Вегетативная регуляция сердечного ритма при нормобарической гипоксии у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Осипов Игорь Олегович

• Осипов Игорь Олегович
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Осипов Игорь Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКУЛЯТОРНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ЭКЗОГЕННОЙ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вариабельность сердечного ритма как инструмент оценки физиологических механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза

1.2. Физиологические механизмы вегетативной дисфункции при стрессе (экстремальных состояниях и гипоксии)

1.3. Особенности вегетативной регуляции сердца при повышенном уровне артериального давления

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика экспериментальных групп животных

2.2. Характеристика методов исследования

2.2.1. Исследование вариабельности сердечного ритма

2.2.2. Моделирование острой экзогенной нормобарической гипоксии

2.2.3. Измерение сатурации артериальной крови у крыс

2.2.4. Моделирование хронической гипоксии

2.2.5. Моделирование стойкого повышения уровня артериального давления у крыс

2.2.6. Неинвазивное измерение артериального давления у крыс

2.2.7. Фармакологические пробы

2.2.8. Магнитно-резонансная томография головного мозга, сердца и сосудов у крыс

2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕРДЕЧНОГО РИТМА У КРЫС С НОРМАЛЬНЫМ И ПОВЫШЕННЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ И ЕЁ ВЗАИМОСВЯЗЬ СО СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫМ СТАТУСОМ ОРГАНОВ-МИШЕНЕЙ

3.1. Вариабельность сердечного ритма у крыс с нормальным уровнем артериального давления

3.2. Вариабельность сердечного ритма у крыс с повышенным уровнем артериального давления

3.2.1. Характеристика вегетативной регуляции сердца у крыс с повышенным уровнем артериального давления

3.2.2. Особенности состояния симпатического и парасимпатического отделов вегетативной нервной системы у крыс с повышенным уровнем артериального давления

3.3. Структурно-функциональное состояние миокарда при повышенном уровне артериального давления у крыс

3.4. Структурно-функциональное состояние ткани головного мозга у крыс с повышенным уровнем артериального давления

3.5. Структурно-функциональная характеристика церебральных и ренальных артерий у крыс с повышенным уровнем артериального давления

ГЛАВА 4. ВЕГЕТАТИВНАЯ РЕГУЛЯЦИЯ СЕРДЦА У КРЫС С НОРМАЛЬНЫМ И ПОВЫШЕНЫМ УРОВНЕМ АРТЕРИАЛЬНОГО ДАВЛЕНИЯ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ НОРМОЬАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ РАЗЛИЧНОГО ГЕНЕЗА

4.1. Оценка вариабельности сердечного ритма при различной степени тяжести острой экзогенной нормобарической гипоксии у крыс нормальным уровнем артериального давления

4.2. Оценка вариабельности сердечного ритма при различной степени тяжести острой экзогенной нормобарической гипоксии у крыс с

повышенным уровнем артериального давления

4.3. Особенности вегетативной регуляции сердца при хронической

нормобарической гипоксии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Ведущие физиологи рассматривают гипоксию как типовой патологический процесс, развивающийся при снижении содержания кислорода в тканях или использования кислорода тканями, а также чрезмерной, особенно физической, нагрузки. Это состояние является причиной широкого спектра функциональных нарушений в организме [73, 112].

Гипоксия инициируется вследствие изменений в функциональной системе поддержания в биологических средах, как внутри, так и вне клеток, оптимального газового состава и уровня кислотно-щелочного баланса. Нарушение доставки кислорода, как правило, является ведущим фактором изменения газового состава крови организма [2]. Возникновение гипоксии является стимулом для активации комплекса адаптационно-приспособительных реакций, направленных на восстановление снабжения тканей кислородом. Препятствуют развитию кислородного голодания системы кровообращения, дыхания, система крови, активизируются биохимические процессы, направленные на ослабление кислородного голодания клеток [47, 54]. Так как от продолжительности гипоксии и характера ее выраженности зависит возможность появления осложнений и тяжесть дальнейшего течения заболевания, ее устранение является крайне необходимым в процессе восстановления функциональной системы. При этом функциональный статус вегетативной нервной системы (ВНС) позволяет определить эффективность компенсаторных и приспособительных реакций организма, индикатором которых рассматривается сердечно-сосудистая система (ССС) [116]. Одним из современных методов мониторинга взаимодействия ССС и нервной системы является определение вариабельности сердечного ритма (ВСР) [9, 23].

Сердечный ритм (СР) является важным физиологическим показателем, отражающим процессы вегетативной, нейрогуморальной и центральной регуляции в сердечно-сосудистой системе и организме в целом [12, 14].

Современный математический анализ вариаций ритма сердца, кроме ритмокардиографии, включает измерение, представление и анализ динамических рядов кардиоинтервалов, временной и частотный (спектральный) анализы электрокардиограмм [11, 13]. Это делает возможным получать из распределения кардиоинтервалов как данные о ритме сердца, так и информацию о внутренней организации динамичных рядов сердечных циклов, их волновой структуре и позволяет дать общую оценку состояния организма, так как отражает жизненно важные показатели управления его физиологическими функциями [81].

Использование спектрального анализа позволяет изучить частотные колебания сердечного ритма и представить графически соотношение его показателей, характеризующих разные звенья регуляторного механизма сердечной деятельности [14]. Наиболее изучено в настоящее время варьирование показателей СР при изменении функционального состояния сердечно-сосудистой системы [66], однако гипоксия разного генеза и выраженности всегда сопровождает данные физиологические изменения, поэтому изучение её воздействия на изменение вариабельности сердечного ритма представляет большой теоретический и практический интерес [2, 65].

Изучение адаптивного потенциала организма в экстремальных условиях воздействия неблагоприятных факторов является важной задачей современной медицины. Анализ статистических и спектральных характеристик ВСР позволяет оценить результативность адаптационных реакций и роль разных отделов ВНС в регуляции сердечной деятельности [7, 68], это оставляет исследования в данной области актуальными, обладающими важным прогностическим и диагностическим значением при оценке функционального состояния организма [16].

Однако, данных, учитывающих степень тяжести проявлений гипоксии и адаптационные возможности организма при нормальном и повышенном уровне артериального давления (ПУАД), не так много. Данная информация может стать важной для понимания особенностей развития физиологических процессов, приводящих к различным изменениям в адаптации организма [97].

Практическое исследование существенно расширяет возможности научного поиска и позволяет оптимизировать методы поддержания циркуляторного гомеостаза [114, 116].

Степень разработанности темы

В настоящее время проведено большое количество исследований, посвященных изучению физиологических аспектов адаптации организма к воздействию гипоксии, однако данных об экспериментальных моделях, созданных с учетом выраженности гипоксии и уровня артериального давления (АД) не представлено. Модели, в основном, воспроизводят изменения функционального состояния в результате воздействия одним фактором, хотя в реальных условиях, как правило, воздействуют их комбинации на организм.

К тому же, сведения об использовании магнитно-резонансной томографии (МРТ) высокого разрешения для прижизненного определения анатомо-топографических изменений внутренних органов, обусловленных адаптационными реакциями, в условиях нормобарической гипоксии различного генеза, представлены в научных работах в ограниченном объеме. Не исследованы физиологические закономерности изменений функционального состояния организма при сочетании кардиовазоренальных воздействий на церебральные и ренальные сосуды. Воспроизведение экспериментальной острой экзогенной (гипоксической) нормобарической гипоксии является результативным инструментом для более детального исследования данной проблемы.

Цель исследования

Установить физиологические закономерности адаптивных реакций вегетативной нервной системы и гемоциркуляции на острую и хроническую нормобарическую гипоксию у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления.

Задачи исследования

1. Комплексная оценка вегетативной регуляции сердца у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления на основе использования комбинаций математических методов анализа вариабельности сердечного ритма.

2. По результатам магнитно-резонансной томографии охарактеризовать влияние повышенного уровня артериального давления на структуру миокарда, ткани головного мозга, церебральный и ренальный кровоток у экспериментальных животных.

3. Определить характер изменений вариабельности сердечного ритма при острой экзогенной нормобарической гипоксии различной степени тяжести у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления.

4. Оценить особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у крыс с хронической нормобарической гипоксией на модели экспериментальной патологии легких.

Научная новизна

Впервые показано, что изменения функциональной активности вегетативной регуляции сердечного ритма при ПУАД тесно взаимосвязаны с тяжестью ремоделирования миокарда, эндотелиальной дисфункцией и нарушением микроциркуляции в ткани головного мозга (ГМ), а также выраженностью артериальной гипоксемии.

Впервые установлены особенности паттернов вегетативных реакций у животных в зависимости от тяжести острой экзогенной нормобарической гипоксии (ОЭНГ). У нормотензивных животных, в условиях ОЭНГ легкой степени, симпатические влияния на миокард усиливаются, а вагусные ограничиваются на фоне изолированного повышения систолического АД. При ОЭНГ средней степени эти явления нарастают. ОЭНГ тяжелой степени характеризуется декомпенсацией регуляторных систем и систоло-диастолической артериальной гипотензией. У животных с ПУАД вариабельность сердечного

ритма характеризовалась усилением эрготропных влияний на миокард, а воздействие ОЭНГ сопровождалось срывом механизмов адаптации. Вегетативная дисфункция при хронической гипоксии проявляется перенапряжением адаптационных механизмов, обеспечивающих циркуляторный гомеостаз.

Установлена зависимость между индикаторами вегетативной дисфункции и параметрами сатурации крови кислородом, показателями микроциркуляции крови в головном мозге и органах-мишенях крыс, что указывало на роль гипоксемии в патогенезе вегетативных расстройств. Впервые определены особенности влияния ОЭНГ на вегетативный статус животных при нормальном и повышенном уровне артериального давления, а также её взаимосвязь со структурно-функциональными изменениями головного мозга и миокарда.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в выяснении физиологических закономерностей, характеризующих взаимосвязь вегетативных, циркуляторных и структурно-функциональных нарушений, повышенного уровня АД и артериальной гипоксемии. Оценка структурно-функционального статуса органов-мишеней при ПУАД in vivo с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) на основе количественных и качественных критериев позволяет объективизировать триггерные механизмы дезадаптации вегетативной нервной системы на фоне ОЭНГ. Данный метод может быть использован в различных областях экспериментальной медицины.

Полученные результаты указывают также на особенности функционирования вегетативной нервной системы в условиях острого и хронического гипоксического стресса. Экспериментальные модели повышенного уровня артериального давления и ОЭНГ является информативным инструментом для изучения физиологических механизмов адаптации.

Методология и методы исследования

Планирование и проведение исследований осуществляли согласно поставленной цели с использованием комплекса современных методов оценки физиологических функций на моделях ОЭНГ и экспериментального ПУАД.

Использовали инструментальные методы: магнитно-резонансную томографию, в том числе в диффузионно-взвешенном и ангиографическом режимах, измерение уровня артериального давления и сатурации крови кислородом, электрокардиографию (ЭКГ), с анализом показателей вариабельности сердечного ритма, фармакологические пробы для оценки симпатической и парасимпатической активности, методы статистического анализа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование комбинации методов спектрального, вариационного и математического анализа ВСР позволяет объективизировать функциональный статус ВНС как в условиях нормального, так и повышенного уровня АД.

2. Вегетативная регуляция сердца у животных тесно взаимосвязана с уровнем артериального давления. Вегетативная дисфункция при экспериментальном ПУАД взаимосвязана с изменениями структурно-функциональных параметров миокарда, ткани головного мозга и показателями ренального кровотока.

3. ВСР при ОЭНГ ассоциирована с выраженностью артериальной гипоксемии. Дисбаланс симпатико-парасимпатических взаимодействий при ОЭНГ легкой степени тяжести проявляется незначительным усилением симпатических влияний на фоне изолированного повышения систолического АД. При ОЭНГ средней степени тяжести явления вегетативной дисфункции нарастают. ОЭНГ тяжелой степени характеризуется декомпенсацией регуляторных систем и систоло-диастолической артериальной гипотензией. Вегетативная дисфункция при хронической гипоксии проявляется перенапряжением механизмов адаптации.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Полученные соискателем научные результаты соответствуют пунктам 4, 10 паспорта специальности 1.5.5. Физиология человека и животных, а именно:

Пункт 4. Исследование закономерностей функционирования основных систем организма (нервной, внутренней секреции, иммунной, сенсорной, двигательной, крови, кровообращения, лимфообращения, дыхания, выделения, пищеварения, репродуктивной и др.) при различных состояниях организма;

Пункт 10. Закономерности и механизмы адаптации организма к факторам внешней среды (географическим, экологическим, социальным / зоосоциальным). Исследование профиля ключевых геномных и эпигенетических механизмов, определяющих устойчивость организма человека к комбинированному воздействию холода, гипоксии и других неблагоприятных факторов окружающей среды.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных в ходе работы данных основана на результатах адекватных методов статистической обработки, которые позволили получить статистически обоснованную объективную информацию и апробации научных материалов на научно-практических конференциях. Степень достоверности результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объемом выборки данных, полученных при исследовании. Сформулированные в диссертации выводы логически вытекают из результатов анализа экспериментальных исследований. Объем материала достаточный для получения достоверных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вегетативная регуляция сердечного ритма при нормобарической гипоксии у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления»

Апробация работы

Материалы диссертации представлены на XXII Международной научно-практической конференции (Белгород, 2017 г.), XXVIII Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2018), XV Тихоокеанском медицинском конгрессе с международным участием (Владивосток, 2018 г.), Научно-

практической конференции «Инновации и технологии в биомедицине» Дальневосточного федерального университета (Владивосток, 2021 г.).

Публикации по теме диссертационной работы

По материалам диссертации опубликовано 11 печатных работ, в том числе: 5 научных статей, входящих в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертации на соискание ученой степени доктора и кандидата наук», рекомендуемых ВАК Минобрнауки РФ, 3 публикации в журналах, входящих в международные базы цитирования Scopus и Web of Science, 5 научных работ опубликовано в материалах всероссийских конференций.

Внедрение результатов исследования в практику

Основные положения работы внедрены в учебный процесс на кафедре медицины катастроф и безопасности жизнедеятельности и военного учебного центра при Федеральном государственном бюджетном образовательном учреждении высшего образования «Тихоокеанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Личный вклад автора

Автором была сформулирована основная идея работы, обоснованы цель, задачи, определена методология исследования, проанализированы литературные сведения по изучаемой проблематике, проведена основная часть экспериментов, выполнена статистическая обработка и всесторонний анализ полученных данных. Автор участвовал в обсуждении полученных результатов и написании научных статей, подготовке материалов научно-практических конференций, где выступал с докладами.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, четырех глав: «Современные представления о физиологических механизмах регуляции циркуляторного гомеостаза при экзогенной нормобарической гипоксии (обзор литературы)», «Материалы и методы исследования», «Вегетативная регуляция сердечного ритма у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления и её взаимосвязь со структурно-функциональным статусом органов-мишеней», «Вегетативная регуляция сердца у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления при экспериментальной нормобарической гипоксии различного генеза», «Заключение», а также выводов, практических рекомендаций, перспектив дальнейшей разработки темы, списка основных сокращений и списка литературы. Работа изложена на 152 страницах, включает 26 рисунков и 24 таблицы. Список литературы содержит 186 источников, из них 116 отечественных и 70 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФИЗИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМАХ РЕГУЛЯЦИИ ЦИРКУЛЯТОРНОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ЭКЗОГЕННОЙ НОРМОБАРИЧЕСКОЙ ГИПОКСИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Вариабельность сердечного ритма как инструмент оценки физиологических механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза

Исследование вариаций сердечного ритма представляет собой современную методологию изучения состояния механизмов и способов регуляции физиологических функций [136, 157].

Реакция на стрессовое воздействие зависит и от факторов, обуславливающих его, и от функционального состояния адаптационных систем, при недостаточности которых развиваются и прогрессируют патологические процессы [97]. Сердечно-сосудистая система рассматривается как индикатор адаптационно-приспособительной деятельности целостного организма, функциональное состояние которой можно оценить по показателям изменчивости параметров системы кровообращения, из которых сердечный ритм является наиболее доступным и удобным для анализа. Барорецепторы сердечнососудистой системы и хеморецепторы постоянно воспринимают изменения функциональных показателей кровообращения в различных точках кровеносного русла и в самом сердце и постоянно информируют центральную нервную систему (ЦНС) о происходящих изменениях. Это обеспечивает приспособляемость ССС к постоянно меняющимся условиям окружающей среды в результате функционирования регуляторных механизмов [87]. Таким образом, контролируя деятельность механизмов регуляции кровообращения, можно получить данные об адекватности реакции приспособительных механизмов на разнообразные воздействия изменяющихся условий окружающей среды. Хорошо известны

механизмы компенсации, обеспечивающие адаптирование дыхательной и сердечно-сосудистой систем к изменениям внешних условий среды обитания. К ним относятся различные рефлекторные механизмы, увеличение общей вентиляции легких, изменение скорости кровотока, усвоение кислорода, оптимизация обменных процессов в тканях, компенсаторная гиперфункция миокарда и т.д. [1, 37].

Все выше перечисленные механизмы, как части общей функциональной системы организма, направлены на получения единого результата - сохранения сердечно-сосудистого гомеостаза. Таким образом, используя методы анализа, фиксирующие данные изменения, появляется возможность оценить не только результаты адаптационных реакций организма на стрессовое воздействие, но и выявить степень участия в этих реакциях различных уровней и звеньев регуляторних систем организма [88, 97].

Регуляторные системы организма - постоянно функционирующий механизм надзора за состоянием всех органов и систем организма, их взаимодействием, соблюдением динамического равновесия организма и окружающей среды. Активность регуляторных систем зависит от функционального состояния организма. Функциональное состояние - уровень состояния активности отдельных систем, органов или целостного организма, обеспечивающий реагирование на внешние и внутренние воздействия [101].

ВНС является показателем оценки состояния регуляторных механизмов физиологических функций организма. ВНС играет важную роль в жизнедеятельности организма человека. Данная система регулирует работу внутренних органов, процессы анаболизма и катаболизма, участвует в поддержании постоянства сердечно-сосудистого равновесия, адаптационных реакций. В норме ВНС принимает активное участие в контроле и регуляции динамики СР, оказывает на него основное модулирующее влияние [6, 85, 134].

Сердечный ритм - особенно лабильный показатель системы кровообращения, формирующийся в тесной связи с функциональным становлением центральной нервной системы.

В настоящее время СР используется и как маркер функции автоматизма синусового узла, и как интегральный показатель состояния множества систем, обеспечивающих циркуляторный гомеостаз [12].

Вариабельность сердечного ритма - один из показателей состояния регуляторных систем организма. ВСР представляет собой явление, проявляющееся изменением интервалов времени между циклами сердца (длительность кардиоинтервалов) нормального синусового ритма сердца [11,23, 146].

Разная продолжительность кардиоинтервалов обусловлена симпатическими и парасимпатическими вегетативными воздействиями на сердечный синусовый узел, либо воздействием эндокринной системы. Под влиянием симпатической нервной системы (СНС) увеличивается частота сердечных сокращений (ЧСС). Симпатические нервы, стимулируя бета-адренорецепторы синусового узла, смещают водители ритма к клеткам с самой высокой автоматической активностью [7]. Раздражение блуждающего нерва, в свою очередь, стимулирует М-холинорецепторы синусового узла, вследствие чего развивается брадикардия. Синусовый и атриовентрикулярный узлы находятся в большей степени под влиянием блуждающего нерва и в меньшей степени симпатического влияния, в то время как желудочки контролируются симпатическим отделом ВНС [93].

Деятельность вегетативной нервной системы находится под влиянием центральной нервной системы и ряда гуморальных воздействий. В продолговатом мозге расположен сердечно-сосудистый центр, объединяющий парасимпатический, симпатический и сосудодвигательный центры, которые регулируются корой и подкорковыми узлами головного мозга.

На сократительную активность сердечной мышцы влияют импульсы, исходящие из сердечно-аортального, вазовагального и других сплетений. Кроме того, среди факторов, влияющих на сердечно-сосудистый центр, можно отметить

гуморальные изменения крови (изменение парциального давления углекислого газа и кислорода, изменение кислотно-щелочного равновесия) и хеморецепторный рефлекс [152].

На ЧСС оказывают влияние фазы дыхания: вдох вызывает угнетение блуждающего нерва и ускорение ритма, выдох - раздражение блуждающего нерва и замедление сердечной активности [128].

Таким образом, СР является реакцией целого организма на разные факторы внешней и внутренней среды. ЧСС является интегрированным показателем взаимодействия трех регулирующих сердечный ритм факторов: рефлекторного симпатического, рефлекторного парасимпатического и гуморально-метаболического. Изменение СР - универсальная оперативная реакция организма в ответ на любое воздействие окружающей среды. В определенной степени оно характеризует баланс между тонусом разных отделов вегетативной нервной системы.

ВСР отражает работу сердечно-сосудистой системы и работу механизмов регуляции целостного организма, это удобный показатель, благодаря которому можно оценить эффективность взаимодействия сердечно-сосудистой и других систем организма. При этом, несмотря на неспецифический характер изменений показателей ВСР, они позволяют судить не только о состоянии сердечнососудистой системы, всех уровней нейрогормональной регуляции, но и всего организма [12].

Российскими учеными Р.М. Баевским и В.В. Лариным была разработана концепция двухконтурной модели, определяющей сердечный ритм [13].

Первый контур представлен центральными механизмами регуляции сердечных сокращений, включает три уровня координации, характеризующие взаимодействие организма с окружающей средой, состояние межсистемного и кардио-респираторного равновесия. Он представлен разными элементами управления центральной нервной системы (продолговатый мозг, гипоталамо-гипофизарной система, кора головного мозга).

Второй контур управления ритмом сердечных сокращений, или автономная система регуляции, обеспечивается синоатриальным узлом, симпатическими и парасимпатическими нервами и их ядрами. Респираторная система в этом контуре относится к элементам обратной связи и оказывает влияние на ВСР за счет изменения его структуры в динамике акта дыхания. Взаимодействие между центральным и автономным блоками управления происходит за счет нейрогуморальных механизмов, обеспечивающих прямую и обратную связь данных контуров.

Таким образом, вариабельность CP - это выраженность колебаний частоты сокращений сердца в сравнении с её средним уровнем, это не инвазивный способ оценки активности ВНС. Последние годы все большее число исследований было связано с изучением дисбаланса между вегетативной нервной системой (по оценке ВСР) и некоторыми физиологическими состояниями, особенно при наличии сердечно-сосудистых заболеваний. Ишемическая болезнь, хроническая обструктивная болезнь легких, сердечная недостаточность или просто сердечнососудистые факторы риска (курение, диабет, гиперлипидемия и гипертония) являются известными клиническими обстоятельствами, влияющими на вегетативную нервную систему [5, 20, 29, 114].

Определение вариабельности сердечного ритма.

Изменчивость CP может оцениваться разными способами, в зависимости от анализируемой физической величины. Различают классические методы анализа ВСР: временной, статистический (time domain) и частотный, спектральный (frequence domain) методы анализа [9, 11, 161]. Для изучения ВСР используют временные, частотные и интегральные показатели СР.

Наиболее доступным является временной анализ хронокардиограмм. Проведение данного анализа, в соответствии со Стандартами, предполагает введение параметра NN-интервал (normal-to-normal), который определяется как все интервалы между последовательными комплексами QRS, вызванные деполяризацией синусового узла. Временной анализ проводится статистическими (анализ электрокардиограмм) и графическими (анализ вариационной

пульсограммы) методами. Метод анализа временной области основан на статистическом анализе изменений длительности последовательных R-R интервалов между нормальными синусовыми сердечными интервалами с использованием статистических методов и направлен на исследование общей вариабельности. Полагают, что данные показатели зависят в основном от воздействия парасимпатического отдела ВНС и является отражением синусовой аритмии, которая связанна с дыхательным циклом.

Спектральный анализ позволяет количественно оценивать воздействие на CP разных звеньев регуляторных систем организма. Этот способ позволяет преобразовать последовательность NN интервалов в спектр мощности колебаний длительности кардиоинтервалов, которые соответствуют каждой полосе частот.

При спектральном анализе определяют спектральную плотность мощности кардиоинтервалов. При этом ведущее значение имеет длительность анализируемой выборки. Соответствующие спектральные компоненты получили названия: High Frequency (HF) - высокие волны спектра, Low Frequency (LF) -низкие волны спектра, Very Low Frequency (VLF) - очень низкие волны спектра.

Анализ статистических и спектральных характеристик ВСР позволяет анализировать результативность адаптационно-приспособительных реакций, а также роль отдельных звеньев вегетативной регуляции деятельности ССС и их адаптивный потенциал [21, 80, 88].

Согласно существующих стандартов, волновые вариации сердечного ритма, обусловленные колебанием ВНС, в зависимости от частоты имеют следующие диапазоны:

- HF - 0,15-0,4 Гц, активность парасимпатической системы.

- LF - 0,04- 0,15 Гц, активность симпатической системы.

- VLF - 0,003 - 0,04 Гц, активность нейрогуморальной системы.

Соотношение колебаний высокочастотного и низкочастотного диапазонов

остается постоянным и отражает симпато-парасимпатический баланс.

Спектральными диагностическими показателями являются общая спектральная мощность (TP) во всех диапазонах, отражающая суммарную

активность вегетативного воздействия на СР, соотношение спектральной мощности диапазонов, характеризующее динамику изменения ВСР и баланс регуляторных системы [11].

Нейрогуморальная регуляция СР (адренергические влияния, ренин-ангиотензиновая система, тонус высших симпатических вегетативных центров) является механизмом регуляции системы кровообращения, обеспечивающим оптимальный приспособительный ответ на предъявляемые воздействия [69].

Особый интерес представляет проведение анализа ВСР, позволяющего оценить вегетативную регуляцию СР, уровень стрессорного напряжения и физической подготовленности человека, эффективность проводимого лечения [13].

В настоящее время, стандарты расчетов и функциональная оценка результатов анализа параметров ВСР представлены в методических материалах Европейской коллегии кардиологов и Северо-Американского общества электрофизиологов, в которых представлены стандарты расчетов и обработки оцениваемых величин кардиоциклов [146], Российских рекомендациях «Анализ ВСР при использовании ЭКГ» [11].

Изучение регуляции кровообращения автономной нервной системой (АНС) все чаще используется в практической медицине и физиологии, как способ комплексно оценить функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и адаптивный потенциал организма в экстремальных условиях неблагоприятных факторов окружающей среды [137, 152].

Это актуальное направление современной медицинской науки, изучение вегетативно-сосудистой дисфункции при различных патологических (стрессовых) состояниях организма становится все более актуальным благодаря своей простоте. В научных публикациях было показано, что анализ стандартных математических характеристик СР и индикаторов волновой структуры кардиоритмограмм позволяет точно оценить нейрогуморальные влияния наССС [9, 169].

Таким образом, изменение сердечного ритма - это универсальная оперативная реакция целостного организма в ответ на любое воздействие внешней и внутренней среды. Оно характеризует баланс между тонусом симпатического и парасимпатического отделов [66, 128]. Показатели ВСР позволяют дать общую оценку состояния организма, так как отражают жизненно важные показатели управления физиологическими функциями, оценить функциональные резервы, уровень адаптивности, вегетативный гомеостаз. Вместе с тем, многие физиологические аспекты вегетативной дисфункции сердца при данной патологии требуют уточнения.

1.2. Физиологические механизмы вегетативной дисфункции при стрессе (экстремальных состояниях и гипоксии)

Гипоксия относится к типовым патологических процессам, характеризующимся недостаточным обеспечением организма молекулярным кислородом или нарушением его внутриклеточной утилизации при осуществлении окислительно-восстановительных реакций [3, 181].

Полиэтиологичность гипоксических состояний и степень интенсивности их воздействия на организм в значительной мере определяет спектр и напряженность его адаптивных реакций, направленных на восстановление снабжения тканей кислородом. В противодействии развитию гипоксии принимают участие системы дыхания и крови, сердечно-сосудистая система, активизируются биохимические процессы, направленные на ослабление кислородного голодания клеток. Известно, что ключевая роль в реализации компенсаторных функций при острой и хронической гипоксии принадлежит системе кровообращения, по состоянию которой можно судить об адаптивной деятельности организма. ВНС является одним из основных регуляторов аппарата кровообращения, обеспечивающих его как краткосрочную, так долгосрочную адаптацию к предъявляемым

воздействиям. При этом состояние вегетативной нервной системы дает возможность установить эффективность компенсаторных и приспособительных реакций организма, индикатором которого рассматривается сердечно-сосудистая система [152, 154]. Исследование статистических и спектральных характеристик ВСР позволяет анализировать результативность адаптационных реакций и роль различных отделов АНС в регуляции сердечной деятельности при острой и хронической гипоксии [138].

Экзогенная гипоксическая гипоксия развивается при снижении в окружающей атмосфере парциального давления кислорода, что закономерно сопровождается уменьшением данного показателя альвеолярного воздуха, падением напряжения кислорода в артериальной крови при одновременном снижении кислородного воздушно-венозного градиента [124, 166, 185].

Острая экзогенная (гипоксическая) нормобарическая гипоксия обычно развивается при аварийных ситуациях и техногенных катастрофах. Отказ систем, обеспечивающих регенерацию воздуха в отсеках космических кораблей, подводных лодок, кабинах самолетов, в герметизированных сооружениях военного назначения и гражданской обороны являются наиболее распространенными ситуациями, приводящими к ее развитию. В этих условиях ОЭНГ сопровождается гиперкапнией в связи с одновременным повышением содержания в крови и тканевой жидкости углекислоты. Указанное состояние нередко обозначают термином «острая гипоксия с гиперкапнией». Умеренная гиперкапния, как правило, не оказывает негативного влияния на развитие экзогенной гипоксии, а её эффекты проявляются в увеличении кровоснабжения головного мозга и сердца [8, 181].

Воспроизведение ОЭНГ в эксперименте обычно осуществляется путем помещения объекта исследования в герметичное пространство с последующим анализом физиологических функций [119, 154].

Интенсивность гипоксического воздействия на организм в этих случаях оценивают по уровню парциального давления кислорода во вдыхаемом воздухе. Вместе с тем, стандартизация исследований в условиях острой экзогенной

гипоксии может осуществляться и по результатам оценки пульсоксиметрических параметров артериальной крови экспериментальных животных с учетом длительности их пребывания в гипоксических камерах. Известно, что уровень насыщенности кислородом артериальной крови является ключевым индикатором тяжести экзогенного гипоксического статуса, использование которого позволяет нивелировать погрешности в оценке физиологических функций, связанных с индивидуальной чувствительностью объекта исследования к острому гипоксическому воздействию [154].

Реакции ВНС являются решающими для акклиматизации к гипоксии. Острая гипоксия активирует несколько автономных механизмов: в сердечнососудистой системе - учащение частоты сердечных сокращений, увеличение сердечного выброса, повышение артериального давления, в дыхательной системе - легочная гипертензия, гипервентиляция. Состояние гипоксии - сильный активатор АНС.

Как правило, линейные методы анализа ВСР, включая статистические и спектральные показатели, широко применялись при гипоксии, так как результаты линейных подходов легко интерпретировать в физиологических оценках. Но они также имеют некоторые ограничения и их результаты противоречивы. Большинство исследований указывает, что сила и ЬБ и НБ уменьшается на больших высотах. Однако, некоторые другие исследования показывают, что увеличение силы НБ, сопровождается увеличением силы ЬБ. Эти несоответствия могут объясняться сложными колебаниями синусового ритма и множественным контролем сердечно-сосудистой регуляции [129].

Между тем, было продемонстрировано, что некоторые нелинейные процессы вовлечены в регуляцию сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно в экстремальных условиях. Следовательно, мы можем потерять большое количество информации о динамике сердечно-сосудистого комплекса при анализе серий ЧСС традиционными линейными методами. С другой стороны, нелинейные изменения временных рядов ритма сердца определяются сложными взаимодействиями гемодинамических,

электрофизиологических и гуморальных составляющих. Предполагалось, что анализ серий сердечно-сосудистых сокращений, основанный на нелинейных подходах, может предоставить дополняющую и дополнительную информацию о механизмах регулирования сердечнососудистой системы. Поэтому необходимо совмещать линейные и нелинейные подходы к анализу серий сердечных сокращений в попытках охарактеризовать регуляцию ССС в условиях воздействия гипоксии.

По сравнению с одномерным анализом, двумерный метод поможет предоставить более подробную информацию о нервно-регуляторных системах организма. Сердечно-сосудистая и дыхательная системы функционально интегрированы нервной регуляцией и внутренней обратной связью. Необходимо определить взаимодействие между двумя ключевыми системами. Взаимодействия между сердечной и дыхательной системами традиционно определены респираторной синусовой аритмией, которая увеличивает ЧСС во время вдоха и уменьшает во время выдоха.

На основании опубликованных научных данных можно сделать вывод о том, что анализ ВСР при гипоксии является объективным и адекватным способом оценки функционального состояния организма, уровня его адаптационных возможностей.

Особой информативностью отличаются показатели спектрального анализа ВСР, отражающие механизмы, как совместного нейрогуморального регуляторного воздействия, так и отдельные звенья данной регуляции. Это в очередной раз позволяет убедиться в перспективности применения новых подходов математического анализа ВСР. Однако корректность экспериментов по изучению особенностей регулирования ритм сердца зависит от стандартизации единиц измерения ВСР. Кроме того, большинство авторов связывает новые возможности изучения вегетативного регулирования и управления ритмом сердца с совершенствованием методологии и методики исследования ВСР [143, 158].

1.3. Особенности вегетативной регуляции сердца при повышенном уровне

артериального давления

Артериальное давление повышается в результате изменений как регулируемых структур (сосуды, миокард), так и регуляторных систем, одной из которых является ВНС.

ВНС играет важную роль в повышении уровня АД [5], существует зависимость между нарушением её функции и развитием заболеваний ССС. Исследователи доказали, что в патогенезе артериальной гипертензии присутствует вегетативная дисфункция, характеризующаяся выраженным преобладанием симпатического отдела ВНС на всех уровнях регуляции циркуляторного гомеостаза на фоне низких показателей тонуса и реактивности парасимпатического отдела НС [34, 55, 167].

Одним из эффективных методов оценки вегетативной регуляции ССС является исследование ВСР, позволяющее оценить статус разных отделов ВНС и уровень активации регуляторных систем - сегментарный и надсегментарный. Снижение ВСР при повышенном уровне АД отмечено во многих работах [17, 34, 58], однако обращает на себя внимание недостаточность данных об уровнях поражения регуляторных систем и вегетативном обеспечении деятельности при ПУАД.

Это сделало актуальным изучение ВСР при сердечно-сосудистых патологиях, в первую очередь вызывающих повышение уровня АД [56, 167].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Осипов Игорь Олегович, 2023 год

НР СУ

ЬР Г И | 1 1 ? чсс

\Л Амо

ТР \ ВР

ин ИВР

ВПР ПАПР

Рисунок 24 - Показатели ВСР у крыс породы \tyistar с НУАД при ОЭНГ.

Тяжелая артериальная гипоксемия сопровождалась признаками декомпенсации вегетативного обеспечения адаптационных реакций, что иллюстрировалось минимальным значением показателей спектральной мощности. Зарегистрированные в исследовании ограничения флуктуаций СР развивались в результате истощения модулирующих влияний ВНС на сердечную деятельность вследствие функциональных или структурных нарушений нейрогуморального канала регуляции. Обращает внимание своеобразная динамика уровня АД при острой нормобарической экзогенной гипоксии различной интенсивности.

При ОЭНГ первой степени регистрировалось изолированное систолическое повышение уровня АД, обусловленное, по-видимому, компенсаторным увеличением минутного объема крови, ускорением гемоциркуляции и учащением СР. При ОЭНГ второй степени у большинства животных регистрировалась нормотензия, что может быть обусловлено ослаблением адренергических и

усилением вагусных влияний. При ОЭНГ третьей степени развивалась систоло-диастолическая артериальная гипотензия, ассоциированная с декомпенсацией механизмов обеспечения циркуляторного гомеостаза.

Как следует из представленных данных, по мере нарастания артериальной гипоксемии при острой нормобарической экзогенной гипоксии влияния ВНС на пейсмекерную активность синоатриального узла постепенно ослабевают, уступая место церебрально-эрготропным и гуморально-метаболическим модуляциям.

4.2. Оценка вариабельности сердечного ритма при различной степени тяжести острой экзогенной гипоксической нормобарической гипоксии у крыс с повышенным уровнем артериального давления

Показатели вегетативного гомеостаза изучались у 30 крыс породы \¥181аг, с индуцированным ПУАД, которые были разделены на группы в зависимости от продолжительности пребывания в условиях острой экзогенной нормобарической гипоксии, также как в предыдущем эксперименте, время экспонирования в гипоксической камере составило соответственно 20, 30 и 40 минут для второй, третьей и четвертой группы животных. Первая группа - контрольная. Исследование показателей вегетативной регуляции сердечного ритма, уровней АД и оксигенации у крыс с ПУАД проводили дважды: до моделирования условий острой гипоксии и сразу после извлечения животного из гипоксической камеры.

Средний уровень насыщения артериальной крови кислородом у крыс с ПУАД составил 96,0 ± 1,2 %.

Уровень кислородной сатурации при экспозиции животных с ПУАД в гипоксической камере в течение 20 минут находился в диапазоне 92-88 %; в течение 30 минут в границах 82 - 73 %; при пребывании в камере 40 минут -70 - 55 %. Полученные результаты в Таблице 20.

Таблица 20 - Уровень сатурации кислорода у крыс породы Wistar с ПУАД (М± т)

Опытные группы Время в камере, мин. Уровень сатурации кислорода, %

Контрольная группа — 96,0 ± 1,2

Группа 1 20 90,6 ± 1,3

Группа 2 30 75,2 ± 1,5

Группа 3 40 63,2 ± 2,2

Результаты исследования, представленные в Таблицах 22 - 24, показали, что у крыс с ПУАД, при различной степени тяжести острой экзогенной гипоксической нормобарической гипоксии, динамика изменений индикаторов вегетативной регуляции СР свидетельствовала об однонаправленной реакции сердечно-сосудистой системы на данные воздействия и соответствовала тяжести патологического процесса.

У животных с индуцированным ПУАД, находящихся в условиях острой нормобарической гипоксии первой степени по сравнению с контрольной группой зарегистрированы достоверные изменения показателей ВСР (Таблица 21).

При временном анализе показателей общей вариабельности СР отмечается увеличением пульса на 20,6 %, изменение значений всех интегральных показателей - снижение М^МчГ на 7,67 % (р < 0,05), уменьшение краткосрочной вариабельности ЯМББО в 4,4 раза (р < 0,001), снижение показателя стандартного отклонения всех нормальных интервалов БОМЧ в 4,4 раза (р < 0,001), критерия р№45 в 4,4 раза (р < 0,001) и коэффициента вариации СУ в 4,9 раза от физиологического уровня.

Показатель Контрольная группа ОЭНГ 1 степень 0 и = к

ЧСС 401,2 ±7,76 456,6 ± 15,7* 1,161

МЖКГ, мс 140,21 ±2,82 130,01 ± 2,43* 0,93 |

БЭт, мс 54,53 ± 3,35 11,4 ±0,21*** 0,20 |

БШ^О, мс 63,82 ± 1,1 14,5 ± 0,4*** 0,23 |

рЫЫ 5, % 1,29 ±0,03 0,37 ±0,02*** 0,28 |

СУ, % 32,41 ± 1,02 6,6 ±0,15*** 0,20 |

АМо, % 92,11 ±3,25 96,41 ±0,21*** 1,03 т

ВР, с 0,15 ±0,01 0,05 ±0,01** 0,33 I

ИВР, у.е. 2077,45 ± 93,49 11182,2 ± 144,73* 5,30 Т

ПАПР, у.е. 660,22 ± 13,14 496,1 ±30,61** 0,75 |

ВПР, у.е. 147,68 ± 7,78 573,6 ± 37,74* 3,71 Т

ПН, у.е. 8005,26 ± 199,86 22930,72 ± 268,4* 2,98 |

ТР, мс2 206,2 ± 11,2 155,7 ± 11,5* 0,76 |

мс2 15,42 ± 1,1 27,7 ± 1,4* 1,80 |

ЬБ, мс2 98,91 ±4,1 79,5 ± 3,6* 0,80 |

ОТ, мс2 107,9 ±2,3 54,2 ± 3,9** 0,50 |

ЬГ/ОТ 0,91 ± 0,08 1,5 ±0,1** 1,65 Т

САД, мм.рт.ст. 110,5 ±8,5 158,2 ±4,9* 1,43 Т

ДАД, мм.рт.ст. 77,2 ± 3,8 97,7 ± 5,2 1,27 Т

Примечание. САД — систолическое артериальное давление, ДАД -диастолическое артериальное давление; И - индекс отношения показателя опыта (О) к контрольному значению (К); | - уменьшение, | - увеличение; * р < 0,05, ** р < 0,01, ***р< 0,001.

Временные показатели вариационной пульсометрии по Р. Баевскому, указывающие на соотношении влияний симпатического и парасимпатического отделов ВНС были значительно повышены, ИВР увеличился в 5,3 раза, ВПР в 3,71 раза, а ПАПР снизился на 24,9 %, что свидетельствует о возрастающем симпатическом влиянии и активации надсегментарных уровней управления СР. Повышение ИН в 2,98 раза указывало на возрастающее напряжение центрального контура управления кровообращением.

Изменение показателей спектрограммы также позволяли оценить дальнейшее усиление симпатической активности, о чем свидетельствовало повышение отношения ЬГ/НР (на 64,8 %), снижение уровня ТР (на 24,5 %) и снижение активности парасимпатического (Н7) компонента (на 49,8 %), связанного с дыхательным циклом и отражающим влияние на СР парасимпатического отдела АНС.

При этом уменьшение коэффициента вариабельности в 4,9 раза (р < 0,001) ассоциировалось с сокращением адаптационного и функционального резервов вегетативного контроля СР.

Полученные данные о нарушении вегетативного гомеостаза при острой гипоксии первой степени у крыс с ПУАД соответствуют данным фундаментального научного обзора, показывающего, что аналогичное патологическое состояние церебрального кровообращения инициирует активацию симпатических влияний, с ограничением вагальных, на фоне повышенного уровня АД [34].

Главным проявлением регистрируемых влияний явилось активное вовлечение в процесс регуляции СР надсегментарных эрготропных уровней ВНС и гуморального канала, что обеспечило сохранение циркуляторного гомеостаза.

При моделировании острой экзогенной гипоксической нормобарической гипоксии второй степени тяжести у крыс с ПУАД были зарегистрированы признаки дыхательной недостаточности, о чем свидетельствовала динамика изменений показателей уровня сатурации кислорода крови

(75,2 ± 1,5 %) (Таблица 20) и изменение ЧСС (Таблица 22). Первый показатель снижался на 21,6 %, а второй — увеличивался на 19,7 % (473,2 ± 14,1, р < 0,05).

У животных в данных условиях, по сравнению с контрольной группой, имели место значительные изменения параметров ВСР (Таблица 22), выраженность вегетативной дисфункции была близка к максимальной, характеризовалась минимальной автономностью, дискоординацией спектральных характеристик мощности колебаний длительности И-Я, ограничением его вариабельности и сосудистой недостаточностью.

Зарегистрировано снижение величин временного анализа ВСР - ЯМББО на 31 % (р < 0,05) и СУ на 22 %, а БОЫЫ в сократился 3 раза, что характеризует состояние механизмов регуляции и указывает на изменение баланса между разными отделами ВНС.

Выраженное снижение общей спектральной мощности СР, индикатором которой является ТР (на 18 %) и повышение отношения ЬТ/НР (в 4,8 раза), у данной группы животных, находящихся в условиях ОЭНГ второй степени, свидетельствовало о нарастающей недостаточности вегетативного обеспечения деятельности сердца. При этом очень низкочастотные колебания (УЬТ) увеличились в 3,81 раза, что определяло изменения нейрогуморальной регуляции СР.

При этом у животных с ПУАД и моделированной гипоксией наблюдалось резкое увеличение значений показателей пульсометрии по Р.М. Баевскому: индекса напряжения в 2 раза, вегетативного показателя ритма - в 4,49 раз, что позволяло сделать вывод о парасимпатических сдвигах вегетативного баланса. При этом уровень АД начал снижать по сравнению с уровнем АД животных, находящихся в условиях ОЭНГ первой степени, что свидетельствовало о перенапряжении и декомпенсации механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза.

Показатель Контрольная группа ОЭНГ 2 степень 0 и = к

ЧСС 401,2 ±7,76 473,2 ± 14,1* 1,20 Т

МЖКГ, мс 140,21 ±2,82 125,04 ±2,51** 0,89 |

БЭт, мс 54,53 ± 3,35 21 ±0,35** 0,37 |

БШ^О, мс 63,82 ± 1,1 43,8 ±0,5** 0,69 |

рЫЫ 5, % 1,29 ±0,03 0,26 ± 0,06* 0,20 |

СУ, % 32,41 ± 1,02 25,3 ± 0,2** 0,78 |

АМо, % 92,11 ±3,25 99,87 ± 1,21*** 1,07 Т

ВР, с 0,15 ±0,01 0,05 ±0,01** 0,33 I

ИВР, у.е. 2077,45 ± 93,49 6898,7 ± 194,21* 3,27 Т

ПАПР, у.е. 660,22 ± 13,14 453,9 ± 32,24* 0,69 |

ВПР, у.е. 147,68 ± 7,78 692,7 ± 32,52* 4,49 |

ПН, у.е. 8005,26 ± 199,86 15783,7 ± 141,34* 2,05 Т

ТР, мс2 206,2 ± 11,2 168,4 ± 12,5* 0,82 |

мс2 15,42 ± 1,1 58,8 ± 1,9* 3,82 Т

ЬБ, мс2 98,91 ±4,1 88,7 ±5,1** 0,90 |

ОТ, мс2 107,9 ±2,3 35,52 ± 1,6* 0,33 |

Ь Б/ОТ 0,91 ± 0,08 4,4 ±0,1*** 4,84 |

САД, мм.рт.ст. 110,5 ±8,5 143,6 ± 4,6 1,30 т

ДАД, мм.рт.ст. 77,2 ± 3,8 88,1 ± 3,2 1,14 |

Примечание. САД — систолическое артериальное давление, ДАД -диастолическое артериальное давление; И - индекс отношения показателя опыта (О) к контрольному значению (К); | - уменьшение, | - увеличение; * р < 0,05, ** р < 0,01, ***р< 0,001.

Оценка вегетативного статуса животных показала, что его наиболее выраженные изменения демонстрировались в условиях ОЭНГ третьей степени (Таблица 23). У крыс с экспериментальным ПУАД и гипоксией показатели временной области БОЫЫ и СУ достигали минимальных значений по сравнению с контрольной группой животными (во всех случаях р < 0,05).

Выраженность вегетативной дисфункции ассоциировалась с более тяжелыми нарушениями ВСР, по сравнению с нарушениями, выявленными при более легких степенях гипоксии. Это демонстрировалось минимальным уровнем спектральной мощности, максимальным снижением активности симпатического (низкочастотные колебания) и парасимпатического (высокочастотные колебания) отделов ВНС у исследуемых животных.

При этом показатель мощности очень низких колебаний (УЫ7) был достоверно повышен, а отношение высокочастотных колебаний к низкочастотным превышало контрольное в 2,31 раза. Указанный дисбаланс структуры спектральной мощности свидетельствует об активации гуморального канала регуляции сердечно-сосудистой системы на фоне нарастающего ограничения вегетативной регуляции СР. В опытной группе животных ВПР и ИН имели максимальные значения, а уровень артериального давления был минимальным, это прямо указывает на срыв адаптационных механизмов.

Результаты проведенного эксперимента продемонстрировали наличие определенных шаблонов вегетативных ответов у крыс с ПУАД в зависимости от продолжительности экспонирования в условиях острой экзогенной нормобарической гипоксии. Выраженность вегетативных расстройств тесно связана с уровнем сатурации кислорода [144]. Изменения параметров ВСР наиболее заметны при падении уровня насыщения кислородом артериальной крови ниже 89 %. Тканевая гипоксия в данном случае является основным механизмом этих расстройств [119, 134].

Показатель Контрольная группа ОЭНГ 3 степень 0 и = к

ЧСС 401,2 ±7,76 493,8 ± 19,8* 1,25 Т

МЖКГ, мс 140,21 ± 2,82 120,05 ± 2,05* 0,86 |

БЭт, мс 54,53 ± 3,35 7,21 ±0,1*** 0,13 4

БШ^О, мс 63,82 ± 1,1 8,75 ± 0,2*** 0Д4 |

рЫЫ 5, % 1,29 ±0,03 0,21 ± 0,04* 0,16 |

СУ, % 32,41 ± 1,02 3,65 ± 0,49*** 0,114

АМо, % 92,11 ±3,25 77,87 ±0,81*** 0,84 4

ВР, с 0,15 ±0,01 0,05 ±0,01** 0,33 4

ИВР, у.е. 2077,45 ± 93,49 13615,34 ± 166,86* 6,45 Т

ПАПР, у.е. 660,22 ± 13,14 463,31 ±31,76* 0,70 4

ВПР, у.е. 147,68 ± 7,78 782,86 ± 49,54* 5,07 Т

ПН, у.е. 8005,26 ± 199,86 30445,3 ± 371,64* 3,96 Т

ТР, мс2 206,2 ± 11,2 133,9 ± 10,8** 0,65 4

мс2 15,42 ± 1,1 75,13 ±0,7** 4,88 |

ЬБ, мс2 98,91 ±4,1 74,61 ± 3,2* 0,75 4

ОТ, мс2 107,9 ± 2,3 20,4 ± 1,1*** 0,19 4

Ь ¥/Ш 0,91 ±0,08 2,12 ±0,1*** 2,31 Т

САД, мм.рт.ст. 110,5 ±8,5 125,8 ±3,9* 1,14 |

ДАД, мм.рт.ст. 77,2 ± 3,8 80,1 ± 3,2* 1,04 |

Примечание. САД — систолическое артериальное давление, ДАД -диастолическое артериальное давление; И - индекс отношения показателя опыта (О) к контрольному значению (К); 4 - уменьшение, | - увеличение; * р < 0,05, ** р < 0,01, ***р< 0,001.

Последствия этих изменений у животных с ПУАД, в условиях острой гипоксии, проявлялись дисбалансом ВСР (Рисунок 25), связанным с усилением активности симпатического отдела и гуморального канала регуляции СР, индуцированных артериальной гипоксемией на фоне нарастающей частоты сердечных сокращений. Полученные результаты указывают на то, что даже при ОЭНГ первой степени имеют место экстрапульмональные проявления, которые выражались дисфункцией ВСР.

Результаты проведенного исследования доказывают, что экспериментальная модель ОЭНГ у крыс с ПУАД позволяет объективно оценить особенности нарушений ВСР в данных условиях, что может использоваться для уточнения механизмов патогенеза этих состояний и разработки персонифицированных программ их фармакологической коррекции.

РМББО

■Контрольная группа

■Опытная группа №2

Опытная группа №3

■Опытная группа N93

ЧСС

впр

папр

Рисунок 25 - Показатели ВСР у крыс породы \yistar с ПУАД при ОЭНГ.

4.3. Особенности вегетативной регуляции сердца при хронической

нормобарической гипоксии

Острая экзогенная (гнпоксическая) нормобарнческая гипоксия и хроническая нормобарнческая гипоксия (ХНГ), ассоциированная со стабильным снижением вентиляционной функции легких, являются наиболее распространенными вариантами гипоксических состояний в клинической практике. ОЭНГ обычно развивается при аварийных ситуациях, сопровождающихся нарастающим снижением в окружающей атмосфере и альвеолярном воздухе парциального давления кислорода.

«Классическим» примером ХНГ является хроническая обструктивная болезнь легких, характеризующаяся необратимым ремоделированием кондуктивного и респираторного отделов органов дыхания на фоне персистирующего ограничения воздушного потока.

Обтурация и нарушение проходимости дыхательных путей, снижение легочных объемов сокращают вентиляционную функцию легких и газообмен. Ранее было показано, что функциональная активность систем регуляции СР тесно взаимосвязана с артериальной гипоксемией, структурно-функциональными изменениями в органах дыхания. Вместе с тем, в литературе недостаточно научной информации об особенностях ВСР при гипоксических состояниях различного генеза.

Уровень сатурации у крыс с ОЭНГ и ХНГ между собой значительно не различался и составлял, соответственно, 78,6 ±1,6 % и 83,1 ± 6,2 % (р < 0,05), но был достоверно ниже, чем у интактных животных (97,0 ±1,4 %, р < 0,001). При этом была зафиксирована гетерогенность ответа ВНС на острую и хроническую гипоксию, что свидетельствовало о разнонаправленных адаптационных реакциях ССС на предъявляемые воздействия.

Так, по сравнению с контролем у животных с ХНГ частота сердечных сокращений увеличивалась на 21,8 % (р < 0,05), а при ОЭНГ фиксировалось её урежение на 38 % (р < 0,05). При этом у крыс с хронической гипоксией ЧСС почти в 1,7 раза превышала её уровень среди животных с ОЭНГ.

Данные изменения СР развивались на фоне резкого снижения показателя адекватности процессов регуляции и временных показателей вариабельности ритма сердца БОЫЫ, ЯМББО и СУ, что свидетельствовало о заметном ограничении регуляторных влияний на синусовый ритм сердца, как симпатического, так и парасимпатического отделов ВНС. Это подтверждалось достоверным, по отношению к контролю, сокращением как общей мощности спектра, так и НР-волн и ЬГ-волн, что демонстрировали соответствующие показатели спектрограммы в опытных группах животных.

Изменения вегетативной регуляции при острой и хронической гипоксии указывали на смещение уровня обеспечения вегетативного контроля в область надсегментарного контура (Таблица 24), что подтверждалось значительным приростом мощности спектральных характеристик в диапазоне очень низкочастотных колебаний УЬТ (в 4,3 и 3,2 раза, соответственно). О централизации управления СР свидетельствовал и показатель ИН, отражающий степень централизации управления СР, уровень которого превышал контрольные значения в 2 раза при ОЭНГ и в 1,8 раза - при хронической гипоксии.

Необходимо отметить, что несмотря на определенные ограничения вегетативного обеспечения сердечной деятельности на сегментарном уровне у животных обеих групп фиксировалось относительное преобладание мощности колебаний СР в области ЬБ-диапазона. Это иллюстрировалось динамикой отношения ЬГ/НГ, величина которого увеличивалась за счет более заметного снижения показателя Ш\ Так, по сравнению с контролем уровень НБ у крыс с ОЭНГ снижался в 3 раза, а у крыс с ХНГ - в 5,6 раз. В этих случаях вегетативная дисфункция формировалась в результате преимущественного сокращения парасимпатических влияний на миокард по отношению к симпатическим. Данные изменения были в большей степени характерны для животных с ОЭНГ.

Показатель Контроль ОЭНГ ХНГ

ЧСС 401,2 ±7,76 285,1 ± 16,0* 481,9 ± 14,4*#

БЭт, мс 54,53 ± 3,35 14,4 ±0,3* 16,11 ±0,6**

БШ^О, мс 63,82 ± 1,1 21,3 ±0,5* 25,7 ± 0,4**

рЫЫ 5, % 1,29 ±0,03 0,36 ± 0,05* 0,74 ± 0,03*

СУ, % 32,41 ± 1,02 8,4 ± 0,3* 10,16 ±0,15**

АМо, % 92,11 ±3,25 89,59 ± 0,28* 96,41 ± 1,4***

ВР, с 0,15 ±0,01 0,14 ±0,01** 0,05 ±0,01**

ИВР, у.е. 2077,45 ± 93,49 7243,7 ± 174,2* 6630,7 ± 164,1***л

ПАПР, у.е. 660,22 ± 13,14 523,9 ± 32,2* 495,1 ±31,4*

ВПР, у.е. 147,68 ± 7,78 473,6 ± 37,7* 210,44 ± 12,56*

ИН, у.е. 8005,26 ± 199,86 15117,1 ± 112,1* 12349,7 ± 252,7***л

ТР, мс2 206,2 ± 11,2 125,1 ± 10,5* 99,9 ± 7,4**

мс2 15,42 ± 1,1 67,1 ±4,4* 49,6 ± 3,2**л

ЬБ, мс2 98,91 ±4,1 52,1 ±3,1* 35,6 ± 1,1**

НБ, мс2 107,9 ±2,3 25,1 ± 1,7* 18,44 ±2,5**

/Ш, у.е. 0,91 ± 0,08 5,0 ±0,1** 2,62 ±0,1 **#

САД, мм рт.ст. 110,5 ±8,5 111,1 ±9,1 142,7 ± 7,7*

ДАД, мм рт.ст. 77,2 ± 3,8 71,1 ±3,2 80,8 ± 4,9

Примечание: САД — систолическое артериальное давление, ДАД -диастолическое артериальное давление * р < 0,05, ** р < 0,01, *** р < 0,001 -различия по сравнению с контролем; Ар < 0,05, #р <0,01 - различия между ОЭНГ

и ХНГ.

На мобилизацию высших вегетативных центров управления СР, индуцированную гипоксическим стрессом, указывал и расчетный показатель ИВР, величина которого была максимальной при ОЭНГ. На этом фоне у большинства животных этой группы регистрировалась систоло-диастолическая артериальная гипотензия, а у крыс с ХНГ - изолированная систолическая артериальная гипертензия. В первом случае это косвенно свидетельствовало о неэффективности механизмов, обеспечивающих циркуляторный гомеостаз и декомпенсации регуляторных систем кровообращения, а во втором - об их перенапряжении.

Корреляционный анализ показал наличие у крыс с ОЭНГ и ХНГ положительной связи средней интенсивности уровня сатурации кислорода крови со значением БОМЧ и отрицательной - с ЬГ/НР = 0,74 и г2 = - 0,63; р! < 0,05; р2 < 0,05). В обеих группах животных сатурация кислорода прямо коррелировала с показателями БШ^БВ и СУ (Г1 = 0,52 и г2 = 0,67; р! < 0,05, р2 < 0,01) и обратно - с ИВР и ИН (Г1 = - 0,74, г2= - 0,66; р! < 0,05, р2< 0,01).

Аппарату кровообращения принадлежит ведущая роль как в процессах краткосрочной компенсации, так и долгосрочной адаптации организма к острой и хронической гипоксии, а анализ вариабельности СР является общепризнанным методом оценки механизмов контроля сердечно-сосудистой системы со стороны ВНС [144]. В ряде исследований было показано, что чувствительность организма животных и адекватность его реагирования на гипоксический стимул различной продолжительности в значительной мере определяется не только индивидуально-типологическими особенностями окислительно-восстановительных реакций, но и функциональным статусом ВНС [153, 162].

Полученные результаты свидетельствуют о том, что у животных, находящихся в условиях острой и хронической гипоксии развивается вегетативная дисфункция, проявляющаяся значительным ограничением влияний парасимпатического и симпатического отделов ВНС на пейсмекерную активность синоатриального узла (Рисунок 26). Это иллюстрировалось «ригидным» СР, на что указывало снижение общей мощности спектра его колебаний в обеих группах

животных. Отличительными признаками нарушений ВСР при острой гипоксии были «жесткий» СР с резким сокращением его флюктуаций связанных с дыхательным циклом, и брадикардия на фоне систоло-диастолической артериальной гипотензии, что свидетельствовало об ограниченном ресурсе автономного контроля за кардиогемодинамикой [70]. В этих случаях централизация управлением СР на уровне высших вегетативных центов не обеспечивала должную компенсацию гемодинамических нарушений.

Результаты корреляционного анализа убедительно демонстрировали роль остро развивающейся артериальной гипоксемии в снижении общего тонуса ВНС, симпатическом дисбалансе и избыточной централизации ВСР. При ХНГ постепенное (в течении 3-х месяцев эксперимента) снижение сатурации артериальной крови кислородом происходило в результате локальных процессов ремоделирования органов дыхания и системных эффектов эндотоксемии. Ограничение ВСР в этих условиях могло быть обусловлено защитной «деиннервацией» сердца на фоне усиления активности гуморального канала регуляции, что иллюстрировалось увеличением ЧСС и изолированным повышением систолического АД.

О перенапряжении центральных механизмов регуляции кровообращения свидетельствовал минимальный уровень ТР и высокие значения ИН и ИВР. Известно, что в генезе «пульмоногенной» артериальной гипертензии ключевая роль принадлежит артериальной гипоксемии и избыточной активации симпато-адреналовой системы [1, 166], о чем косвенно свидетельствовало значительное сокращение мощности спектра колебаний СР в диапазоне ЬБ на фоне существенного её возрастания в диапазоне УЬТ.

Таким образом, экзогенная ОЭНГ и ХНГ, обусловленная альвеолярной гиповентиляцией, имеют как общие, так и отличительные признаки нарушений ВСР. К первым из них можно отнести ограничение вегетативного обеспечения кардиогемодинамики на сегментарном уровне, централизацию управлением СР и увеличение активности гуморально-эндокринного канала регуляции. Отличительные признаки дисфункции ВСР характеризовались результатами

Рисунок 26 - Показатели ВСР у крыс породы \Vistar при острой экзогенной нормобарической гипоксии (ОЭНГ) и хронической нормобарической гипоксии

(ХНГ).

Известно, что мобилизация функциональных резервов организма представляет собой потенциальную возможность обеспечить его функционирование в экстремальных (аварийных) условиях и сохранить равновесие внутренней и внешней среды организма [37]. Проблема оценки функционального состояния и уровня адаптационно-приспособительной деятельности организма является одной из актуальных в современной медицине. Важнейший элемент гомеостаза высших животных и человека - кислородный гомеостаз, сущность которого заключается в поддержании оптимального газового состава и уровня кислотно-щелочного баланса [54, 134]. Кислородный гомеостаз создается и поддерживается деятельностью систем обеспечения организма кислородом, системами дыхания, кровообращения, системой крови, нейрогуморальными регуляторными механизмами [97, 152].

Дефицит кислорода сопровождает человека всю его жизнь, начиная с внутриутробного периода, затем в повседневной деятельности, при чрезмерных физических нагрузках, пребывании в особых условиях окружающей среды, при аварийных ситуациях и техногенных катастрофах, сопровождающихся снижением в окружающей атмосфере парциального давления кислорода, при многих состояниях, в том числе, сопровождающихся повышенным уровнем артериального давления.

При воздействии гипоксического стимула реакция организма связана в первую очередь с активацией механизмов, направленных на сохранение гомеостаза [175]. При этом, при повышенном уровне артериального давления, наблюдается максимальная мобилизация компенсаторных механизмов [58].

Живые организмы имеют достаточно мощные механизмы приспособления, направленные на поддержание биохимического равновесия в неблагоприятных условиях, однако быстрое устранение гипоксии является крайне необходимым,

так как от продолжительности гипоксии и характера ее выраженности зависит дальнейший прогноз восстановления функционирования организма, сохранение его адаптационных резервов.

Несомненно, ключевая роль в реализации компенсаторно-приспособительных механизмов, как при острой, так и хронической гипоксии принадлежит системе кровоснабжения, выступающей триггером, отражающим «качество» процесса приспособления целостного организма к условиям среды. ВНС принадлежит важная роль в регуляции деятельности аппарата кровообращения, обеспечивающая его краткосрочную и долгосрочную адаптацию к предъявляемым воздействиям [13]. При этом спектральные и статистические методы анализа характеристик ВСР, «закодированных» в последовательности М^ интервалов кардиограммы, дают возможность оценить результативность приспособительных реакций и степень влияния различных отделов ВНС на регуляцию сердечной деятельности [9, 12, 23].

Ряд экспериментальных исследований подтверждает изменения ВСР при развитии гипоксии, при этом вегетативная регуляция выступает как инструмент оценки адаптивного потенциала организма, однако данные об экспериментальных моделях, учитывающих степень тяжести проявлений гипоксии при нормальном и повышенном уровне артериального давления представлены недостаточно широко.

Вследствие этого была поставлена цель - на основании анализа ВСР определить физиологические закономерности адаптивных реакций ВНС на острую и хроническую нормобарическую гипоксию у крыс с нормальным и повышенным уровнем артериального давления.

ВСР представляет собой изменения интервалов времени между сердечными сокращениями, а изменение (изменчивость) сердечного ритма - универсальный индикатор работы механизмов регуляции целостного организма [58, 146].

Исследование ВСР - это доступный метод анализа функциональных нарушений организма при ряде состояний [28, 44]. Данный метод позволяет определить особенности функционального состояния, нейрогуморальной регуляции в целом, а также характер вегетативных влияний в модуляции СР.

При этом количественная оценка сердечного ритма использовалась как маркер функционального состояния ВНС, показатель влияния на сердце разных звеньев вегетативного регулирования, результативности компенсаторных и приспособительных реакций организма [11].

Методика математического анализа изменчивости продолжительности интервалов между СЖБ комплексами является ключевой при исследовании вегетативной дисфункции [13]. Вариации СР рассматриваются как интегральный показатель состояния многих систем поддержания циркуляторного гомеостаза, позволяющий дать общую оценку состояния организма, отражающий жизненно важные показатели управления физиологическими функциями, позволяющий оценить функциональные резервы, уровень адаптивности, вегетативный гомеостаз целого организма.

В данном исследовании характеристикой экспериментальной модели острой экзогенной нормобарической гипоксии является ВСР у крыс. Факторными признаками - повышенный уровень АД, артериальная насыщенность кислородом, структурно-функциональные характеристики церебральных и ренальных артерий, ткани головного мозга и сердца. Результативные признаки - особенности вегетативной регуляции сердечного ритма у крыс с ПУАД после вегетативных проб, индуцирования острого экзогенного гипоксического состояния и хронической нормобарической гипоксии.

Для решения первой задачи были определены особенности физиологических механизмом регуляции сердечной деятельности при нормальном уровне АД, дана оценка взаимосвязи различных уровней регуляции СР, путем проведения анализа значений ВСР.

На следующем этапе решения поставленной задачи было необходимо изучить вегетативную регуляцию СР у крыс в условиях повышенного уровня АД, её взаимосвязь со структурно-функциональным статусом органов-мишеней.

Повышение уровня АД у животных было достигнуто методом моделирования повышенного артериального давления у животных многофакторным воздействием, в основе которого лежит комплексное сочетание

патологических факторов, инициирующих каскад кардиовазоренальных нарушений, приводящих к развитию стойкого повышения уровня АД.

В результате проведенного эксперимента животным было индуцировано стойкое ПУАД, уровень САД при этом составил 155,8 ±9,5 мм рт. ст., а ДАД 96,4 ± 5,4 мм рт. ст. (р < 0,05).

При этом у крыс с ПУАД была выявлена вегетативная дисфункция, свидетельствующая о достоверном сокращении вариабельности СР, нарушении вегетативного гомеостаза, инактивации автономного контура регуляции СР. Баланс вегетативной регуляции СР нарушался, превалировала симпатическая активность, а влияния парасимпатического отдела НС снижались, происходило усиление адренергической активности. Это указывает на развитие дезадаптации животных в условиях ПУАД.

Полученные результаты совпадают с опубликованными данными, согласно которым у животных с повышенным уровнем АД ВСР снижается [58].

При сравнительном анализе вегетотропных действий фармакологических тестов у крыс с ПУАД были получены данные об особенностях воздействия различных звеньев вегетативной регуляции на СР.

Результаты эксперимента демонстрируют, что блокада парасимпатических влияний у крыс с ПУАД инициирует усиление процессов регуляции и централизации управления СР на фоне повышения напряжения регуляторных систем. Блокада симпатических влияний вызывает замедлением ЧСС и выраженный сдвиг вегетативного равновесия в сторону превалирования парасимпатических влияний, перенапряжение регуляторных систем и явления астенизации.

На следующем этапе исследования было определено структурно-функциональное состояние миокарда, церебральных и ренальных артерий и морфологический статус ткани головного мозга у крыс с ПУАД.

По данным МРТ было зафиксировано нарушение гемодинамики и поражение органов-мишеней: головного мозга, почек, сердца.

Определялось достоверное утолщение стенок миокарда левого желудочка у 27 (90 %) гипертензивных крыс, которое появлялись через три месяца после

развития ПУАД. Характерными изменениями, у данной группы животных, было выраженное увеличение толщины задней стенки, умеренное увеличение боковой стенки и межжелудочковой перегородки и менее выраженная гипертрофия передней стенок ЛЖ, что свидетельствует о доминировании гипертрофического варианта ремоделирования миокарда ЛЖ при много факторном кардиовазоренальном ПУАД, концентрическая гипертрофия регистрировалась значительно реже.

При изучении состояния сосудистого русла и гемоциркуляции головного мозга у крыс с ПУАД, по результатам МРТ, были определены изменения микроциркуляции в церебральном бассейне, признаки эндотелиальной дисфункции микрососудов ГМ, снижение кровенаполнения участков ГМ в зоне смежного кровоснабжения ПМА и СМА и увеличение объёма жидкости в желудочках ГМ по сравнению с контролем на 12 - 14 % (р < 0,05). Установлено, что в условиях гипоксической нагрузки на ткани ГМ ключевую роль приобретает избыточное накопление межклеточной жидкости, связанное с нарушением водно-солевого баланса на фоне экспериментального ПУАД [78, 106].

Оценка церебральных сосудов по данным МРТ включала морфометрию артерий Виллизиевого круга (переднюю, среднюю, заднюю мозговые артерии). Общий вектор изменений сосудистого русла церебрального бассейна у животных с ПУАД свидетельствует о том, что индукция ПУАД приводит к снижению эластичности артерий, утолщению их стенок, снижению вазодилатационного потенциала и ухудшению кровоснабжения мозговой ткани. В исследовании были отмечены отличия значений просвета церебральных артерий животных с ПУАД. После индукции ПУАД у крыс сужение просвета артерий ГМ было в пределах 20 - 24 %, в среднем 22,1 ± 1,1 % по сравнению с контролем.

При оценке изменений почечных артерий у крыс с ПУАД, на фоне заметных структурных изменений, было зафиксировано - выраженная вазоконстрикции почечных артерий в интраренальном отделе и компенсаторное расширение просвета почечных артерий экстраренального отдела.

Таким образом, проявлением ПУАД является резкое ухудшение микроциркуляции крови в головном мозге и почках вследствие сужения соответствующих артерий. В результате этого развивается дисциркуляторная энцефалопатия, недостаточность ренального кровообращения и тканевая гипоксия в этих органах-мишенях, что было подтверждено данными МРТ.

Для решения следующей задачи - определения изменений ВСР при острой экзогенной нормобарической гипоксии различной степени тяжести для исследуемых животных были смоделированы условия острой экзогенной гипоксии в гермообъеме.

У животных с нормальным уровнем АД острая нормобарическая гипоксия первой степени характеризовалась незначительно выраженной гипоксемией и вызывала у животных достоверные изменения показателей ВСР, характерных для возрастающего напряжения центрального контура регуляции кровообращения, о чем свидетельствовало значительное увеличением индекса вегетативного равновесия ИВР в 4,41 раза, повышение индекса напряжения регуляторных систем ИН в 2,83 раза и вегетативного показателя ритма ВПР в 4,23.

Известно, что при гипоксии возрастает ЧСС и уменьшается вариабельность сердечного ритма. Однако умеренное снижение оксигенации артериальной крови сопровождается явлениями вегетативной дисфункции, характеризующейся урежением частоты сердечных сокращений на фоне превалирования вагусных влияний на миокард [61]. При этом сохранялась достаточно высокая активность центрального контура регуляции СР.

Гипоксический стресс тяжелой степени характеризовался декомпенсацией вегетативного обеспечения адаптационных реакций ВНС с максимальным ограничением вариабельности CP, централизацией его управления и развитием систол о-диастолической артериальной гипотензии. При этом выраженность вегетативной дисфункции была максимальной. У крыс данной группы ВСР характеризовалась минимальной автономностью, дискоординацией спектральных характеристик сердечного ритма, резким ограничением его вариабельности и

сосудистой недостаточностью, что свидетельствовало о декомпенсации механизмов обеспечения циркуляторного гомеостаза.

Корреляционный анализ показал наличие у крыс с индуцированной ОЭНГ прямой положительной связи средней интенсивности сатурации кислорода артериальной крови с БОЫЫ и обратной - с показателями вагосимпатического баланса ЬР/НБ (г= 0,71 и г = -0,62, р < 0,05). Во всех группах артериальная насыщенность кислородом имела прямые корреляции средней интенсивности с показателями КМББВ и СУ (г = 0,52 и г = 0,67, р < 0,05) и обратные - с ИВР и ИН (г= - 0,74 и г= - 0,66; р < 0,05), указывающие на соотношение между активностью симпатического и парасимпатического отделов.

Вегетативные реакции на острый гипоксический стимул у экспериментальных животных были обусловлены выраженностью артериальной гипоксемии, индуцированной ОЭНГ. Соответственно, степень тяжести ОЭНГ следует идентифицировать по уровню сатурации кислородом артериальной крови, что позволяет стандартизировать данный метод исследования.

Изменения активности систем регуляции СР были обусловлены тяжестью артериальной гипоксемии. При ОЭНГ первой степени регистрировалось изолированное систолическое повышение уровня АД, обусловленное, по-видимому, компенсаторным увеличением минутного объема крови, ускорением гемоциркуляции и учащением СР. При ОЭНГ второй степени у большинства животных регистрировалась нормотензия, что может быть обусловлено ослаблением адренергических и усилением вагусных влияний. При ОЭНГ третьей степени развивалась систоло-диастолическая артериальная гипотензия, ассоциированная с декомпенсацией механизмов обеспечения циркуляторного гомеостаза. Как следует из представленных данных, по мере нарастания артериальной гипоксемии при ОЭНГ влияния ВНС на пейсмекерную активность синоатриального узла постепенно ослабевают, уступая место церебрально-эрготропным и гуморально-метаболическим модуляциям.

Полученные результаты совпадают с опубликованными данными, согласно которым острая гипоксия у крыс сопровождается достоверными изменениями

показателей вариабельности ритма сердца [65, 84, 119]. Данные нашего эксперимента регистрируют усиление процессов регуляции и централизации управления ритмом сердца на фоне повышения напряжения регуляторных систем.

У животных с индуцированным ПУАД, находящихся в условиях острой нормобарической гипоксии, при анализе показателей вариабельности сердечного ритма, зарегистрированы данные свидетельствующие о нарушении вегетативного гомеостаза.

При моделировании острой гипоксии первой степени регистрировались изменения, свидетельствующие о усилении тонуса симпатического отдела ВНС на фоне повышенного уровня АД, активации надсегментарных уровней ВНС на фоне подавления автономного контура управления СР и возрастающего напряжения центрального контура управления кровообращением, что обеспечивало сохранение циркуляторного гомеостаза. Индекс напряжения и вегетативного показателя ритма повысились в 2,98 и 3,71 раза соответственно, а индекс вегетативного равновесия увеличился в 5,2 раза, показатель адекватности процессов регуляции снизился на 24,9 %. ЧСС увеличивалась на 20,6 %, снижались интегральные показатели временной области: ЯЯЫЫ - на 7,67 % (р < 0,05), БШ^О - на 76,2% (р < 0,001), БЭт - на 79,7% (р < 0,001), р№45 - на 64,1 %, СУ снизился в 4,9 раза. Показатели спектрограммы также указывали на усиление симпатической активности ВНС. При этом уменьшение коэффициента вариабельности в 4,9 раза (р < 0,001) позволяло сделать вывод о сокращении адаптационного и функционального резервов регуляторных систем СР.

В условиях острой гипоксии второй степени тяжести сатурация кислорода крови снижалась на 21,6 %, а ЧСС увеличивалась 19,7 %, что являлось признаком дыхательной недостаточности. Интегральные показатели временной области БЭт, БШ^О и СУ снижались соответственно на 62,7%, 31,3% и 22%. Регистрировались выраженные изменения показателей общей спектральной мощности - ТР снижался на 18,23 %, величина ЬР/НР повысилась в 4,8 раза, а значение УЬБ увеличилось в 3,8 раза. Наблюдалось резкое увеличение

вегетативного показателя ритма в 4,5 раза и двукратное увеличение ИН, а уровень АД начал снижать по сравнению с уровнем АД животных, находящихся в условиях ОЭНГ первой степени. Данные значительные изменения ВСР указывали на перенапряжение и декомпенсацию механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза.

Острая гипоксия третьей степени тяжести сопровождалась наиболее выраженными изменениями ВСР. Величины временной области SDNN и RMSSD снижались более, чем в 7 раз, a CV в 9 раз. Значения показателей спектральной мощности характеризовались - минимальным уровнем TP, максимальным снижением активности симпатического (LF) и парасимпатического (HF) отдела ВНС у данной группы животных. При этом спектральный показатель VLF был достоверно повышен, а величина LF/HF повысилась более чем в 2 раза. Показатели ВПР и ИН имели максимальные значения, а систолическое давление находилось минимальном уровне, что может свидетельствовать о срыве адаптационных механизмов регуляции циркуляторного гомеостаза.

При ХНГ постепенное снижение сатурации артериальной крови кислородом происходило в результате локальных процессов структурно-функциональных нарушений легочной ткани и достигло уровня 83,1 ± 6,2 % (р > 0,05).

При этом была зафиксирована гетерогенность ответа ВНС на острую и хроническую гипоксию, что свидетельствовало о разнонаправленных адаптационных реакциях ССС на предъявляемые воздействия. По сравнению с интактными животными у крыс с ХНГ регистрировалась тахикардия, а при острой гипоксии развивалась брадикардия. При этом ЧСС крыс с ХНГ в 1,7 раза превышала ЧСС крыс с острой гипоксией.

Указанные девиации ЧСС развивались на фоне резкого снижения показателя адекватности процессов регуляции SDNN, стандартного отклонения временного ряда кардиоинтервалов RMSSD и коэффициента вариабельности CV, что свидетельствовало о заметном ограничении регуляторных влияний на синусовый ритм ВНС, как за счет её симпатического, так и парасимпатического

отделов. Это подтверждалось сокращением общей мощности спектра колебаний и его мощности в диапазоне низких и высоких частот

О централизации управления СР и явлениях перенапряжения регуляторных систем свидетельствовали индекс напряжения ИН, уровень которого превышал контрольные значения в 1,8 раза и увеличившийся 3 раза индекс вегетативного равновесия ИВР.

Ограничение ВСР в этих условиях могло быть обусловлено защитной «деиннервацией» сердца на фоне усиления гуморальных механизмов регуляции, что иллюстрировалось увеличением ЧСС и изолированным повышением систолического АД.

Таким образом, экзогенная острая и хроническая гипоксия, развивающиеся в результате падения парциального давления кислорода в альвеолярном воздухе, имеют как общие, так и отличительные признаки нарушений ВСР. К первым из них можно отнести ограничение вегетативного обеспечения кровообращения на сегментарном уровне, централизацию управлением СР и увеличение активности гуморально-эндокринного канала регуляции. Отличительные признаки дисфункции ВСР характеризовались результатами адаптационно-приспособительной деятельности: при ОЭНГ она проявлялась декомпенсацией регуляторных механизмов, а при ХНГ - их перенапряжением.

Результаты, полученные в диссертационном исследовании, расширяют представления о физиологических закономерностях, характеризующих взаимосвязь вегетативных, циркуляторных и структурно-функциональных нарушений, повышенного уровня артериального давления и артериальной гипоксемии. Оценка структурно-функционального статуса органов-мишеней при повышенном уровне артериального давления с помощью магнитно-резонансной томографии позволяет объективизировать триггерные механизмы нарушения адаптации ВНС на фоне острого и хронического гипоксического стресса. Экспериментальная модель ОЭНГ является информативным инструментом для изучения физиологических механизмов адаптации.

Проведенные исследования позволили установить особенности функционирования вегетативной регуляции сердечного ритма у крыс с нормальным и ПУАД в зависимости от выраженности артериальной гипоксемии.

Обобщая опубликованные сведения и результаты проведенного экспериментального исследования, можно сделать вывод, что острая гипоксия снижает вариабельность сердечного ритма крыс.

Результаты эксперимента показали, что изменения функциональной активности вегетативной нервной системы регуляции сердечного ритма при ПУАД тесно взаимосвязаны с тяжестью ремоделирования миокарда, эндотелиальной дисфункцией и нарушением микроциркуляции в ткани головного мозга, а также выраженностью артериальной гипоксемии.

Впервые установлены особенности паттернов вегетативных реакций у животных в зависимости от тяжести острой экзогенной нормобарической гипоксии. У нормотензивных животных, в условиях ОЭНГ легкой степени, симпатические влияния на миокард усиливаются, а вагусные ограничиваются на фоне изолированного повышения систолического АД. При ОЭНГ средней степени эти явления нарастают. ОЭНГ тяжелой степени характеризуется декомпенсацией регуляторных систем и систоло-диастолической артериальной гипотензией. У животных с ПУАД вариабельность сердечного ритма характеризовалась усилением эрготропных влияний на миокард, а воздействие ОЭНГ сопровождалось срывом механизмов адаптации. Вегетативная дисфункция при хронической гипоксии проявляется перенапряжением адаптационных механизмов, обеспечивающих циркуляторный гомеостаз.

Установлена зависимость между индикаторами вегетативной дисфункции и параметрами сатурации крови кислородом, показателями микроциркуляции крови в головном мозге и вазомоторной активностью сосудов, что указывало на роль гипоксемии в патогенезе вегетативных расстройств. Впервые определены особенности влияния ОЭНГ на вегетативный статус животных при нормотензии и ПУАД, а также её взаимосвязь со структурно-функциональными изменениями головного мозга и миокарда.

1. Для оценки вегетативной регуляции сердца при нормальном и повышенном уровне АД информативным является интегральный подход, включающий комбинацию математических методов. Использование фармакологических тестов расширяет диапазон диагностических возможностей данного подхода. Тонус ВНС у крыс с нормотензией характеризуется эйтонией.

2. Вегетативный статус у крыс с ПУАД ассоциировался с повышением симпатических влияний и централизацией регуляции сердечного ритма по эрготропному типу. Данные изменения иллюстрируются статистически значимым увеличением вегетативного показателя ритма, индексов вегетативного равновесия и напряжения, показателя вегетативного баланса по отношению низких и высоких частот спектра и снижением значений вариационного размаха, общей мощности спектра.

3. По данным МРТ у крыс с ПУАД доминировал гипертрофический вариант ремоделирования миокарда левого желудочка, а концентрическая гипертрофия встречалась реже. В условиях ПУАД ключевое значение в изменении структуры ткани ГМ приобретает избыточное накопление межклеточной жидкости на фоне значительного сужения просвета среднемозговой артерии. Изменения ренального кровотока проявляется компенсаторным расширением просвета экстраренального отдела и сужением интраренального отдела почечных артерий.

4. При ОЭНГ легкой степени происходит физиологическая активация эрготропной системы центрального звена ВНС, повышение САД. Гипоксемия средней степени тяжести вызывает усиление холинергических и ослабление адренергических влияний при сохраняющейся мобилизации адаптационных резервов, на фоне нормотензии. Тяжелая гипоксемия проявляется чрезмерной централизацией управления CP, дезадаптацией регуляторных систем и систоло-диастолической гипотензией.

5. Особенности вегетативных реакций при хронической гипоксии у экспериментальных животных были обусловлены тяжестью артериальной гипоксемии, индуцированной эндогенной гипоксией, и проявлялись снижением адаптационных резервов и централизацией регуляции сердечного ритма с преобладанием адренергических влияний по сравнению с животными с острой экзогенной нормобарической гипоксией.

1. В физиологических исследованиях рекомендуется использовать экспериментальную модель острой экзогенной нормобарической гипоксии для оценки эффективности адаптации разных отделов вегетативной нервной системы и механизмов поддержания циркуляторного гомеостаза.

2. В экспериментальных работах по исследованию вегетативной регуляции сердца для оценки степени тяжести гипоксемии целесообразно оценивать сатурацию кислорода по данным пульсоксиметрии и проводить неинвазивный мониторинг насыщения кислородом капиллярной крови.

3. Применение церебро-ренального васкулярного индекса, характеризующего соотношение вазомоторных реакций мозговых и почечных артерий, позволяет провести интегральную оценку показателей соотношения и выраженности гемодинамических нарушений в региональных сосудистых бассейнах, а также прогнозировать риск возможных осложнений при поражении органов-мишеней по данным МРТ при повышенном уровне артериального давления.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Тема исследования дает основу для дальнейшей разработки методов оценки адаптивных реакций вегетативной нервной системы в условиях многофакторного воздействия на организм. В дальнейшем возможно осуществление комплексного подхода к обнаружению прогностических параметров срыва адаптации путем определения функциональной активности регуляторных механизмов (нервных, нейрогуморальных). Необходимо разрабатывать научно обоснованные медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции имеющихся нарушений механизмов адаптации и поддержания циркуляторного гомеостаза.

АМо - амплитуда моды

АД - артериальное давление

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ВНС - вегетативная нервная система

BP - вариационный размах

ВПР - вегетативный показатель ритма

САД - систолическое артериальное давление

CP - сердечный ритм

СНС - симпатическая нервная система

Мо - мода

АНС - автономная нервная система ВРС - вегетативная регуляция сердца ГМ - головной мозг

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИН - индекс напряжения

ИС - интенсивность сигнала

КДВ - Коэффициент диффузионного взвешивания

КДО - конечный диастолический объём

КДР - конечный диастолический размер

КСР - конечный систолический размер

ЛЖ - левый желудочек

ЛПС - липополисахарид

МЖП - межжелудочковая перегородка

МРТ - магнитно-резонансная томография

НУАД - нормальный уровень АД

ОТС - относительная толщина стенок

ОЭНГ - острая экзогенная нормобарическая гипоксия

ПАПР - показатель адекватности процессов регуляции

ПСНС - парасимпатическая нервная система

ПА - почечные артерии

ПМА - передние мозговые артерии

ПУАД - повышенный уровень АД

СМА - средние мозговые артерии

СрГАД - среднее гемодинамическое артериальное давление

ССС - сердечно-сосудистая система

ХНГ - хроническая нормобарическая гипоксия

ЦНС - центральная нервная система

ЦРВИ - цереброренальный васкулярный индекс

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

1. Агабабян, И. Р. Изучение состояния кардиоваскулярной системы при ХОБЛ / И. Р. Агабабян, Ж. А. Исмаилов, X. И. Турдибеков [и др.] // Достижения науки и образования. — 2019. — № 10 (51). — С. 50—54.

2. Агаджанян, Н. А. Возрастные особенности реакции кардиореспираторной системы на комбинированное воздействие гипоксии и гиперкапнии / Н. А. Агаджанян, В. Г. Двоеносов // Общая реаниматология. — 2005. — № 1(2) — С. 40—44.

3. Агаджанян, Н. А. Гипоксические, гипокапнические, гиперкапнические состояния / Н. А. Агаджанян, А. Я. Чижов // М. : Медицина, 2003. — С. 254.

4. Агаджанян, Н. А. Сравнительные особенности вариабельности сердечного ритма у студентов, проживающих в различных природно-климатических регионах / Н. А. Агаджанян, Т. Е. Батоцыренова // Физиология человека. — 2007. — Т. 33, № 6. — С. 66—70.

5. Айсанов, 3. Р. Хроническая обструктивная болезнь легких и сердечно-сосудистая коморбидность / 3. Р. Айсанов, А. Г. Чучалин, Е. Н. Калманова // Кардиология. — 2019. — Т. 59, № — С. 24—36.

6. Аксенова, И. 3. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с различными фенотипами хронической обструктивной болезни легких / И. 3. Аксенова, Н. М. Бурдули // Медицинский алфавит. — 2016. — Т. 3, № 30 (293). — С. 36—39.

7. Алексеева, Ю. М. Взаимосвязь изменений частоты и вариабельности ритма сердца под действием бета-адреноблокаторов / Ю. М. Алексеева // Кардиология. — 2007. — Т. 47, № 12. — С. 24—34.

8. Анаев, Э. X. Острые формы ишемической болезни сердца при обострении хронической обструктивной болезни легких: эпидемиология,

диагностика и лечение / Э. X. Анаев, И. Л. Горелик // Пульмонология. — 2019.

— Т. 29, № 4. — С. 468—476.

9. Бабунц, И. В. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма / И. В. Бабунц, Э. М. Мираджанян, Ю. А. Машаех. — Ставрополь : Наука, 2002.

— С. 112.

10. Баврина, А.П. Современные правила применения корреляционного анализа / А.П. Баврина, И.Б. Борисов // Медицинский альманах. — 2021. — №3 (68). — С. 70 -79.

11. Баевский, Р. М. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем : метод, рекомендации / Г. Г. Иванов, В. Ф. Федоров [и др.] // Вестник аритмологии. — 2001. — № 24. — С. 65—86.

12. Баевский, Р. М. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / Р. М. Баевский, Г. Г. Иванов // Ультразвуковая и функциональная диагностика. — 2001. — № 3

— С. 106—127.

13. Баевский, Р. М. Математический анализ измерений сердечного ритма при стрессе / Р. М. Баевский, О. И. Кириллов, С. 3. Клецкин // М. : Наука, 1998.— С. 221.

14. Баевский, Р. М. Оценка функционального состояния и типа вегетативной регуляции кровообращения при космического полета по данным анализа вариабельности сердечного ритма / Р. М. Баевский, А. Г. Черникова, И. И. Фунтова // Диагностика и лечение нарушений регуляции сердечнососудистой системы : мат. VII ежегодной конф., Москва. — 2005. — С. 310— 318.

15. Баевский, Р. М. Холтеровское мониторирование в космической медицине: анализ вариабельности сердечного ритма / Р. М. Баевский, Г. А. Никулина // Вестник аритмологии. — 2000. — № 16. — С. 6—16.

16. Баевский, Р. М. Ритм сердца и тип вегетативной регуляции в оценке уровня здоровья населения и функциональной подготовленности

спортсменов / Р. М. Баевский, Н.И. Шлык // Материалы VI Всерос. симп., Ижевск. — 2016.

17. Байда, А. В. Изменение вариабельности ритма сердца и микроциркуляции у пациентов с артериальной гипертонией в процессе лечения с применением адаптации к гипобарической гипоксии / А. В. Байда // Физико-химическая биология как основа современной медицины : тез. докл. Респ. конф. с междунар. участием, посвящ. 110-летию В.А. Бандарина., 24 мая 2019 г. Минск. — 2019. — № 3. — С. 33—34.

18. Басанцова, Н. Ю. Цереброкардиальный синдром и его особенности у пациентов с острыми нарушениями мозгового кровообращения / Н. Ю. Басанцова, А. Н. Шишкин, Л. М. Тибекина // Вестник Санкт-Петербургского университета. — 2017. — Т. 12, № 1. — С. 31—47.

19. Беленцов, А. С. Разработка и тестирование экспериментальной одноэтапной модели ишемического инсульта у крыс / А. С. Беленцов, Е. В. Романова, Г. П. Сарапульцев, С. Ю. Медведева // Здоровье и образование в XXI веке. — 2014. — Т. 16, № 5. — С. 2—6.

20. Будневский, А. В. Кпинико-патогенетические взаимосвязи сердечно-сосудистых заболеваний и хронической обструктивной болезни легких / А. В. Будневский, Е. Ю. Малыш // Кардиология. — 2017. — Т. 57, №: 4.— С. 89—93.

21. Будневский, А. В. Хроническая обструктивная болезнь легких как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А. В. Будневский, Е. Ю. Малыш // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. — 2016. — Т. 15, №3. — С. 69—73.

22. Бузиашвили, Ю.И. Особенности гемодинамики и регуляции сердечного ритма в разные периоды ишемического инсульта / Ю.И. Бузиашвили, С.Т. Мацкеплишвили, М.Л. Мамалыга // Журнал неврологии и психиатрии. — 2014. — Т. 8, № 2. — С. 14—20.

23. Вариабельность сердечного ритма. Стандарты измерения, физиологической интерпретации и клинического использования : пер. с англ. /

под ред. М. Malik, J. Т. Bigger, A. J. Camm [et al.] // Рабочая группа Европейского кардиологического общества и Северо-Американского общества стимуляции и электрофизиологии. — М. : Инкарт. — 2007. — С. 45.

24. Васильева, JI. В. Оценка изменения уровней маркеров хронического системного воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких / JI. В. Васильева, Е. М. Толстых, В. А. Никитин // Актуальные вопросы терапии : сб. науч. тр. к 100-летию Воронежского государственного медицинского университета имени Н. Н. Бурденко. — Воронеж, 2018. — С. 50—53.

25. Веневцева, Ю. JI. Тендерные особенности вариабельности сердечного ритма и психометрического тестирования у здоровых студентов / Ю. JI. Веневцева, JI. В. Путилин, П. Ю. Прохоров. // Современные вопросы биомедицины. — 2019. — Т. 3. — № 3 (8). — С. 16-25.

26. Возможности нейровизуализационных методов (УЗИ, МРТ) в оценке постгипоксических изменений головного мозга у недоношенных детей / М.М. Гребенюк, A.B. Поздняков, Т.В. Мелашенко [и др.] // Визуализация в медицине. — 2020. — Т. 2, №1. — С. 16—24.

27. Гаврилова, Е. А. Использование вариабельности ритма сердца в оценке успешности спортивной деятельности / Е. А. Гаврилова // Практическая медицина. — 2015. — Т. 1, № 3(88). — С. 52—57.

28. Гаврилова, Е. А. Ритмокардиография в спорте : монография / Е. А. Гаврилова // СПб. : изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова. — 2014. — С. 164.

29. Газизянова, В. М. Вариабельность сердечного ритма у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и хронической обструктивной болезнью лёгких: клинические параллели / В. М. Газизянова, О. В. Булашова, Е.

B. Хазова [и др.] // Казанский медицинский журнал. — 2016. — Т. 97, № 3. —

C. 421—425.

30. Гайдукова, П.А. Влияние изменения активности холинергической и катехоламинергической систем на двигательную, дыхательную и сердечную

деятельности у плодов крыс / П.А. Гайдукова, Н.Д Вдовиченко // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. — 2020. — Т.56, №7. — С.558.

31. Гайнитдинова, В. В. Влияние сопутствующих сердечнососудистых заболеваний на течение и прогноз хронической обструктивной болезни легких / В. В. Гайнитдинова, С. Н. Авдеев, Г. В. Неклюдова [и др.] // Пульмонология. — 2019. — Т. 29, № 1. — С. 35—42.

32. Гельцер, Б. И. Коморбидность хронической обструктивной болезни лёгких и ишемического инсульта / Б. И. Гельцер, И. Г. Курпатов, В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц // Клиническая медицина. — 2018. — Т. 93, № 1. — С. 5—12.

33. Гельцер, Б. И. Методы моделирования острой ишемии головного мозга: патофизиологическое обоснование выбора и значение для клинической практики / Б. И. Гельцер, Э. В. Слабенко, Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников // Патофизиология и экспериментальная терапия. — 2019. — № 2. — С. 142—152.

34. Гельцер, Б. И. Особенности вегетативной регуляции сердца при артериальной гипертензии у крыс / Б. И. Гельцер, И. Б Королев, М. В. Антонюк, Т. П. Новгородцева, В. Н. Котельников, Е. Г. Исаченко, Ю. К. Караман // Профил. и клин. мед. — 2007. — № 1. — С. 143—147.

35. Гельцер, Б.И. Прижизненная верификация экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести / Б. И. Гельцер, Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2018. — Т. 104., № 1. — С. 78—87.

36. Гельцер, Б.И. Эндотелиальная дисфункция церебральных и магистральных артерий при хронической обструктивной болезни легких / Б. И. Гельцер, Т. А. Бродская, В. И. Котельников [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2007. — Т. 144, № 6. — С. 768— 771.

37. Глазачев, О.С. Адаптационная медицина: стратегия психофизиологического приспособления человека к критически измененной окружающей среде / О.С. Глазачев, С.Ю. Крыжановская // Вестник

Международной академии наук (Русская секция). — 2019. — №1. — С. 48—55.

38. Гогин, Е.Е. Нарушения микроциркуляции при гипертонической болезни, атеросклерозе / Е.Е. Гогин // Терапевтический архив. — 2011. — Т. 83, №4. — С. 5—13.

39. Гулиев, Н.Д. Современные аспекты гипоксически-ишемических энцефалопатий у новорожденных / Н.Д. Гулиев, А.К. Мамедбейли, JI.P. Рагимова // Национальный журнал неврологии. — 2019. — №2 (16). — С. 1—17.

40. Гуревич, М. А. Хронические обструктивные заболевания легких, артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца: особенности патогенеза, клинической картины, терапии / М. А. Гуревич, Е. В. Долгова, Н. А. Кузьменко // Русский медицинский журнал. — 2016. — Т. 24, № 16. — С. 1098—1102.

41. Двораковская, И. В. Влияние ангиопротекторов на морфологические изменения в легких на модели хронической обструктивной болезни легких / И. В. Двораковская, В. П. Золотницкая, Г. М. Нутфуллина [и др.] // Пульмонология. — 2015. — Т. 25, № 2. — С. 157—162.

42. Динамика изменения содержания нейротрофических факторов в структурах головного мозга крыс в раннем онтогенезе после пренатальной гипоксии / А.Ю. Морозова, A.B. Арутюнян, Ю.П. Милютина [и др.] // Нейрохимия. — 2018. — Т. 35, № 3. — С. 256—263.

43. Донина, Ж. А. Сопряженные реакции дыхания и гемодинамики наркотизированных крыс на прогрессирующую острую нормобарическую гипоксию. / Ж. А. Донина, Е. В. Баранова, Н. П. Александрова // Российский физиол. журн. — 2015. — Т. 101, № 10. — С. 1169-1180.

44. Дурнова, Н. Ю. Изучение зависимостей показателей вариационной пульсометрии, энтропии ритма сердца, временного и спектрального анализов вариабельности ритма сердца в норме и при ишемической болезни сердца / Н. Ю. Дурнова, Я. П. Довгалевский, А. Н. Бурлака // Саратов науч.-мед. журн. — 2011. — Т. 7, № 3. — С. 607—611.

45. Евдокимов, В. В. Особенности структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и их коррекция у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в сочетании с кардиопульмональной патологией / В. В. Евдокимов, Е. В. Коваленко, А. Г. Евдокимова [и др.] // СагёюСоматика. — 2018. — Т. 9, № 1. — С. 32—39.

46. Егорова, Д. Д. Применение метода главных компонент для анализа вариабельности сердечного ритма в норме и при гипертонической болезни / Д. Д. Егорова, В. С. Мякотных, Я. Е. Казаков, В. С. Кубланов // Вестн. Уральской мед. академической науки. — 2014. — № 1. — С. 38—41.

47. Зарубина, И. В. Современные представления о патогенезе гипоксии и ее фармакологической коррекции / Зарубина, И. В. // Обзоры по клинической фармакологии м лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 31—48.

48. Захарчук, Н. В. Реорганизация сосудистого русла головного мозга у крыс при моделировании хронического табакокурения / Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова, Е. Ю. Гончар // Фундаментальные исследования. — 2015. — № 1 (часть 2). — С. 270—274.

49. Захарчук, Н. В. Субстанция Р в механизмах развития церебральной дисфункции при хроническом табакокурении / Н. В. Захарчук, В. А. Невзорова, В. Б. Шуматов [и др.] // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2016. — № 2. — С. 62—66.

50. Заяц, Ю. В. Поведенческие и когнитивные реакции крыс с экспериментальной хронической обструктивной болезнью легких разной степени тяжести / Ю. В. Заяц, В. Н. Котельников, Б. И. Гельцер, Н. Г. Плехова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2018. — Т. 166, № 11. — С. 541—545.

51. Кадыков, А. С. Хронические сосудистые заболевания мозга. Дисциркуляторная энцефалопатия / А. С. Кадыков, Л. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. — С. 288.

52. Карантыш, Г. В. Онтогенетические особенности поведенческих реакций и функциональных изменений в мозге крыс в моделях

ишемии/гипоксии : дис. докт. биол. наук : 03.03.01 / Карантыш Галина Владимировна ; [ФГАОУ ВПО «Южный федеральный университет», «Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН»]. — Ростов-н/Д., 2014. — С. 308.

53. Кароли, Н. А. Маркеры дисфункции эндотелия у больных хронической обструктивной болезнью легких и ишемической болезнью сердца / Н. А. Кароли, А. П. Ребров // Терапевтический архив. — 2019. — Т. 91, № 3. — С. 22—26.

54. Катунцев, В.П. Адаптация к интервальной гипоксии: влияние на состояние эндотелиальной функции / В. П. Катунцев, М. В. Баранов, С.Ю. Захаров [и др.] // Физиология человека. — 2021. — Т. 47, № 3. — С. 72-79. — DOI: 10.31857/S0131164621030061.

55. Кириллов, О. И. Некоторые аспекты вегетативной дисфункции при экспериментальной артериальной гипертензии крыс / О. И. Кириллов, И. Б. Королев, В. Н. Котельников // Тихоокеан. мед. журн. — 2010. — № 1. — С. 18—21.

56. Кобалава, Ж. Д. Желудочково-артериальное взаимодействие: влияние артериальной гипертонии и роль в патогенезе сердечной недостаточности со сниженной и сохранной фракцией выброса / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, С. В. Виллевальде, Р. Е. Ахметов, И. С. Гончаров, И. М. Амирбегишвили // Артериальная гипертензия. — 2013. — Т. 19, №5. — С. 405—418.

57. Козак, М. Ф. Биометрические методы в научных исследованиях. Монография / М.Ф. Козак, М.В. Козак. — Астрахань: Изд-во: Астраханский университет, 2019. — С. 167.

58. Королев, И. Б. Вегетативная регуляция сердечного ритма при нормальном и повышенном уровне артериального давления у крыс (экспериментальное исследование) : дис. ... канд. мед. наук : 14.03.03 / Королев Игорь Борисович ; [ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Минобороны России]. — СПб., 2014. — С. 155.

59. Королев, И. Б. Влияние повышенного уровня артериального давления на интегративное состояние вегетативной регуляции сердца у крыс / И. Б. Королев, В. Н. Котельников, О. В. Подкаура // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2014. —№1. — С. 18—21.

60. Королев, И. Б. Некоторые аспекты вегетативной дисфункции при экспериментальной артериальной гипертензии у крыс / И. Б. Королев, О. И. Кириллов, В. Н. Котельников // Тихоокеанский медицинский журнал. — 2010. — №1, — С. 18—21.

61. Котельников, В. Н. Вегетативная регуляция сердца при экспериментальной хронической обструктивной болезни легких различной степени тяжести / В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц, Б. И. Гельцер // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. — 2018. — Т. 104, № 5. — С. 573—580.

62. Котельников, В. Н. Вегетативная регуляция сердца при экспериментальной коморбидности хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии головного мозга / В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц, [и др.] // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2018. — Т. 66, №12. — С. 684—689.

63. Котельников, В. Н. Поведенческий статус крыс при экспериментальной коморбидности хронической обструктивной болезни легких и острой ишемии головного мозга / В. Н. Котельников, Б. И. Гельцер, Ю. В. Заяц // Журнал неврологии и психиатрии имени С. С. Корсакова. — 2019. — Т. 119, № 7. — С. 54—59.

64. Котельников, В. Н. Экспериментальные модели хронической обструктивной болезни легких : методические подходы и обоснование выбора /

B. Н. Котельников, Э. В. Слабенко, Ю. В. Заяц, Б. И. Гельцер // Российский физиологический журнал имени И. М. Сеченова. — 2018. — Т. 104, № 4. —

C. 396—411.

65. Котельников, В. Н. Оценка вегетативной регуляции сердца при острой нормобарической гипоксии различной степени тяжести в эксперименте. / В. Н. Котельников, Ю. В. Заяц, Б. И. Гельцер // Бюллетень экспериментальной

биологии и медицины. — 2017. — № 164 — С. 541—546.

66. Кузнецов, А. А. Применение метода оценки вариабельности сердечного ритма в донозологической диагностике функционального состояния организма / А. А. Кузнецов // Измерит. Техника. — 2010. — № 6. — С. 50—55.

67. Курьянова, Е. В. Вегетативная регуляция сердечного ритма: результаты и перспективы исследований. Монография / Е. В. Курьянова. — Астрахань: Изд-во.: Астраханский университет, 2011. — С. 139.

68. Курьянова, Е. В. Влияние гексаметония, атропина, анаприлина и их комбинации на вариабельность сердечного ритма крыс / Е. В. Курьянова, А. В. Трясучев, В. О. Ступин, и др. // Биомедицина. — 2019. — Т. 15, № 3. — С.59—70.

69. Курьянова, Е. В. Влияние скополамина, галантамина и их сочетаний с гексаметонием и атропином на спектральные характеристики сердечного ритма нелинейных крыс / Е. В. Курьянова, Ю. Д. Жукова,

A. В. Трясучев, H.A. Горст // Сибирский научный медицинский журнал. — 2016. — Т.36, №3. — С.5—12.

70. Курьянова, Е. В. Особенности изменений вариабельности сердечного ритма при блокаде и стимуляции холинергических структур у крыс / Е. В. Курьянова, Ю. Д. Жукова, Н. А. Горст // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. — 2014. — Т. 16, №5. — С.5—12.

71. Лазарева, Г.А. Роль допплерометрических показателей в оценке церебральной гемодинамики плода / Г.А. Лазарева, Е.Л. Чебышева // Современные проблемы науки и образования. — 2021. — № 5. — С. 123.

72. Левичкин, В. Д. Характеристика цитокинового профиля и оксидативного статуса у крыс с экспериментальным ишемическим инсультом /

B. Д. Левичкин, А. И. Трофименко, А. X. Каде [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2014. — № 6. — С. 11—16.

73. Лукьянова, Л. Д. Сигнальные механизмы гипоксии / Л. Д. Лукьянова, Ю. И. Кирова, Г. В. Сукоян // Патогенез. — 2011. — Т. 9, № 3. — С. 4—14.

74. Лукьянова, Л. Д. Сигнальные механизмы гипоксии / Л. Д. Лукьянова. — М: РАН, 2019. — С. 215.

75. Лычко, В. С. Морфологические изменения мозговой ткани у крыс с экспериментальной моделью ишемического инсульта в динамике лечения иммунобиологическим препаратом криоцелл-криокорд / В. С. Лычко, В. А. Малахов, А. А. Потапов // Современные технологии в медицине. — 2015. — Т. 7, №4. — С. 58—63.

76. Лямина, Н. П. Выраженность кардиоваскулярных и поведенческих факторов риска при маскированной и стабильной артериальной гипертензии у лиц молодой возрастной группы / Н. П. Лямина, А. В. Наливаева, В. Н. Сенчихин, Т. П. Липчанская // Артериальная гипертензия. — 2016. — Т. 22, №3, —С. 244—252.

77. Майорова, М. В. Роль эндотелиальной дисфункции и окислительного стресса в формировании сердечно-сосудистой коморбидности у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / М. В. Майорова, Н. Ю. Григорьева, М. О. Самолюк // Терапия. — 2019. — Т. 5, № 5 (31). — С. 62—68.

78. Мартынова, О. В. Морфологические изменения нейронов головного мозга крыс при двух-, четырехсосудистой моделях ишемического повреждения головного мозга крыс и их корекция тадалафилом в эксперименте / О. В. Мартынова, А. В. Тверской, М. В. Покровский [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2016. — № 6. — С. 242.

79. Машин, В. А. Нестационарность и длительность временного ряда при диагностике функциональных состояний / В. А. Машин // Биофизика. — 2010. — Т. 52, № 2. — С. 344—354.

80. Международные рекомендации по проведению медико-биологических исследований с использованием животных, принятые Советом международных медицинских научных организаций (СММНО) в 1985 г. // Этические и правовые проблемы клинических испытаний и научных экспериментов на человеке и животных. — М., 1994. — С. 10.

81. Миронова, Т. Ф. Анализ вариабельности сердечного ритма при дисфункции сино-атриального ритма / Т. Ф. Миронова // Клин, медицина. — 2010.—Т. 88,№ 3. — С. 16—21.

82. Моргун, А. В. Способы экспериментального моделирования перинатального гипоксически-ишемического поражения головного мозга in vivo / А. В. Моргун, Н. В. Кувачёва, Т. Е. Таранушенко [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2014. — Т. 13, № 5. — С. 31—36.

83. Мусихина, Н. А. Вариабельность ритма сердца и функциональные свойства эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Н. А. Мусихина, Т. И. Петелина, Е. А. Махнева [и др.] // Уральский медицинский журнал. — 2013. — № 1. — С. 107—111.

84. Нарыжная, Н. В. Об участии вегетативной нервной системы в реализации антиаритмического эффекта адаптации к периодической гипобарической гипоксии / Н. В. Нарыжная, А. В. Мухомедзянов, Т. В. Ласукова, Л. Н. Маслов // Бюл. экспериментал. биологии и медицины. — 2017. — Т. 163, № 3. — С. 275—278.

85. Наумова, В. В. Показатели кровообращения и вариабельность сердечного ритма при трех типах гемодинамики в юношеском возрасте / В. В. Наумова // Вестн. РАМН. — 2012. — № 3. — С. 6—9.

86. Неврология : нац. руководство / Е. И. Гусев, А. Н. Коновалова, В. И. Скворцова, А. Б. Гехт. — М. : ГЭОТАР-Медиа, 2018. — Т. 1. — 880 с.

87. Негуляев, В. О. Сравнение результатов оценки вариабельности сердечного ритма по данным регистрации ЭКГ и артериального давления физиология человека / В. О. Негуляев, А. С. Боровик, Е. В. Лукошкова // Физиология человека. — 2018. — Т.44, № 3. — С.82—89.

88. Николаева, А. Г. Использование адаптации к гипоксии в медицине и спорте / А. Г. Николаева. // Витебск : ВГМУ, 2015. — С. 150.

89. Остроумова, О. Д. Хроническая обструктивная болезнь легких и коморбидные сердечно-сосудистые заболевания: взгляд с позиций рекомендаций / О. Д. Остроумова, А. И. Кочетков // ConsiliumMedicum. —

2018.—Т. 20,№. 1, —С. 54—61.

90. Панкова, Н. Б. Функциональные пробы для оценки состояния здоровых людей по вариабельности сердечного ритма / Н. Б. Панкова // Российский физиологический журнал. — 2013. — № 6. — С. 682—696.

91. Плехова, Н. Г. Морфофункциональные особенности коры больших полушарий мозга при коморбидности хронической обструктивной болезни легких и ишемического инсульта / Н. Г. Плехова, Б. И. Гельцер, С. В. Зиновьев, Ю. В. Заяц // Архив патологии. — 2019. — Т. 81, № 3. — С. 19—26.

92. Подзолков, В. И. Динамика биохимических маркеров дисфункции эндотелия у больных артериальной гипертензией с фибрилляцией предсердий /

B. И. Подзолков, А. И. Тарзиманова // Кардиология. — 2016. —Т. 56, № 8. —

C. 28—32.

93. Покровский, В. М. Формирование ритма сердца в организме человека и животных / В. М. Покровский // Краснодар, 2007. — С. 27.

94. Полозова, Э. И. Коморбидные состояния у больных артериальной гипертензией / Э. И. Полозова, А. А. Сеськина, Е. В. Пузанова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. — 2019. — № 4. — С. 135.

95. Полунина, О. С. Распространенность коморбидного сочетания хронической обструктивной болезни легких и сердечно-сосудистой патологии по данным ретроспективного анализа / О. С. Полунина, Т. А. Уклистая, Е. А. Полунина // Астраханский медицинский журнал. — 2018. — Т. 13, № 2. — С. 90—96.

96. Попова, Е. П. Сравнение эффектов антиаритмиков I класса этмозина и этацизина на спектральные показатели вариабельности сердечного ритма у крыс / Е. П. Попова // Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. — 2018,—Т.6,№17,—С.46—51.

97. Похачевский, A. JI. Функциональное состояние и адаптационные резервы организма / A. JI. Похачевский, В. М. Михайлов, А. А. Груздев. // Вестник Новгородского государственного университета. — 2016. — № 35. — С. 11—15.

98. Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708н «Об утверждении Правил лабораторной практики».

99. Романова, Т. П. Морфофункциональные изменения сосудов микроциркуляторного русла миокарда гипертензивных крыс при стрессе / Т. П. Романова, И. А. Уварова // Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. —2017. — Т. 17, №2. — С. 208—211.

100. Рябыкина, Г. В. Динамика вариабельности ритма сердца при лечении артериальной гипертонии / Г. В. Рябыкина // Кардиология. — 2008. — Т. 48, №7. — С. 18—24.

101. Сизонов, В. А. Влияние блокады м-холинорецепторов на функциональную активность моторной, сердечной и дыхательной систем новорожденных крысят при активации холинореактивных структур /

B. А. Сизонов, Л. Е. Дмитриева, С. В. Кузнецов // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. — 2019. — Т.55, №3. — С. 179—187.

102. Сосин, Д. В. Механизмы формирования острой экзогенной гипоксии и возможности ее фармакологической коррекции антигипоксантами. / Д. В. Сосин, О. Е. Шалаева, А. В. Евсеев, П. Д. Шабанов // Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2015. — Т. 13, № 1. —

C. 3—24.

103. Степанов, А. С. Нейроглиососудистые комплексы головного мозга после острой ишемии / А. С. Степанов, В. А. Акулинин, А. В. Мыцик [и др.] // Общая реаниматология. — 2017. — № 6. — С. 6—17.

104. Структурные изменения головного мозга при гипоксическиишемическом поражении центральной нервной системы у новорожденных разного гестационного возраста. Сопоставление эхографической картины с данными морфологических исследований / Ю.К. Быкова, Е.А. Филиппова, К.В. Ватолин [и др.] // Неонатология: новости, мнения, обучение. — 2016. — № 3 (13). — С. 28—38.

105. Суслина, 3. А. Нарушения мозгового кровообращения:

диагностика, лечение, профилактика / 3. А. Суслина, Т. С. Гулевская, М. Ю. Максимова, В. А. Моргунов // МЕДпресс-информ. — 2016. — С. 536.

106. Токарев, А. Р. Гипоксия при артериальной гипертензии / А. Р. Токарев, С. С. Киреев // Вестник новых медицинских технологий. — 2016.

— Т. 23, № 2. — С. 233—239.

107. Труфанов, Г. Е. Компьютерная томография в диагностике хронической обструктивной болезни легких / Г. Е. Труфанов, Н. Ю. Кузнецова. //М. : ЭЛБИ-СПб., 2009. — С. 125.

108. Уклистая, Т. А. Субклиническое воспаление, антиоксидантный статус и состояние вегетативной регуляции сердечного ритма у больных хронической обструктивной болезнью легких в сочетании с ишемической болезнью сердца / Т. А. Уклистая // Вестник новых медицинских технологий.

— 2016. — Т. 23, № 2. — С. 61—66.

109. Федорович, A.A. Современные возможности неинвазивного контроля микроциркуляции и обмена веществ у человека / A.A. Федорович, А.Г. Багдасарян, И.Г. Учкин, Г.Н. Соболева, С.А. Бойцов // Ангиология и сосудистая хирургия. — 2018. — Т. 24, №1. — С. 7—18.

110. Хельсинкская декларация Всемирной медицинской ассоциации. Этические принципы проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта. Принята на 18-ой Генеральной Ассамблее BMA.

— Хельсинки (Финляндия), 1964. — С. 7.

111. Хмельницкий, И.В. Вариабельность ритма сердца при проведении анестезиологического пособия / И.В. Хмельницкий, В.И. Горбачев // Клиническая электрофизиология. — 2017. — Т. 13, №2. — С.96—102.

112. Цыган, Н. В. Повреждение головного мозга и нейротрофические механизмы его защиты на модели острой церебральной гипоксии / Н.В. Цыган // Вестник Российской военно-медицинской академии. — 2013. — №43. — С. 2—10.