Варианты мочевого синдрома при дисметаболической нефропатии с оксалатно–кальциевой кристаллурией в проспективном наблюдении тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Грибовская, Наталья Владимировна

• Грибовская, Наталья Владимировна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Грибовская, Наталья Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.......................................................... 5

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ С ОКСАЛАТНО-КАЛЬЦИЕВОЙ КРИСТАЛЛУРИЕЙ (ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИИ) обзор литературы..... 11

1.1. Этиология и патогенез синдромов первичной и вторичной гипероксалурии....................................................... 11

1.2. Механизмы кристаллообразования и повреждения почечных структур................................................................ 21

1.3. Клинические проявления и структурные изменения почек у взрослых больных с оксалатной нефропатией.................. 38

Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА СОБСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................................. 47

2.1. Характеристика клинических наблюдений..................... 47

2.2. Методы исследований............................................... 53

2.3. Статическая обработка результатов исследования............ 59

Глава 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ВАРИАНТОВ МОЧЕВОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ..................................................... 60

3.1. Лабораторная характеристика вариантов мочевого

синдрома................................................................ 60

3.2. Состояние функции почек у больных оксалатной нефропатией при разных вариантах мочевого синдрома..... 70

3.3. Ультразвуковые изменения в мочевом пузыре в зависимости от вариантов мочевого синдрома и морфотипах кристаллов оксалата кальция....................................................... 72

Глава 4. ВАРИАНТЫ МОЧЕВОГО СИНДРОМА У БОЛЬНЫХ С ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ В СОПОСТАВЛЕНИИ С МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ИЗМЕНЕНИЯМИ ПОЧЕК И СЛИЗИСТОЙ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ............................................. 84

4.1. Сопоставление морфологических изменений почек с вариантами мочевого синдрома..................................... 84

4.2. Варианты мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией с синдромом дизурии в сопоставлении с морфологическими изменениями в слизистой стенке мочевого пузыря......................................................... 98

Глава 5. ИЗМЕНЕНИЯ КЛИНИКО - ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У БОЛЬНЫХ ОКСАЛАТНОЙ НЕФРОПАТИЕЙ ПРИ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ....................................................... Ю4

5.1. Динамика клинических симптомов у больных оксалатной нефропатией при проспективном наблюдении................

5.2. Динамика лабораторных показателей мочевого синдрома у больных с оксалатной нефропатией при проспективном наблюдении............................................................

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................................................из

ВЫВОДЫ..........................................................................................................................130

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................'31

Список сокращений..................................................................................................132

Список литературы..................................................................................................133

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Варианты мочевого синдрома при дисметаболической нефропатии с оксалатно–кальциевой кристаллурией в проспективном наблюдении»

Актуальность темы

Согласно современным представлениям дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией (возможно употребление термина «оксалатная нефропатия» - ОН), рассматривается как прогрессирующее мультифакторное воспалительное поражение канальцев и межуточной ткани почек, всегда клинически характеризующееся нарушением концентрационной функции и вторичным изменением почечных клубочков с нарушением фильтрационной функции, связанных с нарушением обмена щавелевой кислоты [8, 15, 35, 37].

В настоящее время существенно изменилось понимание патогенеза оксалатной нефропатии. Доказано, что щавелевая кислота и ее соли индуцируют фибротическую трансформацию почечных канальцев и межуточной ткани [28, 35, 38, 49].

Клиницистам хорошо известны два этиопатогенетических варианта развития оксалатной нефропатии. Первый - оксалоз, моногенно наследуемая патология обмена глиоксиоловой кислоты, сопровождающаяся с детского возраста синдромом «первичной гипероксалурии», быстрым развитием нефрокальциноза и почечной недостаточностью. Биохимической основой патогенеза первичной гипероксалурии является дефект в метаболизме глиоксиоловой кислоты, который приводит к повышенному синтезу и почечной экскреции щавелевой кислоты.

Второй вариант - нефропатии с синдромом «вторичной гипероксалурии» связан либо с увеличением кишечной абсорбции оксалатов, либо с избыточным потреблением с пищей оксалатов. Повышенная кишечная абсорбция оксалатов характерна для хронических воспалительных заболеваний кишечника, синдрома мальабсорбции, синдрома укороченной тонкой кишки. Хотя экскреция оксалатов при этом

варианте ниже, чем при первичной гипероксалурии, длительное сохранение этого синдрома может привести к появлению нефрокальциноза и мочекаменной болезни.

Среди вторичной гипероксалурии выделяется синдром весьма умеренной гипероксалурии со значительной оксалатно-кальциевой кристаллурией в сочетании с увеличенной экскрецией фосфолипидов, фосфолипаз, этаноламина, серина, при котором отсутствует какая-либо патология кишечника [29].

Эти изменения могут появляться под действием неблагоприятных экологических, климатических факторов, перенесенных респираторных инфекций [29, 49]. В условиях обеднения мочи естественными ингибиторами кристаллообразования при постоянном действии неблагоприятных факторов на клеточные мембраны канальцевого эпителия возможно локальное формирование кристаллов оксалата кальция в почечных канальцах, что приводит к их повреждению и лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция [36, 38, 39, 69, 79].

Метаболические нарушения в почках могут прогрессировать, приводя к появлению новых симптомов - канальцевой протеинурии и микрогематурии. Эту патологию предложено называть педиатрами «дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией» или «оксалатная нефропатия» [36, 38].

Оксалоз имеет достаточно яркую клиническую картину, в то время как клиника вторичных нефропатий может быть стерта и зависеть от этиопатогенетического фактора, при этом мочевой синдром может регрессировать при устранении этиологического фактора [38].

В последние десятилетия отмечается увеличение частоты оксалатной нефропатии как в детской, так и во взрослой популяции. Это связано со многими причинами. Во-первых, с истинным увеличением заболеваемости, что может зависеть от экологических и социальных факторов, во-вторых, с применением современных методов раннего

выявления нефропатий: селективного скрининга, антенатальной диагностики, диспансеризации с использованием генетического анализа, УЗИ и других методов обследования [28].

Прогрессирующие метаболические нарушения у взрослых могут приводить к развитию хронической болезни почек, которая в итоге требует лечение заместительной почечной терапией: гемодиализом или перитонеальным диализом.

Результаты многочисленных исследований педиатров, биохимиков, морфологов, проведенные во второй половине прошлого столетия, легли в основу существующих представлений об оксалатной нефропатии у взрослых.

В частности, первая, значимая работа, Н.В. Ворониной в 1996 г. освещающая вопросы клиники, диагностики, течения и лечения дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией у взрослых была завершена и продолжена позднее с соавторами О.Д. Кондратьевой, А.Н. Евсеевым, О.Г. Гарбузовой, Н.В. Грибовской [12 - 31]. Эти работы в основном касались преимущественно описанию общей клинико-лабораторной картины, проспективного мониторинга дисфункции почек, описаний нефробиопсий, течению заболевания при беременности и некоторых эпидемиологических аспектов [6 - 26].

Однако остаются не до конца исследованными особенности вариантов течения оксалатной нефропатии у взрослых в сопоставлении с морфологической характеристикой почек. В связи с созданием в России системы преемственности наблюдения за больными педиатров -нефрологов и «взрослых» нефрологов, внедрением новых диагностических технологий появилась возможность проведения проспективного мониторинга за больными оксалатной нефропатией, детального изучения лабораторных вариантов заболевания в сопоставлении с морфоструктурой почек на основе нефробиопсий.

В этой связи проведение клинико-лабораторных открытых рандомизированных проспективных исследований в сопоставлении с морфологическими изменения почек у больных оксалатной нефропатией нам представлялось весьма актуальным с научной и практической точки зрения.

Цель исследования состояла в совершенствовании диагностики оксалатной нефропатии у взрослых с определением вариантов мочевого синдрома при динамическом наблюдении.

Задачи исследования:

1. Разработка лабораторных вариантов мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией.

2. Выявление тендерных различий в вариантах мочевого синдрома у мужчин и женщин.

3. Сопоставление вариантов мочевого синдрома со структурными изменениями в почках и слизистой мочевого пузыря.

4. Установление особенностей динамики мочевого синдрома при проспективном наблюдении.

Научная новизна:

1. Получены новые данные о клинических симптомах дебюта оксалатной нефропатии, структуре мочевого синдрома и его динамики у лиц женского и мужского пола.

2. Впервые проведен анализ морфологического осадка мочи в сопоставлении с ультразвуковой структурой полости мочевого пузыря, биоптатами слизистой стенки мочевого пузыря в зависимости от вариантов мочевого синдрома.

3. Впервые дана характеристика вариантов мочевого синдрома и его динамики в сравнении с результатами нефробиопсии с учетом давности болезни.

Практическая значимость работы:

Полученные данные об особенностях мочевого синдрома у взрослых больных оксалатной нефропатией могут быть использованы в качестве скрининговой диагностики и контроля течения заболевания.

Установленные особенности функционального и структурного состояния почек у больных оксалатной нефропатией мо1уг применяться для прогнозирования течения заболевания.

По результатам работы предложено использовать ультразвуковое исследование осадка мочевого пузыря у больных оксалатной нефропатией, нагрузочную пробу с оксидом магния, как неинвазивные способы мониторинга оксалатно-кальциевой кристаллурии и ее коррекции на фоне лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Выявлено три варианта мочевого синдрома при оксалатной нефропатии: протеинурический, гематурический и смешанный в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией.

2. Интермиттирующая оксалатно-кальциевая кристаллурия, выявленная в детском и подростковом возрасте, приводит к прогрессированию тубулоинтерстициальных нарушений у взрослых и увеличению частоты смешанного варианта мочевого синдрома, характеризующегося выраженной протеинурией, гематурией, признаками мембранолиза канальцевого эпителия почек, функциональными и структурными изменениями со стороны почек и мочевого пузыря.

3. Смешанный вариант мочевого синдрома является лабораторным проявлением развернутой клиники хронического

тубулоинтерстициального нефрита с оксалатно-кальциевой кристаллурией.

Личный вклад автора в разработку темы. Участие автора состояло в планировании проспективного исследования по самостоятельно разработанному протоколу, в получении результатов, изложенных в диссертации на всех этапах исследования, непосредственное участие в проведении всех диагностических и клинических исследований, курации всех обследуемых больных, в сборе, статистической обработке и анализе полученных данных.

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РАЗВИТИИ ДИСМЕТАБОЛИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ С ОКСАЛАТНО-КАЛЬЦИЕВОЙ КРИСТАЛЛУРИЕЙ У ВЗРОСЛЫХ (ОКСАЛАТНАЯ НЕФРОПАТИЯ)

(обзор литературы)

1.1 Этиология и патогенез синдромов первичной и вторичной

гипероксалурии

В настоящее время врачи разных специальностей: педиатры, терапевты, нефрологи, урологи, ревматологи встречаются с патологией связанной с нарушением обмена щавелевой кислоты, что ведет к росту частоты дисметаболических нефропатий, которые могут явиться причиной возникновения прогрессирования хронической болезни почек и развития мочекаменной болезни среди взрослых и детей [5, 8, 14, 15, 16, 93, 148].

Под дисметаболическими нефропатиями понимают большую группу нефропатий с различной этиологией и патогенезом, объединенных тем, что их развитие связано с нарушением обмена. Патология обмена может привести к изменениям функционального состояния почек или к структурным сдвигам на уровне различных элементов нефрона [39]. К ним могут быть отнесены поражения почек, протекающие на фоне нарушений фосфорно-кальциевого обмена при гиперпаратиреозе, гипервитаминоз D и других заболеваниях [111].

Термин дисметаболическая нефропатия может быть употреблен и в более узком смысле слова для обозначения полигенно наследуемой (мультифакториально развивающейся) нефропатии, которая связана с патологией обмена щавелевой кислоты и проявляется в условиях семейной нестабильности цитомембран [8, 57, 87].

Хронические дефекты цитомембран, вызванные врожденными или приобретенными метаболическими расстройствами, являются пусковыми факторами образования агрегированных кристаллов, а в дальнейшем и конкрементов оксалата кальция.

Очевидно, что состав конкрементов незначительно варьирует между различными географическими зонами, однако более чем 70 - 85% всех конкрементов образуют оксалатно - кальциевые конкременты [79]. Оксалаты кальция [С2Са04-ЗН20] представляют собой двоякопреломляющиеся, четырехгранные призмы разного размера. Они растворимы в соляной кислоте, нерастворимы в щелочах и в уксусной кислоте [39, 111].

Образование кристаллов оксалата происходит в двух разных формах. Whewellite (Са-Ох моногидрата) - компактный, коричневого или черного цвета. Его образованию благоприятствует высокая концентрация щавелевой и мочевой кислоты. Однако, высокая концентрация кальция и магния приводят к образованию weddellite (Са-Ох дигидрат) кристаллов, впоследствии откладывающихся на апатитном ядре бляшек Рэндалла [66]. Агрегаты кристаллов Weddellite светло-желтого цвета, легче распадаются при литотрипсии, чем агрегаты кристаллов Whewellite. При этом последние отличаются высокой склонностью к повторной агрегации [96, 200]. Предшественниками оксалатов являются соли щавелевой кислоты, которые широко распространены в продуктах растительного происхождения.

Щавелевая (этандионовая) кислота достаточно хорошо изучена - это самая простая, но довольно сильная дикарбоновая кислота, являющаяся конечным продуктом обмена ряда соединений (серина, глицина, гидроксипролина), которая играет важную роль в обмене соединительной ткани. В растворе она диссоциирует на анион - и два протона (2Н4}. При вступлении аниона в химическую связь с катионом кальция образуется малорастворимая соль - оксалат кальция в виде моногидрата и дигидрата

[96]. Кальций оксалат моногидрат (СОМ) - это компактное вещество коричневого или черного цвета, формируется преимущественно при высокой концентрации щавелевой кислоты в моче. Известно, что наиболее термодинамически стабильная форма оксалата кальция - СОМ является основным ингредиентом почечных камней. Высокая концентрация оксалата кальция в моче приводит к формированию кальций оксалат дигидрата (COD) [46]. COD имеет более низкую способность образовывать в моче крупные агрегаты кристаллов и формировать прочные адгезивные контакты с клетками почечного эпителия. Осаждение из одних и тех же

порций мочи различных форм кристаллов оксалата кальция с помощью

2+

манипулирования концентрациями Са в окружающей среде показало, что преципитация СОМ происходила при содержании Са 2 ммоль/л, a COD -7 ммоль/л [96].

Почка является основным органом выделения оксалатов. Выделяющиеся с мочой соли щавелевой кислоты происходят из двух источников - 10-20% из них поступают в кровь в результате всасывания в тонком кишечнике, 80-90 % представляют оксалаты, образовавшиеся в печени [119]. Основным источником эндогенных оксалатов служит аскорбиновая кислота и глиоксилат [40, 50, 52, 53].

Оксалаты свободно фильтруются в почечных клубочках и секретируются в просвет нефрона в проксимальном сегменте. У здорового человека их экскреция почкой равна 16-20 мг/сутки (0,18-0,45 ммоль/24 часа) при суточном рационе, содержащем от 70-930 мг оксалатов. Максимальное их выведение ночью и ранним утром, а по временам года -осенью и весной [5,43].

Растворимость щавелевой кислоты очень высокая, а ее кальциевой соли - весьма низкая и составляет 6,7 мг/л. При физиологическом значении рН моча перенасыщена слабо растворимым оксалатом кальция. Преципитация оксалатов угнетается при наличии ингибиторов кристаллизации [4, 8, 60].

Для формирования кристаллов определенное значение имеет реакция мочи (рН - водородный показатель). Кристаллизация щавелевых солей происходит при рН от 6,0 до 6,8 [1]. Кристаллурия часто присутствует в повседневной моче. Выпадение осадков кристаллов происходит в пересыщенной моче. "Неспецифическая кристаллурия" может быть вызвана приемом пищи, рН и/или изменением температуры мочи, особенно, когда моча не подвергнута анализу немедленно, использованию лекарственных препаратов [148]. Но размеры кристаллов, обнаруживаемых в моче здоровых людей, имеют меньший размер, чем у больных со склонностью к уролитиазу [14, 137].

В процессе кристаллообразования играют роль три принципиальных фактора: перенасыщение канальцевой жидкости сверх пределов ее стабильности, снижение активности ингибиторов перенасыщения, активаторы преципитации [53, 56, 64].

Для образования кристалла необходимо наличие ионной пары — аниона и катиона (например, иона кальция и иона оксалата). Перенасыщение мочи различными видами ионов в конечном итоге приводит к их преципитации в виде кристаллов и последующему их росту. Огромную роль при этом играет дегидратация мочи, что влечет за собой повышение концентрации ионов в моче даже при их нормальной продукции [65].

С повышенной кристаллизацией мочи ассоциированы: инфекция мочевых путей (особенно у мужчин); дисфункции мочевого пузыря; неврологические заболевания, сопровождающиеся нарушением пассажа мочи; богатый жирами рацион питания, гиперкальциемия [207].

В зависимости от генетических особенностей развития патологии обмена щавелевой кислоты выделяют первичные наследственные гипероксалурии (оксалоз) и вторичные тубулопатии (дисметаболические нефропатии) с оксалатно-кальциевой кристаллуриеи [14, 38, 39, 43]. Первичная гипероксалурия редко встречающееся врожденное аутосомно-

рецессивное нарушение метаболизма, при котором выявляются различные генетические мутации [38,123]. Первичная гипероксалурия (оксалоз) включает два редких вида генетически обусловленных нарушений метаболизма глиоксиловой кислоты, которые характеризуются рецидивирующим оксалатно-кальциевым нефролитиазом и развитием хронической почечной недостаточности (ХПН). Оксалатно-кальциевые кристаллы откладываются во всех тканях организма, что приводит к оксалозу в возрасте 10-30 лет [111].

Оксалоз наследуется по аутосомно-рецессивному типу, однако известны случаи доминантного типа наследования. Этиологически выделено 2 типа оксалоза: недостаточность аланин - глиоксилат аминотрансферазы (1 - ый тип, OMJM 259900, 2q36-q37, ген AGT, дефектен также пероксисомный фермент) и недостаточность глицерат дегидрогеназы (оксалоз 2-го типа, глицератацидурия, 260000). Эти формы дифференцируются с помощью биохимических методов, а их клинические проявления идентичны [111,192].

Основной метаболический дефект при первичной гипероксалурии заключается в усиленном биосинтезе оксалата. Главный предшественник оксалатов — глиоксилат — подвергается преобразованию по двум метаболическим путям:

1. связывание с молекулой альфа-кетоглутаровой кислоты, в результате чего образуется 2-окси-З-гидроксиадипиновая кислота;

2. превращение в гликолевую (оксиуксусную кислоту).

Первая реакция катализируется ферментом альфа-кетоглутарат-глиоксилат-карбоксилазой (КФ 4.1.1.47), кофактором которой, по-видимому, является тиаминпирофосфат; реакция требует присутствия ионов магния. В норме процесс сдвинут в сторону синтеза аминокислот. При дефекте со стороны трансаминаз наблюдается патологический синтез глиоксиловой кислоты. Кофактором трансаминаз служит пиридоксин.

Первый тип первичной гипероксалурии обусловлен генетически детерминированной недостаточностью именно этого фермента. Второй путь обмена глиоксилата-переход в гликолат - представлен обратимой реакцией. Ключевым ферментом, обеспечивающим эту реакцию, является О-глицерат-дегидрогеназа (КФ 1.1.1.29), обеспечивающая переход глиоксилата в гликолат.

Гликолат при II типе первичной гипероксалурии в моче не обнаруживается, но выявляются в моче значительные количества а-глицериновой кислоты. Второй тип первичной гипероксалурии встречается значительно реже, чем первый [39].

Исследования, проведенные у здоровых добровольцев в условиях инфузии оксалата щавелевокислого натрия, меченного 14С, показали, что клиренс оксалатов у человека зависит не только от величины клубочковой фильтрации (КФ, но и от их канальцевой секреции) [67]. Введение меченой |4С щавелевой кислоты мало влияло на концентрацию ее в сыворотке крови (в норме 1,7-5,3 мкмоль/л или 16-50 мкг/100мл). Почечный клиренс меченой щавелевой кислоты у здоровых людей составляет 101-217 мл/мин, а отношение клиренса оксалатов к клиренсу креатинина составляет 1,332,09. При первичной гипероксалурии концентрация оксалатов повышена как в крови, так и в моче, поэтому клиренс их существенно не отличается от такового у здоровых людей [39].

Токийские исследователи Уаша§исЫ К., 0§а\уа У. [209] выяснили, что даже небольшие изменения в концентрации оксалата приводят к большей кристаллизации солей кальция в моче. Оксалаты возникают из аскорбиновой кислоты в 30-40% и из гликолата в 50-60%. Гликолевая кислота играет роль в промежуточном метаболизме гликолата при их участии в синтезе и деградации, поэтому целесообразно в исследованиях определять гликолат мочи [209].

Вторичная гипероксалурия объясняется либо увеличением кишечной абсорбции оксалатов либо чрезмерным диетическим потреблением

оксалатов. Некоторые кишечные заболевания, такие как синдром укороченной тонкой кишки, хронические воспалительные заболевания кишечника, синдром мальабсорбции и другие сопровождаются повышением кишечной абсорбции оксалатов. Известно, что недостаток или отсутствие Oxalobacter может приводить к увеличению всасывания в кишечнике оксалатов и приводить к гипероксалурии [94, 114, 209]. В то же время ряд бактерий (например, Oxalobacter formigenes и некоторые другие кишечные микроорганизмы) разрушают оксалаты и, тем самым, являются уропротективными микроорганизмами [88].

Однако исследования, проведенные российскими нефрологами -педиатрами установили, что возможен эндогенный синтез оксалатов в почках, связанный с мембранодеструкцией при семейной нестабильности цитомембран канальцевого эпителия под действием различных причин и развитие нефропатии [53, 85, 94]. Клинически эта патология у детей характеризуется синдромом оксалатно-кальциевой кристаллурии и тубулярными дисфункциями.

Считают, что хотя экскреции оксалатов при вторичной гипероксалурии ниже, чем при первичной гипероксалурии, однако постоянная вторичная гипероксалурия может привести к появлению нефрокальциноза и мочекаменной болезни. Четкое различие между первичной и вторичной гипероксалурией важно, чтобы определить метаболический фон в качестве основы для оптимального лечения.

Немецкие нефрологи университетской детской больницы г. Кельна Bernd Hoppe с соавт. 2003г [140] разработали индивидуальный подход к оценке пациентов с подозрением на вторичную гипероксалурию. После предварительного заполнения диетической анкеты больными неоднократно исследовали у них суточную экскрецию литогенных (кальций, оксалаты, мочевая кислота) и камнетормозящих (цитрат магния) веществ; проводили исследование содержания оксалатов в плазме и гликолата в моче; наличие Oxalobacter в испражнениях больного [140].

Для доказательства вторичной гипероксалурии японские исследователи Yamaguchi К, Ogawa Y. предложили исследовать кишечную абсорбцию оксалатов с помощью меченой 13С2 щавелевой кислотой [209].

Большое значение российские нефрологи - М.С. Игнатова [48 - 57], Э.А. Юрьева [111, 112], В.В. Длин [39], Н.В. Воронина [12 - 31] придают анамнезу пациентов с нефропатиями и оценке состояния цитомембран канальцевого эпителия почек у пробандов и клинически здоровых родителей и сибсов. У пробандов с признаками вторичной гипероксалурии и кристаллурии выявляется однонаправленность изменений состояния цитомембран и нарушений функций тубулярного аппарата, что позволяет предположить наследственный характер нарушений.

У больных детей оксалатной нефропатией установлены структурно - функциональные дефекты митохондрий в эпителии проксимальных и дистальных канальцев коркового слоя почки. [60, 61]. Поэтому в диагностике оксалатной нефропатии нефрологи - Игнатова М.С. с соавт. придают большое значение выявлению лабораторных маркеров нестабильности цитомембран эпителия почечных канальцев [53].

В 1998 г. механизм образования кристаллов описан отечественными учеными С.Н. Шатохиной и В.П. Шабалиным. В эксперименте они установили, что капля биологической жидкости в процессе высыхания под влиянием осмотических сил приобретает определенную структуру. При этом соли как обладатели более мощной осмотической потенции кристаллизуются в центральной зоне капли, а белковые компоненты формируют периферическую аморфную зону. У больных склонных к уролитиазу наблюдается нарушение данной закономерности в виде кристаллизации камнеобразующих солей в белковой зоне капли мочи. Этот феноменом был назван патологической кристаллизации камнеобразующих солей мочи [105].

Достаточно давно установлено, что кальциевые депозиты откладываются преимущественно в районе почечного сосочка. Самые первые сведения, полученные еще в XIX в. F.G. Henle, обнаружили присутствие кальцификатов в области петлевидного сегмента нефрона, который впоследствии получил его имя и известен нам как «петля Генле» [66]. Важнейшим этапом в изучении первичной локализации и механизма камнеобразования стало открытие, сделанное Alexander Randall в 1937 г. Он определил, что процесс формирования кристаллических отложений инициируется в области верхушек почечных сосочков на специфических минерал-органических образованиях, получивших затем название «бляшки Рэндалла» [66].

В 1996 г. нидерландский исследователь Dik Кок, используя модель, позволяющую проследить образование кристаллов на протяжении нефрона, а также эксперименты in vitro, установил, что при нормальных показателях времени транзита кристаллических частиц формирование кальциевых отложений начинается в районе изгиба петли Генле, а уже потом они определяются в собирательных трубках, где происходит увеличение размеров кристаллов [137]. Скорость образования кристаллов в большей степени коррелирует с содержанием в моче оксалатов, чем с уровнем кальция [99].

Впоследствии появились сведения, подтверждающие, что кристаллизация, вероятнее всего, начинается в петле Генле либо в конечных отделах проксимальных канальцев, но не в дистальных отделах нефрона [159, 160]. Решающую же роль в установлении локализации начальной фазы камнеобразования сыграли исследования, проводимые с начала двухтысячных годов группой американских исследователей под руководством Andrew Evan, результаты которых прочно утвердились в научном сообществе [66]. Из полученных этой группой данных следует, что первоначальная кристаллизация происходит в районе базальной мембраны тонкого отдела петли Генле, после чего кальциевые депозиты

прорастают через зону vasa recta в интерстиций и далее в большинстве случаев - в сосочек, где и происходит окончательное формирование кристаллов. Параллельно было показано, что кристаллы ни при каких условиях не обнаруживаются в люминальном пространстве канальцев как внутренней, так и внешней частей коркового и мозгового веществ почки. Таким образом, было наглядно продемонстрировано, что начальным местом кристаллизации является тонкий отдел петли Генле, а точнее его базальная часть и прилегающий интерстиций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Грибовская, Наталья Владимировна, 2013 год

ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ГОСТы

1. ГОСТ 7.1-2003. Библиографическая запись. Библиографическое описание. Общие требования и правила составления: межгос. стандарт.

2. ГОСТ 7.11-2004. Библиографическая запись. Сокращение слов и словосочетаний на иностранных европейских языках: нац. стандарт.

3. ГОСТ Р 7.0.11-2011. Диссертация и автореферат диссертации. Структура и правила оформления

4. ГОСТ Р 7.0.12-2011. Библиографическая запись. Сокращение слов на русском языке. Общие требования и правила: межгос. стандарт.