 2005. V. 33. P. 445-459.

44. Baskin I. I., Kireeva N., Varnek A. The One-Class Classification Approachto Data Description and to Models Applicability Domain // Mol. Inf. 2010. V. 29. P. 581-587.

45. Dimitrov S., Dimitrova G., Pavlov T. et al. A Stepwise Approach for Defining the Applicability Domain of SAR and QSAR Models // J. Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. P. 839-849.

46. Lee H.-J., Cho S., Shin M.-S. Supporting diagnosis of attention-deficit hyperactive disorder with novelty detection // Artificial Intelligence in Medicine. 2008. V. 42. P. 199 212.

47. Yousef M., Jung S., Showe L. C., Showe M. K. Learning from positive examples when the negative class is undetermined- microRNA gene identification // Algorithms for Molecular Biology. 2008. V. 3. P. 1-9.

48. Markou M., Singh S. Novelty detection: a review — part: statistical approaches // Signal Processing. 2003. V. 83. P. 2481-2497.

49. Markou M., Singh S. Novelty detection: a review — part 2: neural network based approaches // Signal Processing. 2003. V. 83. P. 2499-2521.

50. Spinosa E., de Carvalho A. Support vector machines for novel class detection in Bioinformatics // Genetics and Molecular Research. 2004. V. 4. P. 608-615.

51. Dreiseitl S., Osl M., Scheibbock C., Binder M. Outlier Detection with One-Class SVMs: An Application to Melanoma Prognosis // AMIA 2010 Symposium Proceedings. 2010. P. 172-176.

52. Roth V. Kernel Fisher Discriminants for Outlier Detection // Neural Computation. 2006. V. 18. P. 942 960.

53. Chandola V., Banerjee A., Kumar V. Anomaly Detection: A Survey // ACM Computing Surveys. 2009. V. 41. P. 1-72.

54. Xu Y., Brereton R. G. Diagnostic Pattern Recognition on Gene-Expression Profile Data by Using One-Class Classification // J. Chem. Inf. Model. 2005. V. 45. P. 1392-1401.

55. Fechner N., Jahn A., Hinselmann G., Zell A. Estimation of the applicability domain of kernel-based machine learning models for virtual screening // Journal of Cheminformatics. 2010. V. 2. P. 20.

56. Hristozov D., Oprea Т. I., Gasteiger J. Ligand-Based Virtual Screening by Novelty Detection with Self-Organizing Maps // J. Chem. Inf. Model. 2007. V. 47. P. 2044-2062.

57. Callan R. The essence of neural networks. USA, New-York: Prentice Hall, 1997. P. 189.

58. Хайкин С. Нейронные сети. Полный курс. Вильяме, 2008. С. 1103.

59. Egmont-Petersen М., de Ridder D., Handels H. Image processing with neural networks-a review // Pattern Recognition. 2002. V. 35. P. 2279 2301.

60. Baxt W. G. Use of an Artificial Neural Network for the Diagnosis of Myocardial Infarction//Annals of Internal Medicine. 1991. V. 115. P. 843-848.

61. Hunt K., Sbarbaro D., Zbikowski R., Gawthrop P. Neural networks for control systems—A survey // Automatica. 1992. V. 28. P. 1083 1112.

62. Bonachera F., Parent В., Barbosa F. et al. Fuzzy tricentric pharmacophore fingerprints. 1. Topological Fuzzy pharmacophore triplets and adapted molecular similarity scoring schemes // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. P. 2457-2477.

63. Дебок Г., Кохонен Т. Анализ финансовых данных с помощью самоорганизующихся карт. Альпина Паблишер, 2001. С. 317.

64. Баскин И. И. Моделирование свойств химических соединений с использованием искусственных нейронных сетей и фрагментных дескрипторов.: Докторская диссертация / Москва. МГУ им. М.В. Ломоносова, Химический факультет. 2010.

65. Kohonen Т. Self-Organizing Maps. Germany, Berlin: Springer-Verlag., 2001. P. 501.

66. Gini G., Craciun M., König С. Combining Unsupervised and Supervised Artificial Neural Networks to PredictAquatic Toxicity // J. Chem. Inf. Comput. Sei. 2004. V. 44. P. 1897-1902.

67. Hinton G. E., Salakhutdinov R. R. Reducing the Dimensionality of Data with Neural Networks // Science. 2006. V. 313. P. 504-507.

68. Vapnik V. The Nature of Statistical Learning Theory. USA, New-York: Springer-Verlag, 1995. P. 314.

69. Brereton R. G., Lloyd G. R. Support Vector Machines for classification and regression//Analyst. 2010. V. 135. P. 230-267.

70. Ivanciuc O. Applications of Support Vector Machines in Chemistry, Ed. by К. B. Lipkowitz. Wiley: VCH, Weinheim, 2007. V. 23. P. 291-400.

71. Liew C. Y., Ma X. H., Liu X., Yap C. W. SVM Model for Virtual Screening of Lck Inhibitors // J. Chem. Inf. Model. 2009. V. 49. P. 877-885.

72. Zhang Y. Fault Detection and Diagnosis of Nonlinear Processes Using Improved Kernel Independent Component Analysis (KICA) and Support Vector Machine (SVM) // Industrial & Engineering Chemistry Research. 2008. V. 47. P. 6961-6971.

73. Gregory-Puigjiane E., Mestres J. SHED: Shannon entropy descriptors from topological feature distribution // J. Chem. Inf. Model. 2006. V. 46. P. 1615-1622.

74. Chang-Yu Hu L. H. On highly discriminating molecular topological index // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1996. V. 36. P. 82-90.

75. Ren B. Novel atom-type AI indices for QSPR studies of alcohols // Computers and Chemistry. 2002. V. 26. P. 223-235.

76. Артеменко H. В., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Искусственные нейронные сети и фрагментный подход в прогнозировании физико-химических свойств органических соединений // Изв. АН., сер. хим. 2003. Т. 1. С. 19-27.

77. Жохова Н. И., Баскин И. И., Палюлин В. А. и др. Расчёт энтальпий.субли-маций методом QSPR с применением фрагментного подхода // Ж. Прикл. Химии. 2003. Т. 76. С. 1966-1970.

78. Жохова Н. И., Баскин И. И., Палюлин В. А. и др. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчёта магнитной восприимчивости // Ж. Структ. Химии. 2004. Т. 45. С. 626-635.

79. Жохова Н. И., Баскин И. И., Палюлин В. А. и др. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчёта температуры вспышки // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. Т. 9. С. 1787-1793.

80. Жохова Н. И., Баскин И. И., Палюлин В. А. и др. Исследование сродства красителей к целлюлозному волокну в рамках фрагментного подхода в QSPR // Жур. Прикл. Химии. 2005. Т. 78. С. 1034-1037.

81. Жохова Н. И., Баскин И. И., Палюлин В. А. и др. Фрагментные дескрипторы в QSPR: применение для расчета поляризуемости молекул // Изв. АН. Сер. Хим. 2003. Т. 5. С. 1005-1009.

82. Carhart R., Smith D., Ventkataraghavan R. Atom Pairs as Molecular Features in structure-activity studies: definition and applications // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1985. V. 25. P. 64-73.

83. Avidon V. V., Pomerantsev I. A., Golender V. E., Rozenblit A. B. Structure-activity relationship oriented languages for chemical structure representation // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 1982. V. 22, no. 4. P. 207-214.

84. Floyd R. W. Algorithm 97: Shortest path // Commun. ACM. 1962, —June. V. 5. P. 345.

85. Cramer R. I., Patterson D., Bunce J. Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA). 1. Effect of Shape on Binding of Steroids to Carrier Proteins // J. Am. Chem. Soc. 1988. V. 110. P. 5959-5967.

86. Жохова H. И., Баскин И. И., Карпов П. В. и др. Построение моделей "структура-активность" при помощи непрерывных молекулярных полей // 7-я Всероссийская конференция "Молекулярное моделирование". Москва. 2011. С. 23.

87. Baskin 1.1., Carpov P. V., Zhokhova N. I., Zefirov N. S. The Use of Continuous Molecular Fields and Quantum Similarity Measures in SAR/QSAR/QSPR

88. Structure- based Approaches // 6th German Conference on Chemoinformatics. Abstract Book. Goslar. 2010. P. 73.

89. Осолодкин Д. И. Молекулярный дизайн потенциальных ингибиторов ки-назы гликогенсинтазы 3: Кандидатская диссертация / МГУ им. М.В. Ломоносова, Химический факультет. 2011.

90. Женодарова С. М. Низкомолекулярные ингибиторы каспаз // Успехи химии. 2010. Т. 79. С. 135-160.

91. Liu Т., Lin Y., Wen X. et al. BindingDB: a web-accessible database of experimentally determined protein-ligand binding affinities // Nucleic Acids Research. 2007. V. 35. P. D198-D201.

92. Chen X., Liu M., Gilson M. BindingDB: A Web-accessible molecular recognition database // Comb. Chem. High Throughput Screen. 2002. У 4. P. 719-725.

93. Chen X., Lin Y., Liu M., Gilson M. The binding database: Data management and interface design//Bioinformatics. 2002. V. 18. P. 130-139.

94. Chen X., Liu M., Gilson M. The binding database: Overview and user's guide//Biopolymers/Nucleic Acid Sci. 2002. V. 61. P. 127-141.

95. Карпов П. В., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Виртуальный скрининг на основе одноклассовой классификации // ДАН. 2011. Т. 437. С. 642-646.

96. Карпов П. В., Баскин И. И., Жохова Н. И., Зефиров Н. С. Метод непрерывных молекулярных полей в задаче одноклассовой классификации // ДАН. 2011. Т. 440. С. 480-483.

97. Karpov P. V., Osolodkin D. I., Baskin 1.1, et al. One-class classification as a novel method of ligand-based virtual screening: the case of glycogen synthase kinase 3/? inhibitors // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2011. V. 21. P. 6728-6731.

98. Poroikov V., Lagunin A., Zakharov A. et al. Computer-aided approaches to virtual screening and rational drug design of multitargeted drugs // Books of abstracts. Methods and Applications of Computational Chemistry. 2011. P. 26.

99. Li Q., Jorgensen F. S., Oprea T. et al. hERG Classification Model Based on a Combination of Support Vector Machine Method and GRIND Descriptors // Molecular Pharmaceutics. 2008. V. 5. P. 117-127.

100. Thai K.-M., Ecker G. F. A binary QSAR model for classification of hERG potassium channel blockers // Bioorganic & Medicinal Chemistry: 2008. V. 16, no. 7. P. 4107-4119.

101. Mai A., Artico M., Rotili D. et al. Synthesis and Biological Properties of Novel 2-Aminopyrimidin-4(3H)-ones Highly Potent against HIV-1 Mutant Strains // J. Med. Chem. 2007. V. 50. P. 5412-5424.

102. Rotili D., Tarantino D., Artico M. et al. Diarylpyrimidine-Dihydrobenzy-loxopyrimidine Hybrids: New, Wide-Spectrum Anti-HIV-1 Agents Active at (Sub)-Nanomolar Level // J. Med. Chem. 2011. V. 54. P. 3091-3096.

103. Benigni R. Structure Activity relationship studies of chemical mutagens and carcinogens: mechanistic investigations and prediction approaches // Chem. Rev. 2005. V. 105. P. 1767-1800.

104. Zhang O., Aires-de Sousa J. Random Forest Prediction of Mutagenicity from Empirical Physicochemical Descriptors // J. Chem. Inf. Model. 2007. V. 47. P. 1-8.

105. Subhash C. Basak A. T. B. B. D. G., Denise R. Mills. Prediction of Mutagenicity of Aromatic and Heteroaromatic Amines from Structure: A Hierarchical QSAR Approach // J. Chem. Inf. Comput. Sci. 2001. V. 41. P. 671-678.

106. Mazzatorta P., Tran L., Schilter B., Grigorov M. Integration of structure-activity relationships and artificial itelligence systems to improve in silico prediction of ames test mutagenicity // J. Chem. Inf. Model. 2007. V. 47. P. 34-38.

107. Hansen K., Mika S., Schroeter T. et al. Benchmark Data Set for in Silico Prediction of Ames Mutagenicity // J. Chem. Inf. Model. 2009.

108. Muratov E. N., Fourches D., Artemenko A. G. et al. Consensus QSAR Modeling of Ames Mutagenicity // Books of abstracts. Methods and Applications of Computational Chemistry. 2011. P. 24.

109. Benigni R., Bossa C. Structural Alerts of Mutagens and Carcinogens // Current Computer Aided Drag Design. 2006. V. 2, no. 2. P. 169-176.

110. Votano J. R., Parham M., Hall L. H. et al. Three new consensus QSAR models for the prediction of Ames genotoxicity // Mutagenesis. 2004. V. 19. P. 365-377.

111. Тихонова И. Г., Баскин И. И., Палюлин В. А., Зефиров Н. С. Виртуальный скрининг баз данных органических соединений. Создание сфокусированных библиотек потенциальных лигандов NMDA- и АМРА-рецеп-торов //Изв. АН. Сер. Хим. 2004. Т. 6. С. 1282.

112. Wang R., Gao Y., Lai L. LigBuilder: A Multi-Purpose Program for Structure-Based Drug Design // Journal of Molecular Modeling. 2000. V. 6. P. 498-516.

113. Jones G., Willett P., Glen R. C. et al. Development and validation of a genetic algorithm for flexible docking // Journal of Molecular Biology. 1997. V. 267. P. 727 748.

114. Vadivelan S., Deeksha Т., Arun S. et al. Virtual screening studies on HIV-1 reverse transcriptase inhibitors to design potent leads // European Journal of Medicinal Chemistry. 2011. V. 46, no. 3. P. 851 859.

115. Curreli F., Zhang H., Zhang X. et al. Virtual screening based identification of novel small-molecule inhibitors targeted to the HIV-1 capsid // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2011. V. 19. P. 77 90.

116. Ning Y., Ни M., Jian L. et al. Receptor-based Molecular Designs of DABO Derivatives as HIV-1 Nonnucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors // Chinese J. Struct. Chem. 2011. V. 30. P. 390-400.

117. Brik A., Wong C.-H. HIV-1 protease: mechanism and drug discovery // Org. Biomol. Chem. 2003. V. 1. P. 5-14.

118. Somsak L., Nagy V., Hadady Z. et al. Glucose Analog Inhibitors of Glycogen Phosphorylases as Potential Antidiabetic Agents: Recent Developments // Curr. Pharm. Des. 2003. V. 9. P. 1177-1189.

119. Boger D. L., Wilson I. A. Inhibitors of glycinamide ribonucleotide trans-formylase http://www.freepatentsonline.com/y2007/0167377.html. 2007.

120. Минушкина JI. О., Затейщиков Д. А. Блокада минералокортикоидных рецепторов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний // Фарматека. 2003. Т. 75.

121. Markert M. L. Purine nucleoside phosphorylase deficiency // Immunodefic. Rev. 1991. V. 3. P. 45-81.

122. Daelemans D., Esté J. A., Witvrouw M. et al. S -Adenosylhomocysteine Hydrolase Inhibitors Interfere with the Replication of Human Immunodeficiency Virus Type 1 through Inhibition of the LTR Transactivation // Mol. Pharmacol. 1997. V. 52. P. 1157-1163.

123. Sen В., Johnson F. M. Regulation of Src Family Kinases in Human Cancers // Journal of Signal Transduction. 2011. P. 1-14.

124. Овчинников Ю. А. Биоорганическая химия. M: Провещение, 1987. С. 816.

125. Бакшеев В. И., Коломоец H. М. Ингибиторы фосфодиэстеразы реалии и перспективы использования в клинической практике (прошлое, настоящее и будущее силденафила) // Клиническая медицина. 2007. Т. 3.1. С. 4-11.