Установление молекулярных дескрипторов с антиоксидантной активностью в структуре природных гуминовых кислот тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Братишко Кристина Александровна

• Братишко Кристина Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Братишко Кристина Александровна

ГЛАВА

5

5

Приложение 1 Приложение

Приложение 3 Приложение 4 Приложение

Исследование антирадикальной активности гуминовых кислот по отношению к супероксид-анион-радикалу кислорода

Исследование хелатирующей активности гуминовых кислот

Исследование антирадикальной активности гуминовых кислот по отношению к гидроксильному радикалу Исследование антиоксидантной активности гуминовых кислот в культуре клеток

Исследование цитотоксических свойств гуминовых кислот в культуре клеток

Исследование способности образцов-лидеров гуминовых кислот преодолевать клеточные мембраны Исследование антиоксидантной активности образцов-лидеров гуминовых кислот в культуре клеток Выводы к главе

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

АНТИОКСИДАНТНОЙ АКТИВНОСТИ

ГУМИНОВЫХ КИСЛОТ

Исследование взаимосвязи «физико-химические параметры структуры — антиоксидантная активность гуминовых кислот» методом корреляционного анализа Математическое моделирование антиоксидантной и клеточно-защитной активности гуминовых кислот Выводы к главе 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Таблицы 1- 8 для построения математических моделей Спектры гуминовых кислот по данным 13С-ЯМР спектроскопии

Результаты цитотоксического исследования Результаты корреляционного анализа Акты внедрения результатов диссертационной работы в учебный процесс

98

104

107

111

111

113

115

120

127

131

137

138

142

196

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Установление молекулярных дескрипторов с антиоксидантной активностью в структуре природных гуминовых кислот»

ВВЕДЕНИЕ

АКТУАЛЬНОСТЬ И СТЕПЕНЬ РАЗРАБОТАННОСТИ ТЕМЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Свободные радикалы представляют собой нестабильные химические формы, которые содержат один или несколько неспаренных электронов на своей внешней орбитали. Наибольшая группа свободных радикалов объединена под названием активные формы кислорода (АФК), которые представляют собой внутриклеточные химические соединения, образующиеся при частичном восстановлении кислорода ^2).

Активные формы кислорода, являются побочными продуктами клеточного дыхания, сворачивания белков и ряда метаболических реакций и включают в себя такие радикалы как супероксид-анион-радикал (O2-•), гидроксильный радикал (HO•), синглетный кислород (^2), пергидроксильный радикал (HO2•), алкоксильный радикал (RO•), алкилпероксидный радикал (ROO•), оксид азота (NO•) и пероксинитрит (OONO-).

Такие процессы, как фосфорилирование белков, активация некоторых факторов транскрипции, апоптоз, иммунные реакции и клеточная дифференцировка зависят от физиологической продукции АФК и их присутствия внутри клеток, которые необходимо поддерживать на низком уровне. Поддержание низких концентрации АФК обеспечивает антиоксидантная система (АОС) защиты организма, которая представляет собой многокомпонентную систему, включающую в себя ферментативные (супероксиддисмутаза, каталаза и др.) и неферментативные (витамины С, Е и др.) антиоксиданты (АО). В случае, когда АОС не справляется, то производство АФК резко возрастает и они оказывают повреждающее действие на важные клеточные структуры, такие как белки, липиды, нуклеиновые кислоты и другие биосубстраты, что может привести к развитию окислительного стресса. Большое количество исследований показывает, что окислительный стресс приводит к возникновению и прогрессированию ряда

заболеваний (рака, диабета, атеросклероза, сердечно-сосудистых и других заболеваний), нарушению обмена веществ, старению.

Для фармакологической коррекции окислительного стресса применяют природные и синтетические АО различные по своей химической структуре. Отметим, что в различных патологических процессах превалируют разные звенья свободно-радикального окисления, в связи с этим, наиболее эффективными будут лекарственные кандидаты с различными механизмами АО действия. Таким образом, целенаправленный поиск новых АО с определенными мишенями действия и заранее известными свойствами позволяет проводить наиболее эффективное лечение конкретных заболеваний. Поэтому поиск и разработка новых АО с различными механизмами действия является актуальной задачей.

К перспективным природным молекулам с антиоксидантной активностью (АОА) и антирадикальной активностью (АРА) можно отнести гуминовые кислоты (ГК), которые по своей химической природе являются молекулярными ансамблями, включающими системы высокомолекулярных и низкомолекулярных соединений. Они представляют собой наиболее представительную фракцию гуминовых веществ (ГВ), которые содержатся в различных природных системах: почвах, торфах, углях, сапропелях, мумие и др. На сегодняшний день, исследования ГВ признаны одними из приоритетных направлений «Green Chemistry», а торф является доступным, высокоэффективным, безопасным и недорогим сырьевым источником ГВ, отличающимся также огромным разнообразием видов.

Гуминовые кислоты обладают значительным спектром биологической активности: детоксицирующая, иммунотропная, противовирусная, противовоспалительная, кардиопротекторная, антиоксидантная и др. Разнообразие биологической активности ГК обусловлено их полифункциональностью, что позволяет участвовать в окислительно-восстановительных, лигандообменных и гетерогенных процессах.

Антиоксидантная активность ГК является одной из важнейших их свойств, это связано с тем, что посредством ее реализуется ряд других биологических

эффектов, таких как кардиопротекторный, нефропротекторный, противоопухолевый, нейропротекторный и др.

В последнее время ГК стали популярными как пищевые продукты, поэтому требуется проведение корректной интерпретации их биологической активности, а также необходимо количественное описание эффектов во взаимосвязи с их молекулярными параметрами. В работе Зыковой М.В. было установлено, что все ГК разные по своим физико-химическим параметрам и биологической активности, и, нельзя однозначно говорить об эффективности гуминовых соединений, выделенных из разных источников, разными методами. Поэтому для установления взаимосвязи «структура-свойство» применяются различные виды математического моделирования, которые с высокой точностью прогнозируют наличие биологической активности на основании физико-химических параметров молекулярной структуры исследуемых веществ, что позволяет сократить время и ресурсы исследователя.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Провести исследование физико-химических параметров структуры, антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот торфа, установить их взаимосвязь методами математического моделирования, и оценить способность образцов-лидеров гуминовых кислот снижать уровень активных форм кислорода в культуре клеток.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Провести исследование параметров молекулярной структуры гуминовых кислот методом 13С-ЯМР спектроскопии.

2. Провести исследования антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот физико-химическими методами анализа и их цитотоксических свойств с целью выбора образцов-лидеров.

3. Провести исследование способности образцов-лидеров гуминовых кислот преодолевать клеточные мембраны и снижать уровень активных форм кислорода в культуре клеток.

4. Провести математическое моделирование для установления взаимосвязи физико-химических параметров молекулярной структуры и

антиоксидантной, антирадикальной активности гуминовых кислот.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые охарактеризованы особенности молекулярной структуры гуминовых кислот, выделенных из девяти различных видов торфа Томской области двумя экстрагентами (0,1 М раствором NaOH и 0,1 М раствором Na4P2O7), методом количественной 13С-ЯМР спектроскопии. Охарактеризованы общие параметры и индивидуальные особенности строения гуминовых кислот в зависимости от вида торфа и способа их выделения.

Впервые проведены исследования антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот, выделенных из девяти различных видов торфа Томской области двумя экстрагентами. В частности, проведены исследования общей антиоксидантной активности методом ABTS-теста, хелатирующей активности в отношении ионов Fe(II) и антирадикальной активности гуминовых кислот в отношении HO• и O2-•. Выявлена высокая антиоксидантная и антирадикальная активность гуминовых кислот во всех экспериментальных моделях и охарактеризованы их предполагаемые механизмы.

Впервые проведено исследование влияния гуминовых кислот на активность ксантиноксидазы. Установлено, что гуминовые кислоты активируют ксантиноксидазу, что свидетельствует о наличии прооксидантной активности некоторых молекул гуминовых кислот.

Впервые проведено исследование цитотоксичности гуминовых кислот в отношении эмбриональных фибробластов мыши 3T3-L1, по результатам которого гуминовые кислоты не обладали выраженными цитотоксическими свойствами.

На основании результатов исследований антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот были выбраны два образца-лидера гуминовых кислот, выделенных из низинного травяного торфа двумя экстрагентами NaOH и Na4P2O7.

Впервые проведено исследование способности образцов-лидеров гуминовых кислот преодолевать клеточные мембраны. Для образцов-лидеров гуминовых

кислот установлена способность преодолевать клеточные барьеры и накапливаться во внутриклеточном пространстве.

Впервые показано, что оба образца-лидера гуминовых кислот обладают выраженной способностью снижать уровень внутриклеточных активных форм кислорода в культуре клеток при активации двумя прооксидантами сульфатом железа (II) и трет-бутилгидропероксидом (í-BHP), имеющие разные механизмы индукции окислительного стресса, при этом антиоксидантная активность образцов-лидеров гуминовых кислот сопоставима с препаратом сравнения тролоксом.

ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ И ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Исследование структуры методом 13С-ЯМР спектроскопии гуминовых кислот, выделенных из девяти видов торфа двумя экстрагентами, позволило выявить общие параметры и индивидуальные особенности строения их молекул.

На основании проведенных исследований антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот физико-химическими методами, охарактеризованы основные механизмы их антиоксидантного действия.

По результатам исследований физико-химических параметров (по данным 13С-ЯМР спектроскопии и физико-химических методов, которые были исследованы ранее в докторской диссертации М.В. Зыковой и опубликованы в совместных статьях) и антиоксидантной активности гуминовых кислот проведен корреляционный анализ и предложены математические модели «структура-свойство», что является теоретическим базисом для разработки систем скрининга антиоксидантной активности гуминовых кислот.

На основании результатов исследований антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот физико-химическими методами, выбраны два образца-лидера гуминовых кислот для проведения дальнейших исследований в культуре клеток.

Данные, полученные в ходе исследований в культуре клеток, показали способность образцов-лидеров гуминовых кислот преодолевать клеточные мембраны и накапливаться во внутриклеточном пространстве, а также снижать

внутриклеточный уровень окислительного стресса при его активации двумя прооксидантами сульфатом железа (II) и трет-бутилгидропероксидом с разными механизмами индукции окислительного стресса.

Диссертационное исследование выполнено при финансовой поддержке грантов РНФ 20-65-47052 «Бионаноматериалы и композиции с антимикробными и ранозаживляющими свойствами на основе гуминовых веществ» и РФФИ 18-43700014 р_а «Фармакологическое исследование специфических органических веществ торфов Томской области».

Результаты диссертационной работы используются: в учебном процессе кафедр химии (акт внедрения от 18.02.2022), фармацевтического анализа (акт внедрения от 27.09.2022) ФГБОУ ВО СибГМУ Минздрава России.

МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. В соответствии с поставленными целью и задачами исследования были выбраны современные методы физико-химического анализа параметров структуры и антиоксидантных, антирадикальных свойств гуминовых кислот, а также методы исследования образцов-лидеров в культуре клеток эмбриональных фибробластов мыши 3T3-L1. В работе использовали действующие ГОСТы и общие фармакопейные статьи согласно ГФ XIV издания. Методы физико-химического анализа параметров строения ГК 13С-ЯМР, флуоресцентная спектроскопии. Методы исследования АОА физико-химическими методами: ABTS-тест, феррозиновый тест, АРА по отношению к HO^ и к O2-% генерируемого неферментативной и ферментативной модельными системами, оценка активности ксантиноксидазы. Метод исследования цитотоксических свойств: колориметрия с нейтральным красным в культуре клеток 3T3-L1. Метод исследования способности ГК преодолевать клеточные мембраны: флуоресцентная микроскопия (клетки линии 3T3-L1). Метод исследования АОА в культуре клеток: флуоресцентный метод с использованием флуоресцентного зонда 2,7-дихлородигидрофлуоресцеиндиацетата (ДХФДА) с добавлением двух прооксидантов (FeSO4, i-BHP,).

Статистическую обработку данных проводили стандартными методами с использованием программ STATISTICA 8.0, GraphPad Prism 8.0. Все результаты

представлены в виде среднего и стандартного отклонения (M±SD). Проверку на нормальность распределения значений проводили с использованием критерия Шапиро-Уилка. Анализ уровня статистической значимости различий между выборками для группового сравнения использовали однофакторный дисперсионный анализ (one-way ANOVA) и критерий Даннета для попарных сравнений с контрольной группой. Достоверность различий считали значимой при p<0,05. Данные экспериментов по исследованию антиоксидантной активности гуминовых кислот рассчитывали как IC50 (среднеэффективная концентрация, при которой достигается 50% ингибирование/активация). Корреляционный анализ данных проводили по критерию ранговой корреляции Спирмена.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Результаты исследования физико-химических параметров строения гуминовых кислот по данным 13С-ЯМР спектроскопии.

2. Результаты исследований антиоксидантной и антирадикальной активности гуминовых кислот физико-химическими методами анализа и их цитотоксических свойств. Обоснование выбора образцов-лидеров гуминовых кислот для исследований в культуре клеток.

3. Результаты исследований способности образцов-лидеров гуминовых кислот преодолевать клеточные мембраны и снижать внутриклеточный окислительный стресс в культуре клеток.

4. Результаты корреляционного анализа и математического моделирования.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА. Автором самостоятельно проведен критический обзор литературных данных, исследование АОА ГК физико-химическими методами анализа. Отбор образцов торфа на болотах Томской области, анализ фармакогностических параметров торфа, выделение и гравиметрическое определение ГК, исследование цитотоксических свойств, способности ГК преодолевать клеточные мембраны и АОА в отношении образцов-лидеров ГК, корреляционный анализ и математическое моделирование выполнено при непосредственном личном участии автора. Исследование ГК методом 13С-ЯМР

спектроскопии выполнено в научно-исследовательской лаборатории природных гуминовых систем кафедры медицинской химии и тонкого органического синтеза ФГБОУ ВО «Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова», за что автор выражает глубокую благодарность заведующему лабораторией, доктору химических наук, профессору И.В. Перминовой и старшему научному сотруднику, кандидату юридических наук А.И. Константинову.

Автором самостоятельно проведена математическая обработка данных, написание и оформление рукописи диссертации и автореферата. Анализ и интерпретация результатов исследования проведена при непосредственном личном участии автора и научного руководителя. Подготовка печатных работ по теме диссертации проходила при непосредственном личном участии автора.

СООТВЕТСТВИЕ ДИССЕРТАЦИИ ПАСПОРТУ НАУЧНОЙ СПЕЦИАЛЬНОСТИ. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пункту 1 паспорта специальности 3.4.2. Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

СВЯЗЬ ЗАДАЧ ИССЛЕДОВАНИЯ С ПРОБЛЕМНЫМ ПЛАНОМ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ НАУК. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом НИР ФГБОУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России «Изыскание и изучение новых лекарственных средств. Вопросы фармации» (№ гос. регистрации темы 01.02.00. 101708) и комплексной программы «Инновационные технологии новых фармацевтических продуктов на основе природных биологически активных комплексов» (регистрационный номер: АААА-А16-116021010208-2 от 10.02.2016 г).

СТЕПЕНЬ ДОСТОВЕРНОСТИ И АПРОБАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. Результаты диссертационной работы и основные положения представлены и обсуждены на 11 научных конференциях: Fifth and Sixth International Conference of CIS IHSS on Humic Innovative Technologies «Humic

Substances and living systems» and «Humic Substances and Eco-Adaptive Technologies» (HIT-2019, HIT-2021) (Moscow, 2019, 2021 гг); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2018 г); XI Всероссийской научной конференции с международным участием и школы молодых ученых «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2019 г); XVIII и XX Международных научно-практических конференциях студентов и молодых ученых «Химия и химическая технология в XXI веке» имени профессора Л.П. Кулёва (Томск, 2017, 2019 гг); XXI Международной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Наука и образование» (Томск, 2017 г); Международной научно-практической конференции, посвященной памяти А.Ф. Гаммерман «Гаммермановские чтения» (Санкт-Петербург, 2019 г); I, II и III Всероссийских межвузовских GxP саммитах с международным участием «Выбор лучших. Время вперед» (Тула, Сочи, Ярославль, 2017, 2018, 2019 гг).

ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертации опубликовано 17 научных работ, из них 3 статьи в изданиях, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК при Минобрнауки России.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ. Диссертационная работа изложена на 209 страницах компьютерного текста, содержит: введение, обзор литературы (глава 1), материалы и методы исследования (глава 2); экспериментальные главы (глава 3-5), заключение, приложения; содержит 17 таблиц, 28 рисунков. Список литературы включает 306 биографических источника, из которых 47 отечественных и 259 зарубежных.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 ГЕНЕЗИС И РОЛЬ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ОРГАНИЗМА

Свободные радикалы представляют собой нестабильные химические формы, которые содержат один или несколько неспаренных электронов на своей внешней орбитали [1].

Впервые свободные радикалы были описаны Мозесом Гомбергом более века назад [20]. Долгое время считалось, что они не присутствуют в биологических системах из-за высокой реакционной способности и, как следствие, короткого времени жизни. Спустя более 30 лет Леонор Михаэлис предположил, что все реакции окисления с участием органических молекул будут опосредованы свободными радикалами несмотря на то, что данное утверждение было ошибочным, оно стимулировало интерес к роли свободных радикалов в биологических процессах [21]. В 1950-х годах было обнаружено, что свободные радикалы вовлечены в различные патологические процессы и старение [22, 23]. С тех пор знания об участии свободных радикалов в жизненных процессах значительно расширились. Долгое время и фактически до сих пор считалось, что они играют только негативную роль в организме. Данная точка зрения была подкреплена открытием группой ученых, которые описали первый защитный фермент против свободных радикалов, названный СОД [24]. В 1970-1990-е гг. понимание свободных радикалов как единственного вредного вещества для биологических систем было существенно затруднено рядом важных открытий.

Было обнаружено, что свободные радикалы участвуют в основе неспецифического иммунитета [25-27]. А именно, при фагоцитозе происходит повышенная продукция свободных радикалов в фагоцитрующих клетках с повышением потребления кислорода, называемого «дыхательный взрыв» [28].

Таким образом, способность клеток синтезировать АФК определяет бактерицидную активность фагоцитов [29].

В 1980-х годах было обнаружено, что эндотелиальные клетки сосудов продуцируют оксид азота (II) из L-аргинина [30, 31], что стало определяющим в исследовании свободных радикалов, их сигнальной функции, сначала для оксида азота (II), а затем и для АФК [32, 33]. При дальнейших исследованиях было показано, что уровень свободных радикалов регулируется гормоном инсулином [34], и высказано предположение, что они являются регуляторами основных метаболических путей [35].

Впоследствии была доказана взаимосвязь между водород пероксидом (Н2О2) и пролиферацией клеток млекопитающих, изученная на разных типах клеток [36, 37]. Например, снижение концентрации эндогенных АФК путем добавления или сверхэкспрессии АО белков подавляет пролиферацию как гладкомышечных клеток сосудов, так и опухолевых клеток [38, 39]. Важно отметить, что ингибирование продукции эндогенных АФК вызывает остановку клеточного цикла в фазе G1, показывая, что для перехода в фазу S требуются стабильные уровни АФК [36]. Продукция АФК, необходимая для передачи сигналов окислительно-восстановительного потенциала, в основном индуцируется НАДФН-оксидазой, а различные факторы роста и цитокины стимулируют продукцию АФК, активируя данный фермент [1].

Изучение свободных радикалов в биологических системах, как считают авторы [34], является одним из самых динамичных и сложных направлений по многим причинам. Основными из них являются:

1. Низкая стабильность и высокая реакционная способность свободных радикалов, приводящая к низким установившимся концентрациям.

2. Широкий спектр реакций, в которых они могут участвовать.

3. Сложное пространственно-временное распределение в цитозоле и вне клетки.

4. Зависимость от физиологического состояния организма.

5. Отсутствие технических средств для надежной оценки их абсолютных и даже относительных уровней.

Таким образом, АФК играют центральную роль в детерминации клеточного цикла в качестве вторичных мессенджеров и модификации различных сигнальных молекул [40, 41].

Генерация клеточных АФК стимулируется как экзогенными, так и эндогенными стимулами. Экзогенное образование свободных радикалов может происходить в результате воздействия загрязнителей окружающей среды, тяжелых металлов Щ, РЬ, Fe, As и др.), некоторых лекарственных препаратов (ЛП) (циклоспорин, такролимус, гентамицин, блеомицин и др.), химических растворителей, технологии приготовления пищи (копчение, гидрогенизация и термолиз жиров), сигаретный дым, алкоголь и радиация [1, 42-44]. При попадании в организм данных экзогенных веществ, они разлагаются или метаболизируются, и в качестве побочных продуктов, вследствие чего образуются свободные радикалы. Эндогенные источники в виде АФК играют более важную роль в сравнении с экзогенными [1].

В живых организмах в аэробных условиях более 90% потребляемого О2 восстанавливается непосредственно до воды цитохромоксидазой в электрон-транспортной цепи (ЭТЦ) через четырехэлектронные механизмы без высвобождения АФК [45]. Однако, если О2 подвергается последовательному одновалентному восстановлению, образуются высокореактивные радикалы кислорода 02-% НО^ и Н202 [46].

Митохондрии являются основным источником внутриклеточных АФК. В качестве конечного акцептора электронов в ЭТЦ дыхания более 90% О2 используется для производства аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриях, и около 2% О2 превращается в АФК в виде побочных продуктов дыхательной цепи [47].

Основные пути образования и выведения АФК представлены на Рисунке 1.1 Продукцию АФК стимулирует также повышение уровня ксантиноксидазы. В эндотелиальных клетках содержится около 10% ксантиноксидазы и 90%

ксантиндегидрогеназы. При ишемическом/реперфузионном повреждении тканей ксантиндегидрогеназа превращается в ксантиноксидазу [48]. В этих условия АТФ не может выделять энергию, вместо этого он будет постепенно разлагаться на аденозиндифосфат (АДФ), аденозинмонофосфат (АМФ) и гипоксантин. После реперфузии ишемической ткани повышенный уровень ксантиноксидазы преобразует избыточный гипоксантин в ксантин, а затем преобразует образовавшийся ксантин в мочевую кислоту, используя 02 в качестве акцептора электронов. Кислород восстанавливается и, в конечном итоге, образуются 02-% НО и Н2О2 [49].

Рисунок 1.1 - Основные пути образования и выведения АФК [50]

Повышение уровня катехоламинов приводит к повышению продукции АФК. Симпатическая нервная система является важной системой регуляции стресса в организме. Катехоламин, продуцируемый этой системой под действием внешнего раздражителя, играет важную роль в регулировании метаболизма. Он также может преобразовываться в АФК путем автоокисления [51].

Важным ферментом для образования внутриклеточных АФК является НАДФН-оксидаза, которая основном находится на поверхности плазматической

мембраны фагоцита и катализирует одноэлектронное восстановление О2 с образованием АФК за счет использования НАДФН в качестве донора электронов. Фермент НАДФН-оксидаза в норме бездействует, но может активироваться некоторыми стимулирующими факторами, такими как лейкотриен, эндотоксин, системой комплемента и Са(11) [52].

Еще одной группой источников АФК являются переходные металлы, например Fe и Си, которые могут изменять свою валентность, отдавая электрон и, таким образом, катализировать реакцию Габера-Вейса [53]:

Fe3+ + О2-^ Fe2+ + О2 Fe2+ + Н2О2 ^ Fe3+ + ОН- + НО

Под действием О2-^ ионы Fe(Ш), связанные с ферритином в клетках, могут высвобождаться в виде ионов Fe(II), которые могут генерировать НО^ в реакции Габера-Вейса. Данный механизм является ключевым источником образования НО^ [54].

Кислородные свободные радикалы представлены О2-% НО% НО2% RO•, ROO• и т.д. Среди них О2-^ очень нестабилен и способен самопроизвольно реагировать с самим собой с образованием Н2О2 и О2 [55]. Радикал НО^ является наиболее активным свободным радикалом кислорода и может реагировать с любой биологической молекулой [56]. Радикал НО2^ является протонированной формой О2-^ и проявляет более высокую реакционную способность, чем О2-^ [57]. Кроме того, другие активные метаболиты О2, такие как Н2О2 и !О2, также можно рассматривать как свободные радикалы кислорода, хотя они не являются истинными видами свободных радикалов. Пероксид водорода может проникать через биологические мембраны и является одним из источников высокореактивного НО^ [53]. Синглетный кислород также имеет более высокую реакционную способность и может образовываться непосредственно при освещении из О2 [58].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Братишко Кристина Александровна, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Droge, W. Free radicals in physiological control of cell function / W. Droge // Physiological reviews. - 2002. - Vol. 82, N 1. - P. 47-95.

2. Antioxidant gene therapy against neuronal cell death / J. Navarro-Yepes, L. Zavala-Flores, A. Anandhan et al. // Pharmacology & Therapeutics. - 2014. -Vol. 142. - P. 206-230.

3. Antioxidants and human diseases / P. Rajendran, N. Nandakumar, T. Rengarajan et al. // Clinica Chimica Acta. - 2014. - Vol. 436. - P. 332-347.

4. Wu, J. Q. Free radicals, antioxidant defense system, and schizophrenia / J. Q. Wu, T. R. Kosten, X. Y. Zhang // Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. - 2013. - Vol. 46. - P. 200-206.

5. Taniyama, Y. Reactive oxygen species in the vasculature / Y. Taniyama, K. K. Griendling // Hypertension. - 2003. - Vol. 42. - P. 1075-1081.

6. Меньшикова, Е.Б. Фенольные антиоксиданты в биологии и медицине / Е.Б. Меньшикова, В.З. Ланкин, Н.В. Кандалинцева. - Saarbrücken : LAP LAMBERT, 2012. - 496 с.

7. Perminova, I.V. From green chemistry and nature-like technologies towards ecoadaptive chemistry and technology / I.V. Perminova // Pure Appl. Chem. - 2019. -Vol. 91, N 5. - P. 851-864.

8. Изучение химико-токсикологических свойств гуминовых кислот низинного торфа Томской области / М. В. Гостищева, М. В. Белоусов, Р. Р. Исматова и др. // Башкирский химический журнал. - 2008. - Т. 15, № 2. -С. 67-71.

9. Зыкова, М. В. Высокомолекулярные соединения гуминовой природы -перспективные биологически активные соединения / М. В. Зыкова, Л. А. Логвинова, М. В. Белоусов // Традиционная медицина. - 2018. - Т. 2, № 53. -С. 27-38.

10. Зыкова, М.В. Методология комплексного исследования высокомолекулярных соединений гуминовой природы: дисс. ... д-ра фарм. наук / М.В. Зыкова. - Томск, 2018. - 384 с.

11. Neuroprotective effect of humic acid on focal cerebral ischemia injury: An experimental study in rats / A. Ozkan, H.M. Sen, I.Sehitoglu // Inflammation. - 2015. -Vol. 38, N 1. - P. 32-39.

12. Hepatoprotective properties of native humic acids isolated from lowland peat of Tomsk / M.V. Belousov, R.R. Akhmedzhanov, M.V. Zykova et al. // Pharm. Chem. J. - 2014. - Vol. 48, N 4. - P. 249-252.

13. Wollina, U. The response of Erythematous rosacea to ondasentron / U. Wollina // Br. J. Dermatol. - 1999. - Vol. 140, N 3. - P. 561-562.

14. Бузлама, А.В. Анализ фармакологических свойств, механизмов действия и перспектив применения гуминовых веществ в медицине / А.В. Бузлама Ю.Н. Чернов // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2010. - Т. 73, № 9. - С. 43-48.

15. Comparative evaluation of humic substances in oral drug delivery / M.A. Mirza, N. Ahmad, S.P. Agarwal et al. // Results in Pharma Sciences. - 2011. - Vol. 1, N 1. - P. 16-26.

16. Роль NO-синтазы в реализации кардиопротективного эффекта соединений гуминовой природы на модели ишемии и реперфузии изолированного сердца крыс / Т. В. Ласукова, М. В. Зыкова, М. В. Белоусов и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2018. - Т. 166, № 11. - С. 537-540.

17. Кардиоваскулярные эффекты высокомолекулярных соединений гуминовой природы / М.В. Зыкова, М.В. Белоусов, Т.В. Ласукова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017. - Т. 163, № 2. - С. 167-170.

18. Physicochemical characterization and antioxidant activity of humic acids isolated from peat of various origins / M.V. Zykova, I.A. Schepetkin, M.V. Belousov et al. // Molecules. - 2018. - Vol. 23, N 4. - P. 753.

19. Антиоксидантная активность высокомолекулярных соединений гуминовой природы / М.В. Зыкова, Л.А. Логвинова, С.В. Кривощеков и др. // Химия растительного сырья. - 2018. - № 3. - С. 239-250.

20. Gomberg, M. An instance of trivalent carbon: triphenylmethyl / M. Gomberg // Journal of the American chemical Society. - 1900. - Vol. 22, N 11. - P. 757-771.

21. Michaelis, L. Free radicals as intermediate steps of oxidation-reduction / L. Michaelis // Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology. - 1939. - Vol. 7. -P. 33-49.

22. Oxygen poisoning and X-irradiation: a mechanism in common / R. Gerschman, D.L. Gilbert, S.W. Nye et al. // Science. - 1954. - Vol. 119, N 3097. - P. 62362-62366.

23. Harman, D. Origin and evolution of the free radical theory of aging: a brief personal history, 1954-2009 / D. Harman // Biogerontology. - 2009. - Vol. 6, N 10. - P. 773-781.

24. McCord, J.M. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein) / J.M. McCord, I. Fridovich // Journal of Biological chemistry. - 1969. - Vol. 244, N 22. - P. 6049-6055.

25. Babior, B.M. Biological defense mechanisms. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent / B.M. Babior, R.S. Kipnes, J.T. Curnutte // The Journal of clinical investigation. - 1973. - Vol. 52, N 3. - P. 741-744.

26. Babior, B.M. Biological defense mechanisms. Evidence for the participation of superoxide in bacterial killing by xanthine oxidase / B.M. Babior, J.T. Curnutte, R.S. Kipnes // J. Lab. Clin. Med. - 1975. - Vol. 85, N 2. - P. 51-59.

27. Rossi, F. Mechanisms and functions of the oxygen radicals producing respiration of phagocytes / F. Rossi, V. Della Bianca, P. de Togni // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 1985. - Vol. 8, N 2. - P. 187-204.

28. Курашвили, В.А. Новые возможности предотвращения оксидативного стресса / В.А. Курашвили, Л. Майлэм // Журнал натуральной медицины. - 2001. -№ 1. - С. 7-14.

29. Lee, W.L. Phagocytosis by neutrophils / W.L. Lee, R.E. Harrison, S. Grinstein // Microbes and Infection. - 2003. - Vol. 5, N 14. - P. 1299-1306.

30. Furchgott, R.F. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadzki // Nature. - 1980.

- Vol. 288. - P. 373-376.

31. Furchgott, R.F. Endothelium-derived relaxing and contracting factors / R.F. Furchgott, P.M. Vanhoutte // FASEB J. - 1989. - Vol. 3, N 9. - P. 2007-2018.

32. Positive control of a regulon for defenses against oxidative stress and some heat-shock proteins in Salmonella typhimurium / M.F. Christman, R.W. Morgan, F.S. Jacobson, B.N. Ames // Cell - 1985. - Vol. 41, N 3. - P. 753-762.

33. Scandalios, J.G. Oxidative stress: molecular perception and transduction of signals triggering antioxidant gene defenses / J.G. Scandalios // Braz. J. Med. Biol. Res.

- 2005. - Vol. 38. - P. 995-1014.

34. Effect of insulin on hydrogen peroxide production by human polymorphonuclear leukocytes. Studies with monoclonal anti-insulin receptor antibodies, and an agonist and an inhibitor of protein kinase C / A. Spagnoli, G.L. Spadoni, G. Sesti et al. // Horm. Res. - 1995. - Vol. 43, N 6. - P. 286-293.

35. The redox-sensitive transcription factor Rap2.4a controls nuclear expression of 2-Cys peroxiredoxin A and other chloroplast antioxidant enzymes / J. Shaikhali, I. Heiber, T. Seidel et al. // BMC Plant Biol. - 2008. - Vol. 8, N 1. - P. 1-14.

36. Mitochondrial reactive oxygen species originating from Romo1 exert an important role in normal cell cycle progression by regulating p27(Kip1) expression / J.S. Chung, S.B. Lee, S.H. Park et al. // Free Radic. Res. - 2009. - Vol. 43, N 8. - P. 729737.

37. Stone, J.R. Hydrogen peroxide: a signaling messenger / J.R. Stone, S. Yang // Antioxid. Redox Signal. - Vol. 8, N 3-4. - P. 243-270.

38. Cellular responses to H2O2 and bleomycininduced oxidative stress in L6C5 rat myoblasts / D. Caporossi, S.A. Ciafre, M. Pittaluga et al. // Free Radic. Biol. Med. -2003. - Vol. 35, N 11. - P. 1355-1364.

39. Sigaud, S. H2O2 - induced proliferation of primary alveolar epithelial cells is mediated by MAP kinases / S. Sigaud, P. Evelson, B. Gonzalez-Flecha // Antioxid Redox Signal. - 2005. - Vol. 7, N 1-2. - P. 6-13.

40. Regulation ofreactive oxygen species generation in cell signaling / Y.S. Bae, H. Oh, S.G. Rhee, Y.D. Yoo // Molecules and Cells. - 2011. - Vol. 32, N 6. P. 491-509.

41. Alfadda, A. A. Reactive oxygen species in health and disease / A. A. Alfadda, R.M. Sallam // Journal of Biomedicine and Biotechnology. - 2012. - Vol. 2012. - p. 14.

42. Willcox, J. K. Antioxidants and prevention of chronic disease / J. K. Willcox, S. L. Ash, G. L. Catignani // Critical Reviews in Food Science and Nutrition. -2004. - Vol. 44, N 4. - P. 275-295.

43. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J. S. Beckman, L. Liaudet // Physiological Reviews. - 2007. - Vol. 87, N 1. - P. 315-424.

44. Genestra, M. Oxyl radicals, redox-sensitive signalling cascades and antioxidants / M. Genestra // Cellular Signalling. - 2007. - Vol. 19, N 9. - P. 1807-1819.

45. Skulachev, V.P. Mitochondria-targeted antioxidants as promising drugs for treatment of age-related brain diseases / V.P. Skulachev // J. Alzheimers Dis. - 2012. -Vol. 28, N 2. - P. 283-289.

46. Turrens, J.F. Mitochondrial formation of reactive oxygen species / J.F. Turrens // The Journal of Physiology. - 2003. - Vol. 552, N 2. - P. 335-344.

47. Hiv-1 infection and first line art induced differential responses in mitochondria from blood lymphocytes and monocytes: the ANRS EP45 'Aging' study / S. Perrin, J. Cremer, P. Roll et al. // PLoS ONE. - 2012. - Vol. 7, N 7. - P. e41129.

48. Xanthine oxidoreductase and xanthine oxidase in human cornea / J. Cejkov'a, T. Ardan, M. Filipec at al. // Histology and Histopathology. - 2002. - Vol. 17, N 3. - P. 755-760.

49. Lacy, F. Role of xanthine oxidase in hydrogen peroxide production / F. Lacy, D. A. Gough, G. W. Schmid-Sch'onbein // Free Radical Biology and Medicine. - 1998. - Vol. 25, N 6. - P. 720-727.

50. Xie, Z. Z. Hydrogen sulfide and cellular redox homeostasis / Z.Z Xie, Y. Liu, J.S. Bian // Oxidative medicine and cellular longevity. - 2016. - Vol. 2016. - P. 112.

51. Miller, J.W. Oxidative damage caused by free radicals produced during catecholamine autoxidation: protective effects of O-methylation and melatonin / J.W. Miller, J. Selhub, J.A. Joseph // Free Radical Biology and Medicine. - 1996. - Vol. 21, N 2. - P. 241-249.

52. Modulation of the rat alveolar macrophage respiratory burst by hydroperoxides is calcium dependent / C.R. Hoyal, E. Gozal, H. Zhou et al. // Archives of Biochemistry and Biophysics. - 1996. - Vol. 326, N 1. - P. 166-171.

53. Kehrer, J.P. The Haber-Weiss reaction and mechanisms of toxicity / J.P. Kehrer // Toxicology. - 2000. - Vol. 149, N 1. - P. 43-50.

54. Chen, S.X. Hydroxyl-radical production in physiological reactions. A novel function of peroxidase / S.X. Chen, P. Schopfer // European Journal of Biochemistry. -1999. - Vol. 260, N 3. - P. 726-735.

55. Fridovich, I. Superoxide radical: an endogenous toxicant / I. Fridovich // Annual Review of Pharmacology and Toxicology. - 1983. - Vol. 23, N 1. - P. 239-257.

56. Cheng, F.-C. Hydroxyl radical in living systems and its separation methods / F.-C. Cheng, J.-F. Jen, T.-H. Tsai // Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. - 2002. - Vol. 781, N. 1-2. - P. 481496.

57. Bielski, B.H.J. Highlights of current research involving superoxide and perhydroxyl radicals in aqueous solutions / B. H. J. Bielski, D. E. Cabelli // International Journal of Radiation Biology. - 1991. - Vol. 59, N 2. - P. 291-319.

58. Epe, B. Genotoxicity of singlet oxygen / B. Epe // Chemico-Biological Interactions. - 1991. - Vol. 80, N 3. P. 239-260.

59. Free Radicals in Biology and Medicine (2nd ed.) / B. Halliwell, J.M.C. Gutteridge // Oxford, UK: Clarendon. - 1989.

60. Sies, H. Strategies of antioxidant defense / H. Sies // Eur J Biochem. - 1993. - Vol. 215, N 2. - P. 213-219.

61. Lushchak, V. I. Free radicals, reactive oxygen species, oxidative stress and its classification / V. I. Lushchak // Chemico-biological interactions. - 2014. - Vol. 224. - P. 164-175.

62. Girotti, AW. Mechanisms of lipid peroxidation / A.W. Girotti // Journal of free radicals in biology & medicine. - 1985. - Vol. 1, N 2. - P. 87-95.

63. Girotti, AW. Lipid hydroperoxide generation, turnover, and effector action in biological systems / A.W. Girotti // Journal of lipid research. - 1998. - Vol. 39, N 8. -1529-1542.

64. Convergence of the 5-LOX and COX-2 pathways: heme-catalyzed cleavage of the 5S-HETE-derived diendoperoxide into aldehyde fragments / M. Griesser, W.E. Boeglin, T. Suzuki et al. // Journal of lipid research. - 2009. - Vol. 50, N 12. - P. 24552462.

65. Advanced lipid peroxidation end products in oxidative damage to proteins. Potential role in diseases and therapeutic prospects for the inhibitors / A. Negre-Salvayre, C. Coatrieux, C. Ingueneau et al. // British journal of pharmacology. - 2008. - Vol. 153, N 1. - P. 6-20.

66. Pathological aspects of lipid peroxidation / A. Negre-Salvayre, N. Auge, V. Ayala et al. // Free radical research. - 2010. - Vol. 44, N 10. - P. 1125-1171.

67. Immunohistochemical detection of 4-hydroxynonenal protein adducts in Parkinson disease / A. Yoritaka, N. Hattori, K. Uchida et al. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1996. - Vol. 93, N 7. - P. 26962701.

68. Dexter, D.T. Basal lipid peroxidation in substantia nigra is increased in Parkinson's disease / D.T. Dexter, C.J. Carter, F.R. Wells // Journal of neurochemistry. -1989. - Vol. 52, N 2. - P. 381-389

69. Role of 4-hydroxynonenal-protein adducts in human diseases / G. Barrera, S. Pizzimenti, E.S. Ciamporcero et al. // Antioxidants & redox signaling. - 2015. - Vol. 22, N 18. - P. 1681-1702.

70. Raghavan, S. Proinflammatory effects of malondialdehyde in lymphocytes / S. Raghavan, G. Subramaniyam, N. Shanmugam // Journal of leukocyte biology. - 2012.

- Vol. 92, N 5. - P. 1055-1067.

71. Lipid peroxidation-derived 4-hydroxynonenal-modified proteins accumulate in human facial skin fibroblasts during ageing in vitro / P. Jorgensen, L. Milkovic, N. Zarkovic et al. // Biogerontology. - 2014. - Vol. 15, N 1. - P. 105-110.

72. Potentiation of amyloid-beta peptide neurotoxicity in human dental-pulp neuron-like cells by the membrane lipid peroxidation product 4-hydroxynonenal / G. Testa, P. Gamba, F. Di Scipio et al. // Free radical biology & medicine. - 2012. - Vol. 53, N 9. - P. 1708-1717.

73. Hydroxynonenalgenerated crosslinking fluorophore accumulation in Alzheimer disease reveals a dichotomy of protein turnover / X. Zhu, R.J. Castellani, P.I. Moreira et al. // Free radical biology & medicine. - 2012. - Vol. 52, N 3. - P. 699-704.

74. Cytochrome c acts as a cardiolipin oxygenase required for release of proapoptotic factors / V.E. Kagan, V.A. Tyurin, J. Jiang et al. // Nature chemical biology.

- 2005. - Vol. 1, N 4. - P. 223-232.

75. Ma, Z.A. The role of peroxidation of mitochondrial membrane phospholipids in pancreatic beta -cell failure / Z.A. Ma // Current diabetes reviews. -2012. - Vol. 8, N 1. - P. 69-75.

76. Jiang, X. Cytochrome C-mediated apoptosis / X. Jiang, X. Wang // Annual review of biochemistry. - 2004. - Vol. 73. - P. 87-106.

77. Lipid peroxidation and antioxidant status in colorectal cancer / E. Skrzydlewska, S. Sulkowski, M. Koda et al. // World journal of gastroenterology: WJG.

- 2005. - Vol. 11, N 3. - P. 403-406.

78. 4-Hydroxy-2-nonenal induces apoptosis by inhibiting AKT signaling in human osteosarcoma cells / G.R. Ji, N.C. Yu, X. Xue et al. // TheScientificWorldJournal.

- 2014. - Vol. 2014. - P. 873525.

79. 4-Hydroxynonenal promotes growth and angiogenesis of breast cancer cells through HIF-1alpha stabilization / Y.P. Li, F.G. Tian, P.C. Shi et al. // Asian Pacific journal of cancer prevention. - 2014. - Vol. 15, N 23. - P. 10151-10156.

80. Correlation of serum toll like receptor 9 and trace elements with lipid peroxidation in the patients of breast diseases / K. Karki, D. Pande, R. Negi et al. // Journal of trace elements in medicine and biology: organ of the Society for Minerals and Trace Elements. - 2015. - Vol. 30. - P. 11-16.

81. Glutathione peroxidase, glutathione-Stransferase, catalase, xanthine oxidase, Cu-Zn superoxide dismutase activities, total glutathione, nitric oxide, and malondialdehyde levels in erythrocytes of patients with small cell and non-small cell lung cancer / H. Kaynar, M. Meral, H. Turhan et al. // Cancer letters. - 2005. - Vol. 227, N 2.

- P. 133-139.

82. Kaur, J. Salivary 8-hydroxy-2- deoxyguanosine, malondialdehyde, vitamin

C, and vitamin E in oral pre-cancer and cancer: diagnostic value and free radical mechanism of action / J. Kaur, C. Politis, R. Jacobs // Clinical oral investigations. - 2015.

- Vol. 20, N 2. - P. 315-319.

83. Ames, B.N. Endogenous oxidative DNA damage, aging, and cancer / B.N. Ames // Free radical research communications. - 1989. - Vol. 7, N 3-6. - P. 121-128.

84. Dehennaut, V. DNA double-strand breaks lead to activation of hypermethylated in cancer 1 (HIC1) by SUMOylation to regulate DNA repair / V. Dehennaut, I. Loison, M. Dubuissez // The Journal of biological chemistry. - 2013. - Vol. 288, N 15. - P. 10254-10264.

85. Hot spots of DNA double-strand breaks and genomic contacts of human rDNA units are involved in epigenetic regulation / N.A. Tchurikov, D.M. Fedoseeva,

D.V. Sosin et al. // Journal of molecular cell biology. - 2015. - Vol. 7, N 4. - P. 366-382.

86. Caldecott, K.W. Single-strand break repair and genetic disease / K.W. Caldecott // Nature reviews Genetics. - 2008. - Vol. 9, N 8. - P. 619-631.

87. Studies on genomic DNA topology and stability in brain regions of Parkinson's disease / M.L. Hegde, V.B. Gupta, M. Anitha et al. // Archives of biochemistry and biophysics. - 2006. - Vol. 449, N 1-2. - P. 143-156.

88. Jeppesen, D.K. DNA repair deficiency in neurodegeneration / D.K. Jeppesen, V.A. Bohr, T. Stevnsner // Progress in neurobiology. - 2011. - Vol. 94, N 2. -P. 166-200.

89. Ultrasensitive sequencing reveals an age-related increase in somatic mitochondrial mutations that are inconsistent with oxidative damage / S.R. Kennedy, J.J. Salk, M.W. Schmitt et al. // PLoS genetics. - 2013. - Vol. 9, N 9. - P. e1003794.

90. Mitochondrial DNA mutations, oxidative stress, and apoptosis in mammalian aging / G.C. Kujoth, A. Hiona, T.D. Pugh et al. // Science. - 2005. - Vol. 309, N 5733. - P. 481-484.

91. Free radicals and antioxidants in cardiovascular health and disease / T. Bahorun, M. A. Soobrattee, V. Luximon-Ramma et al. // Internet Journal of Medical Update. - 2006. - Vol. 1, N 2. - P. 25-41.

92. Hoshino, Y. Redox-based therapeutics for lung diseases / Y. Hoshino, M. Mishima // Antioxidants & Redox Signaling. - 2008. - Vol. 10, N 4. - P. 701-704.

93. Mahajan, A. Antioxidants and rheumatoid arthritis / A. Mahajan, V. R. Tandon // Journal of Indian Rheumatology Association. - 2004. - Vol. 12. - P. 139-142.

94. Galle, J. Oxidative stress in chronic renal failure / J. Galle // Nephrology, Dialysis, Transplantation. - 2001. - Vol. 16, N 11. - P. 2135-2137.

95. Valko, M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer / M. Valko, C. J. Rhodes, J. Moncol // Chemico-Biological Interactions. - 2006. -Vol. 160, N 1. - P. 1-40.

96. Коровина, Н.А. Применение антиоксидантов в педиатрической практике / Н.А. Коровина, И.Н. Захарова, Е.Г. Обыночная // Consilium-medicum. -2003. - Vol. 5, N 9. - P. 23-25.

97. Суханова Г.А., Серебров В.Ю. Биохимия клетки. — Томск: Чародей, 2000. — С. 91-142.

98. Valko, M. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, M. Mazur // Intern J Biochem Cell Biol. -2007. - Vol. 39, N 1. - P. 44-84.

99. Miller, A.F. Superoxide dismutases: ancient enzymes and new insights / A.F. Miller // FEBS Letters. - 2012. - Vol. 586, N 5. - P. 585-595.

100. Lushchak, V.I. Catalases protect cellular proteins from oxidative modification in Saccharomyces cerevisiae / V.I. Lushchak, D.V. Gospodaryov // Cell Biology International. - 2005. - Vol. 29, N 3. - P. 187-192.

101. Prasad, C.V.B. Erythrocyte glutathione peroxidase, glutathione reductase activities and blood glutathione content in leprosy / C.V.B. Prasad, M.V. Kodliwadmath,

G.B. Kodliwadmath // Journal of Infection. - 2008. - Vol. 56, N 6. - P. 469-473.

102. Christophersen, B.O. Formation of monohydroxy-polyenic fatty acids from lipid peroxides by glutathione peroxidase / B.O. Christophersen // Biochim. Biophys. Acta. - 1968. - Vol.164, N 1. - P. 35-46.

103. Stabilization of all-trans retinol by loading lipophilic antioxidants in solid lipid nanoparticles / J.P. Jee, S.J. Lim, J.S. Park et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2006. - Vol. 63, N 2. - P. 134-139.

104. Turunen, M. Metabolism and function of coenzyme Q / M. Turunen, J. Olsson, G. Dallner // Biochim. Biophys. Acta. - 2004. - Vol. 1660, N 1-2. - P. 171-199.

105. Kand'ar, R. Monitoring of antioxidant properties of uric acid in humans for a consideration measuring of levels of allantoin in plasma by liquid chromatography / R. Kand'ar, P. Zakova, V. Muzakova // Clin. Chim. Acta. - 2006. - Vol. 365, N 1-2. - P. 249-256.

106. Carr, A.C. Does vitamin C act as pro-oxidant under physiological conditions? / A.C. Carr, B. Frei // FASEB Journal. - 1999. - Vol. 13, N 9. - P. 10071024.

107. Genistein protects prostate cells against hydrogen peroxideinduced DNA damage and induces expression of genes involved in the defence against oxidative stress / M. Raschke, I. R. Rowland, P. J. Magee et al. // Carcinogenesis. - 2006. - Vol. 27, N 11. - P. 2322-2330.

108. Ascorbic acid induces apoptosis in adult T-cell leukemia / S. Harakeh, M. Diab-Assaf, J.C. Khalife et al. // Anticancer Research. - Vol. 27, N 1A. - P. 289-298.

109. Reactive oxygen species mediate crosstalk between NF-kappaB and JNK /

H. Nakano, A. Nakajima, S. Sakon-Komazawa et al. // Cell Death and Differentiation. -2006. - Vol. 13, N 5. - P. 730-737.

110. Antiproliferative effect of ascorbic acid is associated with the inhibition of genes necessary to cell cycle progression / S. Belin, F. Kaya, G. Duisit et al. // PLoS One. - 2009. - Vol. 4, N 2. - P. e4409.

111. Carotenoids: biochemistry, pharmacology and treatment / A. Milani, M. Basirnejad, S. Shahbazi et al. // British journal of pharmacology. - 2017. - Vol. 174, N 11. - P. 1290-1324.

112. Burton, G.W. Vitamin E: antioxidant activity, biokinetics, and bioavailability / G.W. Burton, M.G. Traber // Annu. Rev. Nutr. - 1990. - Vol. 10, N 1. -P. 357-382.

113. Atalay, M. Diabetes, oxidative stress and physical exercise / M. Atalay, D.E. // Laaksonen Journal of Sports Science and Medicine. - 2002. - Vol. 1, N 1. - P. 1-14.

114. Vervoort, L.M.T. The potent antioxidant activity of the vitamin K cycle in microsomal lipid peroxidation / L.M.T. Vervoort, J.E. Ronden, H.H.W. Thijssen // Biochem. Pharmacol. - 1997. - Vol. 54, N 8. - P. 871-876.

115. Pandey, A. K. Anti-staphylococcal activity of a pan-tropical aggressive and obnoxious weed Parihenium histerophorus: an in vitro study / A. K. Pandey // National Academy Science Letters. - 2007. - Vol. 30, N 11-12. - P. 383-386.

116. Kumar, S. Phenolic content, reducing power and membrane protective activities of Solanum xanthocarpum root extracts / S. Kumar, A. K. Pandey // Vegetos-An International Journal of Plant Research. - 2013. - Vol. 26. - P. 301-307.

117. Kumar, S. Calotropis procera root extract has capability to combat free radical mediated damage / S. Kumar, A. Gupta, A. K. Pandey // ISRN Pharmacology. -2013. - Vol. 2013. - P. 1-8.

118. Prochazkova, D. Antioxidant and prooxidant properties of flavonoids / D. Prochazkova, I. Bousova, N. Wilhelmova // Fitoterapia. - 2011. - Vol. 82, N 4. - P. 513523.

119. Antioxidant properties of 4-vinyl derivatives of hydroxycinnamic acids / P. Terpinc, T. Polak, N. Segatin et al. // Food Chem. - 2011. - Vol. 128, N 1. - P. 62-69.

120. Tabassum, A. Ingestion of selenium and other antioxidants during prostate cancer radiotherapy: a good thing? / A. Tabassum, R.G. Bristow, V. Venkateswaran // Cancer Treat. Rev. - 2010. - Vol. 36, N 3. - P. 230-234.

121. Влияние гуминовых веществ пелоидов на процессы свободнорадикального окисления / Н.П. Аввакумова, А.В. Жданова, М.Н. Глубокова и др. // Известия Самарского научного центра Российской академии наук. - 2011. - Т. 13, № 1. - С. 1960-1963.

122. Механизм действия препаратов гуминовых веществ / В.С. Бузлама, В.Н. Долгополов, А.В. Сафонов, С.В. Бузлама // Сборник докладов конференции «Итоги и перспективы применения гуминовых препаратов в продуктивном животноводстве, коневодстве и птицеводстве». - Москва, 2006. - С. 24-35.

123. Бузлама, А.В. Изучение мембранотропной активности солей гуминовых кислот леонардита / A.B. Бузлама // Сборник статей Всероссийской науч.-практич. конф. с международн. участием «От фундаментальных исследований - к инновационным медицинским технологиям». - Санкт-Петербург, 2010. - С. 15-16.

124. Изучение антитоксических свойств солей гуминовых кислот в экспериментальных исследованиях / A.B. Бузлама, Ю.Н. Чернов, Ю.М. Дронова и др. // Научные ведомости БЕЛГУ. - 2011. - Т. 16, № 22. - С. 214-221.

125. Бузлама, A.B. Изучение гипогликемических и антидиабетических свойств гуматов различного происхождения в эксперименте / A.B. Бузлама, Ю.Н. Чернов, А.И. Сливкин // Вестник Воронежского государственного университета. -2010. - № 1. - С. 140-145.

126. Гуминовые кислоты торфа - перспективные биологически активные веществ с антиоксидантной активностью для разработки протекторных средств / К.А. Братишко, М.В. Зыкова, В.В. Иванов и др. // Химия растительного сырья. -2021. - № 1. - С. 287-298.

127. Антиоксидантная активность серебросодержащих бионанокомпозиций на основе гуминовых веществ в культуре клеток / Е.Е. Буйко, М.В. Зыкова, В.В.

Иванов и др. // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2021. - Т. 10, № 4. - С. 46-53.

128. Лотош, Т.Д. Экспериментальные основы и перспективы использования препаратов гуминовых кислот из торфа в медицине и сельскохозяйственном производстве / Т.Д. Лотош // Биологические науки. - 1991. - № 10. - С. 99-103.

129. Renoprotective effect of humic acid on renal ischemia-reperfusion injury: An experimental study in rats / A. Akbas, C. Silan, M.T. Gulpinar et al. // Inflammation. - 2015. - Vol. 38, N 6. - P. 2042-2048.

130. Effect of native humic acids from Tomsk region lowland peat on mitochrondrial oxidative phosphorylation under hypoxic conditions / M.V. Belousov, R.R. Akhmedzhanov, M.V. Zykova et al. // Pharm. Chem. J. - 2015. - Vol. 49, N 4. - P. 250-253.

131. Induction of oxidative stress by humic acid through increasing intracellular iron: a possible mechanism leading to atherothrombotic vascular disorder in blackfoot disease / R.J. Gau, H.L. Yang, J.L. Suen et al. // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2001. - Vol. 283, N 4. - P. 743-749.

132. A systematic study of the antioxidant capacity of humic substances against peroxyl radicals: Relation to structure / O.I. Klein, N.A. Kulikova, A.I. Konstantinov et al. // Polymers. - 2021. - Vol. 13, N 19. - P. 3262.

133. Maslinski, C. The influence of Tolpa peat preparation on rat liver regeneration / C. Maslinski, W.A. Fogel, W. Andjewski // Acta Pol. Pharm. - 1995 - Vol. 50, N 4-5. - P. 413-416.

134. The research on antioxidative properties of TOLPA Peat Preparation and its fractions / D. Piotrowska, A. Dlugosz, K. Witkiewicz et al. // Acta Pol. Pharm. - 2000. -Vol. 57. - P. 127-129.

135. The relative abundance of oxygen alkyl-related groups in aliphatic domains is involved in the main pharmacological-pleiotropic effects of humic acids / V. Vetvicka, A. Vashishta, M. Fuentes et al. // J. Med. Food. - 2013. - Vol. 16, N 7. - P. 625-632.

136. Effects of humic acid in vitro / J. Vaskova, B. Velika, M. Pilatova et al. // In Vitro Cell Dev Biol. - 2011. - Vol. 47, N 5-6. - P. 378-382.

137. Visser, S.A. Effects of humic substances on higher animals and man; the possible use of humic compounds in medical treatments / S.A. Visser // International Humic Substances Society meeting. Sevilla. - 1988. - Vol. 27. - P. 89-135.

138. Вернадский В.И. Биогеохимические очерки. 1922-1932. М.-Л.: Изд-во АН СССР, 1940. 250 c.

139. Pena-Mendes, E.M. Humic substances-compounds of still unknown structure:applications in agriculture, industry, environment, and biomedicine / E.M. Pena-Mendes, J. Havel, J. Patoska // J. Appl. Biomed. - 2005. - Vol. 3. - P. 13-24.

140. Graber, E.R. Atmospheric HULIS: How humic-like are they? A comprehensive and critical review / E.R. Graber, Y. Rudich // Atmospheric Chemistry and Physics. - 2006. - Vol. 6. - P. 729-753.

141. Попов, А.И. Гуминовые вещества: свойства, строение, образование / А.И. Попов. - Санкт-Петербург : Изд-во С.-Петерб. ун-та, 2004. - 248 с.

142. Орлов, Д.С. Гуминовые вещества в биосфере / Д.С. Орлов // Соровский образовательный журнал. - 1997. - № 2. - С. 56-63.

143. Hayes, M.H.B. Considerations of compositions and aspects of structures of Humic Substances / M.H.B. Hayes, R.L. Malcolm // Humic Substances and Chemical Contaminants, Soil Sci. Soc. Am. J. - 2001. - P. 3-39.

144. Hayes, M.H.B. Procedures for the isolation and fractionation of humic substances / M.H.B Hayes, C.L. Graham // Humic Substances: Versatile Components of Plants, Soil and Water, The Royal Society of Chemistry. - 2000. - P. 91-109.

145. Комиссаров, И.Д. Извлечение гуминовых веществ из органогенных пород / И.Д. Комиссаров, И.И. Виленский, О.И. Федченко. - Тюмень, 1974. - С. 1033.

146. Перминова, И.В. Анализ, классификация и прогноз свойств гумусовых кислот : дисс. ... д-ра хим. наук / И.В. Перминова. - Москва, 2000. - 314 с.

147. Физико-химические свойства гуминовых веществ торфа и бурого угля / Л.Г. Сивакова, Н.П. Лесникова, Н.М. Ким и др. // Химия твердого топлива. - 2011. - № 1. - С. 3-8.

148. Stevenson, F.J. Humus chemistry: genesis, composition, reactions / The supramolecular structure of humic substances / F.J. Stevenson // New York : Wiley&Sons, 1994. - 496 p.

149. Попов, А.И. Биологическая активность и биохимия гуминовых веществ. Часть 1. Биохимический аспект (обзор литературы) / А.И. Попов, В.Н. Зеленков, Т.В. Теплякова // Вестник Российской академии естественных наук. -2016. - Т. 16, № 1. - С. 11-18.

150. Piccolo, A. The supramolecular structure of humic substances / A. Piccolo // Soil science. - 2001. - Vol. 166, N 11. - P. 810-832.

151. Molecular structures and associations of humic substances in the terrestrial environment / A.J. Simpson, W.L. Kingery, M. H. B. Hayes et al. // Naturwissenschaften. - 2002. - Vol. 89, N 2. - P. 84-88.

152. Molecular weight and shape of humic acid from sedimentation and diffusion measurements on fractionated extracts / R.S. Cameron, B.K. Thornton, R.S. Swift et al. // J. Soil Sci. - 1972. - Vol. 23, N 4. - P. 394-408.

153. Burdon, J. Are the traditional concepts of the structures of humic substances realistic? / J. Burdon // Soil Sci. - 2001. - Vol. 166, N 11. - P. 752-769.

154. Von Wandruszka, R. Humic acid pseudomicelles in dilute aqueous solution: Fluorescence and surface tension measurements / R. von Wandruszka, R.R. Engebretson, L. M. Yates // Royal Society of Chemistry: Cambridge, U.K. - 1999. - Vol. 247. - P. 7986.

155. Nebbioso, A. Basis of a humeomics science: chemical fractionation and molecular characterization of humic biosuprastructures / A. Nebbioso, A. Piccolo // Biomacromolecules. - 2011. - Vol. 12, N 4. - P. 1187-1199.

156. Wershaw, R.L. Size and shape of humic substances by scattering techniques / R.L. Wershaw // Humic substances in soil, sediment and water / eds. by Aiken G.R. et al. - New York : John Wiley&Sons, 1985. - P. 545-595.

157. Sposito, G. Sorption of trace metals by humic materials in soils and natural waters / G. Sposito, J. H. Weber // Crit. Rev. Environ. Control. - 1986. - Vol.16, N 2. -P. 193-229.

158. Maccarthy, P. The principles of humic substances: an introduction to the first principle / P. Maccarthy // Soil Sci. - Vol. 166, N 11. - P. 738-751.

159. High-precision frequency measurements: indispensable tools at the core of the molecular-level analysis of complex systems / N. Hertkorn, C. Ruecker, M. Meringer et al. // Analyt. Bioanalyt. Chem. - 2007. - Vol. 389, N 5. - P. 1311-1327.

160. Kleinhempel, D. Ein beitrag zur theorie des Huminstoffzustandes / D. Kleinhempel // Archives of Agronomy and Soil Science. - 1970. - Vol. 14. - P. 3-14.

161. Kim, S. Graphical method for analysis of ultrahigh-resolution broadband mass spectra of natural organic matter, the van Krevelen diagram / S. Kim, R.W. Kramer, P.G. Hatcher // Anal. Chem. - 2003. - Vol. 75, N 20. - P. 5336-5344.

162. Zherebker, A. Molecular compositions of humic acids extracted from leonardite and lignite as determined by Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry / A. Zherebker, Yu.I. Kostyukevich, A.S. Kononikhin // Mendeleev Commun. - 2016. - Vol. 26, N 5. - P. 446-448.

163. Synthesis of model humic substances: a mechanistic study using controllable H/D exchange and Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry / A. Zherebker, D. Airapetyan, A. S. Konstantinov at al. // Analyst. - 2015. - Vol. 140, N 13.

- P. 4708-4719.

164. Schnitzer, M. Recent findings on the characterization of humic substances extracted from soils from widely differing climatic zones / M. Schnitzer // Symposium of Organic Matter Studies Braunschweig Int. Atomic Energy Agence Viena. - 1977. - N 2.

- P. 117-131.

165. Quinone moieties act as electron acceptors in the reduction of humic substances by humics-reducing microorganisms / D.T. Scott, D.M. McKnight, E.L. Blunt-Harris et al. // Environ. Sci. Technol. - 1998. - Vol. 32, N 19. - P. 2984-2989.

166. Antioxidant properties of humic substances / M. Aeschbacher, C. Graf, R.P. Schwarzenbach et al. // Environ. Sci. Technol. - 2012. - Vol. 46, N 9. - P. 4916-4925.

167. Von Wandruszka, R. Humic acids: their detergent qualities and potential uses in pollution remediation / R. Von Wandruszka // Geochem. Trans. - 2000. - Vol. 1, N 1. - P. 1-6.

168. Prado, A.G.S. Aspects of protonation and deprotonation of humic scid durface on molecular conformation / A.G.S. Prado, J. Pertusatti, A.R. Nunes // J. Braz. Chem. Soc. - 2011. - Vol. 22, N 8. - P. 1478-1483.

169. Klucakova, M. Solubility and dissociation of lignitic humic acids in water suspension / M. Klucakova, M. Pekar // Colloids Surf A Physicochem. Eng. Asp. - 2005. - Vol. 252, N 2-3. - P. 157-163.

170. Chen, Y. Soil organic matter interactions with trace elements / Y. Chen, F.J. Stevenson // The Role of Organic Matter in Modern Agriculture. - 1986. - P. 73-116.

171. Yates, L.M. Decontamination of polluted water by treatment with a crude humic acid blend / L.M. Yates, R. von Wandruszka // Environ. Sci. Technol. - 1999. -Vol. 33, N 12. - P. 2076-2080.

172. Antioxidant properties of phenolic compounds / C.A. Rice-Evans, N.J. Miller, G. Paganga et al. // Trends Plant Sci. - 1997. - Vol. 2, N 4. - P. 152-159.

173. Litvin, V.A. Spectroscopy study of silver nanoparticles fabrication using synthetic humic substances and their antimicrobial activity / V.A. Litvin, B.F. Minaev // Spectrochim. Acta A Mol. Biomol. Spectrosc. - 2013. - Vol. 108. - P. 115-122.

174. Antihypoxic activity of native humic acids of Tomsk lowland peat / M.V. Belousov, R.R. Akhmedzhanov, M.V. Zykova et al. // Pharm. Chem. J. - 2014. - Vol. 48, N 2. - P. 97-99.

175. Antioxidant activity of liquid products of heat-treated sapropels / V.E. Vysokogorskii, A.A. Nozdrunova, G.V. Plaksin et al. // Pharmaceutical chemistry journal. - 2009. - Vol. 43, N 4. - P. 191-194.

176. Antioxidant Activity/Capacity Measurement. 1. Classification, Physicochemical Principles, Mechanisms, and Electron Transfer (ET)-Based Assays / R. Apak, M. Özyürek, K. Gûçlû et al. // J Agric Food Chem. - 2016. - Vol. 64, N 5. - P. 997-1027.

177. Antioxidant Activity/Capacity Measurement. 2. Hydrogen Atom Transfer (HAT)-Based, Mixed-Mode (Electron Transfer (ET)/HAT), and Lipid Peroxidation Assays / R. Apak, M. Özyürek, K. Gûçlû et al. // E. J. Agric. Food Chem. - 2016 - Vol. 64, N 5. - P. 1028-1045.

178. Relevance and standardization of in vitro antioxidant assays: ABTS, DPPH, and Folin-Ciocalteu / H. Abramovivc, B. Grobin, N.P. Ulrih et al. // J. Chem. - 2018. -Vol. 2018. - P. 4608405.

179. Total antioxidant capacity-Relevance, methods and clinical implications / S. Gupta, R. Finelli, A. Agarwal et al. // Andrologia. - 2020. - Vol. 53, N 2. - P. e13624.

180. Erel, O. A novel automated direct measurement method for total antioxidant capacity using a new generation, more stable ABTS radical cation / O. Erel // Clin. Biochem. - 2004. - Vol. 37, N 4. - P. 277-285.

181. Antioxidant activity applying an improved ABTS radical cation decolorization assay / R.R.N. Pellegrini, A. Proteggente, A. Pannala et al. // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 26, N 9-10. - P. 1231-1237.

182. Foti, M.C. Electron-transfer reaction of cinnamic acids and their methyl esters with the DPPH radical in alcoholic solutions / M.C. Foti, C. Daquino, C. J. Geraci // Org. Chem. - 2004. - Vol. 69, N 7. - P. 2309-2314.

183. Berker, K.I. Comparative Evaluation of Fe(III) Reducing Power-Based Antioxidant Capacity Assays in the Presence of Phenanthroline, Batho-Phenanthroline, Tripyridyltriazine (FRAP), and Ferricyanide Reagents / K.I. Berker, K.G. Izzet Tor, R.Apak // Talanta. - 2007. - Vol. 72, N 3. - P. 1157-1165.

184. Novel total antioxidant capacity index for dietary polyphenols and vitamins C and E, using their cupric ion reducing capability in the presence of neocuproine: CUPRAC method / R. Apak, K. Gûçlû, M.Özyürek et al. // J. Agric. Food Chem. - 2004. - Vol. 52, N 26. - P. 7970-7981.

185. A comprehensive review of CUPRAC methodology / M. Özyürek, K.Gûçlû, E. Tütem et al. // Anal. Methods. - 2011. - Vol. 3, N 11. - P. 2439-2453.

186. Ozyurt, D. Determination of total antioxidant capacity by a new spectrophotometric method based on Ce(IV) reducing capacity measurement / D. Ozyurt, B. Demirata, R. Apak // Talanta. - 2007. - Vol. 71, N 3. - P. 1155-1165.

187. De Queiroz Ferreira, R. Electrochemical determination of the antioxidant capacity: the ceric reducing/antioxidant capacity (CRAC) assay / R. de Queiroz Ferreira,

L.A. Avaca // Electroanalysis: An International Journal Devoted to Fundamental and Practical Aspects of Electroanalysis. - 2008. - Vol. 20, N 12. - P. 1323-1329.

188. Spectroscopic characterization of the structural and functional properties of natural organic matter fractions / J.C. Chen, B. Gu, E.J. LeBoeuf et al. // Chemosphere. -2002. - Vol. 48, N 1. - P. 59-68.

189. Solutions to decrease a systematic error related to AAPH addition in the fluorescence-based ORAC assay / E. Mellado-Ortega, I. Zabalgogeazcoa, B.R.V. de Aldana et al. // Anal. Biochem. - 2017. - Vol. 519. - P. 27-29.

190. Assays for hydrophilic and lipophilic antioxidant capacity (oxygen radical absorbance capacity (ORACFL) of plasma and other biological and food samples / R.L. Prior, A. Hoang, L. Gu et al. // J. Agric. Food Chem. - 2003. - Vol. 51, N 11. - P. 32733279.

191. Quantitative measurement of the total, peroxyl radical-trapping antioxidant capability of human blood plasma by controlled peroxidation. The important contribution made by plasma proteins / D.D. Wayner, G.W. Burton, K.U. Ingold et al. // FEBS Lett. -1985. - Vol. 187, N 1. - P. 33-37.

192. Rational design of fluorescein-based fluorescent probes. Mechanism-based design of a maximum fluorescence probe for singlet oxygen / K. Tanaka, T. Miura, N. Umezawa et al. // J. Am. Chem. Soc. - 2001. - Vol. 123, N 11. - P. 2530-2536.

193. Chemiliminescence determination of lipid hydroperoxides in biological fluids / E.V. Proskurnina, A.A. Dzhatdoeva, E.N. Lobichenko et al. // J. Anal. Chem. -2017. - Vol. 72, N 7. - P. 751-755.

194. Tissue chemiluminescence as a method of evaluation of superoxide radical producing ability of mitochondria / A.A. Dzhatdoeva, A.M. Polimova, E.V. Proskurnina et al. // Bull. Russ. State Med. Univ. - 2016. - N 1. - P. 49-55.

195. Ordoudi, S.A. Crocin bleaching assay (CBA) in structure-radical scavenging activity studies of selected phenolic compounds / S.A. Ordoudi, M.Z. Tsimidou // J. Agric. Food Chem. - 2006. - Vol. 54, N 25. - P. 9347-9356.

196. Korotkova, E.I. Study of antioxidant properties by voltammetry / E.I. Korotkova, Y.A. Karbainov, A.V. Shevchuk // J. Electroanal.Chem. - 2002. - Vol. 518, N 1. - P. 56-60.

197. Determination of the antioxidant activity of plant extracts by means of cathode voltammetry / E.I. Korotkova, O.A. Avramchik, M.S. Yusubov et al. // Pharm. Chem. J. - 2003. - Vol. 37, N 9. - P. 511-512.

198. Synthesis and biological evaluation of 6-nitro-1,2,4-triazoloazines containing polyphenol fragments possessing antioxidant and antiviral activity / E.N. Ulomskiy, A.V. Ivanova, E.B. Gorbunov et al. // Bioorganic Med. Chem. Lett. - 2020. -Vol. 30, N 13. - P. 127216.

199. Peroxidase-based biosensor as a tool for a fast evaluation of antioxidant capacity of tea / L.D. Mello, A.A. Alves, D.V. Macedo et al. // Food Chem. - 2005. -Vol. 92, N 3. - P. 515-519.

200. Oliveira, R. Electrogenerated HO radical reactions: The role of competing reactions on the degradation kinetics of hydroxy-containing aromatic compounds / R. Oliveira, D. Geraldo, F. Bento et al. // Electrochim. Acta. - 2014. - Vol. 135. - P. 19-26.

201. Antioxidant activity of wines determined by a polarographic assay based on hydrogen peroxide scavenge / S. Gorjanovic, M. Novakovic, N. Potkonjak et al. // J. Agric. Food Chem. - 2010. - Vol. 58, N 8. - P. 4626-4631.

202. Ivanova, A. Study of antioxidant properties of agents from the perspective of their action mechanisms / A. Ivanova, E. Gerasimova, E. Gazizullina // Molecules. -2020. - Vol. 25, N 18. - P. 4251.

203. Lopes, G.K.B. Polyphenol tannic acid inhibits hydroxyl radical formation from Fenton reaction by complexing ferrous ions / G.K.B. Lopes, H.M. Schulman, M. Hermes-Lima // Biochim. Biophys. Acta. - 1999. - Vol. 1472, N 1-2. - P. 142-152.

204. Development and validation of antioxidant capacity assessment protocol for humic arnd humiclike substance / O. Nikolaev, N. Klein, E. Kulikova, O. Stepanova et al. // From Molecular Understanding to Innovative Applications of Humic Substances, MGUMUS Publications, Moscow. - 2008. - P. 441-444.

205. Ünlü, H. Influence of humic acid on the antioxidant compounds in pepper fruit / H. Ünlü, H.Ö. Ünlü, Y. Karakurt // J. Food, Agric. Environ. - 2010. - Vol. 8, N % part 1. - P. 434-438.

206. Elemental mercury evolution mediated / M. Aeschbacher, C. Graf, R.P. Scwarzenbach et al. // Environ. Sci. Technol. - 2012. - Vol. 46. - P. 4916-4925.

207. Antioxidant activity of fulvic acid: A living matter-derived bioactive compound / N.C. Rodriguez, E.C. Urrutia, B.H. Gertrudis et al. // Journal of Food, Agriculture & Environment. - 2011. - Vol. 9, N 3. - P. 123-127.

208. Antioxidant properties of humic substances isolated from peloids / N.P. Avvakumova, A.Y. Gerchikov, V.R. Khairullina // Pharmaceutical Chemistry Journal. -

2011. - Vol. 45, N. 3. - P. 192-193.

209. Complement-fixing activity of fulvic acid from shilajit and other natural sources / I.A. Schepetkin, G. Xie, M.A. Jutila et al. // Phytother. Res. - 2009. - Vol. 23. - P. 373-384.

210. Маслов, С.Г. Изменение антиоксидантной активности гуминовых и фульвокислот в процессе хранения / С.Г. Маслов, С.А. Кусмауль, О.А. Воронова, Е.И. Короткова // Химия растительного сырья. - 2013. - № 4. - С. 193-199.

211. pH-induced shift in the g-tensor components of semiquinone-type radicals in humic acids - DFT and EPR studies / M. Witwicki, A.R. Jaszewski, Ju. Jezierska et al. // Chemical Physics Letters. - 2008. - Vol. 462. - P. 300-306.

212. Perron, N.R. A Review of the Antioxidant Mechanisms of Polyphenol Compounds Related to Iron Binding / N.R. Perron, J.L. Brumaghim // Cell Biochem. Biophys. - 2009. - Vol. 53, N 2. - P. 75-100.

213. Menshchikova, E.B. Phenolic Antioxidants in Biology and Medicine / E.B. Menshchikova, N.K. Zenkov, N.V. Kandalintseva. Lap Lambert: Saarbrücken, Germany,

2012. - p. 324.

214. Multimethod study of the degree of humification of humic substances extracted from different tropical soil profiles in Brazil's Amazonian region / A.H. Rosa, M.L. Simoes, L.C. de Oliveira et al. // Geoderma. - 2005. - Vol. 127, N 1-2. - P. 1-10.

215. Mal'tseva, E.V. Electrochemical reduction of oxygen in the presence of humic acids / E.V. Mal'tseva, N.V. Yudina, O.I. Lomovskii // Russ. J. Phys. Chem. -2011. - Vol. 85, N 7. - P. 1257-1260.

216. Riffaldi, R. Electron-spin resonance spectrometry of humic substances / R. Riffaldi, M. Schnitzer // Soil Sci. Soc. Am. Proc. - 1972. - Vol. 36, N 2. - P. 301-305.

217. De Melo, B.A.G. Humic acids: Structural properties and multiple functionalities for novel technological developments / B.A.G. De Melo, F.L. Motta, M.H.A. Santana // Mat. Sci. Engineer. - 2016. - Vol. 62. - P. 967-974.

218. Antioxidant mechanism studies on ferulic acid: Identification of oxidative coupling products from methyl ferulate and linoleate / T. Masuda, K. Yamada, T. Maekawa et al. // J. Agric. Food Chem. - 2006. - Vol. 54, N 16. - P. 6069-6074.

219. Antioxidant activity of sugarcane molasses against 2,2'-azobis(2-amidinopropane) dihydrochloride-induced peroxyl radicals / Y. Asikin, M. Takahashi, T. Mishima et al. // Food Chem. - 2013. - Vol. 141, N 1. - P. 466-472.

220. Smirnova, O.V. Antioxidant and pro-oxidant activity of ascorbic and humic acids in radical-chain oxidation process, Russ. / O.V. Smirnova, I.V. Efimova, S.L. Khil'ko // J. Appl. Chem. - 2012. - Vol. 85, N 2. - P. 252-255.

221. Nurmi, J.T. Electrochemical Properties of Natural Organic Matter (NOM), Fractions of NOM, and Model Biogeochemical Electron Shuttles / J.T. Nurmi, P.G. Tratnyek // Environmental Science & Technology. - Vol. 36, N 4. - P. 617-624.

222. Ziyatdinova, G.K. Reactions of superoxide anion radical with antioxidants and their use in voltammetry / G.K. Ziyatdinova, D.M. Gil'metdinova, G.K. Budnikov // Journal of Analytical Chemistry. - 2005. - Vol. 60, N 1. - P. 49-52.

223. Aeschbacher, M. Novel electrochemical approach to assess the redox properties of humic substances / M. Aeschbacher, M. Sander, R.P. Schwarzenbach // Environ. Sci. Technol. - 2010. - Vol. 44, N 1. - P. 87-93.

224. Electrochemical analysis of proton and electron transfer equilibria of the reducible moieties in humic acids / M. Aeschbacher, D. Vergari, R.P. Schwarzenbach et al. // Environ. Sci. Technol. - 2011. - Vol. 45, N 19. - P. 8385-8394.

225. Ratasuk, N. Characterization and quantification of reversible redox sites in humic substances / N. Ratasuk, M.A. Nanny // Environ. Sci. Technol. - 2007. - Vol. 41, N 22. - P. 7844-7850.

226. Humic substances as electron acceptors for microbial respiration / D.R. Lovley, J.D. Coates, E.L. Blunt-Harris et al. // Nature. - 1996. - Vol. 382, N 6590. - P. 445-448.

227. Electron transfer capacities and reaction kinetics of peat dissolved organic matter / M. Bauer, T. Heitmann, D.L. Macalady et al. // Environmental Science & Technology. - 2007. - Vol. 41, N 1. - P. 139-145.

228. Dunnivant, F. M. Reduction of substituted nitrobenzenes in aqueous solutions containing natural organic matter / F. M. Dunnivant, R. P. Schwarzenbach, D. L. Macalady // Environmental Science & Technology. - 1992. - Vol. 26, N 11. - P. 21332141.

229. Bauer, I. Rates and extent of reduction of Fe (III) compounds and O2 by humic substances / I. Bauer, A. Kappler // Environmental science & technology. - 2009.

- Vol. 43, N 13. - P. 4902-4908.

230. Maurer, F. Reduction and reoxidation of humic acid: Influence on spectroscopic properties and proton binding / F. Maurer, I. Christl, R. Kretzschmar // Environmental science & technology. - 2010. - Vol. 44, N 15. - P. 5787-5792.

231. Struyk, Z. Redox properties of standard humic acids / Z. Struyk, G. Sposito // Geoderma. - 2001. - Vol. 102, N 3-4. - P. 329-346.

232. Peretyazhko, T. Reducing capacity of terrestrial humic acids / T. Peretyazhko, G. Sposito // Geoderma. - 2006. - Vol. 137, N 1-2. - P. 140-146.

233. Matthiessen, A. Evaluating the redox capacity and the redox potential of humic acids by redox titrations. In Humic Substances in the Global Environment and Implications on Human Health / A. Matthiessen // Elsevier Science: Amsterdam. - 1994.

- P. 187-192.

234. Helburn, R. S. Determination of some redox properties of humic acid by alkaline ferricyanide titration / R. S. Helburn, P. Maccarthy // Analytica Chimica Acta. -1994. - Vol. 295, N 3. - P. 263-272.

235. Brown coal derived humate inhibits contact hypersensitivity; an efficacy, toxicity and teragenicity study in rats / C.E.J. van Rensburg, J.R. Snyman, T. Mokoele et al. // Inflammation. - 2007. - Vol. 30, N 5. - P. 148-152.

236. Studies of the embryotoxic and teratogenic effects of Tolpa Peat Preparation / M. Juszkiewicz, B. Minta, B. Wlodarczyk et al. // Acta Poloniae Pharmaceutica. -Vol. 50, N 4-5. - P. 383-388.

237. Effect of humic acids on lead accumulation in chicken organs and muscles / Z. Zraly, B. Pisarikova, M. Trckova et al. // Acta Veterinaria Brno. - 2008. - Vol. 77, N 3. - P. 439-445.

238. Effects of humic acids in vitro / J. Vasková, B. Veliká, M. Pilátová et al. // In Vitro Cellular & Developmental Biology-Animal. - 2011. - Vol. 47, N 5. - P. 376382.

239. Davies, G. Humic substances, structeres, properties and uses / G. Davies, E.A. Ghabbour. - The Royal society of chemistry : Cambridge, 1998. - 260 p.

240. Adekunle, I.M. Influence of humic acid derived from composted wastes of Nigeria origin on oxidative and antioxidant status of African mud catfish (Clarias gariepinus) / I.M. Adekunle, Q.R. Ajuwon // Pakistan Journal of Biological Sciences. -2010. - Vol. 13, N 17. - P. 821-827.

241. Increasing photostability and water-solubility of carotenoids: synthesis and characterization of ß-carotene-humic acid complexes / S. Martini, C. D'Addario, C. Bonechi et al. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. - 2010. - Vol. 101, N 3. - P. 355-361.

242. Determination of total antioxidant capacity of humic acids using CUPRAC, Folin-Ciocalteu, noble metal nanoparticle-and solid-liquid extraction-based methods / S. Karadirek, N. Kanmaz, Z. Balta et al. // Talanta. - 2016. - Vol. 153. - P. 120-129.

243. Болотные системы Западной ^бири и их природное значение / О.Л. Лисс, Л.И. Абрамова, Н.А. Аветов и др. - Тула: Гриф и K0, 2001. - 584 с.

244. Платонов, r.M. Болота северной части междуречья Оби и Томи // Заболоченные леса и болота ^бири. M.: Изд-во Академии Наук CCCT, 1963. -C. 65-87.

245. ГОСТ 28245-89 Торф. Методы определения ботанического состава и степени разложения. - Введ. 01.07.1990. - Москва: Стандартинформ, 2006. - 7 с.

246. Государственная фармакопея Российской федерации XIV издания, Том I. Введение. Общие положения. Методы анализа ЛС. Реактивы [Электронный ресурс] / С.В. Емашанова, О.Г. Потанина, Е.В. Буданова, В.В. Чистяков // Федеральная электронная медицинская библиотека. - 2018. - Режим доступа resource.rucml.ru / feml / pharmacopia / 14_1/HTML/121/index

247. Пат. 2610446 Российская Федерация, МПК A61K35/10. Средство на основе гуминовых кислот из торфа болот Томской области для повышения продукции оксида азота макрофагами in vitro и способ его получения / М.В. Зыкова, М.Г. Данилец, С.В. Кривощеков и др. № 2015131867; заявл. 30.07.15, опубл. 13.02.17, Бюл. № 4.

248. Выбор условий регистрации количественных 13С-ЯМР-спектров гумусовых кислот / Д.В. Ковалевский, А.Б. Пермин, И.В. Перминова и др. // Вестник Московского университета. - 2000. - Т. 41, № 1. - С. 39-42.

249. Строение гуминовых кислот почв зонального ряда по данным спектроскопии 13С-ЯМР / В.А. Холодов, А.И. Константинов, А.В. Кудрявцев и др. // Почвоведение. - 2011. - № 9. - С. 1064-1073.

250. Comparative analysis of partial structures of a peat humic and fulvic acid using one- and two-dimensional nuclear magnetic resonance spectroscopy / N. Hertkorn, A. Permin, I. Perminova et al. // Journal of environmental quality. - 2002. - Vol. 31, N 2. - P. 375-387.

251. Off-line TMAH-GC/MS and NMR characterization of humic substances extracted from river sediments of northwestern Sao Paulo under different soil uses / A.M. Tadini, G. Pantano, A.L. Toffoli et al. // Science of the total environment. - 2015. -Vol. 506. - P. 234-240.

252. Characterization and acid-base properties of fulvic and humic acids isolated from two horizons of on ombrotrophic peat bog / D. Gondar, R. Lopez, S. Fiol et al. // Geoderma. - 2005. - Vol. 126. - P. 367-374.

253. Elemental analysis, FTIR and 13C-NMR of humic acuds from sewage sludge composting / S. Amir, M. Hafidi, G. Merlina et al. // Agronomie. - 2004. - Vol. 24, N 1. - P. 13-18.

254. Стригуцкий, В.П. Особенности ЭПР-спектроскопии природных высокомолекулярных соединений / В.П. Стригуцкий // Химия твердого топлива. -1981. - № 5. - С. 21-27.

255. Орлов, Д.С. Некоторые особенности гуминовых кислот сапропелей / Д.С. Орлов, Е.В. Кречетова // Агрохимия. - 1995. - № 2. - С. 63-72.

256. Орлов, Д.С. Гумусовые кислоты почв и общая теория гумификации / Д.С. Орлов. - Москва: МГУ, 1990. - 325 с.

257. Караванова, И.В. Оптические свойства почвы / И.В. Караванова. -Москва: Наука, 2003. - 185 с.

258. Chemical and spectroscopic characterization of humic acid isolated from Ilgin Lignite, Turkey / I. Tarhan, H.F. Ayyildiz, F. Arslan et al. // International Journal of Scientific and Technological Research. - 2015. - Vol. 1, N 1. - P. 176-183.

259. Заславский, Е.М. Методические подходы к изучению гуминовых веществ в морских осадках / Е.М. Заславский // Методы исследования органического вещества в океане. - Москва: Наука, 1980. - С. 176-186.

260. Водяницкий, Ю.Н. Методы расчета ароматичности гумусовых кислот / Ю.Н. Водяницкий // Почвоведение. - 2001. - № 3. - С. 289-294.

261. Милановский, Е.Ю. Гумусовые вещества почв как природные гидрофобно-гидрофильные соединения / Е.Ю. Милановский. - Москва : ГЕОС, 2009. - 186 с.

262. Степанов, А.А. Применение 1Н-ЯМР спектроскопии для характеристики гуминовых веществ / А.А. Степанов, Л.В. Жаркова, Е.А. Степанова // Почвоведение. - 1997. - № 2. - С. 173-177.

263. Kinetics of electron transfer reactions by humic substances: Implications for their biogeochemical roles and determination of their electron donating capacity / C. Bravo, M. De Nobili, A. Gambi et al. // Chemosphere. - 2022. - Vol. 286. - P. 131755.

264. Antioxidant and free radical-scavenging activity of Choto-san and its related constituents / P. Mahakunakorn, M. Tohda, Y. Murakami et al. // Biological and Pharmaceutical Bulletin. - 2004. - Vol. 27, N 1. - P. 38-46.

265. Decomposition of reactive oxygen species by copper (II) bis(1-pyrazolyl)methane complexes / I. Schepetkin, A. Potapov, A. Khlebnikov et al. // Journal of Biological Inorganic Chemistry. - 2006. - Vol. 11, N 4. - P. 499-513.

266. Valenta~o, P. Antioxidant activity of Centaurium erythraea infusion evidenced by its superoxide radical scavenging and xanthine oxidase inhibitory activity / P. Valenta~o, E. Fernandes, F.Carvalho // Agric. Food Chem. - 2001. - Vol. 49, N 7. - P. 3476-3479.

267. Wong, P.Y. Chemistry of buttermilk solid antioxidant activity / P.Y. Wong, D.D. Kitts // J Dairy Sci. - 2003. - Vol. 86, N 5. - P. 1541-1547.

268. Волков, В.А. Кинетика взаимодействия радикала ДФПГ с экстрактивными веществами растений в различных средах / В.А. Волков, П.М. Пахомов // Ползуновский вестник. - 2008. - № 3. - С. 309-313.

269. Repetto, G. Neutral red uptake assay for the estimation of cell viability/cytotoxicity / G. Repetto, A. del Peso, J.L. Zurita // Nat Protoc. - 2008. - Vol. 3, N 7. - P. 1125-1131.

270. Spectrofluorometric characterization of dissolved organic matter for indication of precursor organic materials and aromaticity / D.M. McKnight, E.W. Boyer, P.K. Westerhoff et al. // Limnol. Oceanogr. - 2001. - Vol. 46, N 1. - P. 38-48.

271. Влияние импульсно-периодического рентгеновского и микроволнового излучений на уровень перекисей в изолированных гепатоцитах / Л.П. Жаркова, И.Р. Князева, В.В. Иванов и др. // Вестник Томского государственного университета. - 2010. - № 333. - С. 161-163.

272. Гулямов, Ш.М. Анализ современного состояния методов исследования антиоксидантной активности материалов, веществ и изделий / Ш.М. Гулямов, В.Х. Шамсутдинова, Э.Э. Самадов // Интернаука. - 2020. - № 34. - P. 29-30.

273. Тринеева, О. В. Методы определения антиоксидантной активности объектов растительного и синтетического происхождения в фармации (обзор) /

О. В. Тринеева // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 4.

- С. 180-197.

274. Prior, R. L. Standardized methods for the determination of antioxidant capacity and phenolics in foods and dietary supplements / R. L. Prior, X. Wu, K. Schaich // Journal of agricultural and food chemistry. - 2005. - Vol. 53, N 10. - P. 4290-4302.

275. Rimmer, D. L. Free radicals, antioxidants, and soil organic matter recalcitrance / D. L. Rimmer // European journal of soil science. - 2006. - Vol. 57, N 2.

- P. 91-94.

276. Hydroxyl radical is produced via the Fenton reaction in submitochondrial particles under oxidative stress: Implications for diseases associated with iron accumulation / C. Thomas, M. M. Mackey, A. A. Diaz at al. // Redox Rep. - 2009. -Vol. 14, N 3. - P. 102-108.

277. Ali, M.K. Critical role for iron accumulation in the pathogenesis of fibrotic lung disease / M.K. Ali, R.Y. Kim, A.C. Brown // J. Pathol. - 2020. - Vol. 251, N 1. -P. 49-62.

278. Wood, R.J. Modern nutrition in health and disease. In Book Lippincott Williams and Wilkins, 10th ed. / R.J. Wood, A.G. Ronnenberg // Lippincott Williams & Wilkins (LWW): Philadelphia, PE, USA, 2006. - p. 248.

279. Comparison of antioxidant activity of clove (Eugenia caryophylata Thunb) buds and lavender (Lavandula stoechas L.) / I. Gulcin, E.G. Sat, S. Beydemir et al. // Food Chem. - 2004. - Vol. 87. - P. 393-400.

280. Arosio, P. Ferritins: a family of molecules for iron storage, antioxidation and more / P. Arosio, R. Ingrassia, P. Cavadini // Biochim. Biophys. Acta. - 2009. - Vol. 1790, N 7. - P. 589-599.

281. Humic acid induces apoptosis in human premyelocytic leukemia HL-60 cells / H. L. Yang, Y. C. Hseu, Y. T. Hseu et al. // Life Sciences. - 2014. - Vol. 75, N 15. -P. 1817-1831.

282. Total flavonoids of Crocus sativus petals release tert-butyl hydroperoxide-induced oxidative stress in BRL-3A cells / H. Ye, J. Luo, D. Hu et al. // Oxidative Medicine and Cellular Longevity. - 2021. - Vol. 2021. - P. 5453047.

283. Zavodnik, I. B. Formation of reactive oxygen species and morphological changes in B14 cells under oxidative action induced by organic hydroperoxide / I. B. Zavodnik // Bulletin of the National Academy of Sciences of Belarus. Biological Science Series. - 2015. - Vol. 3. - P. 104-108.

284. Чеснокова, Н. П. Молекулярно-клеточные механизмы инактивации свободных радикалов в биологических системах / Н. П. Чеснокова, Е. В. Понукалина, М. Н. Бизенкова // Успехи современного естествознания. - 2006.

- № 7. - С. 29-36.

285. Renganathan, V. Overview of artificial neural network models in the biomedical domain / V. Renganathan // Bratislava Medical Journal. - Vol. 120, N 7. -P. 536-540.

286. Serrano, D. Predicting the effect of bed materials in bubbling fluidized bed gasification using artificial neural networks (ANNs) modeling approach / D. Serrano, I. Golpour, S. Sánchez-Delgado // Fuel. - 2020. - Vol. 266. - P. 1-6.

287. Predicting the viscosity of multi-walled carbon nanotubes/water nanofluid by developing an optimal artificial neural network based on experimental data / M. Afrand, A.A. Nadooshan, M. Hassani et al. // Int Commun Heat Mass Transf. - 2016.

- Vol. 77. - P. 49-53.

288. Das, L. The photocatalytic degradation of carbamazepine and prediction by artificial neural networks / L. Das, U. Maity, J. K. Basu // Process Saf Environ Prot. -2014. - Vol. 92. - P. 888-895.

289. Icer, S. Comparison of multilayer perceptron training algorithms for portal venous Doppler signals in the cirrhosis disease / S. Icer, S. Kara, A. Guven // Expert Systems with Applications. - 2006. - Vol. 31, N 2. - P. 406-413.

290. Cabrera, A. C. Application of artificial neural networks to the prediction of the antioxidant activity of essential oils in two experimental in vitro models / A. C. Cabrera, J. Prieto // Food Chem. - 2010. - Vol. 118. - P. 141-146.

291. Chemometric guidelines for selection of cultivation conditions influencing the antioxidant potential of beetroot extracts / S. Z. Kovacevic, A. N.Tepic, L. R. Jevric et al. // Comput. Electron. Agric. - 2015. - Vol. 118. - P. 332-339.

292. Extraction of phenolic compounds with antioxidant activity from strawberries: modelling with artificial neural networks (ANNs) / I. Golpour, A. Cristina Ferräo, F. Gonçalves et al. // Foods. - 2021. - Vol. 10, N 9. - P. 2228.

293. Antioxidant activity prediction and classification of some teas using artificial neural networks / C. Cimpoiu, V.-M. Cristea., A. Hosu et al. // Food Chem. - 2011. -Vol. 127. - P. 1323-1328.

294. Determination of phenolic compounds by a polyphenol oxidase amperometric biosensor and artificial neural network analysis / A. Gutés, F. Céspedes, S. Alegret et al. // Biosens. Bioelectron. - 2005. - Vol. 20. - P. 1668-1673.

295. PARAFAC modeling of dandelion phenolic compound fluorescence relation to antioxidant properties / P. Wu, T. Ben, H. Zou et al. // Food Measure. - 2022. - Vol. 16. - P. 2811-2819.

296. Characterization of humic substances of different origin by means of mass spectrometry and neural networks / E. M. Peña-Méndez, K. Novotná, D. Gajdosová et al. // Chemosphere. - 2007. - Vol. 68, N 11. - P. 2047-2053.

297. Humic substance coagulation: artificial neural network simulation / M. Al-Abri, K. A. Anezi, A. Dakheel et al. // Desalination. - 2010. - Vol. 253, N 1-3. - P. 153157.

298. Application of artificial neural network in the modeling and optimization of humic acid extraction from municipal solid waste biochar / D. A. D. Genuino, B. G. Bataller, S. Capareda et al. // Journal of environmental chemical engineering. -2017. - Vol. 5, N 4. - P. 4101-4107.

299. New artificial network model to estimate biological activity of peat humic acids / M.V. Zykova, K.S. Brazovsky, E.E. Veretennikova et al. // Environmental Research. - 2020. - Vol. 191. - P. 1-6.

300. Quantitative structure-activity relationship of humic-like biostimulants derived from agro-industrial byproducts and energy crops / D. Savy, Y. Brostaux, V. Cozzolino et al. // Frontiers in plant science. - 2020. - Vol. 11. - P. 581.

301. Antiviral activity of natural humic substances and shilajit materials against HIV-1 / Y. V. Zhernov, A. I. Konstantinov, A. Zherebker et al. // Relation to structure. Environ. Res. - 2021. - Vol. 193. - P. 110312.

302. Bioactivity of humic acids extracted from shale ore: molecular characterization and structure-activity relationship with tomato plant yield under nutritional stress / H. Monda, A.M. McKenna, R. Fountain et al. // Frontiers in plant science. - 2021. - Vol. 12. - P. 660224.

303. Towards a quantitative structure activity relationship (QSAR) of dissolved humic substances as detoxifying agents in freshwaters / C. E. W. Steinberg, M. Haitzer, R. Bruggemann et al. // Int Rev Hydrobiol. - 2000. - Vol. 85. - P. 253-266.

304. Opportunities and constraints in applying artificial neural networks (ANNs) in food authentication. Honey - a case study / A. R. Hategan, R. Puscas, G. Cristea et al. // Appl. Sci. - 2021. - Vol. 11. - P. 6723.

305. Versatile polyphenolic platforms in regulating cell biology / H. Cao, L. Yang, R. Tian et al. // Chem Soc Rev. - 2022. - Vol. 51. - P. 4175-4198.

306. Ontology-Based Data Access and Integration. In: Encyclopedia of Database Systems / D. Calvanese, De G. Giacomo, D. Lembo // L. Liu, M.T. Özsu N.Y.: Springer, 2018.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

ТАБЛИЦЫ 1- 8 ДЛЯ ПОСТРОЕНИЯ МАТЕМАТИЧЕСКИХ МОДЕЛЕЙ

Таблица 1 — Оптические свойства ГК по данным электронной спектроскопии

Шифр ГК А 465 А665 Q4/6

ГКгд1 0,1158±0,0044 0,0406±0,0009 2,8496±0,0455

ГКгд2 0,1302±0,0067 0,0448±0,0020 2,9082±0,0179

ГКгдЗ 0,1488±0,0005 0,0469±0,0002 3,1705±0,0065

ГКгд4 0,1273±0,0052 0,0438±0,0018 2,9056±0,0243

ГКгд5 0,1196±0,0011 0,0412±0,0005 2,9048±0,0340

ГКгдб 0,1474±0,0014 0,0432±0,0001 3,4127±0,0209

ГКгд7 0,1801±0,0112 0,0553±0,0026 3,2514±0,0549

ГКгд8 0,1262±0,0043 0,0397±0,0005 3,1816±0,0689

ГКгд9 0,1385±0,0053 0,0443±0,0023 3,1277±0,0455

ГКпф1 0,0649±0,0012 0,0434±0,0013 1,4959±0,0157

ГКпф2 0,1167±0,0013 0,0572±0,0012 2,0396±0,0214

ГКпфЗ 0,0951±0,0030 0,0443±0,0022 2,1531±0,0740

ГКпф4 0,0562±0,0014 0,0366±0,0005 1,5344±0,0182

ГКпф5 0,0798±0,0014 0,0475±0,0004 1,6822±0,0417

ГКпфб 0,0606±0,0010 0,0451±0,0005 1,336±0,00130

ГКпф7 0,0554±0,0010 0,0375±0,0005 1,4781±0,0124

ГКпф8 0,076±0,00130 0,0452±0,0008 1,681±0,00610

ГКпф9 0,0652±0,0008 0,0472±0,0008 1,3805±0,0061

Таблица 2 - Отношения оптических плотностей полос поглощения ГК при определенных волновых числах по данным

ИК-спектроскопии

Шифр ГК 3400/1610 3400/2920 1720/1610 1720/2920 1225/1610 1225/2920 1035/1610 1035/2920 1035/1720 2920/1610 1610/2920

ГКгд1 0,б242 0,8056 0,8910 1,1500 0,8451 1,0906 0,7919 1,0220 0,8887 0,7748 1,2906

ГКгд2 0,6922 0,8159 1,0790 1,2718 1,0020 1,1809 0,7772 0,9161 0,7203 0,8484 1,1786

ГКгдЗ 0,7528 1,0050 0,8800 1,1410 0,8213 1,0648 0,7553 0,9793 0,8583 0,7713 1,2966

ГКгд4 0,8289 0,9197 0,9569 1,1786 0,9019 1,0007 0,8423 0,9345 0,8802 0,9013 1,1095

ГКгд5 0,7099 0,9861 0,9532 1,3240 0,9711 1,3489 0,8531 1,1850 0,8950 0,72 1,3890

ГКгдб 0,7387 1,0245 0,9581 1,3448 1,0055 1,3945 0,9076 1,2588 0,9473 0,721 1,3869

ГКгд7 0,9178 1,1572 0,9491 1,1967 0,9457 1,1924 1,0132 1,2346 1,0675 0,7931 1,2608

ГКгд8 0,7358 0,9629 0,9773 1,1291 1,0066 1,1629 0,9409 1,0870 0,9628 0,8656 1,1553

ГКгд9 0,7282 0,8734 0,9781 1,1731 0,9800 1,1754 0,8540 1,1269 0,9606 0,8338 1,1993

ГКпф1 0,7870 1,0992 0,8168 1,1409 0,8908 1,2442 1,1246 1,5707 1,3767 0,716 1,3967

ГКпф2 0,9559 1,1932 0,9619 1,2007 0,8935 1,1153 0,8138 1,0158 0,8460 0,8012 1,2268

ГКпфЗ 0,7751 1,0660 0,9392 1,3301 0,8764 1,2411 0,8072 1,1432 0,8595 0,7061 1,4162

ГКпф4 0,8433 1,0616 0,9363 1,0617 0,9041 1,1381 0,9286 1,1689 0,9918 0,7944 1,2588

ГКпф5 0,7311 1,1401 0,9101 1,4193 0,9422 1,4693 0,8518 1,3284 0,9359 0,6413 1,5594

ГКпфб 0,8303 1,2918 0,8645 1,3288 0,8380 1,3037 1,0571 1,6446 1,2229 0,6428 1,5557

ГКпф7 1,1540 1,7623 0,8789 1,3421 0,8138 1,2428 0,8085 1,2774 0,9199 0,6549 1,5270

ГКпф8 0,8335 1,1376 0,9087 1,4050 0,9290 1,4363 0,7557 1,1684 0,8316 0,6468 1,5461

ГКпф9 0,7418 1,0650 0,9824 1,4103 0,9868 1,4167 0,9396 1,2260 0,8693 0,6965 1,4357

Таблица 3 - Параметры структуры ГК по данным титрования кислотных

функциональных групп

Шифр ГК Сумма кислотных групп (СООН+фенольные ОН), ммоль/г Карбоксильные группы (СООН), ммоль/г Фенольные группы (Лг-ОН), ммоль/г

ГКгд1 5,20±0,03 2,48±0,01 2,72±0,06

ГКгд2 5,76±0,01 2,84±0,01 2,92±0,02

ГКгдЗ 5,67±0,03 2,44±0,01 2,24±0,06

ГКгд4 6,14±0,03 2,60±0,01 3,54±0,06

ГКгд5 5,86±0,02 2,76±0,01 3,10±0,03

ГКгдб 5,88±0,01 2,78±0,01 3,10±0,01

ГКгд7 6,72±0,03 2,62±0,01 4,10±0,06

ГКгд8 5,69±0,02 2,57±0,01 3,12±0,03

ГКгд9 5,70±0,01 2,59±0,01 3,12±0,01

ГКпф1 5,72±0,02 2,37±0,01 3,35±0,03

ГКпф2 6,76±0,02 2,65±0,01 4,11±0,04

ГКпфЗ 6,05±0,02 2,75±0,01 3,30±0,03

ГКпф4 6,07±0,02 2,46±0,01 3,61±0,03

ГКпф5 5,95±0,03 2,80±0,01 3,15±0,05

ГКпфб 6,16±0,02 2,63±0,01 3,52±0,03

ГКпф7 7,52±0,03 2,68±0,01 4,84±0,06

ГКпф8 6,52±0,02 2,99±0,01 3,53±0,04

ГКпф9 6,18±0,01 3,08±0,01 3,10±0,02

Таблица 4 - Параметры структуры ГК по данным элементного анализа

Шифр ГК С, атомн% Н, атомн% О, атомн% N, атомн% Н/С Н/С испр Carom/ Calif Степень аро матично сти C/N O/C

ГКгд1 35,73±1,07 47,65±1,43 14,37±0,43 2,25±0,07 1,35±0,05 1,10±0,03 8,93±0,26 15,87±0,47 0,40±0,01

ГКгд2 35,95±1,08 46,16±1,32 16,27±0,48 1,62±0,04 1,30±0,04 1,40±0,05 1,47±0,04 22,16±0,66 0,45±0,01