Вариабельность орофарингеальной микробиоты при ХОБЛ и ее прогностическое значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.25, кандидат наук Карнаушкина, Мария Александровна

• Карнаушкина, Мария Александровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Карнаушкина, Мария Александровна

Оглавление

Введение

Глава 1. Роль орофарингиальной микробиоты как прогностического критерия при ХОБЛ (обзор литературы)

1.1 Актуальные вопросы диагностики ХОБЛ

1.2 Микробиота респираторного тракта человека

Глава 2. Клинические группы и методы исследования

2.1 Протокол исследования

2.2 Методы исследования

Глава 3. Характеристика изучаемой популяции и результаты клинико-

функциональных исследований

3.1 Клинико-анамнестическая характеристика больных ХОБЛ

3.2 Клинико-функциональная характеристика больных ХОБЛ

3.3 Анализ фармакотерапии в период, предшествующий включению в исследование (12 месяцев)

3.4 Корреляционный анализ клинико-функциональных данных больных ХОБЛ

3.5 Характеристика сопутствующей патологии при ХОБЛ

3.6 Оценка влияния клинико-функциональных параметров

на формирование определенного фенотипического проявления ХОБЛ

Глава 4. Метагеномный анализ орофарингеальных мазков больных ХОБЛ по

результатам секвенирования генов 16S рРНК

4.1 Вариабельность таксономического состава орофарингеальной микробиоты у пациентов с ХОБЛ группы основного обследования в зависимости от тяжести течения заболевания

4.2 Особенности таксономического состава орофарингеальной микробиоты у пациентов с ХОБЛ группы расширенного обследования в зависимости от клинико-фенотипических

особенностей течения заболевания

4.3 Различия таксономического состава орофарингеальной микробиоты у пациентов с ХОБЛ группы основного обследования в зависимости от степени выраженности клинических симптомов

4.4 Сравнительный анализ таксономического состава орофарингеальной микробиоты у больных ХОБЛ группы расширенного обследования в зависимости от клинико-функциональных особенностей течения заболевания

4.5 Корреляционный анализ метагеномного состава орофарингеальных мазков больных ХОБЛ группы расширенного обследования в зависимости от клинико-функциональных особенностей и прогноза течения

заболевания

Глава 5. Обсуждение результатов

Заключение

Концепция исследования

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вариабельность орофарингеальной микробиоты при ХОБЛ и ее прогностическое значение»

Введение

Актуальность темы исследования

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока (ОФВ1), которое обычно прогрессирует и связано с хроническим воспалением в респираторном тракте в ответ на действие патогенных частиц и газов (GOLD, 2014) [117].

Среди различных поллютантов, оказывающих повреждающее воздействие на респираторный тракт и приводящих к развитию персистирующего воспаления дыхательных путей при ХОБЛ, одно из первых мест занимают бактерии и вирусы. В то же время хроническое бронхолегочное воспаление и ограничение скорости воздушного потока создают условия для контаминации дыхательных путей условно-патогенной и патогенной флорой и изменения состава респираторной микробиоты [3,20,21,117].

В мире уже опубликованы первые данные, подтверждающие важную роль микробиоты респираторного тракта в развитии ХОБЛ. [64,73,75]. Так, Daniel C. Chambers, Hilty M (2014) с коллегами продемонстрировали, что бактериальный состав микробиоты респираторного тракта у пациентов с ХОБЛ значимо отличается от бактериального пейзажа дыхательных путей здоровых лиц [73]. Аналогичные результаты получили в ходе своих исследований E.S. Charlson с соавт. [75]. Однако ни одно из опубликованных исследований не приводит клинические ассоциации вариабельности состава орофарингеальной микробиоты с характером течения ХОБЛ и поэтому не применимо в практической медицине.

Полученные в ходе проведенных исследований данные не позволяют объяснить механизм и причины изменений, происходящих в количественном и качественном составе респираторной микробиоты, связанные с формированием того или иного клинико-функционального фенотипа ХОБЛ, что необходимо для оценки прогноза течения заболевания и назначения адекватных схем его лечения [75].

По данным проведенного нами метаанализа, в настоящее время отсутствуют общепризнанные комплексные прогностические критерии течения ХОБЛ [2, 4,79,117,176]. Вариабельность микробиоты дыхательных путей могла бы стать одним из важных критериев, определяющих клинико-функциональные особенности течения и характер прогрессирования ХОБЛ [179,199,220].

Таким образом, орофарингеальная микробиота, являясь одним из наиболее доступных, но недостаточно глубоко и системно проанализированных при ХОБЛ микробиотических сообществ, представляет собой оптимальную модель исследования для понимания влияния вариабельности микробиоты на формирование различных фенотипов заболевания и разработки новых индивидуальных схем лечения этих пациентов.

Степень разработанности темы

Результаты генетических исследований состава респираторной и орофарингеальной микробиоты больных ХОБЛ, опубликованные в настоящее время, демонстрируют сравнительные особенности бактериального состава микробиоты дыхательных путей и орофарингеальной области здоровых людей и пациентов с ХОБЛ, более значимые при тяжелом течении заболевания [220,225,226].

Несмотря на новые данные, полученные в ходе исследований микробиоты дыхательных путей с применением генетической идентификации микроорганизмов при различных бронхолегочных заболеваниях (бронхиальная астма, ХОБЛ, муковисцидоз) [59,84,85,97,134], сохраняется много вопросов о взаимосвязи вариабельности респираторной микробиоты с особенностями течения ХОБЛ, включая частоту обострений, наличие коморбидной патологии и динамику течения болезни. Только недавно появились новые методы мокулярно-генетических исследований, основанные на генетической идентификации микроорганизмов, в том числе секвенировании консервативных участков бактериальных генов 16S рРНК. Появление этих методик изменило представления

о составе респираторного микробиома [231]. Так, оказалось, что нижние дыхательные пути даже здорового человека не стерильны и бронхиальное дерево от орофарингеальной области до альвеол колонизировано бактериями, качественный и количественный состав которых изменяется при заболеваниях органов дыхания [73,75,242,244]. Однако роль вариабельности респираторного (орофарингеальной) микробиоты в развитии бронхолегочной патологии окончательно не ясна, системное представление о закономерностях его бактериального состава у пациентов с различными фенотипами ХОБЛ отсутствует [73,75,87].

Цель исследования

Установить состав орофарингеальной микробиоты при стабильном течении ХОБЛ и определить его особенности при разных фенотипах болезни, ассоциированных с прогнозом течения.

Задачи исследования

1. Установить особенности качественного и количественного состава орофарингеальной микробиоты у больных ХОБЛ в стабильный период с учетом тяжести заболевания и наличия коморбидной патологии.

2. Охарактеризовать прогностическое значение особенностей таксономического состава орофарингеальной микробиоты у пациентов с ХОБЛ в отношении динамики течения заболевания и выраженности отдельных клинических симптомов.

3. Идентифицировать микробиологические орофарингеальные паттерны у больных ХОБЛ с фенотипами «эмфизема», «хронический бронхит» и «смешанный» в стабильный период заболевания.

4. Выявить особенности состава орофарингеальной микробиоты в зависимости от сопутствующей патологии, предрасполагающей к формированию

определенного источника микроаспирации в группах с различными фенотипами ХОБЛ.

5. Охарактеризовать вклад гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и хронической инфекционной патологии верхних дыхательных путей, как потенциальных источников бактериальной микроаспирации, в формирование клинико-функциональных фенотипов ХОБЛ.

Научная новизна

Впервые в результате научно-исследовательской работы, сочетающей молекулярно-генетический и биоинформационный анализы состава орофарингеальной микробиоты у больных ХОБЛ с расширенной клинико-анамнестической и функциональной характеристикой получены данные о представленности таксонов в орофарингеальной микробиоте, которые были сопоставлены с клинико-функциональными особенностями заболевания, данными анамнеза (включая частоту обострений, характер проводимой терапии, наличие коморбидной патологии), после чего выполнено сравнение с клиническими параметрами у групп с различной динамикой заболевания.

Новыми являются данные о том, что орофарингеальная микробиота у больных ХОБЛ с различными фенотипами сохраняет относительную стабильность состава по высокопредставленным таксонам, демонстрируя при этом ряд существенных различий в отношении низкопредставленных.

Приоритетными являются данные, демонстрирующие, что вариабельность состава орофарингеальной микробиоты является не только следствием тяжести течения ХОБЛ, но и определяется клиническим фенотипом течения ХОБЛ. Впервые установлены три микробиологических орофарингеальных паттерна, соответствующих определенному фенотипу заболевания. Первый микробиологический паттерн, характеризующийся высокой представленностью орофарингеальной клинически значимой условно-патогенной флоры (роды Leptotrichia, Prevotella, Bulleidia, Veillonela) и кластером бактерий

(Fusobacterium+Prevotella+ Mycoplasma+Bulleidia), участвующих в формировании гнойно-воспалительных процессов в носоглотке и ротовой полости, ассоциирован с фенотипом «хронический бронхит». Второй микробиологический паттерн, характеризующийся высокой представленностью желудочно-кишечных бактерий (виды Ruminococcus bromii, Bacteroides fragilis) и наличием бактериального кластера (тип Firmicutes (орофарингеалъная нормофлора) и роды Actinobacteria + Enterococcus (желудочно-кишечная микробиота) - с фенотипом «эмфизема». Третий, характеризующийся высоким содержанием в орофарингеальных мазках бактерий - представителей желудочно-кишечной микробиоты (роды Paraprevotella. Leuconostoc, Enterococcus), клинически значимой условно-патогенной орофарингеальной флоры (бактериальный кластер: Porphyromonas + Prevotella + Streptococcus minor) и низким видовым бактериальным разнообразием характерен для пациентов со «смешанным» фенотипом.

Результаты данного исследования впервые продемонстрировали, что повторяющиеся эпизоды микроаспирации у больных ХОБЛ ассоциированы с вариабельностью орофарингеального микробиотического сообщества, с тенденцией замещения нормобиотических микроорганизмов клинически значимыми условно-патогенными бактериями и формированием отдельных микробиологических орофарингеальных паттернов.

Важным является достоверное выявление зависимости бактериологического состава сформировавшегося микробиологического паттерна орофарингеальной микробиоты от источника аспирации (желудочно-кишечный тракт или носоглотки). Выполненное исследование продемонстрировало, что вид источника микроаспирации оказывает влияние на клинико-функциональные особенности течения ХОБЛ.

Впервые показано, что клинико-функциональный фенотип ХОБЛ и микробиологический паттерн, соответствующий ему, определяют характер и прогноз течения заболевания.

Теоретическая и практическая значимость работы

Полученные данные позволяют с новых научных позиций объяснять и прогнозировать характер и определить механизмы формирования клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ. Так, персистирующее бронхолегочное воспаление, приводящее к ограничению скорости воздушного потока, создает условия для трансформации микробиоты дыхательных путей, а бактерии, попадающие в дыхательные пути при эпизодах микроаспирации, участвуют в формировании новых микробиологических паттернов. Их таксономический состав зависит от источника микроаспирации - ЖКТ или носоглотки. При этом вид источника аспирации определяется клинико-функциональными особенностями течения ХОБЛ. Так, у пациентов с фенотипом «хронический бронхит» источниками являются полость рта и верхние дыхательные пути, у пациентов с фенотипом «эмфизема» - верхние отделы ЖКТ, а у пациентов со «смешанным» фенотипом имеют место оба источника микроаспирации.

Результаты данного исследования позволят привлечь внимание врачей и ученых к проблеме формирования определенных паттернов респираторной микробиоты в зависимости от фенотипов ХОБЛ. Это поможет уже на ранних стадиях заболевания выявлять пациентов с наиболее неблагоприятным прогрессирующим течением болезни, позволит создавать персонализированные программы ведения болезни, направленные на предотвращение обострений ХОБЛ. Так, у пациентов с фенотипом «эмфизема» необходимо прицельно выявлять жалобы на наличие у них ГЭРБ и назначать патогенетическую терапию. У пациентов с фенотипом «хронический бронхит» особое внимание должно уделяться заболеваниям ЛОР-органов и полости рта. При наличии у пациента «смешанного» фенотипа ХОБЛ врачу необходимо обратить внимание не только на признаки ГЭРБ, воспалительных заболеваний ЛОР-органов и полости рта, но также выявить и провести лечение нарушений в системе иммунного ответа с целью своевременного предотвращения тяжелого прогрессирующего течения заболевания, наиболее характерного для данного фенотипа.

Результаты научно-исследовательской работы могут быть включены в учебные программы сертификационных циклов профессиональной переподготовки и повышения квалификации врачей-терапевтов и пульмонологов. Данные результаты могут стать основой методических рекомендаций по разработке персонифицированных терапевтических схем лечения пациентов с ХОБЛ в период стабильного течения и обострения.

Полученные результаты используются в работе отделений терапии больницы Центросоюза РФ (г. Москва), ГБУЗ «Госпиталь для ветеранов войн №3» Департамента здравоохранения города Москвы, отделении пульмонологии ФНКЦ специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России (г. Москва). Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре фтизиатрии и пульмонологии ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России (г. Москва) для врачей терапевтов и пульмонологов на сертификационных циклах и циклах тематического повышения квалификации, на кафедре госпитальной терапии №2 ФГБОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России(г. Москва) для студентов, интернов и ординаторов, на кафедре терапии факультета постдипломного образования БУ ВО Ханты-Мансийской государственной медицинской академии для интернов, ординаторов, для врачей общей практики и терапевтов на сертификационных циклах и на циклах тематического повышения квалификации.

Методология и методы исследования

На базе поликлиники Минэкономразвития России №2 (г. Москва) и больницы Центросоюза РФ (г. Москва) проведено проспективное неинтервенционное исследование по протоколу, разработанному в соответствии со стандартами «Надлежащей клинической практики». Исследование одобренно локальным комитетом по этике ФГБОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России.

Первый этап исследования. При включении пациента в исследование проводилась оценка соответствия пациента критериям включения/исключения и подписание им информированного согласия. В рамках протокола предусмотрены 2 визита, включающие сбор анамнеза и выполнение клинико-функциональных методов обследования: ФВД с бронходилатационным тестом, 6-минутный шаговый тест, определение SpO2, оценка выраженности одышки по шкале Medical Research Council Dispnea Scale c использованием вопросника Британского медицинского совета (шкала MRC), оценка тяжести состояния больного ХОБЛ с использованием индекса BODE, взятие пробы образцов орофарингеальной микробиоты. В ходе первого визита методом случайной выборки для части больных (64 пациента) провели расширенное обследование, включавшее проведение бодиплетизмографии, исследование диффузионной способности легких, КТ ОГК в режиме высокого разрешения с проведением функциональных проб, ЭхоКГ с измерением давления в легочной артерии, определение уровня NO в выдыхаемом воздухе.

Второй визит проводился через 12 месяцев после первого только для пациентов, которым во время первого визита провели расширенное обследование. На втором визите выясняли анамнез и осуществляли клинико-функциональное обследование: ФВД с бронходилатационным тестом, 6-минутный шаговый тест, уровень SpO2, оценка выраженности одышки по шкале Medical Research Council Dispnea Scale c использованием вопросника Британского медицинского совета (шкала MRC), оценка тяжести состояния больного ХОБЛ с использованием

индекса BODE, комплексная оценка динамики течения ХОБЛ за 12 месяцев наблюдения. Динамика заболевания считалась отрицательной, если при повторном обследовании пациент был отнесен к группе ХОБЛ с более тяжелым течением на основании оценки динамики маркеров прогрессирования болезни: ОФВ1<50%, MRC >2 балла, риск обострений (количество перенесенных обострений за 12 месяцев наблюдения) > 2.

Взятие орофарингеальных мазков во время второго визита не проводилось. Исследование не предполагало скрининга.

Для статистической обработки полученных в ходе проведения клинико-функционального обследования данных, использовали пакет программ Statistica for Windows 10.0. Для проверки характера распределения на нормальность использован W-тест Шапиро-Уилка для малых выборок. При сравнении частот качественных признаков использовался критерий %2. Для оценки различия средних в попарно несвязанных выборках использовался U-критерий Манна-Уитни.

Качественные признаки представлены в виде абсолютных или относительных (%) частот, количественные с учетом вида распределения данных: при распределении отличном от нормального - в виде Mediana [Q25; Q75]; при нормальном распределении - в виде M±SD, где М - среднее арифметическое, SD -стандартное отклонение. Статистически значимой считали разницу значений при p<0,05. При проведении корреляционного анализа использован коэффициент Спирмена. Сила корреляционной связи оценивалась следующим образом: сильная: ±0,7 до ±1; средняя: ±0,3 до ±0,699; слабая: 0 до ±0,299.

Для выявления наиболее мощных предикторов степени тяжести и прогрессирования ХОБЛ проводился линейный дискриминантный анализ. Для количественного определения степени влияния исследуемых факторов на тяжесть заболевания и прогноз рассчитывалось отношение шансов.

Второй этап исследования. На этом этапе выполнено молекулярно-генетическое исследование бактериального состава орофарингеальных образцов больных ХОБЛ с использованием методов 16S рРНК секвенирования. Работы по

экстракции ДНК из орофарингеальных мазков выполнены на базе Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России (г. Томск).

Молекулярно-генетические исследования, включающие секвенирование по 16S рРНК для идентификации состава орофарингеальной микробиоты выполнена на базе ФГБУН «Научно-исследовательский институт физико-химической медицины» ФМБА России (г. Москва).

Третий этап исследования. В рамках этого этапа выполнен сравнительный анализ таксономического состава орофарингеальной микробиоты больных с различными клинико-анамнестическими особенностями течения ХОБЛ, такими как частота обострений, выраженность одышки, кашля, продукции мокроты. Полученные данные об особенностях качественного и количественного состава орофарингеальной микробиоты сопоставлены с клинико-функциональными фенотипами больных ХОБЛ, динамикой заболевания на протяжении предшествующих 12 месяцев, частотой выявляемости коморбидной патологии.

Для нахождения различий в составе микробиоты орофарингеальной области между группами пациентов, сформированными на основе особенностей клиники и течения заболевания (степени тяжести ХОБЛ, фенотипы ХОБЛ, частота обострений, степень выраженности клинических симптомов и т.д.), использовалась модель fitZig пакета metagenomeSeq языка программирования R. [66]. Эта статистическая модель основана на линейном регрессионном анализе и скорректирована для работы с метагеномными данными, моделируя распределение метагеномного состава как смесь смещенных к нулю (англ. zero-inflated) Гауссовых распределений [66]. Значения р приведены после поправки на множественные сравнения по методу Беньямини-Хохберга. Пороговый уровень а принят менее 0,05. Для выявления значимых различий вариабильности микробиоты на уровне родов и видов под влиянием особенности терапии, выраженности симптомов, частоты обострений, наличия коморбидной патологии, клинико-функциональных особенностей течения ХОБЛ использована обобщенная линейная модель,

позволяющая анализировать непрерывные регрессоры (generalised linear model, GLM) [182], реализованная в пакете программ glm2 и модели FitZig [167], с распределением отличным от нормального. Модель применена в предположении Пуассоновского распределения величин. Результатом анализа с помощью данного метода является определение набора значений параметра оценки, отражающего влияние изменения регрессора - предикторной переменной (клинико-анамнестические факторы) на зависимую переменную (представленность OTU) в логарифмическом масштабе [167].

Для выявления кластеров микроорганизмов использовался плагин CoNet программного обеспечения Cytoscape версии 1.1.beta. Корреляция между представленностями отдельных микроорганизмов определялась по методу Спирмена.

Положения, выносимые на защиту

1. Орофарингеальная микробиота больных ХОБЛ вне зависимости от тяжести заболевания сохраняет относительную стабильность качественного состава. Среди бактериальных родов со значением представленности 10% и более в структуре орофарингеальных метагеномов у всех больных ХОБЛ зарегистрированы роды Streptococcus, Prevotella, Veillonella. В орофарингеальной микробиоте пациентов с тяжелым течением ХОБЛ выявляется более высокое содержание клинически значимых условно-патогенных бактерий Prevotella melaninogenica, Neisseria, Haemophilus, Leptotrichia, в сравнении с образцами пациентов с более легким течением (p < 0,05). Особенности состава орофарингеальной микробиоты у больных ХОБЛ ассоциированы с частыми обострениями и выраженностью отдельных клинических симптомов.

2. Фенотипы ХОБЛ - «хронический бронхит», «эмфизема», «смешанный» ассоциированы с составом орофарингеальной микробиотой и представлены: при фенотипе «хронический бронхит» - типы Actinobacteria, Bacteroidedetes, Fusobacterium, Proteobacteria, Firmicutes (виды и роды, традиционно

рассматривающиеся, как возбудители хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у человека); при фенотипе «эмфизема» - типы Г1гт1сШв8, ЛсИпоЪа^епа, Bacteroidetes (виды и роды, качественный и количественный состав представленности которых соответствует таксономическому составу бактерий, выявляемому методом 16S РНК секвенирования в ротоглоте здоровых людей и представители верхних отделов желудочно-кишечного тракта); при «смешанном» фенотипе - типы Bacteroidedetes, Firmicutes (виды и роды, традиционно рассматривающиеся, как возбудители хронических воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей у человека и представители верхних отделов желудочно-кишечного тракта). Изменение состава орофарингеальной микробиоты является значимым фактором прогрессирования заболевания.

3. Характер микроаспирации (желудочно-кишечный тракт или носоглотка) связан с формированием микробиологических паттернов орофарингеальной микробиоты у больных ХОБЛ. Наиболее представленными родами микроорганизмов у больных с фенотипом «эмфизема» является резидентная флора верхних отделов желудочно-кишечного тракта, выявляемая у здоровых людей; с фенотипом «хронический бронхит» - клинически значимая условно-патогенная флора полости рта и верхних дыхательных путей, традиционно рассматривающаяся, как вобудитель хронических инфекционных заболеваний; у пациентов со «смешанным» фенотипом -бактерии желудочно-кишечной и клинически значимой условно-патогенной орофарингеальной микрофлоры.

Степень достоверности и апробация результатов

Высокая степень достоверности данных, полученных в ходе проведенного исследования, подтверждается разработанным протоколом клинического исследования, достаточным объемом клинического и биологического материала, проведением расширенного клинико-функционального обследования с

использованием современной аппаратуры в ведущих клинико-диагностических центрах, обеспечением взятия пробы орофарингеальных образцов с соблюдением утвержденных методик сбора и хранения биологического материала, использованием омиксных технологий, включающих молекулярно-генетические методы исследования метагенома с применением секвенирования по 16S рРНК для идентификации состава орофарингеальной микробиоты, а также применением современных методов статистического анализа и обработки результатов.

Материалы диссертации представлены на XXVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания Российского респираторного общества (Москва, 2016), XI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2016), на XXIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2017), на VIII Международной Научной Конференции SCIENCE4HEALTH (Москва, 2017).

По теме диссертации опубликовано 20 работ (из них 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В том числе 4 полнотекстовых статьи в журналах, входящих в международную базу цитирования Scopus).

Работа выполнена при частичной финансовой поддержке гранта РФФИ № НК 13-04-01854 и федеральной целевой программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2014-2020 годы» (ГК № 14.604.21.0075, уникальный идентификатор RFMEFI60414X0075).

Личное участие автора

Автор принимал активное участие в разработке идеи исследования и проектирования протокола исследования. Участвовал в обследовании больных: проводил исследование ФВД с бронхолитической пробой, осуществлял расшифровку и интерпретацию данных, полученных при проведении бодиплетизмографии, исследовании диффузионной способности легких, ЭхоКГ и данных, полученных при проведении МСКТ ОГК с последующей обработкой результатов с использованием программы Pulmo СТ9. Для обеспечения высокой степени достоверности данных работы автор самостоятельно, согласно разработанной методике, забирал биологический материал (орофарингеальные мазки), в день взятия образцов в течение часа транспортировал их в лабораторию в специальных контейнерах для экстракции ДНК. Автор принимал участие в исследовании биологического материала с дальнейшей статистической обработкой клинико-функциональных параметров и проведении биоинформационного анализа полученных данных. На всех этапах проведения работы активно участвовал в обсуждении и публикации результатов проведенного исследования. Таким образом, автор принимал участие в проведении научно-исследовательской работы на всех этапах исследования: проектирование работы, проведение исследования, обсуждение и публикация полученных результатов.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, клинических групп и методов исследования, глав собственных наблюдений, обсуждения, концепции исследования, заключения, списка источников цитируемой литературы, сокращений и условных обозначений. Диссертация представлена на 240 страницах машинописного текста. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 44 таблицами. Список литературы включает в себя 253 работы, из которых 28 принадлежат отечественным и 225 зарубежным авторам.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карнаушкина, Мария Александровна, 2017 год

Список литературы

1. Авдеев, С. Н. Вторичная легочная гипертензия / Авдеев С.Н. // Кардиология: Национальное руководство. Краткое издание / ред. Ю.Н. Беленков, Р.Г. Оганов. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - С. 761-766.

2. Авдеев, С. Н. Клинические симптомы и качество жизни пациентов с хронической обструктивной болезнью легких: субъективно оцениваемые показатели или факторы, определяющие прогноз? / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2016. - № 26(2). - С. 231-237.

3. Авдеев, С. Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2013. - № 3. - С. 5-18.

4. Авдеев, С. Н. Можно ли улучшить прогноз у больных хронической обструктивной болезнью легких? / С.Н. Авдеев // Пульмонология. - 2015. - № 25(4). - С. 469-476.

5. ГОСТ Р 52379-2005 Надлежащая клиническая практика. - М.: Изд-во стандартов, 2006. - 39 с.

6. Дворецкий, Л. И. Анемия у больных хронической обструктивной болезнью легких: коморбидность или системное проявление? / Л.И. Дворецкий // Пульмонология. - 2012. - № 2. - С. 5-11.

7. Дворецкий, Л. И. Инфекционные обострения ХОБЛ / Л.И. Дворецкий // Лечащий врач. - 2007. - № 3. - С. 80-84.

8. Дворецкий, Л. И. Остеопороз у больных ХОБЛ: коморбидность или системное проявление? / Л. И. Дворецкий, Е. М. Чистякова // Consilium Medicum. - 2007. - №12. - Том 9. - С. 42-48.

9. Илькович, М. М. Патогенез хронической обструктивной болезни легких / М. М. Илькович // Хроническая обструктивная болезнь легких:

Монография / ред. А.Г. Чучалин - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 568 с.

10. Кудушкина, А.Г. Уровень цитокинов в плазме крови курящих и некурящих пациентов с хронической обструктивной болезнью легких / А.Г. Кудушкина, А.Д. Таганович, Л.В. Картун и др. // Пульмонология. -2013. - №6. - С. 27-32.

11. Куницына, Ю. Л. Противовоспалительная терапия при ХОБЛ / Ю.Л. Куницына, Е.И. Шмелев. // Пульмонология. - 2003. - №2. - С. 111116.

12. Мамаева, М. Г. Клинико-патогенетические аспекты формирования артериальной ригидности и ремоделирования левых отделов сердца при сочетании хронической обструктивной болезни легких и ишемической болезни сердца / М. Г. Мамаева, Е. А. Собко, А. Ю. Крапошина и др. // Пульмонология. - 2014. - №5. - С. 5-10.

13. Мэксвел Н. Руководство по респираторной медицине / Мэксвел Н., Миллар Э. / ред. Авдеев С.Н. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - С. 338-351.

14. Поливанов, Г.Э. Структурно-денситометрический анализ ткани легких у больных ХОБЛ : автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук (14.00.43) / Поливанов Гайк Эдуардович; ФГУ «НИИ Пульмонологии» ФМБА. - M., 2008. - 25 с.

15. Попенко, А. С. Биоинформационное исследование таксономического состава микробиоты кишечника человека: автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук (03.01.09) / Попенко Анна Сергеевна; ФГБУН «НИИ физико-химической медицины» ФМБА. - М., 2014. - 22 с.

16. Пульмонология: Национальное руководство / ред. А. Г. Чучалин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 768 с.

17. Соодаева, С. К. Механизмы развития оксидативного стресса под воздействием аэрополлютантов окружающей среды: потенциал средств антиоксидантной защиты / С. К. Соодаева, Л. Ю. Никитина, И. А. Климанов // Пульмонология. - 2015. - № 6. - Том 25. - С. 736-742

18. Соодаева, С. К. Свободнорадикальные механизмы повреждения при болезнях органов дыхания / С.К. Соодаева // Пульмонология. - 2011. - №4. - С. 5-10

19. Функциональная диагностика в пульмонологии: практическое руководство / ред. А.Г. Чучалин. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2009. - 800 с.

20. Хроническая обструктивная болезнь легких: профилактика обострении. Клинические рекомендации Американской коллегии торакальных врачей и Канадского торакального общества (часть 1) // Пульмонология. - 2016. -№26(2). - С. 153-179.

21. Хроническая обструктивная болезнь легких: профилактика обострений. Клинические рекомендации Американской коллегии торакальных врачей и Канадского торакального общества (часть 2) // Пульмонология. - 2016. -№26(3). - С. 267-291.

22. Цеймах, И.Я. Определение фенотипов обострения хронической обструктивной болезни легких при использовании компьютерной томографии / И.Я. Цеймах, В.К. Коновалов, И.Н. Сокол и др. // Пульмонология. - 2015. - №25(4). - С. 433-439.

23. Черняев, А.Л. Патологическая анатомия хронической обструктивной болезни легких / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Хроническая обструктивная болезнь легких: Монография / ред. А.Г. Чучалин. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008. - 576 с.

24. Черняев, А.Л. Варианты хронической обструктивной болезни легких с позиции патологоанатома / А.Л. Черняев, М.В. Самсонова // Пульмонология. - 2013. - №3. С. 93-96

25. Черняк, А.В. Хроническая обструктивная болезнь легких: функциональная диагностика / А.В. Черняк // Пульмонология. - 2013 -№3. - С. 111-116

26. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания. Часть 2. ХОБЛ и некардиальные поражения / А. Г. Чучалин // Русский медицинский журнал. - 2008. - №5. - С. 246249.

27. Чучалин, А.Г. Федеральные клинические рекомендации Российского респираторного общества по использованию метода спирометрии / А.Г. Чучалин, З.Р. Аисанов, С.Ю. Чикина, // Пульмонология. - 2014. - №26. -С. 11-24.

28. Эмфизема легких: Монография / ред. А.В. Аверьянов, гл. ред. А.Г. Чучалин. - М.: Издательский дом «Атмосфера», 2009. - С.21-32.

29. Aaron, S.D. Time course and pattern of COPD exacerbation onset / S.D. Aaron, G.C. Donaldson, G.A. Whitmore et al. // Thorax. - 2012. - Vol. 67. - № 3. -P. 238-243.

30. Adcock, I.M. Chronic obstructive pulmonary disease and lung cancer: new molecular insights / I.M. Adcock, G. Caramori, P.J. Barnes // Respiration. -2011. - №81. - Р. 265-284.

31. Agusti, A. Characterisation of COPD heterogeneity in the ECLIPSE cohort / A. Agusti, P.M. Calverley, B. Celli et al. // Respir. Res. - 2010. - №11(1). - Р. 122.

32. Agusti, A. Current controversies and future perspectives in chronic obstructive pulmonary disease / Agusti A., Vestbo J. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2011. - №184. Р. 507-513

33. Agusti, A. Persistent systemic inflammation is associated with poor clinical outcomes in COPD: a novel phenotype / A. Agusti, L.D. Edwards, S.I. Rennard, // PLoS One. - 2012. - 7(5). - e37483

34. Agusti, A. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease / Agusti, A. et al. // Eur. Respir. J. - 2003. - №21. - P. 347-360.

35. Agusti, A. Systemic Inflammation and Comorbidities in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / A. Agusti, R. Faner // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2012. - Vol. 9. - №2. - P. 43-46

36. Agusti, A. The COPD control panel: towards personalized medicine in COPD / A. Agusti, W. MacNee // Thorax. - 2013. - №68. - P. 687-690.

37. Agusti, A. The path to personalised medicine in COPD / A. Agusti // Thorax. -2014. - №69(9). - P. 857-864.

38. Aho, V. The microbiome of the human lower airways: a next generation sequencing perspective / V. Aho, P. Pereira, T. Haahtela, et al. // World Allergy Organization Journal. - 2015. - № 8. - P.23.

39. Alikhan, M.M. Understanding nontypeable Haemophilus influenzae and chronic obstructive pulmonary disease / Alikhan M.M., Lee F.E.-H. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - №20. - P. 159-164.

40. American Thoracic Society. Recommendations for standardized procedures for the online and offline measurement of exhaled lower respiratory nitric oxide and nasal nitric oxide in adults and children // Am J Respir Crit Care Med. - 1999. -№160. - P. 2104-2117.

41. Amsellem, V. Telomere dysfunction causes sustained inflammation in chronic obstructive pulmonary disease / V. Amsellem et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - №184. - P. 1358-1366.

42. Arumugam, M. Enterotypes of the human gut microbiome / Arumugam M., Raes J., Pelletier E. et al. // Nature. - 2011. - 473, 174-180.

43. Bafadhel, M. Acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: identification of biologic clusters and their biomarkers / M. Bafadhel, S. McKenna, S. Terry et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - №184. -P. 662-671.

44. Bailey, K. L. The Importance of the Assessment of Pulmonary Function in COPD / K. L. Bailey // Med. Clin. North. Am. - 2012. - №96(4). - P. 745-752.

45. Bakakos, P. COPD and comorbidities / P. Bakakos, K. Kostikas, S. Loukides // Pneumon. - 2010. - №23(1). - P. 24-27

46. Balamurugan, R. Realtime polymerase chain reaction quantification of specific butyrate-producing bacteria, Desulfovibrio and Enterococcus faecalis in the feces of patients with colorectal cancer / R. Balamurugan, E. Rajendiran, S. George et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - № 23. - P. 1298-1303

47. Bansal, M. Potential role of periodontal infection in respiratory diseases-a review / M. Bansal, M. Khatri, V. Taneja // J. Med. Life. - 2013. - №6(3). - P. 244-248.

48. Barnes, P. J. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / P. J. Barnes, B. R. Celli // Eur. Respir. J. - 2009. - №33. - P. 1165-1185

49. Barnes, P. J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Effects beyond the Lungs / P. J. Barnes // PLoS Med. - 2010. - №7(3). - e 1000220

50. Barnes, P. J. Small airways in COPD / P. J. Barnes // N. Engl. J. Med. - 2004. -Vol. 350, №26. - P. 2635-2637.

51. Barnes, P.J. The cytokine network in COPD / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2009. - №41. - P. 631-638.

52. Bathoorn, E. Airways inflammation and treatment during acute exacerbations of COPD / E. Bathoorn, H. Kerstjens, D. Postma, et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2008. - №3. - P. 217-229.

53. Bautista, M.V. IL-8 regulates mucin gene expression at the posttranscriptional level in lung epithelial cells / M.V. Bautista, Y. Chen, V.S. Ivanova et al. // J. Immunol. - 2009. - №183. -P. 2159-2166.

54. Beck, J. M. The microbiome of the lung / J. M. Beck, V. B. Young, G. B. Huffnagle // Transl. Res. - 2012. - Vol. 160, N 4. - P. 258-266.

55. Berger, M. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound / M. Berger, A. Haimovitz, A. Van Tosh et al. // J. Am. Coll. Cardiol. - 1985. - №6. - P. 359-365.

56. Bilde, L. The cost of treating patients with COPD in Denmark - A population study of COPD patients compared with non-COPD controls / L. Bilde, A. Rud Svenning, J. Dollerup // Respir. Med. - 2007. - Vol. 101, №3. - P. 539-546

57. Bon, J. M. The Influence of Radiographic Phenotype and Smoking Status on Peripheral Blood Biomarker Patterns in Chronic Obstructive Pulmonary Disease / J. M. Bon, J. K. Leader, J. L. Weissfeld et al. // PLoS ONE. - 2009. - Vol. 4, № 8. - e6865.

58. Boorsma, C.E. Macrophage Heterogeneity in Respiratory Diseases / C.E. Boorsma, C. Draijer, B. N. Melgert // Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation. - Volume 2013, - article ID 769214. - 19 p.

59. Boyton, R. J. Immune mechanisms and the impact of the disrupted lung microbiome in chronic bacterial lung infection and bronchiectasis / R. J. Boyton, C. J. Reynolds, K. J. Quigley et al. // Clin. Exp. Immunol. - 2013. - Vol. 171, N 2. - P. 117-123.

60. Brindicci, C. Nitric oxide synthase isoenzyme expression and activity in peripheral lungs of COPD patients / Brindicci, C et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - №181. - P. 21-30.

61. Brook, I. Microbiology of Sinusitis / I. Brook // Proceedings of the American Thoracic Society. - 2011. - Vol. 8, № 1. - P. 90-100.

62. Brusselle, G.G. New insights into the immunology of chronic obstructive pulmonary disease / Brusselle, G.G., Joos G.F., Bracke K.R. // Lancet. - 2011. - №378. - P. 1015-1026.

63. Burney, P.G.J. Global and region al trends in COPD mortality, 1990-2010 / P.G.J. Burney, J. Patel, R. Newson et al. // Eur. Respir. J. - 2015. - №45. - P. 1239-1247.

64. Cabrera-Rubio, R. Microbiome diversity in the bronchial tracts of patients with chronic obstructive pulmonary disease / R. Cabrera-Rubio, M. Garcia-Nunez, L. Seto et al. // J. Clin. Microbiol. - 2012. - №50. - P. 3562-3568.

65. Calverley, P. Cardiovascular events in patients with COPD: TORCH Study results / P. Calverley, J. Anderson, B. Celli, et al. // Thorax. - 2010. - №65. -P. 719-725.

66. Caporaso, J. G. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data / J. G. Caporaso, J. Kuczynski, J. Stombaugh et al. // Nat. Methods. - 2010. - Vol. 7, № 5. - P. 335-336.

67. Caram, L.M. Association between left ventricular diastolic dysfunction and severity of chronic obstructive pulmonary disease / L.M. Caram, R. Ferrari, C.R. Naves. // Clinics (Sao Paulo). - 2013. - №6. - P. 772-776.

68. Cavailles, A. Comorbidities of COPD / A. Cavailles, G. Brinchault-Rabin, A. Dixmier et al. // Eur. Respir. Rev. - 2013. - №22. - P. 454-475.

69. Cazzola, M. Prevalence of comorbidities in patients with COPD / M. Cazzola, G. Bettoncelli, E. Sessa et al. // Respiration. - 2010. - №80 - P. 454475.

70. Celli B. R. Predictors of Survival in COPD: More than Just the FEV1 / B. R. Celli, C. G. Cote, S. C. Lareau et al. // Respir. Med. - 2008. - Vol. 102. -Supplement 1. - P. 27-35

71. Celli, B. R. The body-mass index, airflow obstruction, dyspnea, and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease. / B. R. Celli, C. G. Cote, J.M. Marin et al. // N Engl J Med. - 2004. - Vol. 350. - P. 1005-12

72. Celli, B.R. Systemic manifestations and comorbidities of COPD / B.R. Celli, P.J. Barnes // Eur. Respir. J. - 2009. - №33. - P. 1165-85

73. Chambers, D. C. 'Hot Topics in COPD' — The microbiome in COPD / D. C. Chambers, S.L. Gellatly, P. Hugenholtz // J. Thorac. Dis. - 2014. - №6(11). - P. 1525-1531.

74. Chang, C.L. Biochemical markers of cardiac dysfunction predict mortality in acute exacerbations of COPD / C.L. Chang, S.C. Robinson, G.D. Mills et al. // Thorax. -2011. - Vol. 66. - № 9. - P. 764-768.

75. Charlson, E. S. Topographical continuity of bacterial populations in the healthy human respiratory tract / E. S. Charlson, K. Bittinger, A. R. Haas // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - Vol. 184, № 8. - P. 957-963

76. Charlson, E.S. Disordered microbial communities in the upper respiratory tract of cigarette smokers / E.S. Charlson, J. Chen, R. Custers-Allen, et al. // PLoS One. -2010. - №5(12). - e15216

77. Chaves, Rde D. Symptoms of dysphagia in patients with COPD / Rde D. Chaves, C. R. Carvalho, A. Cukier et al. // J. Bras. Pneumol. - 2011. - №37(2). -P. 176183.

78. Chronic Obstructive Pulmonary Disease in Over 16s: Diagnosis and Management. Clinical guideline / National Institute for Health and Clinical Excellence, London, - 2010. - 62 p.

79. Clemente, J.C. The impact of the gut microbiota on human health: an integrative view / J.C. Clemente et al. // Cell. - 2012. - №148. - P. 1258-1270.

80. Comer, D.M. Comparison of nasal and bronchial epithelial cells obtained from patients with COPD / D.M. Comer, J.S. Elborn, M. Ennis // PLoS ONE. - 2012.

- №7. - e32924.

81. Cosio, M.G. Immunologic aspects of chronic obstructive pulmonary disease / M.G. Cosio, M. A. Saetta, // N. Engl. J. Med. - 2009. -№ 360. - P. 2445-2454.

82. Cote C. G. The modified BODE index: validation with mortality in COPD / C. G. Cote, V. M. Pinto-Plata, J. M. Marin et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - №32. -P. 1269-1274.

83. Cox, M. J. Airway microbiota and pathogen abundance in age-stratified cystic fibrosis patients / M. J. Cox, M. Allgaier, B. Taylor et al. // PLoS One. - 2010.

- Vol. 5, № 6. - e11044.

84. Cui, L. Topographic diversity of the respiratory tract mycobiome and alteration in HIV and lung disease / L. Cui, L. Lucht, L. Tipton, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2015. - №191. - P. 932-942.

85. Diaz, A.A. Effect of emphysema on CT scan measures of airway dimensions in smokers / A.A. Diaz, M.K. Han, C.E. Come et al. // Chest. - 2013. - №143(3). -P. 687-693.

86. Dickson R.P. The role of the microbiome in exacerbations of chronic lung diseases / R.P. Dickson, F.J. Martinez, G.B. Huffnagle // Lancet. - 2014. -№384. - P. 691-702.

87. Divo, M. Comorbidities and risk of mortality in patients with chronic obstructive pul monary disease / M. Divo, C. Cote, J.P. de Torres et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - №186. - P. 155-161.

88. Doe, C. Expression of the T-helper 17-associated cytokines IL-17A and IL-17F in asthma and COPD / C. Doe, et al. // Chest. - 2010. - №138. - P. 1140-1147.

89. Domagala-Kulawik, J. CD4+/CD25+ cells in systemic inflammation in COPD / J. Domagala-Kulawik, G. Hoser, M. Dabrowska et al. // Scand. J. Immunol. -2011. - №73(1). - P. 59-65.

90. Donaldson, G. C. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD / G. C. Donaldson et al. // Chest. - 2010. - №137. - P. 1091-1097.

91. Donnelly, L.E. Defective phagocytosis in airways disease / L.E. Donnelly, P.J. Barnes // Chest. - 2012. - №141. - P. 1055-1062.

92. Draijer, C. Macrophage Heterogeneity in Respiratory Diseases /Draijer C., Barbro N. M.// Hindawi Publishing Corporation Mediators of Inflammation Volume. - 2013. - http://dx.doi.org/10.1155/2013/769214

93. Drummond, M. Spirometric predictors of lung function decline and mortality in early chronic obstructive pulmonary disease / M. Drummond, N. Hansel, J. Connett et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - №185. - P. 1301-1306.

94. Dube, B.-P. The clinical relevance of the emphysema-hyperinflated phenotype in COPD / B.-P. Dube, A. Guerder, C. Morelot-Panzini et al. // COPD Research and Practice. - 2016. - №2. - P. 1.

95. Enright, P. L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults / P. L. Enright, D. L. Sherill // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - Vol. 158. -P. 1384-1387.

96. Erb-Downward, J.R., Thompson D.L. et al. Analysis of the lung microbiome in the "healthy" smoker and in COPD / Erb-Downward, J.R., Thompson D.L. et al. // PLoS One. - 2011. - №6. - e16384.

97. Erkan, L. Role of bacteria in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / L. Erkan, O. Uzun, S. Findik, et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. -2008. - №3. P. 463-467.

98. Fahy, J.V. Airway mucus function and dysfunction / J.V. Fahy, B.F. Dickey // N. Engl. J. Med. - 2010. - № 363. - P. 2233-2247.

99. Faust, K. Microbial co-occurrence relationships in the human microbiome / K. Faust, F. Sathirapongsasuti, J. Izard et al. // PLoS Comput. Biol. - 2012. - №8. - e1002606.

100. Fisher, C.K. Identifying keystone species in the human gut microbiome from metagenomic timeseries using sparse linear regression / C.K. Fisher, P. Mehta // PLoS One. - 2014. - №9. - e102451.

101. Fletcher, C. M. Medical Research Council Dyspnea Scale (MRC) / C. M. Fletcher, P. C. Elmes, C. H. Wood // BMJ. - 1959. - Vol. 1. - P. 257-266.

102. Footitt, J. Oxidative and nitrosative stress and histone deacetylase-2 activity in exacerbations of COPD / J. Footitt, P. Mallia, A.L. Durham et al. // Chest. -2016. -Vol. 149. - P. 62-73.

103. Gadgil, A. Role of T-lymphocytes and pro-inflammatory mediators in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease / A. Gadgil, S. R Duncan // International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. - 2008. -№3(4). - P. 531-541.

104. Galban, C.J. Computed tomography-based biomarker provides unique signature for diagnosis of COPD phenotypes and disease progression / Galban, C.J. et al. // Nat. Med. - 2012. - 18. P. 1711-1715.

105. Galban, C.J. Parametric response mapping of COPD phenotypes: a COPDGene study/ C.J. Galban, R. Chamberlain, B. Hoff et al. // Eur Respir J. - 2015. - Vol. 46. - № suppl 59. - C. OA4985.

106. Gall, A. Bacterial composition of the human upper gastrointestinal tract microbiome is dynamic and associated with genomic instability in a Barrett's esophagus cohort / A. Gall, J. Fero, C. McCoy et al. // PLoS ONE - 2015 -№10(6): - e0129055.

107. Gan, W.Q. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a metaanalysis / W.Q. Gan, S.F. Man, A. Senthilselvan et al. // Thorax - 2004. - №59. - P. 574-580.

108. Gao, J. Role of the fixed combination of fluticasone and salmeterol in adult Chinese patients with asthma and COPD / Gao J., Pleasants RA. // Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. - 2015. - Volume 15. - №10. - P.775-89.

109. Gao, W. Bronchial epithelial cells: The key effector cells in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease? / Wei Gao, Lingling Li, Yujie Wang et al. // Respirology. - 2015 - Volume 20. - Issue 5. - P. 722-729.

110. Garcia-Aymerich, J. Regular physical activity reduces hospital admission and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a population based cohort study / J. Garcia-Aymerich, P. Lange, M. Benet et al. // Thorax. - 2006. -№61(9) P. 772-778

111. Garcia, H. Biomarkers in Asthma and COPD / H. Garcia, D. Moreno, J.V. Garmendia et al. // Recent Patents on Biomarkers. - 2013. - Volume 3. - № 2.

- P.1-8

112. Garmendia, J. Impact of cigarette smoke exposure on host-bacterial pathogen interactions / J. Garmendia, P. Morey, J.A. Bengoechea // Eur. Respir. J. - 2012.

- №39. - P. 467-477.

113. Gaur, S.N. Systemic Manifestations of COPD / S.N. Gaur, Nitin Goel // Medicine Update. - 2012. - Vol. 22. - P. 386-389.

114. Ghannoum, M.A. Cooperative Evolutionary Strategy between the Bacteriome and Mycobiome // mBio. - 2016. - №7(6) - e01951-16.

115. Ghannoum, M.A. Characterization of the oral fungal microbiome (mycobiome) in healthy individuals / M.A. Ghannoum, R.J. Jurevic, P.K. Mukherjee et al. // PLoS Pathog. - 2010. - №6. - e1000713.

116. Global Burden of Disease Study / WHO // World Bank. - 2013. - URL: http://www.worldbank.org/en/topic/health/publication/global-burden-ofdisease-generating-evidence-guiding-policy.

117. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Revised 2014

118. Gomez, C. The lung microbiome: the perfect culprit for COPD exacerbations? / C. Gomez, P. Chane // European Respiratory Journal. - 2016. - №47. - P. 10341036.

119. Gordon, S. Tissue macrophage heterogeneity: issues and prospects / S. Gordon, A. Pluddemann // Semin Immunopathol. - 2013. - №35. - P. 533-540.

120. Graat-Verboom, L. Current status of research on osteoporosis in COPD: a systematic review / L. Graat-Verboom, E. F. M. Wouters, F. W. J. M. Smeenk et al. // Eur. Respir. J. - 2009. - №34. - P. 209-218.

121. Graat-Verbooma, L. Progression of osteoporosis in patients with COPD: A 3-year follow up study / L. Graat-Verbooma, F.W. Smeenka, B.E. van den Bornea et al. // Respiratory Medicine. - 2012. - Volume 106. - Issue 6. - P. 861-870.

122. Grydeland, T.B. Quantitative computed tomography: emphysema and airway wall thickness by sex, age and smoking / T.B. Grydeland, A. Dirksen, H.O. Coxson et al. // Eur Respir J. - 2009. - №34(4). - P.858-865

123. Hajishengallis, G. The keystone-pathogen hypothesis / G. Hajishengallis, R.P. Darveau, M.A. Curtis // Nat. Rev. Microbiol. - 2012. - №10. - P. 717-725.

124. Halpin, D.M. Exacerbation frequency and course of COPD / D.M. Halpin, M. Decramer, B. Celli et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2012. №7. -P. 653-661

125. Han, M.K. Chronic obstructive pulmonary disease phenotypes. The future of COPD / M.K. Han, A. Agusti, P.M. Calverley et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2010. - №182. - P. 598-604.

126. Han, M.K. Spirometry utilization for COPD: how do we measure up? / M.K. Han, M.G. Kim, R. Mardon et al. // Chest. - 2007. - №132. - P. 403-409.

127. Han, M.K. Significance of the microbiome in obstructive lung disease / M.K. Han, Y.J. Huang, J.J. Lipuma, et al // Thorax. Han, M.K. 2012. - №67. - P. 456463.

128. Hill, A.T. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis. / E.J.Campbell, S.L.Hill, D.L.Bayley, R.A.Stockley// Am J Med 2000. - №109(4). - P. 288-295.

129. Hilty, M. Disordered Microbial Communities in Asthmatic Airways / M. Hilty, C. Burke, H. Pedro et al. // PLoS ONE. - 2010. - №5(1). - e8578.

130. Hoenderdos, K. The neutrophil in chronic obstructive pulmonary disease / K. Hoenderdos, A. Condliffe // Am. Respir. Cell. Mol. Biol. - 2013. - №48(5). P. 531-539.

131. Hooper, L .V. Interactions between the microbiota and the immune system / L.V. Hooper, D.R. Littman, A.J. Macpherson // Science. - 2012. - №336. - P. 12681273.

132. Horvath, I. Exhaled breath condensate: methodological recommendations and unresolved questions / I. Horvath, J. Hunt, P. J. BarnesHodge, G. et al. / Eur. Respir. J. - 2005. - №26. - P. 523-548.

133. Hu, S. The microbe - derived short chain fatty acid butyrate targets miRNA-dependent p21 gene expression in human colon cancer / S. Hu, T. S. Dong, S.R. Dalai et al. // PLoS ONE. - 2011. - Vol. 6, № 1. - e16221.

134. Huang, Y. J. The emerging relationship between the airway microbiota and chronic respiratory disease: clinical implications / Y. J. Huang, S. V. Lynch // Expert Rev. Respir. Med. - 2011. - Vol. 5. - №6. - P. 809-821.

135. Huang, Y. J. Asthma microbiome studies and the potential for new therapeutic strategies. // Curr Allergy Asthma Rep. - 2013. - №13(5). - P. 453-461.

136. Huang, Y.J. Airway microbiome dynamics in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease / Y.J. Huang, S. Sethi, T. Murphy, et al. // J. Clin. Microbiol. - 2014. - №52. - P. 2813-2823.

137. Huang, Y.S. Impact of chronic obstructive pulmonary diseases on left ventricular diastolic function in hospitalized elderly patients / Y.S. Huang, Y.C. Feng, J. Zhang // Clin. Interv. Aging. - 2014. - №10. - P. 81-87.

138. Hudy, M.H. Cigarette smoke modulates rhinovirus-induced airway epithelial cell chemokine production / M.H. Hudy, S.L. Traves, S. Wiehler, D. Proud // Eur. Respir. J. - 2010. - №35. - P. 1256-1263.

139. Hurst, J. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease / J. Hurst, J. Vestbo, A. Anzueto et al // N. Engl. J. Med. - 2010. - №363. - P. 1128-1138.

140. Ishii, K.J. Host innate immune receptors and beyond: making sense of microbial infections / K.J. Ishii, S. Koyama, A. Nakagawa et al. // Cell Host Microbe. -2008 №3. P. 352-363.

141. Jenkins, C.R. Seasonality and determinants of moderate and severe COPD exacerbations in the TORCH study / C.R. Jenkins, B. Celli, J.A. Anderson et al //. Eur. Respir. J. - 2012. - №39. - P. 38-45

142. Johns, D.P. Diagnosis and early detection of COPD using spirometry / D.P. Johns, J.A. Walters, E.H. Walters // J. Thorac. Dis. - 2014. - №6. - P. 15571566

143. Jones, P.W. Characterizing and quantifying the symptomatic features of COPD exacerbations / P.W. Jones, W.H. Chen, T.K. Wilcox et al. // Chest. - 2011. -№139. - P. 1388-1394

144. Joseph, J. Abnormal RV/TLC ratio is a better criterion to diagnose obstruction in patients with asthma / J. Joseph, A. Escobar, M. Bashir, et al. // Chest. - 2011. -Vol. 140 (№4 Meeting abstracts). - 226A.

145. Karayama, M. Antiendothelial cell antibodies in patients with COPD. / M. Karayama et al. // Chest. - 2010. - №138. - P. 1303-1308.

146. Karlsson, F.H. Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control / F.H. Karlsson, V. Tremaroli, I. Nookaew et al. // Nature. - 2013. - №498 - P. 99-103.

147. Kim, S. S. Chronic obstructive pulmonary disease: lobe-based visual assessment of volumetric CT by using standard images - comparison with quantitative CT and pulmonary function test in the COPD gene study / S. S. Kim, J. B. Seo, H. Y. Lee et al. // Radiology. - 2013. - Vol. 266, №2. - P. 626-635

148. Kim, V. The chronic bronchitis phenotype in chronic obstructive pulmonary disease: features and implication / V. Kim, G.J. Criner. // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2015. -№21(2). - P. 133-141.

149. Kim, W.J. CT scanning-based phenotypes vary with ADRB2 polymorphisms in chronic obstructive pulmonary disease / W.J. Kim et al. // Respir. Med. - 2009.

- №103. P. 98-103.

150. Kirkham, P.A. Oxidative stress in COPD / P.A. Kirkham, P.J. Barnes, // Chest.

- 2013. - 144. - P. 266-273.

151. Kirkham, P.A. Oxidative stress-induced antibodies to carbonyl-modified protein correlate with severity of chronic obstructive pulmonary disease. / Kirkham P.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - №184. - P. 796-802.

152. Kuhn, M. Building Predictive Models in R Using the caret Package. / M. Kuhn // Journal of Statistical Software. - Nov 2008. - 28(5). e114669

153. Langer, D. Lung hyperinflation in chronic obstructive pulmonary disease: mechanisms, clinical implications and treatment / D. Langer, C.E. Ciavaglia, J.A. Neder et al. // Expert Rev. Respir. Med. - 2014. - №8(6). - P. 731-749.

154. Lankeit, M. Incidence of venous thromboembolism in COPD: linking inflammation and thrombosis? / M. Lankeit, M. Held // Eur. Respir. J. - 2016. -№ 47. - P. 369-373

155. Larsen, J.M. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma-associated Proteobacteria, but not commensal Prevotella spp., promote Toll-like receptor 2-independent lung inflammation and pathology / J.M. Larsen, H.S. Musavian, T.M. Butt et al. // Immunology. - 2015. - №144(2). - P. 333-342.

156. Larsson, K. Inflammatory markers in COPD / K. Larsson // Clin. Respir. J. -2008. - №2. - Suppl 1. - P. 84-87.

157. Laurence, M. Common contaminants in next-generation sequencing that hinder discovery of low-abundance microbes / M. Laurence, C. Hatzis, D.E. Brash // PLoS One. - 2014. - №9. - e97876.

158. Lazarevic, V. Challenges in the culture-independent analysis of oral and respiratory samples from intubated patients / V. Lazarevic, N. Gai'a, S. Emonet et al. // Front Cell Infect. Microbiol. - 2014. - №4. - P.65.

159. Lederberg, J. 'Ome sweet 'omics. A genealogical treasury of words / J. Lederberg, A.T. McCray // The Scientist. - 2001 - №15. - P. 8.

160. Lee, Y.K. Quantitative assessment of emphysema, air trapping, and airway thickening on computed tomography / Y.K. Lee et al. // Lung. - 2008. - №186. -P. 157-165.

161. Leuppi, J.D. Short-term vs conventional glucocorticoid therapy in acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: the REDUCE randomized clinical trial / J.D. Leuppi, P. Schuetz, R. Bingisser et al. // JAMA 2013. - №309: P. 2223-2231.

162. Liu, N. Characterization of bacterial biota in the distal esophagus of Japanese patients with reflux esophagitis and Barrett's esophagus / N. Liu, T. Ando, K. Ishiguro et al. // BMC Infect. Dis. - 2013. - №13. - P. 130.

163. Lorcan, P. Cause-specific mortality adjudication in the UPLIFT® COPD trial: Findings and recommendations / L.P. McGarvey, S. Magder et al. // Respiratory Medicine. - 2012. - Volume 106. - Issue 4. - P. 515-521.

164. Makris, D. Dyspnea assessment and adverse events during sputum induction in COPD / D. Makris, N. Tzanakis, J. Moschandreas et al. // BMC Pulmonary Medicine. - 2006. - 6. - P. 17

165. Mannino, D. M. Is it time to move beyond the "O" in early COPD? / D. M. Mannino, B. J. Make // Eur. Respir. J. - 2015. - №46. - P. 1535-1537.

166. Mannino, D. M. Prevalence and outcomes of diabetes, hypertension and cardiovascular disease in COPD / Mannino D. M., Thorn D., Swensen A. et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - №32. - P. 962-969

167. Marschner, I. Package 'glm2': Fitting Generalized Linear Models. R package. Version 1.1.2 / I. Marschner. - Sydney. - MLP. - 2014. - 11 p.

168. Martinez, F.J. COPD-PS Clinician Working Group. Development and initial validation of a self-scored COPD Population Screener Questionnaire (COPD-PS) / F.J. Martinez, A.E. Raczek, F.D. Seifer et al. // COPD. - 2008. - №5(2). -P. 85-95.

169. Martinez, F.J. Predictors of mortality in patients with emphysema and severe airflow obstruction / F.J. Martinez, G. Foster, J.L. Curtis. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - №173(12). - P. 1326-1334.

170. McDonough, J.E. Small-airway obstruction and emphysema in chronic obstructive pulmonary disease / J.E. McDonough et al. // N. Engl. J. Med. 2011.

- №365. - P. 1567-1575.

171. McGarvey, L. P. Cause-specific mortality adjudication in the UPLIFT® COPD trial: Findings and recommendations / L. P. McGarvey, S. Magder, D. Burkhart, et al. // Respiratory Medicine. - 2012. - Vol. 106. - Issue 4. - P. 515-521.

172. Mercado, N. Decreased histone deacetylase 2 impairs Nrf2 activation by oxidative stress. / N. Mercado et al. // Biochem. Biophys. Res Commun. - 2011.

- №406. - P. 292-298.

173. Millares, L. Bronchial microbiome of severe COPD patients colonised by Pseudomonas aeruginosa / L. Millares, R. Ferrari, M. Gallego et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2014. - №33. - P. 1101-1111.

174. Miller, A. Standardisation of spirometry / M. R. Miller, J. Hankinson, V. Brusasco et al. // Eur. Respir. J. - 2005. - Vol. 26. - P. 319-338.

175. Miravitlles, M. Clinical phenotypes of COPD: identification, definition and implications for guidelines / M. Miravitlles, M. Calle, J.J. Soler-Cataluna // Arch. Bronconeumol. - 2012. - №48(3). - P. 86-98.

176. Miravitlles, M. Cough and sputum production as risk factors for poor outcomes in patients with COPD / Respir. Med. - 2011. - №105. P.1118-1128

177. Molyneaux, P L. The role of bacteria in the pathogenesis and progression of idiopathic pulmonary fibrosis / P L. Molyneaux, M. Cox, S. Willis-Owen et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2014. - №190. P. 906-913.

178. Molyneaux, P.L. Outgrowth of the bacterial airway microbiome following rhinovirus exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease / P.L. Molyneaux, P. Mallia, M.J. Cox et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - №188. - P. 1224-1231.

179. Monso, E. Risk factors for lower airway colonization in chronic bronchitis / E. Monso, A. Rosell, G. Bonet et al. // Eur. Respir. J. - 1999. - Vol. 13, № 2. - P. 338-342.

180. Most, J. F. Systemic manifestations and comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease / J. F. Most, J. Possick, C. L. Rochester // Clinical Pulmonary Medicine. - 2014. - Vol. 21. - Issue 4. - P. 155-166.

181. Munkholm, M. Mucociliary clearance: pathophysiological aspects / M. Munkholm, J. Mortensen //Clin. Physiol. Funct. Imaging - 2014. - №34. - P. 171-177

182. Nelder, J. Generalized linear models / J. Nelder, R. Wedderburn // J. R. Stat. Soc. Series A. - 1972. - Vol. 135, N 3. - P. 370-384.

183. Nelson, K. E. A catalog of reference genomes from the human microbiome / K. E. Nelson, G. M. Weinstock, S. K. Highlander et al. // Science. - 2010. - Vol. 328. - P. 994-999.

184. Nishimura, K. Dyspnea is a better predictor of 5-year survival than airway obstruction in patients with COPD / K. Nishimura, T. Izumi, M. Tsukino et al. // Chest. - 2002/ - №121(5). - P. 1434-1440.

185. Nishimura, M. Annual change in pulmonary function and clinical phenotype in chronic obstructive pulmonary disease / M. Nishimura, H. Makita, K. Nagai, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. - №185. - P. 44-52.

186. Nussbaumer-Ochsner, Y. Systemic manifestations of COPD / Y. Nussbaumer-Ochsner, K. F. Rabe. // Chest. - 2011. - №139(1). - P. 165-173.

187. O'Donnell, D.E. Physiology and consequences of lung hyperinflation in COPD / D.E. O'Donnell, P. Laveneziana // Eur. Respir. Rev. - 2006. - №15(100). - P. 61-67.

188. O'Kane, L. Dysphagia and obstructive pulmonary disease: a systematic review / L. O'Kane, M. Groher // Rev CEFAC. - 2009. - №11(3). - P. 499-506.

189. Papaioannou, A.I. Global assessment of the COPD patient: Time to look beyond FEV1? / A.I. Papaioannou, S. Loukides, K.I. Gourgoulianis et al. // Respir. Med. - 2009. - №103. - P. 650-660.

190. Parameswaran, G.I. Moraxella catarrhalis acquisition, airway inflammation and protease-antiprotease balance in chronic obstructive pulmonary disease / G.I. Parameswaran, C.T. Wrona, T.F. Murphy et al. // BMC Infect. Dis. - 2009. -№9. - P. 178

191. Park, H. Microbial communities in the upper respiratory tract of patients with asthma and chronic obstructive pulmonary disease / H. Park, J.W. Shin, S.-G. Park // PLOS ONE, - 2014. - e109710.

192. Parr, D.G. Patient phenotyping and early disease detection in chronic obstructive pulmonary disease / D.G. Parr // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2011. - №8(4). - P. 338-349.

193. Paulson, J. N. MetagenomeSeq: Statistical analysis for sparse high-throughput sequncing / J. N. Paulson. - Collage Park: UMD. - 2014. - 25 p.

194. Pei, Z. Bacterial biota in reflux esophagitis and Barrett's esophagus / Z. Pei, L. Yang, R.M. Peek, et al. // World Journal of Gastroenterology. - 2005. - №11. P. 7277-7283

195. Pellegrino, R. Severity grading of chronic obstructive pulmonary disease: the confounding effect of phenotype and thoracic gas compression / R. Pellegrino,

E. Crimi, A. Gobbi et al. // J. Applied Physiol. - 2015. - №№118(7). - P. 796-802.

196. Piotrowska, V.M. Rhinosinusitis in COPD: symptoms, mucosal changes, nasal lavage cells and eicosanoids. / V. M. Piotrowska, W. J. Piotrowski, Z. Kurmanovska et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2010. - Vol. 3, № 5. - P. 7-17.

197. Pistolesi, M. Phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease / M. Pistolesi,

F. Bigazzi, L. Cestelli et al. // Hot topics in respiratory medicine COPD: a complex disease. - 2012. - Vol. 5, № 15. - P. 7-11.

198. Pottelberge, V. Selective accumulation of Langerhans-type dendritic cells in small airways of patients with COPD / V. Pottelberge, G.R. Bracke, K.R. Demedts et al. // Respir. Res. - 2010. - №11. - P. 35.

199. Pragman, A.A. The lung microbiome in moderate and severe chronic obstructive pulmonary disease / A.A. Pragman, H.B. Kim, C.S. Reilly et al. // PloS One. -2012. - №7. - e47305.

200. Pridgeon, C. Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung. / C. Pridgeon, L. Bugeon, L. Donnelly, et al. // Clin. Sci. (London). - 2011. -№120. P. 515-524.

201. Qin, J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes / J. Qin, Y. Li, Z. Cai et al. // Nature. - 2012. - Vol. 490, N 7418. - P. 55-60.

202. Qin, J. A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing / J. Qin, R. Li, J. Raes et al. // Nature. - 2010. - Vol. 464. - P. 5965.

203. Quanjer, P.H. Lung volumes and forced ventilatory flows. Report working party / P.H. Quanjer, G. J. Tammeling, J.E. Cotes et al. // Eur. Respir. J. - 1993. - №26.

- P. 5-40.

204. Quint, J.K. Predictive accuracy of patient-reported exacerbation frequency in COPD / J.K. Quint, G.C. Donaldson, J.R. Hurst, et al. // Eur. Respir. J. - 2011.

- №37. - P. 501-507.

205. Ram, F. Antibiotics for exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. / F. Ram, R. Rodriguez-Roisin, A Granados-Navarrete et al. / Cochrane Database Syst. Rev. - 2006. - CD004403.

206. Relationship between peripheral airway dysfunction, airway obstruction, and neutrophilic inflammation in COPD / R. A. O'Donnell, C. Peebles, J. A. Ward et al. // Thorax. - 2004. - Vol. 59, N 10. - P. 837-842.

207. Rogers, G.B. Characterization of bacterial community diversity in cystic fibrosis lung infections by use of 16s ribosomal DNA terminal restriction fragment length polymorphism profiling / G.B. Rogers, M.P. Carroll, D.J. Serisier et al. // J. Clin. Microbiol. - 2004. - №42. - P. 5176-5183.

208. Romme, E. Associations between COPD related manifestations: a cross-sectional study / E. Romme et al. // Respiratory Research. - 2013. - №14. -P.129

209. Saito, Y. Stimulation of Fusobacterium nucleatum biofilm formation by Porphyromonas gingivalis / Y. Saito, R. Fujii, K.-I. Nakagawa, et al. // Oral Microbiology and Immunology. -2008. - Volume 23. - Issue 1. - P. 1-6.

210. Sakae, T. M. Exacerbations of COPD and symptoms of gastroesophageal reflux: a systematic review and meta-analysis / T. M. Sakae, M. M. Pizzichini, P. J. Z. Teixeira et al., // J. Bras. Pneumol. - 2013. - №39(3). - P. 259-271.

211. Salter, S. Reagent and laboratory contamination can critically impact sequence-based microbiome analyses / S. Salter, M.J. Cox, E.M. Turek et al. // BMC Biol. - 2014. - №12. - P. 87.

212. Salvioli, J. B. Gastrooesophageal reflux and interstitial lung disease / J. B. Salvioli, G. Belmonte, V. Stanghellini et al. // Digestive and Liver Disease. -2006. - Vol. 38, №12. - P. 879-884.

213. Salvi, S.S. Chronic obstructive pulmonary disease in non-smokers. / S.S. Salvi, P.J. Barnes, // Lancet. - 2009. - №374. - P. 733-743.

214. Santoro, P. P. Otolaryngology and speech therapy evaluation in the assessment of oropharyngeal dysphagia: a combined protocol proposal / P. P. Santoro, C. L. Furia, A. P. Forte et al. // Braz. J. Otorhinolaryngol. - 2011. - №77(2). - P. 201213.

215. Sapey, E. Behavioral and structural differences in migrating peripheral neutrophils from patients with chronic obstructive pulmonary disease / E. Sapey et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2011. - №183 - P. 1176-1186.

216. Scannapieco, F.A. Relationships Between Periodontal Disease and Bacterial Pneumonia / F.A. Scannapieco, J.M. Mylotte // J. Periodontol - 1996. - №67. -P. 1114-1122.

217. Scarlata, S. Lung volumes in COPD: not only the total lung capacity / S. Scarlata, L. Paladini, M. Cesari, et al. // Chest. - 2010. - №138(1). - P. 233.

218. Schroeder, J.D. Relationships between airflow obstruction and quantitative CT measurements of emphysema, air trapping, and airways in subjects with and

without chronic obstructive pulmonary disease / J.D. Schroeder, A.S. McKenzie, J.A. Zach, et al. // Am. J. Roentgenol. - 2013. - №201(3). - P. 460-470.

219. Segreti, A. Defining phenotypes in COPD: an aid to personalized healthcare / A. Segreti, E. Stirpe, P. Rogliani et al. // Mol. Diagn. Ther. -2014. - №18(4). -P. 381-388.

220. Sethi, S. Review Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructive pulmonary disease / S. Sethi, T. F. Murphy // N. Engl. J. Med. - 2008. - Vol. 359, № 22. - P. 2355-2365.

221. Sinden, N.J. Chronic obstructive pulmonary disease: an update of treatment related to frequently associated comorbidities / N. J. Sinden, R. A. Stockley // Ther. Adv. Chronic Dis. - 2010. - №1(2). P. 43-57.

222. Sinden, N.J. Systemic inflammation and comorbidity in COPD: a result of 'overspill' of inflammatory mediators from the lungs? Review of the evidence. / N.J. Sinden, R.A. Stockley // Thorax. - 2010. - №65. - P. 930-936.

223. Suissa, S. Long term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacer bations and mortality / S. Suissa, S. Dell'aniello, P. Ernst // Thorax. - 2012. - №67. P. 957-963.

224. Sun, X.W. Pulmonary function parameters in high-resolution computed tomography phenotypes of chronic obstructive pulmonary disease / X.W. Sun, S.Y. Gu, Q.Y. Li, et al. // Am. J. Med. Sci. - 2015. - № 349(3). - P. 228-233.

225. Sze, M. A. Bacterial microbiome of lungs in COPD / M. A. Sze, J. C. Hogg, D. D. Sin // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. - 2014. - № 9. - P. 229-238

226. Sze, M.A. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease / M.A. Sze, P.A. Dimitriu, S. Hayashi et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2012. - № 185. - P. 1073-1080.

227. Tanaka, S. The relationship of Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens and Prevotella melaninogenica in the supragingival plaque of children, caries and oral malodor / S.Tanaka, M. Yoshida, Y. Murakami et al. // J. Clin. Pediatr. Dent. - 2008. - Vol. 32, № 3. - P. 195-200.

228. Tanino, M. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema / M. Tanino, T. Betsuyaku, K. Takeyabu et al. // Thorax. - 2002. - Vol. 57, N 5. - P. 405-411

229. Taylor, A.E. Defective macrophage phagocytosis of bacteria in COPD / A.E. Taylor et al. // Eur. Respir. J. - 2010. - №35. - P. 1039-1047.

230. Thomsen, M. Inflammatory biomarkers and comorbidities in chronic obstructive pulmonary disease / M. Thomsen, et al. / Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2012. -№186. - P. 982-988.

231. Turnbaugh, P. J. The Human Microbiome Project / P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. Hamady et al. // Nature. - 2007. - №449 (7164). - P. 804-810.

232. Usher, A.K. The link between chronic periodontitis and COPD: A common role for the neutrophil? / A.K. Usher, R.A. Stockley // BMC Med. - 2013. - №11. -P. 241.

233. Vaguliene, N. Local and systemic neutrophilic inflammation in patients with lung cancer and chronic obstructive pulmonary disease / N. Vaguliene, M. Zemaitis, S. Lavinskiene et al. // BMC Immunol. - 2013. - №14. - P. 36.

234. Vakil N. The Monreal definition and classification of gastro-esophageal reflux disease: a global evidence-based consensus / Vakil N., van Zanden S.V., Kahrilas P., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 8. - P. 19001920.

235. Valvi, D. Fibrinogen, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and outcomes in two United States cohorts / D. Valvi, D. M. Mannino, H.

Muellerova, et al. // Int. J. of Chronic Obstr. Pulm. Dis. - 2012. - №7. - P. 173182.

236. Vestbo, J. COPD: definition and phenotypes / Vestbo, J. // Clin. Chest. Med. -2014. - №35(1). - P. 1-6.

237. Vestbo, J. Evaluation of COPD Longitudinally to Identify Predictive Surrogate End point (ECLIPSE) / J. Vestbo, W. Anderson, H.O. Coxson et al. // Eur. Respir. J. - 2008. - №31. - P. 869-873.

238. Vestbo, J. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease: GOLD executive summary / J. Vestbo, S. Hurd, A. Agusti, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. - №187. - P. 347-365.

239. Vestbo, J. The TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) survival study protocol / J. Vestbo // Eur. Respir. J. - 2004. - №24. - P. 206-210.

240. Vlahos, R. Role of alveolar macrophages in chronic obstructive pulmonary disease / R. Vlahos, S. Bozinovski // Front Immunol. - 2014. - №5. - P. 435.

241. Vrieze, A. Low bone mineral density in COPD patients related to worse lung function, low weight and decreased fat-free mass / A. Vrieze, M.H. de Greef, P.J. Wijkstra et al. // Osteoporos Int. - 2007. - 18. - P.1197-1202.

242. Wang, Z. Lung microbiome dynamics in COPD exacerbations / Z. Wang, M. Bafadhel, K. Haldar et al. // Eur. Respir. J. - 2016. - Vol. 47. - P. 1082-1092

243. Wedzicha, J. A. Mechanisms and impact of the frequent exacerbator phenotype in chronic obstructive pulmonary disease / J. A Wedzicha, S. E. Brill, J. P. Allinson // BMC Medicine. - 2013, - №11. - P. 181

244. Willner, D. Spatial distribution of microbial communities in the cystic fibrosis lung / D. Willner, M. R. Haynes, M. Furlan et al. // ISME J. - 2012. - Vol. 6, № 2. - P. 471-474.

245. Winkler, C. Comprehensive characterisation of pulmonary and serum surfactant protein D in COPD / C. Winkler, E.N. Atochina-Vasserman, O.Holz et al // Respir. Res. - 2011. - №12. - P. 29.

246. Worlitzsch, D. Antibiotic-resistant obligate anaerobes during exacerbations of cystic fibrosis patients / D. Worlitzsch, C. Rintelen, K. Böhm et al. // Clin. Microbiol. Infect. - 2009. - Vol. 15, № 5. - P. 454-460.

247. Yang, L. Inflammation and intestinal metaplasia of the distal esophagus are associated with alterations in the microbiome / L Yang, X. Lu, CW. Nossa et al. // Gastroenterology. - 2009. - №137. -P. 588-597.

248. Yarza, P. Uniting the classification of cultured and uncultured bacteria and archaea using 16S rRNA gene sequences / P. Yarza, P. Yilmaz, E. Pruesse et al. // Nat. Rev. Micro. - 2014. - №12. - P. 635-645.

249. Yatsunenko, T. Human gut microbiome viewed across age and geography / T. Yatsunenko, F.E. Rey, M.J. Manary et al. // Nature. -2012. - №486. -P. 222227.

250. Yi, H. Profiling bacterial community in upper respiratory tracts / Hana Yi, Dongeun Yong, Kyungwon Lee et al. // BMC Infectious Diseases. - 2014. -№14. - P. 583.

251. Zakharkina, T. Analysis of the airway microbiota of healthy individuals and patients with chronic obstructive pulmonary disease by T-RFLP and clone sequencing / T. Zakharkina, E. Heinzel, R.A. Koczulla et al. // PLoS One. -2013. - №8. - e68302.

252. Zhang, M. Relevance of lower airway bacterial colonization, airway inflammation, and pulmonary function in the stable stage of chronic obstructive pulmonary disease / M. Zhang, Q. Li, X. Y. Zhang et al. // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 29, № 12. - P. 1487-1493.

253. Zhang, X. Increased interleukin (IL)-8 and decreased IL-17 production in chronic obstructive pulmonary disease (COPD) provoked by cigarette smoke / X. Zhang, H. Zheng, H. Zhang, et al. // Cytokine. - 2011. - №56 - P. 717-725.