Варианты течения и типы очагов рассеянного склероза (клинико-патоморфологическое исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Чикуров, Александр Андреевич

• Чикуров, Александр Андреевич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чикуров, Александр Андреевич

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ РАССЕЯННОГО

СКЛЕРОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общая характеристика обследованных больных.

2.2'Материалы комплексного патоморфологического исследования головного мозга умерших с рассеянным склерозом.

2.3 Методика проведения комплексного МРТ-патоморфологического исследования-головного мозга.

2.4 Световая микроскопия.

2.5 Электронная микроскопия.

2.6 Методика морфометрического анализа клеточного состава белого вещества головного мозга.

2.7 Статистические методы обработки- результатов.

3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

3.1 Результаты клинического исследования пациентов.

3.2 Результаты нейровизуализационного исследования.

3.3 Морфологические изменения головного мозга у умерших лиц с рассеянным склерозом.

3.4 Результаты исследования очаговых изменений головного мозга с помощью световой и электронной микроскопии.

3.5 Диффузные изменения в белом веществе головного мозга при

3.6 Патология сосудов и активация пролиферативных свойств астроцитов при РС.

3.7 Морфометрия очагов рассеянного склероза.

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕНЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Варианты течения и типы очагов рассеянного склероза (клинико-патоморфологическое исследование)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Рассеянный склероз (РС), как заболевание, имеет большое медицинское и социально-экономическое значение. Это обусловлено его значительным распространением среди заболеваний ЦНС и высокой стоимостью терапии, составляющей в некоторых странах Европы от 6600 до 41000 евро в расчете на 1 пациента в год (КоЬеЬ; О., 2006). Поражая самую социально активную часть населения (как правило; молодых людей в возрасте 20-40 лет), заболевание I нередко приводит их к тяжелой инвалидности.

Клинические и патоморфологические аспекты изучения РС не утратили актуальность и в настоящее время. До сих пор остаются открытыми вопросы прижизненной диагностики РС, а данные литературы не дают единого и полного представления о патоморфологических вариантах очагов демиелинизации и особенностях протекающих в них процессов.

Клиническая диагностика РС в ряде случаев вызывает значительные затруднения. Достаточно часто в процессе наблюдения за больным РС приходится отказываться от этого диагноза, или, наоборот, выставлять диагноз РС только после длительного наблюдения и проведения значительного количества дорогостоящих методов диагностики. По словам А.П: Зинченко (1973) нет такого другого заболевания в неврологии, в отношении которого допускалось бы столько диагностических ошибок и в таком диапазоне. Недаром многие исследователи считают рассеянный склероз заболеванием-хамелеоном.

Внедрение МРТ в клиническую практику позволило с достаточно высокой точностью визуализировать очаги РС и осуществлять динамическое наблюдение за их изменением. Однако вопрос о корреляциях между морфологическими, нейровизуализационными и клиническими параметрами при РС остается открытым из-за малого числа подобных исследований. Отсутствие единого представления о строении очагов РС нередко приводит к ошибочным заключениям при описании МР-томограмм. Описываемые в заключениях специалистов-радиологов, глиоз и демиелинизация редко находят подтверждение при патоморфологическом исследовании. Следовательно, требуется проведение работ, в которых данные МРТ можно было бы сопоставлять с результатами клинического и патоморфологического исследований с целью более полного раскрытия возможностей МРТ как метода прижизненной диагностики и мониторинга РС. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Комплексная клинико-морфологическая и МР-томографическая оценка изменений белого вещества головного мозга при различных вариантах клинического течения рассеянного склероза. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Оценить выраженность. неврологических нарушений по расширенной шкале инвалидизации и провести сопоставление клинических и МР-томографических данных при рецидивирующе-ремиттирующем, первично-и вторично-прогрессирующих вариантах течения РС.

2. Выделить типы очагов РС по результатам комплексного патоморфологического исследования головного мозга, включающего посмертную МРТ, макроскопию, световую и электронную микроскопию.

3. Сопоставить клинические особенности течения РС с характеристиками очагов на МР-томограммах пациентов и патоморфологическими изменениями в таких же очагах. Оценить влияние количества и типа очагов на клиническую картину и варианты течения РС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Установлено, что при рассеянном склерозе повреждается все белое вещество головного мозга, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются только морфологическим маркером данного заболевания.

Показано, что у больных с РС часть выявляемых при МРТ очагов измененного сигнала, которые описываются как очаги глиоза, не имеют соответствующего морфологического эквивалента. В большинстве участков с повышением сигнала на Т2 ВИ и понижением на Т1 ВИ происходит разрежение нейропиля, часто сопровождающееся уменьшением количества глиоцитов и увеличением содержания жидкости в межклеточном веществе.

Впервые у больных с различными вариантами течения рассеянного склероза, при сопоставлении данных МРТ с результатами комплексного клинико-патоморфологического исследования белого вещества головного мозга, выделены 4 типа очагов РС, которые различаются по качественным и количественным'показателям.

В очагах РС, а также в макроскопически неизмененном* белом веществе (МНБВ) головного мозга морфометрически установлено значительное изменение глиальной «формулы»: уменьшение количества миелинобразующих олигодендроцитов (ОДЦ), относительное увеличение количества и гипертрофия фиброзных астроцитов.

Впервые получены факты негативного влияния активированных фиброзных астроцитов и их отростков на миелин, миелинобразующие клетки, эпендимоциты и сосуды головного мозга.

Установлены МРТ признаки каждого типа очагов РС, включающие интенсивность сигнала очагов, четкость и совпадение их границ на Т1 и Т2 взвешенных изображениях (ВИ). Показано, что преобладание очагов 3 и 4 типа характерно для первично- и вторично-прогрессирующих вариантов РС. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

На основе результатов МРТ в сопоставлении с клиническими и морфологическими данными предложена классификация очагов РС, отражающая выраженность и в некоторой степени стадии повреждения вещества мозга. Данная классификация позволяет при нейровизуализационном обследовании пациентов с РС корректно оценивать особенности и характер очаговых изменений МР-сигнала, а при сопоставлении их с клиническими проявлениями выбирать оптимальное направление терапевтического воздействия.

На основании морфологических и нейровизуализационных данных объективно обосновывать необходимость использования нейропротективной метаболической, трофической и ангиопротективной терапии у пациентов с РС.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. При РС повреждается все вещество головного мозга, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются лишь морфологическим маркером данного заболевания.

2. Первично- прогрессирующий РС по сравнению с рецидивирующе-ремиттирующим и вторично-прогрессирующим вариантами, РС характеризуется полисимптомным началом и более высоким темпом нарастания инвалидизации.

3. В зависимости от степени повреждения ткани мозга и выраженности глиальной реакции патоморфологически очаги РС можно разделить на 4 типа, каждый из которых имеет специфическую МР-томографическую картину. Тяжесть заболевания по шкале ЕОББ не коррелирует с общим количеством очагов, однако, имеются положительные корреляции с количеством очагов 3 и 4 типа. Преобладание очагов 3 и 4 типа характерно для прогрессирующих вариантов РС.

4. Морфологической особенностью очагов РС является разрежение нейропиля с уменьшением общего количества глиоцитов и особенно миелинобразующих олигодендроцитов, а также увеличением процентного содержания и гипертрофией фиброзных астроцитов и их негативным влиянием на стенки сосудов и эпендиму и олигодендроциты.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ И ВНЕДРЕНИЕ ЕЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Основные результаты работы доложены на Всероссийских научно-практических конференциях «Нейроиммунология» (Санкт-Петербург, 2003, 2004, 2007, 2009, 2011), IX Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006), заседании ассоциации патологоанатомов Санкт-Петербурга и Ленинградской области (Санкт-Петербург, 2003), V международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения»

Санкт-Петербург, 2003), научно-практической конференции с международным участием «Современные проблемы рассеянного склероза: теория и практика» (Казань, 2010), итоговых конференциях военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова (Санкт-Петербург, 2002, 2003, 2004, 2005, 2010), межвузовской конференции «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2003), Benzon symposium No.49. «Рассеянный склероз: генетика, патогенез и терапия» (Копенгаген, 2002).

По материалам диссертации опубликовано 24 печатных работы, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Результаты диссертационной работы используются в лекциях, семинарах и практических занятиях с врачами, клиническими ординаторами, адъюнктами, аспирантами и курсантами кафедры нервных болезней Военно-медицинской академии, Центрального Научно-исследовательского рентгено-радиологического института (ЦНИРРИ), Всероссийского центра экстремальной и радиационной медицины МЧС России и в практической работе в этих же учреждениях.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы. Работа содержит 53 рисунка, 14 таблиц. Список литературы включает 172 источников (55 отечественных и 117 зарубежных). Текст диссертации изложен на 128 страницах.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Чикуров, Александр Андреевич

ВЫВОДЫ

1. При РС повреждается все вещество головного мозга, включая макроскопически неизмененное белое вещество, а обнаруживаемые на МРТ очаги являются только морфологическим маркером данного заболевания.

2. Первично прогрессирующее течение РС отличается от рецидивирующе-ремиттирующего и вторично прогрессирующего высокой частотой полисимптомного начала (р<0,05) и большей скоростью прогрессирования (р<0,05). Тяжелая степень заболевания (более 6 баллов по шкале EDSS) чаще встречается у пациентов с вторично прогрессирующим течением.

3. Комплексное нейровизуализационно - патоморфологическое исследование головного мозга позволило выделить 4 типа очагов РС, различающихся интенсивностью сигнала, соотношением размеров на Т1 и Т2 ВИ на МРТ, плотностью нейропиля, количеством глиоцитов, а также выраженностью изменений миелинизированных волокон.

4. Установлены морфологические особенности очагов РС:

1 тип - слабый сигнал с нечеткими границами на МРТ, не определяющийся на Т1 ВИ, общее количество глиоцитов в 1,5 раза меньше по сравнению с группой сравнения;

2 тип - слабый сигнал на МРТ с нечеткими границами, площадь которого на Т1 ВИ существенно меньше, чем на Т2 ВИ, общее количество глиоцитов снижено в 2 раза;

3 тип — сильный, неоднородный сигнал на МРТ с нечеткими границами, микроскопически - множественные криблюры, занимающие до 50% площади очага, между которыми расположен плотный нейропиль; общее количество глиоцитов в нейропиле повышено в 1,3 раза;

4 тип — на МРТ сильный однородный сигнал с четкими границами, площадь которого на Т1 ВИ и Т2 ВИ совпадает, нейропиль крайне разрежен с образованием кист, общее количество глиоцитов снижено в 3,2 раза.

5. Особенность глиальной реакции при прогрессирующем течении PC: в очагах - уменьшение количества олигодендроцитов в 6,5 раз по сравнению с группой сравнения, негативное влияние активированных фиброзных астроцитов, с разрастанием их отростков, прорастанием ими эпендимы и стенки сосудов, разрушением прилежащих миелинизированных волокон; вне очагов - увеличение виментин-позитивных активированных астроцитов на фоне повышения в 2,8 раза общего количества глиоцитов.

6. Сопоставление данных клинического и патоморфологического исследований позволило установить, что тяжесть заболевания по шкале EDSS не коррелирует с общим количеством очагов, а зависит преимущественно от диффузного поражения головного мозга при PC. Имеются слабые положительные корреляции тяжести течения с количеством очагов 3 и 4 типа.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ИСПОЛЬЗОВАНИЮ РЕЗУЛЬТАТОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ

1. При анализе МР-томограмм с целью более точной оценки распространенности и глубины повреждений вещества мозга при РС рекомендуется использовать разработанную классификацию типов очагов РС, основанную на нейровизуализационно-морфологических особенностях очагов РС.

2. В описании МРТ рентгенологам и неврологам необходимо избегать употребления термина «очаги глиоза» как методически неверного, поскольку данный термин при РС не имеет морфологического эквивалента. Полученные данные свидетельствуют о том, что в очагах изменения сигнала при РС морфологически определяется разрежение нейропиля и уменьшение общего числа глиоцитов.

3. Очаги при первично- и вторично-прогрессирующих вариантах течения РС имеют морфологически более выраженные дистрофические изменения, для коррекции которых перспективно использование ■ нейропротективно-метаболической и трофической терапии (никотинамид, ацетилцистеин, церебролизин, альфа-липоевая кислота, амантадин) и, возможно, методов клеточной терапии.

4. Применение ангиопротекторов и антиагрегантов показано при всех типах течения РС, поскольку у таких пациентов и в очагах РС, и в макроскопически неизмененном белом веществе выявлены распространенные нарушения ГЭБ и периваскулярная демиелинизация.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чикуров, Александр Андреевич, 2011 год

1. Аствацатуров М.И. Рассеянный склероз // Ошибки в диагностике и терапии нервных болезней. Л., 1931. С. 199-203.

2. Бисага Г.Н. Современные методы диагностики- и иммунокоррегирующей терапии рассеянного склероза: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: ВМедА, 1993. 23с.

3. Бисага Г.Н., Грязева И.В., Климович В.В. Диагностическая информативность определения свободных легких цепей иммуноглобулинов при рассеянном склерозе // Сборник «Нейроиммунология на пороге XXI века». СПб, 1993. С. 10-13.

4. Бисага Г.Н. Рассеянный склероз: диагностика и патогенетическая терапия: Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб.: ВМедА, 2004. 48с.

5. Бисага Г.Н., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С. Эндотелиальная дисфункция при рассеянном склерозе // Дисциркуляторная энцефалопатия/ Под ред. В.И. Головкина. СПб.: РИФ «Роза мира», 2004. С. 119-133.

6. Бисага Г.Н., Гайкова О.Н., Онищенко Л.С. и соавт. Внешне неизмененное белое вещество головного мозга при рассеянном склерозе // Нейроиммунология. 2005. Т. 3, № 2. С.78-79.

7. Бисага Г.Н., Поздняков A.B. Патоморфология рассеянного склероза // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М., 2000. С. 222-284.

8. Гайкова О.Н., Бисага Г.Н., Онищенко Л.С., и соавт. Морфология рассеянного склероза//Библиотека патологоанатома. СПб. 2006. Вып.71. 32с.

9. Головкин В.И. Диагностика и патогенетическая терапия рассеянного склероза: Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб: ВмедА, 1992. 45с.

10. Головкин В.И. Лабораторная диагностика // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина, В.И. Головкина. М. 2000. С. 204-221.

11. Гулевская Т.С., Моргунов В.А. Патоморфология рассеянного склероза // Рассеянный склероз. Избранные вопросы теории5 и практики / Под ред. И.А. Завалишина; В.И: Головкина. М.,2000. С. 284-336.

12. Гусев Е.И:, Демина Т.Л!, Бойко А.Н: Рассеянный склероз. М.: Нефть и газ, 1997. 277с.

13. Емелин А.Ю. Когнетивные нарушения при цереброваскулярной болезни (патогенез, клиника, дифференциальная диагностика): Автореф. дис. . докт. мед. наук. СПб.: ВМедА, 2010. 55с.

14. Жаботинский Ю.М., Иоффе В:И. Экспериментальные аллергические демиелинизирующие заболевания« нервной системы. Л.: Медицина, 1975.264с.

15. Жирнова И.Г. Иммунопатологические реакции // Рассеянный* склероз. Избранные вопросы теории и практики / Под ред. И.А. Завалишина,

16. B.И. Головкина. М: 2000. С. 11-59.

17. Зайчиков Д. А., Чикуров A.A., Гайкова О.Н. и соавт. Морфометрические характеристики глиальных реакций головного мозга при неврологической патологии// Вестн. Рос. Воен.-мед. академии. 2011. № 2 (34).1. C. 60-69.

18. Зайчиков Д.А. Морфологическая и морфометрическая оценка реакций глии белого вещества головного мозга при некоторых неврологических заболеваниях: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб.: ВмедА. 2011. 20с.

19. Зинченко А.П. Рассеянный склероз и энцефаломиелит. JL: Медицина, 1973. 295с.

20. Леонович А.Л., Абрамчик Г.В., Старостенко Л.И. Клинико-экспериментальное обоснование патогенетической терапии рассеянного склероза. Минск: Наука и техника, 1982. 144с.

21. Литвиненко И.В. Индукторы системы биохимической детоксикации в комплексной терапии рассеянного склероза (экспериментально-клиническое исследование): Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб: ВмедА. 1996. 21с.

22. Литвинцев Б.С. Структурно-функциональные изменения нервной системы при хроническом отравлении опиоидами: Автореф: дис. . канд. мед. наук. СПб: ВмедА, 2003. 23с.

23. Лобзин B.C., Косачев В.Д., Коровин К.Ф. Вопросы патогенеза, клиники и лечения рассеянного склероза // Учебное пособие для врачей. Л.: ЛенГИДУВ, 1987. 21с.

24. Марков Д.А., Леонович А.Л. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 1976. 296с.

25. Марков Д.А., Пашковская М.И. Электронно-микроскопические исследования при демиелинизирующих заболеваниях нервной системы. Минск: Наука и техника, 1979. 167с.

26. Машанский В.Ф., Рабинович И.М. Ранние реакции клеточных органоидов. Л.: Наука, 1987. 120с.

27. Меркулов Г. А. Курс патологогистологической техники. Л.: Медицина, 1969. 424с.

28. Михайленко A.A., Осетров Б.А., Головкин В.И. НейроСПИД: учебно-метод. пособие. СПб. 1993. 77с.

29. Насыров P.A. Патоморфология и вопросы патогенеза герпетической инфекции головного мозга: Автореф. дис. докт. мед. наук. СПб, 1995. 30 с.

30. Насыров P.A. Изменение структуры астроцитов при вирусной инфекции, как компонент иммунной реакции мозга // Материалы конференции «Нейроиммунология на пороге XXI века». СПб. 1994'. №2. С. 82-85.

31. Недзьведь Г.К. Структурные и функциональные изменения митохондрий головного* мозга при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите: Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 1969. 24с.

32. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Гайкова О.Н. и соавт. Новые аспекты морфо и патогенеза рассеянного склероза // Нейроиммунология. 2003. Т.1, №3. С.15-19.

33. Одинак М.М., Бисага Г.Н., Гайкова О.Н. и соавт. Новые данные по морфологии рассеянного склероза// Архив патологии. 2006. №2. С. 28-34.

34. Онищенко JI.C., Бисага Г.Н., Одинак М.М. Ультраструктурные изменения в перивентрикулярном белом веществе головного мозга крыс при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите // Нейроиммунология. 2005. Т. 3., № 3-4. С.30-34.

35. Павлов А.Ю., Бисага Г.Н., Декан B.C. и соавт. Изменения внутримозговых сосудов и регионального кровотока при рассеянном склерозе // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2008. №4. С. 66-72.

36. Пахомов И.М. Патологические микрополостные образования как вариант атрофии головного мозга: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб: ВМедА. 2006. 21с.

37. Пашковская М. И. Состояние глии и миелина при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (по данным электронной микроскопии): Автореф. дис. канд. мед. наук. Минск, 1970. 19с.

38. Пашковская М. И. Патология глии при рассеянном склерозе // Механизмы нейрогуморальных регуляций. Минск.: Наука и техника, 1977. С. 148-154.

39. Ринкк П.А. Магнитный резонанс в медицине. М.: «ГОЭТАР-МЕД», 2003.247с.

40. Ройтбак А.И. Глия и ее роль в нервной деятельности. СПб.: Наука, 1993. 352с.

41. Сергеева С.С., Сотников О.С., Запрянова Э., и соавт. Реакция аксонов предшествует демиелинизации в экспериментальных моделях рассеянного склероза // Морфология. 2002. N 5. С.54-59

42. Сороко JI.M. Интроскопия на основе ядерного магнитного резонанса. М.: Энергоатомиздат, 1986. 170с.

43. Сотников О.С., Запрянова Э., Сергеева С.С. и соавт. При демиелинизирующем аллергическом энцефаломиелите изменения миелиновых волокон начинаются с осевого цилиндра // Морфология. 2006. Т.129, №2. С.90-91.

44. Столяров И.Д., Осетров Б.А. Рассеянный склероз (практическое руководство). СПб: «ЭЛБИ-СПБ», 2002. 175с.

45. Сухорукова Е. Г. Структурная организация астроцитов неокортекса крысы и человека, содержащих глиальный фибриллярный кислый белок: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб: НИИ ЭМ Северо-западного отделения РАМН, 2011.22с.

46. Тотолян H.A., Трофимова Т.Н., Скоромец A.A. и соавт. Возможности методов магнитно-резонансной визуализации в диагностикерассеянного склероза // Ж. невр. псих., Рассеянный склероз (Спец. приложение). 2002. С. 32-41.

47. Тотолян Н.А., Трофимова Т.Н., Пахомов А.В. Магнитно-резонансная томография: диагностика и дифференциальная диагностика воспалительных демиемиелинизирующих заболеваний: учебное пособие. -СПб: НИИЭМ им. Пастера, 2009. 56с.

48. Трофимова А.В. Сравнительная характеристика общепатологических структурных изменений в веществе головного мозга по данным магнитно-резонансного и патоморфологического исследований: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб: ВМедА, 2010. 22с.

49. Трофимова Т.Н., Тотолян Н.А., Пахомов А.В. Лучевая диагностика рассеянного склероза. СПб: ЭЛБИ-СПб, 2010. 128с.

50. Ходос Х.Г. Нервные болезни. М. 1974. 340с.

51. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз. М.: Медицина, 1987. 255с.

52. Adams C.W.M., Abdulla Y.H., Torresand Е.М. Periventricular lesions in multiple sclerosis: their perivenosus origin and relationship to granular ependimytis // Neuropathology and Applied Neurobiology. 1987. Vol. 13. P. 141-152.

53. Awad I.A., Spetzler R.F., Hodak J.A. et al. Incidental subcortical lesions identified on magnetic resonance imaging in the elderly // Stroke. 1986. Vol. 17. P. 1085-1089.

54. Ayers M.M., Hazelwood L.J., Catmull D.V. et al. Early glial responses in murine models of multiple sclerosis // Neurochem. Int. 2004. Vol. 45 (2-3). P. 409419.

55. Barkhoff F., Hommes O.R., Sheltens P., et al. Quantative MRI changes in gadolinium-DTPA enhancement after high-dose intravenous methylprednisolone in multiple sclerosis //Neurology. 1991. Vol. 41, №2. P. 1219-1222.

56. Barkhoff F., Filippi M., Miller D.H., et al. Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis//Brain. 1997. Vol. 120. P. 2059-2069.

57. Bauer J., Wekerle H., Lassmann H. Apoptosis in brain-specific autoimmune disease // Curr. Opin. Immunol. 1995. Vol. 7. P. 839-843.

58. Bernard C.C., Kelerode R.N. Multiple sclerosis: an autoimmune disease of multifactorial etiology // Curr. Opin. Immunol. 1992. Vol. 4. P. 760-765.

59. Bernard C.C., Mandel T., Mackay J.R. Experimental models of human autoimmune disease: overview and prototypes // The Autoimmune Disease / Eds. N.R. Rose, J.R. Mackay. Academic Press: San Diego, 1992. P. 47-106.

60. Bjartmar G., Trapp B.D. Axonal and-neuronal degeneration in. multiple sclerosis: mechanisms and functional' consequences // Curr.,Opin. Immunol. 2001". Vol-. 14. P. 271-278.

61. Bjartmar C.,Wujek J.R.,Trapp B.D. Axonal loss in the pathology of MS: consequences for understanding the progressive phase of the disease // J. Neurol. Sci. 2003. Vol. 206(2). P. 165-171.

62. Bo L., Geurts J.J., Mork S.J., van der Valk P: Grey matter pathology in multiple sclerosis //Acta Neurol. Scand. Suppl. 2006. Vol. 183. P. 48-50.

63. Bomboi G., Ikonomidou V.N., Pellegrini S., et al. Quality and quantity of diffuse and focal white matter disease and cognitive disability of patients with multiple sclerosis // J. Neuroimaging. 2011. Vol. 21. P. 57-63.

64. Boos I., Esiri • M.M., Tourtellotte W.W., et al. Immunohystological analysis of T lymphocyte subsets in the central nervous system1 in chronic progressive multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 1983. Voh 62. P. 219-232.

65. Bruck W., Porada P., Poser S., et al. Monocyte/ macrophage differentiation in early multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1995. Vol. 38. P. 788-796.

66. Crisp D.T., Kleiner J.E., DeFillip G.J. et al. Clinical correlations with magnetic resonance imaging in multiple sclerosis (abstr.) // Neurology. 1985. Vol. 35. P. 137.

67. Cudrici C, Niculescu T, Niculescu F. et al. Oligodendrocyte cell death in pathogenesis of multiple sclerosis: Protection of oligodendrocytes from apoptosis by complement // J. Rehabil. Res. Dev. 2006. Vol. 43. P. 123-132.

68. Dawson J.W. The histology of disseminated sclerosis // Transactions of the Royal Society of Edinburgh. 1916. Vol. 50. P. 517-725.

69. De Groot C.J.A., E.Bergers, W.Kamphorst et al. Post-mortem MRI-guided sampling of multiple sclerosis. Increased yield of active demyelinating and (p) reactive lesions //Brain. 2001. Vol. 124. P. 1635-1645.

70. De Stefano N., Narayanan S., Francis G., et al. Evidence of axonal damage in the early stages of multiple sclerosis and its relevance to disability // Arch. Neurol. 2001. Vol. 58. P. 65-70.

71. Dong Y., Benveniste E.N. Immune function of astrocytes // Glia. 2001. Vol.36. P. 180-190.

72. Dozie S., Vranjesevic D., Cvetovic D., Skender M. Multiple sclerose bei einem 10 jaerigen Maedehen // Zbl.allag. Pathol, und Pathol. Anat. 1980. Vol. 124. P. 474.

73. Edwards M.K., Farlow M.R., Stevens J.C. Multiple sclerosis: MRI and clinical correlation//Am. J. Rentgenol. 1986. Vol. 147. P. 571-574.

74. Estes M.L., Rudick R.A., Barnett G.H., et al. Stereotactic biopsy of an active multiple sclerosis lesion // Arch. Neurol. 1990. Vol. 47. P. 1299-1303.

75. Fassas A. Peripheral blood stem cell transplantation in the treatment of progressive multiple sclerosis: first results of a pilot study / A. Fassas, A. Anagnstoplous, A. Kassis, et al. // Bone marrow transplant. 1997. Vol. 20. P. 631638.

76. Fazekas F., Offenbacher H., Fuchs S., et al. Criteria for an increased specificity of MRI interpretation in elderly subjects with suspected multiple sclerosis //Neurology. 1988. Vol. 38. P. 1822-1825.

77. Fazekas F., Kleinert R., Offenbacher H., et al. The morphologic correlate of incidental punctate white matter hyperintensities on MR images // Am. J. Neuroradiol. 1991. Vol. 12. P. 915-921.

78. Ferguson B., Matyzak M., Esiri M., et al. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions //Brain. 1997. Vol. 120. P. 393-399.

79. Frohman E.M., Racke M.K., Raine C.S. Multiple sclerosis — the plaque and its pathogenesis // N. Engl. J. Med. 2006. Vol. 354. P. 942-995.

80. Fog T. The topography of plagues in multiple sclerosis with special reference to cerebral plagues // Acta. Neurol. Scand. 1965. Vol. 41. Suppl. 15. P. 1165.

81. Fontana A., Fierz W., Wekerle H. Astrocytes present myelin basic protein to encephalitogenic T-cell lines // Nature. 1984. Vol. 307. P. 273-276.

82. Foote A.K., Blakemore W.F. Repopulation of oligodendrocyte progenitor cell depleted tissue in a model of chronic demyelination // Neuropathol Appl Neurobiol. 2005. Vol. 31. P. 105-114.

83. Geurtsa J.G., Bo L., Pouwels P.J.W. et al. Cortical lesions in multiple sclerosis: combined, postmortem MR imaging and histopathology // Am. J. Neuroradiol. 2005. Vol. 26. P. 572-577.

84. Ghatak N.R. Occurrence of oligodendrocytes within astrocytes in demyelinating lesions. // J. Neuropath. Exp. Neurol. 1992. Vol. 51. P. 40-46.

85. Hauser S.L., Bhan A.K., Gilles F., et al. Immunohistochemical analysis of the cellular infiltrate in multiple sclerosis lesion // Ann. Neurol. 1986. Vol. 19. P. 578-587.

86. Hayashi T., Morimoto C., Bruks J.S., et al. Dual label immunocytochemistry of the active multiple sclerosis lesion: major histocompatibility complex and activation antigens // Ann. Neurol. 1988. Vol. 24. P. 523-531.

87. Hawkins S.A., McDonnell G.V. Benign multiple sclerosis? Clinical course, long term follow up, and assessment of prognostic factors // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1999. Vol. 67. P. 148-152.

88. Hofman F.M., Hanwehr R.I., Dinarello C.A., et al. Immunoregulatory molecules and IL2 receptors identified in multiple sclerosis brain // J. Immunol. 1986. Vol. 136. P. 3239-3245.

89. Horsfield M.A., Lai M., Webb S.L. et al. Apparent diffusion coefficients in bening and secondary progressive multiple sclerosis by NMR // Magn.Reson.Med. 1996. Vol. 36. P. 393-400.

90. Huber S.J., Paulson C.W., Chakeres D., et al. Magnetic resonance imaging and clinic correlation in multiple sclerosis // J. Neurol. Sci. 1988. Vol. 86. P. 1-12.

91. Ikuta F., Zimmerman H.M. Distribution of plagues in seventy autopsy cases of multiple sclerosis in the United States //Neurology. 1976. June. P. 26-28.

92. Jackson. J.A., Leake D.R., Schneiders N.J., et al. Magnetic resonance imaging in multiple sclerosis: results in 32 cases // AJNR. 1985. Vol. 6. P. 171-176.

93. Jacobs L., Kinkel W.R., Polachini J., Kinkel R. P. Correlations of nuclear magnetic resonance imaging, computerised tomography, and clinical profiles in multiple sclerosis //Neurology. 1986. Vol. 36, N 1. P. 27-34.

94. Jennings A.R., Kirilak Y., Carroll W.M. In situ characterisation of oligodendrocyte progenitor cells in adult mammalian optic nerve // J. Neurocytol. 2002. Vol.31 P. 27-39.'

95. Kawakami N., Lassmann S., Li Z., et al. The activation status of neuroantigen-specific T cells in the target organ determines the clinical outcome of autoimmune encephalomyelitis //J. Exp. Med. 2004. Vol. 199. P. 185-197.

96. Kermode A.G., Tofts P.S., Thompson A.J. et al. Heterogeneity of blood-brain barrier changes in multiple sclerosis: an MRI study with gadolinium-DTPA enhancement//Neurology. 1990. Vol. 40. P.229-235.

97. Kesselring J. Zur pathogenese der multiplen sklerose // Skweiz. Med. Wochenschr. 1990. Bl. 120, N30. S. 1083-1090.

98. Kidd D., Barkhof F., McConnell R. et al. Cortical lesions in multiple sclerosis//Brain. 1999. Vol. 122. P. 17-26.

99. Kobelt G. Health economic issues in MS // The International MS Journal. 2006. N13. P. 16-26.

100. Kurtzke J. F. A new scale for evaluating disability in multiple sclerosis //Neurology. 1955. Vol. 5. P.580-583.

101. Kurtzke J.F. Rating neurological impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS) //Neurology. 1983. Vol. 33. P. 1444-1452.

102. Kutzelnigg A., Lassmann H. Cortical lesions and brain atrophy in MS // J. Neurol. Sci. 2005. Vol. 233. P. 55-59.

103. Kutzelnigg A., Lucchinetti C.F., Stadelmann C., et al. Cortical demyelination and diffuse white matter injury in multiple sclerosis // Brain. 2005. Vol: 128. P. 2705-12.

104. Lassmann H. Comparative neuropathology of chronic experimental allergic encephalomyelitis and multiple sclerosis // Schriitenr Neurol. 1983. Vol. 25. P. 1-135.

105. Lassmann H. Pathology and experimental models // Multiple sclerosis. Ed: J. Kesselring. Cambridge Univ. Press, 1997. P.7-29.

106. Lassmann H. Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts // Brain Pathol. 2005. Vol. 15. P. 217-222.

107. Lassmann H., Bruck W., Lucchinetti C. Heterogenity of multiple sclerosis pathogenesis: implications for diagnosis and therapy // Trends in molecular Medicine. 2001. Vol. 7. P. 115-121.

108. Lassmann H., Suchanek G., Ozawa K. Histopathology and the blood-cerebrospinal fluid barrier in multiple sclerosis // Ann. Neurol. 1994. Vol. 36. P. 4246.

109. Lassmann H., Vass K. Are current immunological concepts of multiple sclerosis reflected by the immunopathology of its lesions? (review) // Springer Semin. Immunopathol. 1995. Vol. 17. P. 77-87.

110. Lassmann H., Wisniewski H.M. Chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis clinicopathological comparison with multiple sclerosis // Arch. Neurol. (Chic.). 1979. Vol. 36. P. 490-497.

111. Lee S.C., Moore G.R., Golenwsky G. Multiple sclerosis: a role for astroglia in active demyelination suggested by class II MHC expression and ultrastructural study // J. Neuropathol. Neurol, experience. 1990. Vol. 49 (2). P. 122136.

112. Lindberg R.L., De Groot C J., Montagne L., et al. The expression profile of matrix metalloproteinases (MMPs) and their inhibitors (TIMPs) in lesions and normal appearing white matter of multiple sclerosis // Brain. 2001. Vol. 124. P. 174353.

113. Lublin F.D., Reingold S.C. Defining the clinical course of multiple sclerosis: results of an international survey // Neurology. 1996. Vol. 46. P. 907-911.

114. Lucchinetti C.,. Bruck W., Pari si Jt, et al. A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions // Brain:. 1999. Vol. 122: P. 2219-2295.

115. Lukes S.A, Crooks L.E., Aminoff M:J., et; al. Nuclear magnetic resonance imaging in multiple sclerosis // Ann. Neurol: 1983. Vol. 13. P. 592-601.

116. Morcos Y., Lee S.M., Levin M.C. A role for hypertrophic astrocytes and astrocyte precursors in a case of rapidly progressive multiple sclerosis // Mult. Scler. 2003. Vol. 9 (4). P. 332-341.

117. Mahad D.J, Ziabreva L, Campbell G , et al. Mitochondrial changes within axons in multiple sclerosis // Brain. 2009: Vol. 132. P. 1161-1174.

118. Marburg 0. Die sogenannte «acute multiple sklerose» (encephalomyelitis periaxialis scleroticans) // Jahrb. Psychiatr. Neurol. (Leipzig).-1906. Bd. 27. S. 213-311.

119. Maravilla K.R. Multiple sclerosis // Stark D.D., Bradley J.R. Magnetic resonance imaging. St. Louis ect.: Mosby, 1988; P. 344-358.

120. Marti-Fabregas J., Martinez J.M., Illa I., Escartin A. Myelopathy of unknown etiology. A clinical follow-up and MR! study of 57 cases // Acta Neurol. Scand. 1989. Vol. 80. P. 455-460.

121. Matthews W.B., Acheson E.D., Batchrlor J.R., et al. McAlpine's multiple sclerosis //London: Churchill Livingstone Inc, 1985'. 358p.

122. Matthews W.B. McAlpine's multiple sclerosis (Second edition)// London: Churchill Livingstone Inc, 1991. 401p.

123. McAlpine D., Compston N. Some aspects of the natural history of disseminated sclerosis // Q. J. Med. 1952. Vol. 82. P. 135-167.

124. McAlpine D., Lumsden C., Acheson E. Multiple sclerosis: a reappraisal. London: Churchill Livingstone, 1972. 308p.

125. McDonald W.I. Relapse, remission, and progression in multiple sclerosis //N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343. P. 1486-1487.

126. McDonald W.I., Halliday A.M. Diagnosis and classification of multiple sclerosis // Br. Med. Bull. 1977. Vol. 33. P. 4-9.

127. McDonald W.I., Compston A., Edan G., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: Guidelines from the international panel on- the diagnosis of multiple sclerosis // Ann. Neurol. 2001. Vol. 50. P: 121-127.

128. Meinl E., Aloisi F., Ertl B., et al. Multiple sclerosis Immunomodulatory effects of human astrocytes on T cells // Brain. 1994. Vol: 117. P. 1323-1332.

129. Miller D.H., Ormerod I.E., Gibson A., et al. MR brain scanning in patients with vasculitis: differentiation from multiple sclerosis // Neuroradiology. 1987. Vol.29. P. 226-231.

130. Miller D:H., Grossman R.I., Reingold S.G., et al. The role of magnetic resonance techniques in understanding and" managing' multiple sclerosis // Brain. 1998. Vol. 121. P. 3-24.

131. Mohamed, A. Possible role of ependymal proliferation in improving experimental allergic encephalomyelitis in Lewis rats. // Biomed. Sci. Instrum. 2006. Voh 42. P. 405-409.

132. Molyneux P. D., Barker G. J., Barkhof F. Clinical MRI correlations in a European trial of interferon beta-lb in secondary progressive MS // Neurology. 2001. Vol. 57. P. 2191-2197.

133. Moore G.R.W. Neuropathology and pathophysiology of the multiple sclerosis lesion // Multiple sclerosis / Eds. D.W. Paty, G.C. Ebers. Philadelphia.: F.A. Davis Company, 1997. P. 257-327.

134. Newcombe J., Hawkins C. P., Henderson C. L. et al. Histopathology of multiple sclerosis lesions detected by magnetic resonance imaging in unfixed postmortem central nervous system tissue // Brain. 1991. Vol. 114. P. 1013-1023.

135. Paty D.W. Magnetic resonance imaging in the assessment of disease activity in multiple sclerosis // Can. J. Neurol. Sci. 1988. Vol. 15. P. 266-272.

136. Pender M., Nquen K., McCombe P., Kerr J. Apoptosis in the nervous system in experimental allergic encephalomyelitis // J. Neurol. Sci. 1991. Vol. 104. P. 81-87.

137. Perier O., Gregoire A. Electron microscopic features of multiple sclerosis lesions //Brain. 1965. Vol. 88. P. 937-952.

138. Peterson J.W., Bo L., Mork S. et al. Transected neurites, apoptotic neurons, and reduced' inflammation in cortical multiple sclerosis lesions // Ann. Neurol. 2001. Vol. 50. P. 389-400.

139. Polman C.H. Reingold S.C. Edan G. et al. Diagnoatic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the «McDonald criteria» // Ann. Neurol. 2005. Vol. 58. P.840-846.

140. Poser C.M., Paty D.W., Scheinberrg L., et al. New diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines for research protocols // Ann. Neurol. 1983. Vol. 13. P. 227-231.

141. Prineas J.W. Pathology of the early lesion in multiple sclerosis // Hum. Pathology. 1975. Vol. 6. P. 531-554.

142. Prineas J.W. The neuropathology of multiple sclerosis // Handb. Clin. Neurol. 1985. Vol. 45. P. 213-257.

143. Prineas J.W. The neuropathology of multiple sclerosis // Handbook of Clinical Neurology / Ed. J. C. Koetsier. New York: Elsevier, 1986. Vol. 347. P. 213257.

144. Prineas J.W., Barnard R.O., Kwon E.E., et al. Multiple sclerosis: remyelination of nascent lesions // Ann. Neurol. 1993. Vol. 33. P. 137-151.

145. Raine C.S. Demyelinating diseases // Textbook of Neuropathology. 3rd ed. / Eds. R. Davis, D. Robertson. Williams & Wilkins, 1997. P. 627-675.

146. Rose A., Ellison G., Myers • L. Criteria for the clinical diagnosis of multiple sclerosis //Neurology. 1976. P.20-22.

147. Roxburgh R.H., Seaman S.R., Masterman T., et al. Multiple sclerosis severity score. Using disability and disease duration to rate disease severity // Neurology. 2005: Vol: 65. P. 1144-1151.

148. Sanders V., Conrad A., Tourtellotte W. On classification of post mortem multiple sclerosis plagues for neuroscientists // J. Neuroimmunol. 1993. Vol. 46. P. 207-216.

149. Sastre-Garriga J., Ingle G. T., Rovaris M. Long-term clinical outcome of primary progressive MS: Predictive value of clinical and MRI data // Neurology. 2005. Vol. 65. P. 633-635.

150. Schlesinger H. Zur Frade der akuten multiplen sclerose und der encephalomyelitis im Kindesalter// Arb. Neur. Inst. Wien. 1909. Bd. 17. S. 410-435.

151. Schumacher G.A., Beebe G.W., Kibler R.F. et al. Problems of experimental trials of therapy in MS: report by the panel on the evaluation of experimental trials of therapy in MS // Ann. NY Acad. Sei. 1965. Vol. 122. P. 552568.

152. Selmaj K., Brosnan C.F., Raine C.S. Colocolization of limphocytes bearing gamma delta T-cell receptor and heat shok protein hsp G5+ oligodendrocytes in multiple sclerosis // Proc. Nat. Acad. Sei. USA. 1991. Vol. 88. P. 6452-6456.

153. Sipe J.C., Knobler R.L., Braheny S.L. et al. A neurologic rating scale (NRS) for use in multiple sclerosis //Neurology. 1984. Vol. 34. P. 1368-1372.

154. Traugott U., Reinherz E.L., Reine C.S. Multiple sclerosis. Distribution of T cells, T cell subsets and Ia-positive macrophages in lesions of different ages // J. Neuroimmunol. 1983. Vol. 4. P. 201-221.

155. Truyen L., Gheuens J., Parize P. M. et al. Long term follow-up of multiple sclerosis by standardized, non-contrast-enhanced magnetic resonance imaging // J. Neurol. Sci. 1991. Vol. 106. P. 35-40.

156. Ulvestad E., Williams K., Mork S., Antel J. et al. Phenotypic differences between* human monocytes/macrophages and microglial cells studied in situ and in vitro // J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. Vol. 53. P. 492-501.

157. Van der Valk P., De Groot C.J. Staging of multiple sclerosis (MS) lesions: pathology of the time frame of MS // Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2000. Vol. 26. P. 2-10.

158. Van Walderveen M.A., Kamphorst W., Scheltens P. et al. Histopathologic correlate of hypointense lesions on T-l weighted'spin-echo MRI in multiple sclerosis //Neurology. 1998. Vol. 50. P. 1282-1288.

159. Wang D., Ayers M.M., Catmull D.V. et al. Astrocyte-associated axonal damage in pre-onset stages of experimental autoimmune encephalomyelitis // Glia. 2005. Vol. 51. P. 235-240.

160. Weller O., Wisniewski H., Shulman K., et al. Experimental hydrocephalus in young dogs: histological and ultrastructural study of the brain tissue damage // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. 1971. Vol. 30. P 613-637.

161. Wucherpfennig K.W., Newcombe J., Li H., et al. Gamma delta T-cell receptor repletion in acute multiple sclerosis lesions // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. Vol. 89. P. 4588-4592.

162. Zaprianova E., Deleva D., Sultanov B., et al. Early axonal damage in chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis // Jubilee Scientific Collection. Sofia, 2003. P. 95-96.

163. Zaprianova E., Sotnikov O.S., Sergeeva S.S. et al. Axon reactions precede demyelination in experimental models of multiple sclerosis // Neurosci. Behav. Physiol. 2004. Vol. 34. P. 337-342.