Вариабельность сердечного ритма, показатели инсулинорезистентности и эффективность антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Савельева, Светлана Алексеевна

• Савельева, Светлана Алексеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Савельева, Светлана Алексеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Понятие «Метаболический синдром».

1.2. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме, ее место, особенности и механизмы.

1.3. Основные подходы к лечению метаболического синдрома.

1.4. Основные требоЫшйя к^айтигипертензивным препаратм для лечения пациентов с метаболическим синдромом.

1.5. Опыт применения антигипергензивных препаратов различных групп.

1.6. Методы оценки эффективности антигипертензивной терапии

1.7. Опыт применения комбинированной антигипертензивной терапии.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследуемых пациентов.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Клинико-лаборатор&^е- и инструментальные методы обследования лиц, включенных в исследование.

ГЛАВА 3. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ГЕМОДИНАМИЧЕСКОГО ПРОФИЛЯ В ГРУППАХ ПАЦИЕНТОВ С

ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.М-.

ГЛАВА 4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ.

4.1 Результаты оценки динамики показателей углеводного обмена на фоне монотерапии.

4.2 Результаты оценки антигипертензивного эффекта монотерапии амлодипином и лизиноприлом по данным клинического измерения артериального давления.

4.3 Результаты оцеики антигипертензивного эффекта монотерапии на основе данных СМАД. *- »

4.4 Результаты оценкк'Динамики показателей вариабельности сердечного ритма.

4.5 Результаты оценки динамики гемодинамических параметров в условиях велоэргометрической и изометрической проб

4.6 Результаты исследования антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным клинического исследования у лиц с метаболическим синдромом.

4.7 Результаты исследования антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным СМАД.

4.8 Результаты влияния комбинированной терапии на показатели вариабельности сердечного ритма.

4.9 Результаты антигипертензивной эффективности комбинированной терапии по данным нагрузочных проб

4.10 Клинический пример.

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ. р '.с, '

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельность сердечного ритма, показатели инсулинорезистентности и эффективность антигипертензивной терапии при метаболическом синдроме»

Эксперты ВОЗ следующим образом оценили ситуацию по распространенности метаболического синдрома (МС): "Мы сталкиваемся с новой пандемией XXI века, охватывающей индустриально развитые страны. Это может оказаться серьезной проблемой для развивающихся стран. Распространенность метаболического синдрома в два раза превышает распространённость сахарного диабета (СД) и в ближайшие 25 лет ожидается увеличение темпов его роста на 50%" [1]. Мета-анализ широкомасштабных исследований показал, что в популяции взрослого населения МС выявляется : от 10% в Китае до 24% в США. Недавно были получены результаты первого российского исследования, проведенного в случайной выборке взрослого населения в городе Чебоксары с численностью 1800 человек. Было показано, что 20,6% лиц в возрасте 30-69 лет имеют МС, причем у женщин он встречается в 2,4 раза чаще, а с возрастом число больных увеличивается [2,3].

Выделение МС имеет большое клиническое значение, поскольку он предшествует возникновению сахарного диабета 2 типа и атеросклероза, являющимися основными причинами повышенной смертности населения. Практически все компоненты МС являются независимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, а сочетание нескольких компонентов существенно увеличивает опасность их развития. Риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МС повышен в 3-4 раза [8,9].

В ряде исследований было продемонстрировано, что основным звеном патогенеза артериальной гипертонии (АГ) у больных с МС, является повышенная резистентность тканей к инсулину. Длительная гиперинсулинемия, возникающая у больных с инсулинорезистентностью, приводит к увеличению активности клеток центральных ядер симпатической нервной системы (СНС), что способствует появлению АГ. Гиперсимпатикотония усиливает секрецию ренина в почках, что, в свою очередь, активизирует ренин-ангиотензин-альдостероновуго систему (РААС). Длительная мышечная гиперсимпатикотония приводит к снижению кровотока и понижению транспорта глюкозы в мышцах и дальнейшему нарастанию показателей инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии [21, 24, 25]. На практике это может означать потребность в использовании различных антигипертензивных средств у разных больных

П * 1 • при сопоставимом уровне АД. '

При выборе оптимального антигипертензивного препарата, необходимо учитывать его возможное влияние на показатели углеводного и липидного обмена, а также характер воздействия на параметры нейрогуморальной системы для улучшения прогноза течения заболевания. Для оценки состояния нейрогуморальной системы используется анализ вариабельности сердечного ритма (ВСР). Анализ ВСР дает информацию о вегетативной регуляции ритмической деятельности сердца и в целом о состоянии вегетативной нервной системы. Было показано, что сниженная вариабельность сердечного ритма является маркером выраженности поражения сердца, как органа-мишени и риска внезапной смерти. С помощью исследования ВСР можно 'не только оценить вегетативный тонус и его составляющие у пациента,, но и осуществить подбор индивидуальной терапии для достижения наиболеё благоприятного симпатовагального баланса [47, 48]. При артериальной йшертонии и метаболическом синдроме значение оценки ВСР изучено недостаточно. Требует дальнейшего изучения и вопрос о влиянии антигипертензивных препаратов на вариабельность сердечного ритма.

Особенности патогенеза АГ цри МС могут определить показания к назначению тех или иных классов' антигипертензивных препаратов или отдельных их представителей. Учитывая приведенные выше данные о роли активации СНС, и РААС в развитии АГ на фоне инсулинорезистентности, наиболее оправданным представляется использование в данной ситуации антигипертензивных препаратов, обладающих способностью подавлять активность нейрогуморальных систем. Этим требованиям могут соответствовать ингибиторы ангио гензинпревращающего фермента (АПФ), и бета-блокаторы. Однако применение |3-блокаторов не всегда оправдано при нарушениях углеводного и липидного обмена, имеющих место у больных метаболическим синдромом, из-за неблагоприятного влияния неселективных (3блокаторов на углеводный и липидный' обмен. Ряд исследований показал, что i дигидропиридиновые антагонисты кальция, в частности амлодипин, в целом являются метаболически нейтральными, что позволяет рассматривать данный препарат в качестве средства выбора при лечении АГ у больных с МС.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Оценка характера изменений симпатико-парасимпатического баланса у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью и влияние на него антигипертензивной терапии ингибитором АПФ, антагонистом кальция и бета-адреноблокатором.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1) Выявить особенности . гемрдинамики по данным суточного мониторирования АД и нагрузочных проб статического и динамического типа у больных МС и ГБ.

2) Оценить показатели вариабельности сердечного ритма у больных МС и ГБ.

3) Выявить зависимость между показателями инсулинорезистентности, вариабельности сердечного ритма,, величиной и скоростью утреннего подъема АД и степенью прироага'^ДД в ходе нагрузочного тестирования у лиц с МС.

4) Оценить влияние антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия - антгониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла - на показатели ВСР у лиц с МС.

5) Провести анализ влияния антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла на состояние инсулинорезистентности на основе динамического контроля активности иммунореактивного инсулина крови и уровня гликемии при проведении глюкозотолерантного теста у лиц с МС.

6) Выявить зависимость эффектов данных препаратов в отношении параметров ВСР и показа! елей стресс-тестирования статического и

C^VAдинамического типа у лиц с МС.

7) Установить значение различных вариантов комбинированной терапии в отношении коррекции показателей ВСР и гемодинамических показателей, регистрируемых во время стресс-тестирования у лиц с МС.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые в исследовании проведена сравнительная оценка показателей ВСР у лиц с метаболическим синдромом и гипертонической болезнью. Установлено влияние различных режимов терапии - монотерапии амлодипином и лизиноприлом, а также комбинированной терапии амлодипином с лизиноприлом и ( амлодипином с метопрололом - на

К. ; .) показатели вариабельности сердечного ритма, суточный профиль АД и гемодинамические параметры в условиях проб с динамической и статической физической нагрузкой* у лиц с МС. Продемонстрирована взаимосвязь симпатолитического действия и уменьшения выраженности стресс-индуцированной реакции АД на фоне добавления (3-блокатора метопролола. , .

О . ; .1

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ ,%

Выявлена высокая антигипертензивная эффективность антагониста кальция амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла при метаболическом синдроме. Показано, что применение лизиноприла сопровождается корригирующим влиянием на инсулинорезистентность и симпато-вагалыгый баланс. Установлено, что назначение амлодипина приводит к уменьшению выраженности гипертензивной реакции при проведении нагрузочных проб и не оказывает негативного влияния на показатели вариабельности сердечного ритма. Выявлено, что комбинированная терапия антагонистом кальция амлодипином и p-адреноблокатором метопрололом, повышающая ВСР, обладает преимуществом в отношении ослабления гипертензивной реакции, возникающей в условиях фири^рской нагрузки динамического типа, заключающемся в уменьшении показателя прироста АД, по сравнению с комбинацией амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла.

АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры кардиологии ФУВ РГМУ и сотрудников кардиологических отделений ФГУ Клиническая больница Управления Делами Президента РФ 15 января 2010 года.

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены: на XIII Российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство»; на Научно-практической. конференции, посвященной 30-летию ФГУ «Объединенная больница с" поликлиникой Управления Делами и

Президента РФ» в 2006 г.; на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: разнообразие клинических форм, сосудистые осложнения», посвященной 75-летию ИГМА, г. Иваново; на Российском национальном конгрессе кардиологов в 2006 г. Результаты исследования внедрены в курс подготовки врачей кафедры кардиологии ФУВ ГОУ ВПО «Российский ^Йсуд^рсЬгвенный Медицинский Университет», а также в практику обследования, и лечения пациентов в отделениях кардиологии ФГУ Клиническая больница Управления делами Президента РФ.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Савельева, Светлана Алексеевна

выводы

У больных метаболическим синдромом, в отличие от больных гипертонической болезнью без метаболического синдрома, выявлены изменения гемодинамики, заключающиеся в более высоких значениях показателей величины и скорости утреннего подъема АД, большей степени прироста АД во время динамической нагрузки. Характер гипертензивной реакции на статическую нагрузку не выявляет каких-либо различий в гемодинамике у больных метаболическим синдромом и гипертонической болезнью без?метаболического синдрома.

У больных с метаболическим синдромом, данные статистического и спектрального анализа ВСР отражают существенно более выраженное уменьшение общей мощности спектра за счет всех составляющих, общее снижение вариабельности сердечного ритма и активности парасимпатического отдела вегетативной нервной системы, по сравнению с больными гипертонической болезнью без метаболического синдрома.

Достоверной корреляционной связи между показателями инсулинорезистентности, вариабельности сердечного ритма, величиной и скоростью утреннего подъема АД и степенью прироста АД в ходе нагрузочного тестирования?.}^,лиц с метаболическим синдромом не выявлено.

При сопоставимой антигипертензивной эффективности ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина только ингибитор АПФ вызывал повышение вариабельности сердечного ритма у лиц с метаболическим синдромом.

На фоне лечения ингибитором АПФ лизиноприлом больных метаболическим синдромом наблюдается уменьшение

127 инсулинорезистентности, в виде сйижения уровня постпрандиальной гликемии и инсулинемии. Терапия антагонистом кальция амлодипином сопровождается усугублением нарушений углеводного обмена в виде повышения уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии у лиц с метаболическим синдромом.

6. Вне зависимости от влияния на параметры ВСР терапия амлодипином и лизиноприлом сопровождается снижением уровня САД и ДАД на высоте нагрузки, как статического так и динамического типа, не вызывая при этом снижения показателя прироста АД.

7. Комбинированная терапия, включающая антагонист кальция амлодипин и (3-адреноблокатор метопролол, повышающая ВСР, вызывает статистически достоверно более выраженное снижение гипертензивной реакции в ответ на физическую нагрузку динамического типа по сравнению с комбинацией амлодипина и ингибитора АПФ лизиноприла. v

Ич

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Применение ингибитора АПФ лизиноприла для лечения больных метаболическим синдромом обосновано в связи с высокой антигипертензивной активностью наряду с оптимизирующим влиянием его на углеводный обмен.

2. Возможность использования антагониста кальция амлодипина в практике лечения лиц с метаболическим синдромом определяется высокой антигипертензивной активностью препарата и отсутствием негативного влияния на симпатовагальный баланс.

3. Для оптимизации подбора монотерапии, или комбинированной антигипертензивной терапии целесообразна оценка показателей ВСР, как предикторов гемодинамической эффективности медикаментозного лечения метаболического синдрома. л' !

I" ■

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Савельева, Светлана Алексеевна, 2010 год

1. Zimmet Р, Shaw J, Alberti G. Presenting type 2 diabetes and the dysmetabolic syndrome in the real world: a realistic view. // Diabetic medicine 2003; 20(9): 693-702.

2. Mamedov M, Suslonova N, Lisencova I, et al. Metabolic syndrome prevalence in Russia: Preliminary results of a cross-sectional population study. // Diab. Vase. Dis. res 2007; 4(1): 46-7

3. Национальные клинические рекомендации. Сборник под редакцией Р.Г. Оганова, 2-е издание. Москва: Силицея-Полиграф; 2009: 528.

4. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. // Сердце, 2003; 2 (3): 102-144.

5. Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. An American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement.// Circulation. 2005; 112:2735-2?Ъ^

6. Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR et al Diagnosis and Management of the Metabolic Syndrome. // Circulation 2005; 112: 2735-52.

7. Isomaa В et al. Botnia study. // Diabetes Care 2005; 683-9.

8. Мамедов M.H. Метаболический синдром: от разногласий к компромиссу. // Болезни сердца и сосудов, 2006; 4:18-24.

9. Lakka Н. М., Laaksonen D. Е., Lakka Т. A., Niskanen L. К., Kumpusalo Е. The metabolic syndrome and total cardiovascular disease mortality in middle-aged men//JAMA. 2002; 4: 288 (21): 2709-2716.

10. Valensi P. All in one//Monde Moderne (France). 2004: 71-110, 184-209.

11. Ford ES. The metabolic syndrome and mortality from cardiovascular disease and all-causes: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey II Mortality Study. // Atherosclerosis 2004; 173: 309-14.

12. Butler J, Rodondi N, Figaro K. Metabolic Syndrome and the risk of cardiovascular disease in older adults. // J Am Coll Cardiol 2006; 47 (8): 1595-602.

13. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. prevalence of the metabolic syndrome among US adults: findings from the third National Health and Nutrition Examination Survey. // JAMA 2002; 287: 356-9.

14. Kereiakes DJ, Willerson JT. Metabolic syndrome epidemic. // Circulation 2003; 108: 1552-3.

15. Richard P. Donahue, Trevor J, Orchard. Hyperinsulinemia and resistance: Associations with cardiovasculars and disease cardiovasc risk factors // 1993; 1: 12-8.

16. Felber JP et al. Insulin and blood pressure in the obesity. // Diabetologia 1995; 1220-8.

17. В.Б.Мычка, В.В.Горностаев, P.M Богнева., И.Е.Чазова. Артериальная гипертония у больных сахарным,диабетом 2 типа и метаболическим синдромом. // Consilium medium. 2001; 3(1)

18. Маколкин В.И., Подзолков В.И., Напалков Д.А. Метаболический синдром с точки зрения кардиолога: диагностика, немедикаментозные и медикаментозные методы лечения. // Кардиология. 2002; 12: 91-97.

19. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. // М: Реафарм 2004; 141.

20. Благосклонная Я.В., Шляхто Е.В., Красильникова Е.И. Метаболический сердечно-сосудистый синдром. //РМЖ. 2001; 9(2): 67

21. Р.Г. Оганов, А.А. Александров. Гиперинсулинемия и артериальная гипертония: возвращаясь к выводам United Kingdom Prospective Diabetes Study // Русский Медицинский Журнал 2002; 10(11): 486-492.

22. Vaz М, Jennings G, Turner .A, Cox H, Lambert G, Esler MD. Regional1. I p • •sympathetic nervous activity aft&^&ygen consumption in obese normotensive human subjects. // Circulation 1997; 96V 3423-3429.131

23. Rumantir MS, Vaz M, Jennings G, Collier G, Kaye DM, Seals DR, Wiesner GH, Brunner-La Rocea HP, Esler MD. Neural mechanisms in human obesity-related hypertansion. // Hypertension , 1999; 17: 1125-1133.

24. Scherrer U, Randin D, Tappy L, Vollenweider P, Jequier E, Nicod P. Body fat and sympathetic nerve activity in healthy subjects. // Circulation 1994; 89: 2634-2640.

25. Vollenweider P, Randin D, Tappy L,'Jequier E, Nicod D, Scherrer U.1.paired insulin-induced sympathetic neural activity and vasodilatation inskeletal muscle in obese humans. // J Clin Invest 1994; 93: 2365-2371.

26. Di Bona G.F. Neural control of renal function: cardiovascular implications. // Hypertension 1989; 13: 539-548.

27. Burns KD. Angiotensin II and its receptors in the diabetic kidney. // Am J Kidney Dis 2000; 36 (3) : 446^167.

28. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami r, Stores J, Kreger BE, Higgis M. Regional obesity and risk of cardiovascular disease; the Framingham study. // J Clin. Epidemiol 1991; 44(2):. 183*90.

29. Овчинников А.Г. Ожирение'й/сердечно-сосудистая система. // Сердце. 2005; 4(5): 243-253. ' '

30. Young JB, Landsberg L. Suppression of sympathetic nervous system during fasting. // Science 1977; 196: 1473-5.

31. Landsberg L, Young JB.,The influence of diet on the sympathetic nervous system. In: Muller EE, MacLeod RM, Frohman LA, eds. // Neuroendocrine perspectives. Vol. 4. Amsterdam: Elservier Science. 1985: 191-218.

32. Шевченко О.П., Праскурничий E.A., Шевченко А.О. Артериальная гипертония и ожирение. // Москва. Реафарм: 144.

33. Filer JS. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60-th scientificsessions of the American diabetes association. June 13, 2000; San-Antonio,1. Texas. "' '}. u

34. Ogawa Y. Cns mediators of leptin action. Presented at the 60-th scientific sessions of the American diabetes association. June 13, 2000; San-Antonio, Texas.

35. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Метаболический синдром и артериальная гипертония. // Артериальная гипертензия. 2002; 8(1):7-10.

36. Trials of hypertension prevention-I (TOHP-I). // Ann Epidemiol 1995; 5: 85107.

37. Wassertheil-Smoller S, Oberman A,"Blaufox MD, Davis B, Langford H. The trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Final results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life. // Hypertension, 1992; 5: 37-44.

38. Grimm RH, Grandits GA, Cutler JA, Stewart AL. et al. Relationship of quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the treatment of mild hypertension study (TOMHS). // Arch Intern Med 1997; 157: 638-48.

39. Котовская Ю.В. Метаболический синдром: прогностическое значение и современные подходы к комплексной терапии. // Сердце. 2005; 4(5): 236242.

40. Мкртумян A.M. Особенности течения и лечения нарушений углеводного обмена при метаболическом синдроме. // Сердце. 2005; 4(5) 273-276.

41. UKPDS Group. Association of systolic blood pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 36). // BMJ. 2000; 321:412-419.

42. Hansson L., Zancbetty, Carrutbers S.G. et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low-dose aspirin with hypertension: principle results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. // Lancet. 1998; 351: 1755-1762.

43. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена. // Сердце. 2003; 2 (6): 266-271.>1. А,>■ -'133- iur ■

44. UKPDS Group. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35). // BMJ. 2000; 321:405-412.

45. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, .Gerstein HC. Stress hyperglycaemia and increased risk of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic overview. // Lancet. 2000; 355 (9206):773-778.

46. Гуревич M.B., Стручков П.В., Александров O.B. Влияние некоторых лекарственных препаратов различных фармакологических групп на вариабельность ритма сердца. // Качественная клиническая практика. 2002; 1: 7-10

47. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Опы г практического применения. // Иваново. 2000: 200.

48. Gress TW, Nieto FJ, Shahar E et al. Hypertension and antihypertensive therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. Atherosclerosis Risk in Communities Study. // N Engl J Med. 2000; 342 (13):905-912.

49. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. // Hypertension. 2000; 18 (10): 14651475.

50. Селиванова Г.Б. Оптимизация антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. // Болезни сердца и сосудов. 2007, 2: 21-25.

51. Гиляревский С.P. Влияние препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний на риск развития сахарного диабета. // Сердце. 2007; 1 (33): 33-37.

52. Bakris G.L., Fonseca V., Katholi R.E. et al. Metabolic Effects of Carvedilol vs Metoprolol in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Hypertension. // JAMA.2004;292 (18):2227-2236.

53. Чазова И.Е., Мычка В.Б., Сергиенко В.Б., Горностаев В.В. и соавт. Возможности применения p-блокаторов у больных метаболическим синдромом. // Артериальная гипертензия. 2002; 8 (6): 202-205.

54. Мычка В.Б. и соавт. ВлиянЖтВрапии бисопрололом на перфузию\ iголовного мозга у больных с метаболическим синдромом. // Артериальная гипертензия. 2003,9(5): 160-164.

55. Frithz G. Influense on plasma-insulin and blood-glucose by treatment with bisoprolol in hypertensive, non-diabetic patients. // J Clin Basic Cardiol 2001; 4: 229-30

56. С.Н.Терещенко, И.В.Жиров. Все ли Бета-блокаторы одинаково полезныдля лечения артериальной гипертонии (по Британским рекомендациям по135-Г'1. L « ,, „1. V Лг'Иг , лечению артериальной гипертонии).// Системные гипертензии. 2007; 9 (1): 55-59.

57. Harron D. Clinical pharmacology of imidazolines and related compounds. // Fundam Clin. Pharmacol. 1992 ; 6: 41-4.

58. Ilaenni A, Lithell H. Moxonidine improves insulin sensitivity in insulin-resistant hypertensives. // Hypertension. 1999; 17: 29-35.

59. De Luca N, Izzo R, Fontana D, et al. Hemodynamic and metabolic affects of rilmenidine in hypertensive patients with metabolic syndrome X. // Hypertension. 2000; 18: 1515-22.

60. Чазова Е.И., Мычка В.Б. Новые возможности в лечении больных с метаболическим синдромом (результаты исследования ALMAZ). // Consilium medicum. Системнее1 гипертензии. 2006; приложение №2: 1418. ' < .

61. Теплова Н.В. Клиническая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении артериальной гипертензии. // РМЖ. 2004; 12; 9 (209): 523-527.

62. Schlueter WA, Battle DC. Renal effects of antihypertensve drugs. // Drugs 1989;37:900-25.

63. Brichard S, Lambert A.E. Perindopril safety and tolerance in at risk patients. // Drugs 1990; 39 (Suppl. 1): 64-70.'

64. Weber JR. Left ventricular hypertrophy: its prevalence, etiology and significance. //Clin Cardiol 1991; 14 (Suppl. Ill): 13-7.

65. Peng H, Carretero О, Vuljaj N et al; Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors: A New Mechanism Jo£Action. // Circulation 2005; 112 (16): 243645. ' ; •

66. Vaughan DE, Lazos SA, Tong K. Angiotensin II regulates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 in cultured endothelial cells. // J Clin Invest 1995; 95: 995-1001.

67. Pitt B. Potential role of angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of atherosclerosis. // Eur Heart J 1995; 16: 49-54.

68. Schoelkens BA, Landgraf W. ACE inhibition and atherosclerosis. // Can J Physiol Pharm 2002; 80: 354-9.

69. Остроумова О.Д., Гусева Т.Ф., Смолярчук E.A., Жукова О.В. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. // Consilium medicum системные гииертензии?'. 2007; 9 (1): 36-40.

70. Гиляревский С.Р. Совреме1Йа!яТактика гипотензивной терапии, основанная на применении дигидрогшридиновых антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. // Фарматека. 2005; 20 (115): 26-31.

71. Brilla CG, Funck RC, Rupp H. Lisinopril-Mediated Regression of Myocardial Fibrosis in Patient With Hypertensive Heart Disease. // Circulation 2000; 102: 1388-93.

72. Mancia G, Zanchetti A, Agabiti-Rosei E. Ambulatory blood pressure is superior to clinic blood pressure in predicting treatment-induced regression of left ventricular hypertrophy // Circulation 1997; 95:1464-70.

73. Reisin E., Weir MR, Falkner В et al. Lisinopril Versus Hydrochlorothiazide in Obese Hypertensive Patients: a multicenter placebo-controlled trial.

74. Treatment in Obese Patients \$i$Aypertension (TROPHY) Study Group. //

75. Hypertension. 1997; 30:140-145

76. Randomized placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-depended diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. The EUCLID Study Group. ^LancetiL997; 349:1787-92.

77. Ханина Н.Ю., Белоусов Ю.Ё'.! Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности. // Фарматека. 2005; 20 (115): 21-26.

78. Ryden L, Armstrong PW, Cleland JG et al. Efficacy and safety of high-dose lisinopril in chronic heart failure patients at cardiovascular risk, including those with diabetes mellitus. Results from the ATLAS trial. // Eur Heart J 2000; 21: 1967-78.

79. Леонова M.B. Антагонисты кальция и атеросклероз: фокус на амлодипин. // Фарматека. 2005; 20(115): 55-60.

80. Кукес В.Г., Остроумова О.Д., Стародубцев А.К., Сычев Д.А., Раменская Г.В. Современный взгляд на клинические и фармакологические особенности антагонистов1 кальция! // Качественная клиническая практика. 2005; 1: 97-104. ■ • ■ '

81. Picca М, Bisceglia J, Zocca et al. Effects of enalapril and amlodipine on left ventricular hypertrophy and function in essential hypertension. // Clin Drug Invest 1997; 13 (Suppl. 1): 29-35.

82. Ganafa AA, Walton M, Eatman D et al. Amlodipin attenuates oxidative stress-induced hypertension. // Am J Hypertens 2004; 17 (9): 743-8.

83. Nissen SE, Tuzcu EM, Libbi P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. // JAMA 2004; 292 (18): 2217-25.

84. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Антигипертензивная терапии и ишемическая болезнь сердца^'Миническое и практическое значение исследования CAMELOT. //'Сердце. 2005. 4,5 (23): 287-293.

85. Nayler WG. Amlodipine. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 1993.138

86. Fleckenstein A, Frey M, John J, et al. Antihypertensive and arterial anticalcinotic effects of calcium antagonists. //Am J Cardiology 1986;57:1D-10D.

87. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et.al. Effect of amlodipine on thei < • jprogression of atherosclerosis an'djihe occurrence of clinical events. PREVENT Investigators. // Circulation 2000; 102: 1503-10.

88. Hayashi K, Ozawa Y, Saruta T, Epstein M. Renal hemodynamic effects of calcium antagonists. In: Epstein M., editor. Calcium antagonists in clinical medicine. 3 rd edition. // Philadeiphia: Hanley and Belfus; 2002; p. 559-78.

89. Dunder K, Lind L, Zethelius В et al. Increase in blood glucose concentration during antihypertensive treatment as a predictor of myocardial infarction: population based cohort study. // BMJ 2003; 326: 681-9.

90. Карпов P.C., Кошельская O.A. Антагонисты кальция и сахарный диабет. // Болезни сердца и сосудов. 2007; 2:12-21.

91. Verdecchia Р, Reholdi G, Angeli F et al. Adverse prognostic significance of new diabetes in treated hypertensive-patients. // Hypertension, 2004; 43: 9636. '

92. Мычка В.Б., Чазова И.Е. Сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия. // Сердце. 2004; 3 (1): 13-16

93. Tatti Р, Pahor М, Byington RP et al. Outcome results of the fosinopril versus amlodipine cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. // Diabetes Care 1998; 21: 597-603.

94. Fratolla A, Parati G, Cuspidi С et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. //Hypertension ,1993; 11: 1133-7.

95. Redon J, Gomez-Sanchez M, Baldo E et al. Microalbuminuria is correlated with left ventricular hypertrophy in male hypertensive patients. //1. JI

96. Hypertension, 1991; 9: 148-9.t

97. White W. Analysis of ambulatory blood pressure data in antihypertensive drug trials. // J Hypertens 1991; 9: 27-32.

98. White W. Accuracy and analysis of ambulatory blood pressure monitoring data. // Clin Cardiolog 1992; 15: 10-3.

99. Dodt C, Breckling U, Derad I et al. Plasma epinephrine and norepinephrine concentrations of healthy humans associated with nighttime sleep and morning arousal. // Hypertension 1997; 30: 71-6.

100. Somers V, Dyken M, Mark A et al. Autonomic and hemodynamic responses during sleep in normal and sleep-apneic humans. // Hypertension 1992; 10: 4.

101. Staessen J, Bieniaszewski O'Brien E et al. Nocturnal blood pressure fallijii сon ambulatory monitoring in a large .international database. // Hypertension 1997;29:30-9.

102. Prager G, Prager R, Klein P. Comparison of the twenty-four-hour blood pressure profile in elderly subjects with isolated systolic hypertension, essential hypertension and normotension. // Hypertension Suppl 1991; 9 (6): 102-3.

103. Fratolla A, Parati G, Cuspidi С et al. Prognostic value of 24-hour pressure variability. //Hypertension 1993; 11: 1133-7.

104. Willich SN, Levy D, Rocco MB et al. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in the Framingham Heart Study population. // Am J Cardiol 1987; 60: 801-6.

105. Kapiotis S, Jilma B, Quehenberger P et al. Morning hypercoagulability and hypofibrinolysis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment Fl+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. // Circulation 1997; 96: 19-21.

106. Carmona J, Vasconcelos N, Amado P et al. Blood pressure morning rise profile in hypertensive patients and controls evaluated by ambulatory blood pressure monitoring. // Abstracts of the 7th European meeting on hypertension. 1992; 33. iv< • I«»

107. Рябыкина Г.В., Соболев A.B: Вариабельность ритма сердца. // Москва. Издательство Оверлей, 2001 200с.

108. Derad 1., Otterbein A., Molle М.„ Petrowsky R., Born J., Fehm H.L. The angiotensin converting enzyme inhibitors fosinopril and enalapdl differ in their central nervous effects in humans. // Hypertension, 1996. V. 14. N. 11. P. 1309-1315.

109. Lefrandi JD, Heitmann J, Sevre К et al. The effects of dihydropyridine and phenylalkylamine calcium antagonist classes on autonomic function in hypertension: the VAMPHYRE study. // Hypertension , 2001; 14:1083-9.

110. Небиеридзе Д.В. Антагонисты кальция в практике кардиолога один класс, разные свойства. // Consilium medicum. Экстравыпуск. 3-7141

111. Иванов Г.Г. Вариабельность сердечного ритма. В сборнике «Современная электрокардиография: новые возможности и области применения в клинике». // Москва, 2000. С24-27.

112. Голощапов О.В. и соавт. Разнонаправленное влияние нифедипина и Ь-блокатора пропранолола на вариабельность ритма сердца у больных артериальной гипертонией. // Тезисы VII Российского национального конгресса "Человек и лекарство", 2000. С. 32.

113. Н.Э.Звартау, О.П.Ротарь, И.В.Емельянов, А.О.Конради. Открытое сравнительное контролируемое исследование применения антагонистов кальция нифедипина SR/GITS и'-амлодипина у больных гипертонической болезнью. //Артериальная гипертензия. 2004; 10 (4): 197

114. Lopez LM, Thorman AD, Mehta JL. Effects of amlodipine on blood pressure, heart rate, catecholamines, lipids and response to adrenergic stimulus. // Am.J.Cardiol. 1990;66:1269-1271.

115. Susaguri M. et al. Amlodipine lowers blood pressure without increasing sympathetic activity or activating the rennin-angiotensin system in patients with essential hypertension. // Eur J Clin Pharmacol 1997 53(3-4) 197-201.

116. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Рекомендации Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов. Проект. 2008 г.

117. Подзолков В.И., Осадчий К.К. Новый подход к терапии артериальной гипертензии: нефиксированные комбинации в одном блистере. // Фарматека, 2008, 5(159): 20-27.

118. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик H.JI., Гришина Н.В., Белякова Н.В. Возможности комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и дигидропиридиновыми антагонистами кальция. // Фарматека, 2005, 8 (103): 45-49.

119. Barkis GL, Barnhill BW, Sadler R. Treatment of arterial hypertension in diabetic humans: Importance of therapeutic selection. // Kidney Int 1992; 41: 912-9. ' '. i

120. Barkis GL, Weir MR, DeQuM^V,1 McMahon. Effects of an ACE inhibitor/calcium antagonist combination on proteinuria in diabetic nephropathy. // Kidney Int 1998; 54: 1283-9.

121. Neutel JM, Smith DN, Weber MA. Effect of antihypertensive monotherapy and combination therapy on arterial distensibility and left ventricular mass. // Hypertension, 2004;17:37-42.

122. Terpstra WF, May JF, Smit AJ;4et al. Effects of amlodipine and lisinopril on intima-media thickness in previously "untreated, elderly hypertensive patients (the EL VERA trial). // Hypertension 2004;22(7):1309-16.

123. Фаршанг Ч. Преимущества комбинации лизиноприла и амлодипина при лечении артериальной гипертонии. // Журнал венгерского общества Гипертонии и Нефрологии. Гипертония и Нефрология 2005, 8(2): 72-78.

124. Проект Рекомендаций экспертов ВНОК по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр). // www.Cardiosite.ru

125. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. // Нижний Новгород; Деком, 2005.

126. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. // Москва, МЕДпресс-информ52002.