Усовершенствование технологии изготовления эмульсионной противоящурной вакцины тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 06.02.02, кандидат наук Шарыпов Андрей Сергеевич

• Шарыпов Андрей Сергеевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шарыпов Андрей Сергеевич

1.1. Актуальность темы

1.2. Цель и задачи исследования

1.3. Степень разработанности проблемы

1.4. Научная новизна

1.5. Практическое значение работы

1.6. Методология и методы исследований

1.7. Основные положения, выносимые на защиту

1.8. Личный вклад соискателя

1.9. Степень достоверности и апробации результатов

1.10. Публикации

1.11. Объем и структура диссертации

2. Обзор литературы

2.1. Характеристика ящура и его возбудителя

2.2. Технологическая схема производства противоящурной вакцины

2.2.1. Инактивация вируса для изготовления вакцин

2.2.2. Методы очистки вирусного антигена при изготовлении инактивированных вакцин

2.2.3. Способы концентрирования антигена вируса ящура при изготовлении вакцин

2.2.4. Адъюванты в противоящурных вакцинах

2.3. Сорбированные противоящурные вакцины

2.4. Эмульсионные противоящурные вакцины

2.5. Иммунный ответ животных на иммунизацию противоящурными вакцинами

2.6. Заключение по обзору литературы

3. Собственные исследования

3.1. Материалы

3.2. Методы

4. Результаты собственных исследований

4.1. Реактогенность и адъювантные свойства отечественных белых масел, входящих в состав масляных адъювантов

4.1.1. Оценка реактогенности масел на белых мышах

4.1.2. Определение пирогенности масел на кроликах

4.2. Изготовление масляных адъювантов

4.3. Изготовление эмульсионных вакцин

4.3.1. Контроль стабильности приготовленных образцов эмульсионных вакцин

4.3.2. Оценка реактогенности эмульсионных вакцин на крупном рогатом скоте

4.3.3. Определение антигенных свойств опытных образцов эмульсионных вакцин

4.4. Определение реактогенности, пирогенности и стабильности эмульсионных вакцин, изготовленных на основе масляных адъювантов

4.4.1. Определение реактогенности эмульсионных вакцин на белых мышах

4.4.2. Определение пирогенности эмульсионных вакцин на кроликах

4.4.3. Исследование стабильности эмульсии экспериментальных образцов вакцин

4.4.4. Изучение гуморального иммунитета у КРС, вакцинированного эмульсионными вакцинами с различными адъювантами

4.4.5. Влияние способа введения вакцины на формирование гуморального иммунитета у КРС

4.4.6. Изучение гуморального иммунитета и реактогенности эмульсионных вакцин с различными адъювантами на лабораторных животных

4.5. Эффективность и реактогенность сорбированной и эмульсионной вакцин

4.6. Сохраняемость антигена в эмульсионных вакцинах

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

7. ПРИЛОЖЕНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Усовершенствование технологии изготовления эмульсионной противоящурной вакцины»

1. Введение 1.1. Актуальность темы

Ящур - острое контагиозное вирусное заболевание домашних и диких парнокопытных и мозоленогих животных. Для него характерна тенденция к широкому распространению и эпизоотическому течению. Эпизоотии ящура не знают географических и климатических границ и могут распространяться в очень короткое время на огромные территории. Как известно, ящур, в соответствии с современной международной классификацией, включен МЭБ в список болезней, подлежащих обязательной нотификации [49, 58, 79, 130, 140].

На сегодняшний день для вакцинопрофилактики ящура используют вакцины двух типов - сорбированные и эмульсионные.

Для изготовления противоящурных вакцин необходимо применение адъювантных веществ, обеспечивающих эффективную иммунизацию при наименьшем количестве антигена. При производстве вакцин против ящура в качестве адъювантов используют гель гидроокиси алюминия и сапонин в сорбированных вакцинах и масляные адъюванты - в эмульсионных. Поскольку сорбированные вакцины оказались неэффективны при вакцинопрофилактике свиней, то наиболее перспективными являются эмульсионные вакцины, формирующие более напряженный и продолжительный иммунитет у КРС, МРС и свиней [107, 109, 135,161].

Несмотря на ряд преимуществ, которыми обладают вакцины с масляным адъювантом им присущи недостатки, требующие своего разрешения. Поэтому дальнейшее совершенствование эмульсионных вакцин, схем их применения, и разработка новых масляных адъювантов является актуальной задачей.

1.2. Цель и задачи исследования

Основной целью наших исследований являлось сравнительное изучение масляных адъювантов для изготовления эффективных противоящурных вакцин.

Для достижения основной цели необходимо было решить следующие задачи:

- изучить реактогенность и пирогенность отечественных белых масел (производитель - объединенный центр исследований и разработок ООО «РН-ЦИР») на лабораторных животных;

- изготовить экспериментальные образцы вакцин на основе отечественных белых масел;

- провести оценку стабильности и реактогенности экспериментальных образцов эмульсионных вакцин, изготовленных на основе белых масел;

- провести сравнение вакцин, изготовленных на основе масляных адъювантов Montanide ВА-61, ^-206 и БМ 1.4.139;

- изучить влияние способа введения эмульсионных вакцин на иммуногенную активность;

- изучить сохраняемость 146S компонентов вируса ящура (ВЯ) в эмульсионных вакцинах в процессе хранения.

1.3. Степень разработанности проблемы

Работами отечественных и зарубежных исследователей показана эффективность использования эмульсионных вакцин для профилактики и борьбы с ящуром. Для изготовления эмульсионных противоящурных вакцин используют масляные адъюванты - комплекс веществ, который способствует усилению иммунного ответа, но вызывает ряд нежелательных воспалительных реакций в месте введения препарата. Современные вакцинные препараты требуют доработки в части усовершенствования адъювантных веществ [1].

В Российской Федерации эмульсионные вакцины против вируса ящура готовят с использованием масляных адъювантов фирмы <^еррю» Франция.

Разработка новых адъювантов для эмульсионных противоящурных вакцин с использованием отечественных компонентов является первоочередной задачей исследований.

1.4. Научная новизна

- изучены белые масла отечественного производства, пригодные для изготовления эмульсионных вакцин;

- исследована эффективность нового адъюванта из отечественных компонентов, изготовлен и испытан экспериментальный образец эмульсионной вакцины;

- определена эффективность адъюванта Montanide ^А-61 в составе эмульсионных вакцин против ящура;

- сравнены по эффективности различные способы введения эмульсионных вакцин в организм животных;

- изучена сохраняемость 146S компонента ВЯ в составе экспериментальных образцов эмульсионных вакцин в процессе хранения.

1.5. Практическое значение работы

Получен Патент RU 2 652 889 С1, 03.05.2018 Бюл. № 13. Способ изготовления вакцины инактивированной эмульсионной против ящура и вакцина инактивированная эмульсионная против ящура. / Лозовой Д. А. (Яи).,Стариков В.А. (ЯИ)., Михалишин Д.В. (ЯИ)., Борисов Алексей Валерьевич ^и)., Шарыпов Андрей Сергеевич ^и).

Полученные результаты вошли в СТО 00495527-0143-2018 «Вакцина против ящура сорбированная моно- и поливалентная (из вируса, выращенного в клетках ВНК-21)»

1.6. Методология и методы исследований

В работе использованы вирусологические, серологические и иммунологические методы исследований с использованием клеточных культур (КК), лабораторных и естественно - восприимчивых к ящуру животных.

1.7. Основные положения, выносимые на защиту

- результаты изучения свойств белых масел на возможность использования их в составе масляного адъюванта при изготовлении противоящурных вакцин;

- результаты изучения реактогенности, стимулирующих и эмульгирующих свойств белых масел, отечественного производства;

- результаты исследований свойств масляных адъювантов Montanide ISA-61, ISA-206 и БМ 1.4.139 на лабораторных и естественно -восприимчивых животных;

- результаты исследований реактогенности и иммуногенности эмульсионных вакцин с различными адъювантами;

- результаты оценки методов введения эмульсионных вакцин;

- результаты изучения сохраняемости антигенов в составе эмульсионных вакцин.

1.8. Личный вклад соискателя

Диссертация выполнена автором самостоятельно. Автор выражает благодарность за содействие в выполнении работы заведующему лабораторией профилактики ящура к.в.н. Михалишину Д.В., за консультативную помощь д.в.н., Михалишину В.В., а также за практическую помощь в выполнении отдельных этапов работы сотрудникам лаборатории профилактики ящура к.в.н. Старикову В.А., к.в.н. Борисову А.В., к.б.н. Гусевой М.Н.

1.9. Степень достоверности и апробации результатов

Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Учёного совета и методической комиссии ФГБУ «ВНИИЗЖ» (2015 - 2019 гг.), на 1-й Международной конференции по ветеринарной иммунологии «Актуальные проблемы ветеринарной иммунологии» (ВИЭВ-2017 г.).

Достоверность проведённых исследований подтверждена результатами комиссионных испытаний и патентом на изобретение.

1.10. Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 4 научные работы, в том числе 3 статьи в изданиях, включенных в Перечень ВАК Министерства образования и науки РФ для докторских и кандидатских диссертаций, а также получен патент на изобретение.

1.11. Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 101 странице компьютерного текста и содержит следующие разделы: введение, обзор литературы, результаты собственных исследований, заключение, выводы, приложения; иллюстрирована 19 таблицами. Список использованной литературы включает 168 источников, из них 78 иностранных. В приложении представлены копии титульных листов документов, подтверждающих достоверность результатов работы, ее научную новизну и практическую значимость.

2. Обзор литературы 2.1. Характеристика ящура и его возбудителя

Вирус ящура был открыт в 1897 году немецкими учеными Леффлером и Фрошем. Возбудитель ящура - безоболочечнный РНК-содержащий вирус, принадлежит к порядку Picomavirales, семейству Picomaviridae, роду Aphthovirus. Вирион имеет шаровидную форму диаметром 25нм, плотное ядро РНК, окруженное белковой оболочкой из 12 пентамеров (константа седиментации 12S). В настоящее время известно 7 типов и большое количество подтипов возбудителя. Болезнь, поражает парнокопытных и мозоленогих животных [57, 67].

Известно 4 вирусспецифических антигена вируса ящура, которые отличаются друг от друга не только биологическими, но и физико-химическими свойствами: 1) 146S компонент (полные частицы), состоящие из одной молекулы вирусной РНК и 60 копий полипептида, каждая из которых представлена комплексом белков УР1 (Ш), УР2 (1В), УР3 (1С), УР4

(1А);

2) 75S частицы («пустые» капсиды), лишенные РНК и включающие в себя 60 копий, состоящих из полипептидов УР0 (1АВ), УР1 (Ш), УР3 (1С);

3) 12S частицы (капсомеры), представленные структурными белками УР1 (1D), УР2 (1B), VP3 (1C);

4) 3,8S субъединицы, представленные неструктурным белком УPg [67].

Основным структурным компонентом вируса являются 146 S частицы, в

составе которых содержится РНК. Они обладают всеми биологическими свойствами: инфекционностью, иммуногенностью, комплементсвязывающей активностью, устойчивостью и т.д. Размеры таких вирионов варьируют в пределах от 20 до 30нм, их плавучая плотность составляет 1,43 г/см3 [46, 134].

Второй антиген вируса ящура - это 75S частицы или «пустые» капсиды, т.е. вирионы, которые лишены РНК, но сохраняют иммуногенную и комплементсвязывающую активность и не обладают инфекционностью.

Третий антиген представлен 12 S частицами, которые также обладают серологическими свойствами при отсутствии инфекционности.

Четвертый - 3^ субъединицы, продукт неструктурный первичной трансляции не отличающийся по своим свойствам от вирусспецифической РНК-полимеразы, не обладает иммуногенной активностью. Он является не капсидным полипептидом VP5 и в комбинации с белками клетки хозяина образует 2 полимеразы, способствующие синтезу вирусной и двухцепочечной РНК [124].

В состав вируса входят четыре структурных белка VPl, VP2, VP3, VP4, они являются элементами субъединиц белковой оболочки. Структурные белки вируса различаются по молекулярной массе и по своим функциональным свойствам. В иммунологическом плане наиболее важен белок VP1, который несет антигенные детерминанты, ответственные за адсорбцию на клетке и выработку вируснейтрализующих антител [67].

Установлено, что иммуногенность вакцин находится в прямой зависимости не только от количества 146 S частиц, но и от состояния полипептида VP1 [46, 64].

Структурный белок VP1 находится на поверхности вириона и любые воздействия физической, химической и ферментной природы сказываются на его состоянии, а от его целостности зависит иммуногенность противоящурных вакцин.

Неструктурные белки характеризуются высокой степенью консервативности для всех серотипов вируса ящура. Использование неструктурных белков в ИФА в качестве антигенов дает возможность оценить уровень антител к этим белкам у переболевших и вакцинированных животных и дифференцировать их. Лучше подходят для такой цели тест-системы на основе белков, входящих в полипротеин 3АВС [87].

В настоящее время эпизоотическая ситуация по ящуру в мире продолжает оставаться довольно напряженной, что обуславливает высокий риск заноса его возбудителя в Россию, особенно в регионы, граничащие со

стационарно неблагополучными странами (Китаем, Монголией, Северной Кореей и др.). В связи с этим необходимо дальнейшее совершенствование методов борьбы и средств специфической профилактики, глубокое изучение свойств вновь выделенных изолятов вируса, определение их эпизоотической опасности, чтобы в случае заноса возбудителя обеспечить надежную защиту животноводства от этой опасной инфекции [71].

В настоящее время одним из основных методов профилактики ящура в РФ является систематическая иммунизация сельскохозяйственных животных инактивированными моно- и поливалентными вакцинами в зонах повышенного риска возникновения и распространения вируса ящура [26, 27].

2.2. Технологическая схема производства противоящурной вакцины

Изготовление вакцины против ящура - это многоэтапный процесс, который осуществляют в биологически безопасных специализированных производственных помещениях для предотвращения утечки инфекционного вируса [159].

Первый этап - это подготовка (составление) питательной среды для культивирования клеток, ее стерилизующая фильтрация.

Второй этап - культивирование клеток ВНК-21 в суспензии до плотности 2-3х106 кл/см3.

Третий этап - при конечной плотности клеток 2-3х106 кл/см3, клетки отстаивают и производят замену ростовой среды на поддерживающую (не содержащую сыворотки КРС) и вносят вирус из расчета 0,1 - 0,001 ТЦД5о/кл.

Время культивирования 11 -24 часа в зависимости от типа.

Четвертый этап - инактивация репродуцированного вируса. Проводится аминоэтилэтиленимином (АЭЭИ) в течение 12 часов при температуре 37оС.

Пятый этап - очистка антигенсодержащего материала с помощью хлороформа и флокулянта.

Шестой этап - концентрирование антигена. Проводят сорбцией или ультрафильтрацией в зависимости от формы вакцины.

Седьмой этап - формуляция вакцины, добавление адъювантов.

Составление вакцины проводят по количеству 146 S компонента, который определяют иммунохимическим методом. В дозе готовой вакцины должно быть не менее 6 мкг/см3 146S иммуногенных компонентов, каждого типа.

Восьмой этап - контроль готовой вакцины. Контроль готового препарата осуществляют по нескольким параметрам, таким как: полнота инактивации, стерильность, безвредность и иммуногенность [60, 155]. Создание эффективных противоящурных вакцин имеет объективные трудности т.к. каждый тип вируса имеет множество вариантов. Типы и варианты различаются иммунологически [70, 78, 108, 121, 129, 145].

2.2.1. Инактивация вируса для изготовления вакцин

Одним из основных требований к антигену при изготовлении вакцинных препаратов является его авирулентность. Для соблюдения этого требования вирус подвергают инактивации физическими или химическими методами, вследствие чего разрушается геном и вирус теряет свою инфекционную активность и способность к репродукции, при этом сохраняются его антигенные и иммуногенные свойства. Следовательно, в инактивированной вакцине должен быть «убит» вирусный геном (нуклеиновая кислота) и не должны подвергаться изменениям белки, гликопротеины, полисахариды вируса, так как иммунный ответ обусловлен, главным образом, веществами поверхности капсида вируса. В результате вирус утрачивает способность к репродукции и инфицированию, но сохраняет способность стимулировать у животных специфические факторы иммунитета [67].

Физические методы инактивации, такие как, гамма- и ультрафиолетовые лучи, не нашли практического применения при изготовлении противоящурных вакцин [122]. При изготовлении препаратов

для активной иммунизации животных преимущественное значение получила химическая инактивация инфекционности вирусов [35, 37, 59, 81].

Одним из первых реагентов, использованных для приготовления неинфекционной, антигенноактивной вакцины был формальдегид [16]. Но инактивация вируса при помощи формальдегида имеет ряд недостатков, таких как аллергия и анафилактические реакции у животных [67]. Нелинейный характер кривой инактивации с использованием формальдегида не позволяет определить конечную точку реакции, что обуславливает так называемый хвостовой (остаточный) эффект в вакцине.

В связи с тем, что формальдегид имеет достаточно серьезный недостаток, как отсутствие безопасности при иммунизации животных формолвакцинами с остаточной вирулентностью, что может служить одним из потенциальных источников инфекции в полевых условиях, учёными были предприняты попытки заменить формальдегид другими инактивантами [98].

Лучшими инактивантами при изготовлении противоящурных вакцин считаются производные азиридина. Эти вещества инактивируют вирус по реакции первого порядка. Олигомеры этиленимина взаимодействуют с нуклеиновой кислотой вируса, в результате чего происходит разрыв этилениминового кольца и последующее аминоалкилирование [67].

В качестве инактиванта в ФГБУ «ВНИИЗЖ» используется аминоэтилэтиленимин (АЭЭИ). Водные растворы (АЭЭИ) стабильны и малоопасны в обращении.

2.2.2. Методы очистки вирусного антигена при изготовлении инактивированных вакцин

Важную роль при изготовлении вакцинных препаратов играет очистка вирусного антигена от балластных белков, так как очищенный вирусный антиген дает более выраженную иммунологическую реакцию. Выделяют физические, химические и физико-химические способы очистки вируссодержащих суспензий [68, 149].

В процессе репродукции вируса из разрушенных клеток освобождаются как вирусные частицы, так и клеточные протеины, образуя вируссодержащую белковую суспензию. Балластные белки препятствуют сорбции вируса на сорбентах и, тем самым, снижают эффективность препаратов. Кроме того, при введении в организм животного, они вызывают нежелательные реакции организма (повышение температуры тела, аллергию, отек в точке инъекции).

Для очистки суспензий вируса ящура в 1951 году Пиль впервые применил хлороформ. Сущность данного метода очистки заключается в добавлении хлороформа к суспензии и ее интенсивного перемешивания. Интенсивное и продолжительное перемешивание способствует более полной денатурации белка и повышению степени очистки за счет увеличения активной поверхности взаимодействующих компонентов хлороформа и белка. Затем смесь осветляют посредством низкоскоростного центрифугирования или сепарирования. Предложенный метод был эффективен и стал классическим [67, 143].

В настоящее время в РФ хлороформ широко используется для очистки вирусных суспензий при изготовлении инактивированных вакцин против ящура. Недостатком хлороформа является то, что он ядовит, в связи с этим ученые уделяют большое внимание поиску и разработке не менее эффективных безвредных способов очистки. Среди химических способов очистки вируссодержащих суспензий этим требованиям, в некоторой степени, удовлетворяют методы с применением флокулянтов [9, 61, 62].

Наиболее распространенными из флокулянтов являются полиакриламиды и гуанидины. Гуанидины и их производные, в частности полигексаметиленгуанидин (ПГМГ), разрешены Минздравом РФ для использования в медицинских, фармацевтических, пищевых, сельскохозяйственных и кожевенных учреждениях в качестве дезинфицирующих средств [45].

Процесс флокуляции зависит в значительной степени от следующих факторов: правильного выбора дозы флокулянта, величины рН, температуры и содержания примесей. Очистка суспензии с помощью флокулянтов отличается от очистки с применением органических растворителей тем, что при добавлении флокулянта не требуется интенсивное перемешивание суспензии [67].

Культуральные вируссодержащие суспензии содержат очень малые концентрации вирусных частиц по сравнению с количеством балластных белков [67].

В настоящее время при изготовлении вакцины против ящура культуральную вируссодержащую суспензию очищают комбинированным методом. В инактивированную суспензию вносят хлороформ и флокулянт полиметиленгуанидин, смесь тщательно перемешивают и оставляют для осаждения нерастворимого балластного белка. Затем вирусную суспензию отстаивают в течение 24-72 ч, после производят отбор надосадочной жидкости, отбирают пробы для определения стерильности, авирулентности и определения 146+75S компонентов вируса ящура.

2.2.3. Способы концентрирования антигена вируса ящура при

изготовлении вакцин

Основные требования, представляемые к процессу концентрирования -это безвредность, доступность, простота технологии и сохранение целостности вирионов при минимально возможных потерях вирусной массы.

К наиболее распространенным методам концентрирования относят: осаждение вируса с помощью полиэтиленгликоля,

ультрацентрифугирование, ультрафильтрация, пенная флотация, сорбция [21, 74, 120].

При концентрировании вируссодержащей суспензии в больших объёмах применяют метод адсорбции. Адсорбция вируса на гель ГОА обеспечивает концентрирование вируса более чем на 90% [18].

Полиэтиленгликоль начали применять для разделения и концентрирования белков, бактериофагов и вирусов. Метод позволяет концентрировать вирус ящура в 10-100 раз по объёму. Очистка вируса по балластному белку составляет 70-90% [144].

Адамович и др. предложили способ для изготовления инактивированных вакцин, разработав при этом промышленную технологию концентрирования культурального вируса всех семи типов в 1000 -1500 раз с помощью полимера окиси этилена и солей кальция, с удалением 99% балластных белков [160].

Ультрафильтрация - это процесс разделения и фракционирования высокомолекулярных и низкомолекулярных соединений в жидкой фазе с использованием селективных мембран, пропускающих преимущественно молекулы низкомолекулярных соединений, и по существу не отличается от микрофильтрации [10]. Движущей силой, при этом, является давление, а мембраны - барьером, через который молекулы одного вида проходят, а другого задерживаются, то есть процесс осуществляется на молекулярном уровне. Проницаемость или удельная производительность мембран тесно связана с их пористостью. Снижение скорости ультрафильтрации происходит в результате увеличения гидродинамического сопротивления, что обусловлено выпадением на поверхности слоя геля, состоящего из концентрируемого высокомолекулярного соединения [75].

В.В. Борисов и др. проводили концентрирование культурального вируса комбинированным методом: сначала концентрировали ультрафильтрацией в 20 раз и при последующей обработке ПЭГ получали 100 кратный концентрат с меньшим количеством балластного белка при сохранении 146S частиц вируса [44].

Патрикеев и др. испытали метод концентрирования антигенов вируса ящура с использованием отечественных ультрафильтрационных модулей в виде полых трубок с мембраной на основе фторопласта на стеклопластиковом опорном каркасе. Полученный концентрат использовали

для изготовления промышленных серий вакцины [ 64]. Концентрированные указанным способом антигены вируса ящура типов А, О, Азия-1 и С сохраняют свои биологические свойства и компонентный состав при хранении в течении 5 лет при температуре 2-4оС [53].

2.2.4. Адъюванты в противоящурных вакцинах.

Наряду с созданием эффективных вакцин, способных вызывать стойкий и напряженный иммунитет, актуальным остается дальнейшее усовершенствование существующих и разработка новых веществ, способных усиливать эффект иммунизации. Необходимость применения адъювантов обусловлена достаточно слабой иммуногенностью инактивированных антигенов [109, 135, 155].

Адъюванты (adjuvants, лат. adjuvans (adjuvantis) - помогающий, способствующий - вспомогательные факторы различного происхождения и различной химической природы, оказывающие неспецифическое стимулирующие действие на иммунный ответ при совместном их применении со специфическими антигенами, повышающие иммунный потенциал вакцин [51, 91, 127, 131]. Впервые термин «иммунологический адъювант» был предложен французским иммунологом и ветеринаром Густавом Раймоном в 1925 году.

В отношении терминов «адъюванты» и «иммуномодуляторы» в литературе имеются противоречивые данные. По Лихолетову С. М. «адъюванты» это такие вещества, которые применяют совместно с вакциной для усиления ее потенцирующего действия на иммунную систему, а «иммуномодуляторы» - вещества, которые имеют самостоятельное применение как стимуляторы иммунной системы [48].

В настоящее время известны десятки веществ органической и неорганической природы, которые способны оказывать адъювантное действие. Адъюванты, являясь чужеродными для организма веществами,

вызывают воспалительную реакцию и усиливают иммуногенность антигена [51, 91, 99].

Адъюванты в составе вакцин могут выполнять целый ряд функций. Во -первых, с их помощью происходит формирование депо антигенов в месте их введения, что обеспечивает медленное и достаточно длительное высвобождение антигенов, способствующее продолжительной стимуляции иммунной системы. Депозитарные адъюванты (водно-масляные эмульсии, минеральные соли и др.) также защищают антиген от деградации и его быстрой элиминации путем фагоцитоза. Использование таких адъювантов, как правило, сопровождается формированием воспалительного очага в месте инъекции, что стимулирует синтез провоспалительных цитокинов и вызывает активацию врожденного иммунитета, важного для начальных стадий адаптивного иммунного ответа. Во-вторых, адъюванты обеспечивают физическую презентацию антигена иммунокомпетентным клеткам, то есть, выступают в роли носителей [43].

Основной целью введения адъювантов в состав вакцины является усиление, ускорение и пролонгирование иммунного ответа до необходимого уровня. Дополнительными достоинствами адъювантов также является их способность повышать иммуногенность вакцинного препарата, модифицировать природу иммунного ответа, снижать количество антигена, необходимое для усиления вакцинации, снижать частоту ревакцинаций, а также усиливать иммунный ответ у особей с иммунодефицитами [109, 131].

На сегодняшний день механизм действия адъювантов изучен не в полной мере. Механизм усиления иммунного ответа при введении сорбированного и эмульгированного антигенов в основном состоит в его корпускулировании. В такой форме он эффективно захватывается макрофагами и стимулирует фактор, активирующий лимфоциты. Другие адъюванты усиливают пролиферацию иммуннокомпетентных клеток, третьи - активируют процессы дифференциации иммуннокомпетентных клеток [92, 165].

Несмотря на огромное количество разработок и широкий диапазон применения адъювантов в экспериментальной иммунологии изучение неспецифических стимуляторов остается актуальной проблемой в практике промышленного производства вакцин.

Единой классификации адъювантов не существует. Они подразделяются в зависимости от их происхождения, механизма действия и физико-химических свойств [92, 165].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шарыпов Андрей Сергеевич, 2019 год

- 32 с.

3. Белицер, А.В. Мероприятия по борьбе с ящуром на случай появления эпизоотии / А.В. Белицер // Вестн. соврем. ветеринарии. - 1925. -№ 8 - С. 6-8.

4. Бойко, А.А. О способе активной иммунизации против ящура сельскохозяйственных животных / А.А. Бойко // Ветеринария. - 1956. - № 5.

- C. 26-29.

5. Бойко, А.А. О факторах, определяющих характер ящурных эпизоотий, и закономерностях с.-х. ж-ных (МВА) / А.А. Бойко. - М., 1970. -Ч.2. - С. 188-189.

6. Бойко, А.А. Ящур и его искоренение / А.А. Бойко. - М.: Колос, 1964. - 176 с.

7. Бойко, А.А. Ящур. Биолого-экологический аспект проблемы / А.А. Бойко. - М.: Колос, 1971. - 352 с.

8. Бомфорд, Р. Адъюванты / Р. Бомфорд // Биотехнология клеток животных. - М., 1989. - Т. 2. - С. 264-280.

9. Борисов, В.В. Очистка тканевого вируса ящура комплексом флокулянтов / В.В. Борисов, Н.А. Улупов, Т.Н. Лезова // Вирусные и микробные болезни животных: сб. науч. тр. - Владимир, 1995. - С. 232-236.

10. Брок, Т. Мембранная фильтрация / Т. Брок. - М.: Мир, 1987. - С.

462.

11. Васильев, Ч.Л. Адъюванты иммунного ответа и макрофаги / Ч.Л.

Васильев // Успехи соврем. биологии. - 1986. - Т.101, вып. 3. - С. 430-435.

80

12. Ветлугина, Т.П. Разработка оптимальных условий изготовления гидроокиси алюминия и сорбции некоторых бактерийных и вирусных антигенов / Т.П. Ветлугина, О.А. Васильева // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле: тез. докл. - М., 1975. - С. 17-19.

13. Влияние величины pH при синтезе алюмогидрогеля на его физико-химические свойства / С.П. Рогожин, Т.Г. Шмаленко, В.А. Пухов [и др.] // Передовой науч.-произв. опыт в биол. пром-сти. - М., 1985. - Вып. 5. -С. 1-3.

14. Влияние сополимеров N-винилпирролидона и акриловой кислоты на отдельные этапы иммуногенеза / А.М. Наджитмитдинов, Р.М. Хаитов, А.Ш. Норимов [и др.] // ЖМЭИ. - 1979. - № 9. - С. 14-18.

15. Влияние схемы вакцинации на продолжительность иммунитета у крупного рогатого скота, привитого бивалентной (А, О) вакциной из лапинизированного вируса ящура / Н.И. Ефимов, В.И. Шоршнев, Д.О. Омиржанов [и др.] // Соврем. проблемы иммунологии, биотехнологии, генной и клеточной инженерии в вет. медицине: тез. докл. Всесоюз. науч. -техн. конф., 10-12 окт. 1990 г., Нижний Новгород. - М., 1990. - С. 55-56.

16. Влияние формалина и метилглиоксаля на инфекционные и антигенные свойства вируса ящура, выращенного по методу Френкеля / А.Я. Самуйленко, В.В. Соболев, Н.К. Гизатуллина [и др.] // Диагностика заразных болезней с.-х. животных: сб. науч. тр. - Казань, 1982. - С. 145-147.

17. Воробьёв, А.А. Проблема адъювантов в вакцинно-сывороточном деле / А.А. Воробьёв // Адъюванты в вакцинно-сывороточном деле: тез. докл. - М., 1975. - С. 19-22.

18. Воробьёв, А.А. Адъюванты / А.А. Воробьёв, Н.Н. Васильев. - М.: Медицина, 1969. - 206 с.

19. Гель гидроокиси алюминия для противоящурных вакцин / А.И. Абдулов, А.Я. Самуйленко, Н.Д. Скичко, В.И. Еремец // Науч. основы технологии пром. произ-ва вет. биол. препаратов: тез. докл. 3-й Всесоюз. конф. - М., 1987. - С. 159-160.

20. Глушко, Б.А. Изучение длительности и напряженности иммунитета против ящура у молодняка крупного рогатого скота: автореф. дис... канд. вет. наук: / Глушко Борис Андреевич. - М., 1964. - 25 с.

21. Гринин, А.С. Очистка, концентрирование и фракционирование вирусов животных / А.С. Гринин, И.Н. Титов. - М.: Урожай 1971. - 238 с.

22. Гусева, Е.В. Иммуногенная активность для свиней противоящурной вакцины, изготовленной в виде множественной эмульсии / Е.В. Гусева, А.И. Дудников // Актуальные проблемы вет. вирусологии: тез. докл. - Владимир, 1980. - С. 61-62.

23. Данилюк, В.Н. Изучение штаммов вируса ящура типа О, выделенных в СССР с 1983 по 1990 г.г.: автореф. дис. канд. вет. наук:16.00.03 / Данилюк Виктор Никифорович. - Владимир, 1994. - 21 с.

24. Дидовец, С.Р. Ящур. - 2-е изд. / С.Р. Дидовец, Г.Ф. Бондаренко.

- Киев: Урожай, 1974. - 215 с.

25. Диев, В.И. Уровень антител и восприимчивость овец к ящуру / В.И. Диев, Л.Н, Иванова, В.Ф. Иванов // Актуальные пробл. эпизоотологии: тез. докл. - Казань, 1983. - С. 147.

26. Дудников, А. И. Альтернативная стратегия ликвидации ящура / А. И. Дудников, В. М. Захаров, С. А. Дудников // Труды Федерального центра охраны здоровья животных. - Владимир, 2005. - Т. 3. - С. 34-48.

27. Дудников, С.А. Количественная эпизоотология: основы прикладной эпидемиологии и биостатистики / С.А. Дудников. - Владимир: Демиург, 2005. - 460 с.

28. Еремец, Н.К. Оценка качества алюмогидрогеля на уровне тонкой структуры / Н.К. Еремец // Передовой науч.- произв. опыт в биол. пром-сти.

- М., 1984. - № 11. - С. 10-12.

29. Зависимость иммуногенной активности эмульсионной вакцины против ящура от иммунного статуса свиней / Д.А. Лозовой, В.А. Стариков, Д.В. Михалишин, А.В. Борисов // Ветеринария сегодня. - 2016. - № 3. - С. 37-45.

30. Захаров, В.М. Становление системы мер борьбы и профилактики ящура в стране / В.М. Захаров // Соврем. аспекты вет. патологии животных: материалы конф., посвящ. 40-летию ВНИИЗЖ. - Владимир, 1998. - С. 3-6.

31. Зверев, В.В. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / В.В. Зверев, М.Н. Бойченко - М: ГЭОТАР-Медиа, 2010. -448 с.

32. Зезин, А.Б. Полиэлектролитные комплексы / А.Б. Зезин, З.Б. Рогачева // Успехи химии и физики полимеров. - М., 1973. - С. 3-30.

33. Иванов, С.П. Новая противоящурная вакцина / С.П. Иванов // Бюл. науч. - техн. инфор. Киргизского НИИЖиВ. - 1958. - Т. 1, № 3. - С. 4748.

34. Изучение иммуногенной активности эмульсионной и сорбированной вакцин из штамма культурального вируса ящура Азия -1/Шамир 3/89 на крупном рогатом скоте и свиньях / Н.Н. Ходакова, Т.Н. Лезова, Д.В. Михалишин [и др.] // Труды Федерального центра охраны здоровья животных. - Владимир, 2007. - Т. 5. - С. 67-74.

35. Изучение инактивирующей активности различных химических веществ на вирус ящура / И.П. Легконогих, В.А. Перевозчиков, В.Л. Узюмов [и др.] // Актуальные пробл. вет. вирусологии: тез. докл. науч. конф. ВНИЯИ. - Владимир, 1983. - С. 56-57.

36. Изучение противоящурного иммунитета у новорожденных телят / В.К. Муравьев, В.П. Онуфриев, А.Н. Бурдов [и др.] // Актуальные пробл. вет. вирусологии: тез. докл. - Владимир, 1976. - Ч. 2. - С. 5-6.

37. Изыскание эффективных инактивантов при крупномасштабном производстве противоящурных вакцин / В.И. Еремец, М.В. Большакова, Г.А. Фомина [и др.] // Науч. основы произ-ва вет. биол. препаратов: тез. докл. -Щелково, 2000. - С. 52-54.

38. Иммуногенность бивалентной вакцины из культурального вируса ящура А22 и О1 / В.И. Шипилов, А.И. Дудников, В.И. Коропов, А.Ф.

Бондаренко // Актуальные пробл. вет. вирусологии: тез. докл. науч. конф. ВНИЯИ. - Владимир, 1986. - С. 69-71.

39. Иммунологические адъюванты: доклад науч. группы ВОЗ. -Женева, 1978. - 45 с.

40. Инфекционная патология животных. Руководство: в 7 т. Т. 1. Ящур / ред. А.Я. Самуйленко. - М.: ВНИТИБП, 2014. - 264 с.

41. Испытания эмульсионных вакцин на основе белых масел, полученных гидрокаталитической переработкой нефтяного сырья / И.В. Пиголева, А.С. Шарыпов, Т.Н. Шабалина [и др.] // Ветеринария сегодня. -2017. - № 4. - С. 42-48.

42. Кабанов, В.А. Физико-химические основы создания нового поколения искусственных иммуногенов и вакцин: научное сообщение / В.А. Кабанов // Вестн. АН СССР. - 1987. - № 1. - С. 14-28.

43. Кожанова, С.В. Новое поколение адъювантов, их роль в конструировании современных вакцин / С.В. Кожанова, А.А. Шортанбаев, Б.Б. Бижигитова // Гигиена, эпидемиология и иммунобиология - 2010. - С. 149-152.

44. Комбинированный метод концентрирования вируса ящура / В.В. Борисов, Т.Н. Лезова, В.В. Михалишин // Вопр. вет. вирусологии, микробиологии и эпизоотологии. - Покров, 1992. - Ч. 1. - С. 179.

45. Константиновская, С.В. Влияние биоцидных препаратов на свойства гидробионтов / С.В. Константиновская, С.Е. Плеханов // Актуальные проблемы экологии и природопользования: сб. науч. тр. РУДН. -Т.7, ч. 2. - М, 2005. - С. 8.

46. Котова, М.В. Экспрес-метод определения иммуногенного пептида VP1 - 146S компонента вируса ящура / М.В. Котова // Пробл. инфекц. патологии с.-х. животных. - Владимир, 1997. - С. 49-50.

47. Лазарева, Д.Н. Стимуляторы иммунитета / Д.Н. Лазарева, Е.К. Алехин. - М.: Медицина, 1985. - 256 с.

48. Лихолетов, С.М. Современные аспекты разработки вакцин, адъювантов и иммуномодуляторов / С.М. Лихолетов // Успехи соврем. биологии. - 1988. - Т. 105, вып. 1. - С. 83-99.

49. Макаров, В.В. Список МЭБ болезней животных и трансграничные инфекции / В.В. Макаров. - М.: РУДН, 2008. - 140 с.

50. Мамков, Н. С. Оценка реактогенности компонентов эмульсионных вакцин на белых мышах / Н. С. Мамков, В. Ю. Савельев, А. И. Дудников // Актуальные пробл. вет. вирусологии. : тез. докл. науч. конф. посвящ. 30-летию ВНИЯИ. - Владимир, 1988. - Ч. 2. - С. 31-33.

51. Медуницын. Н.В Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней / Н.В. Медуницын. В.И.Покровский. - М.:ГЕОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

52. Михалишин, В.В. Адъюванты и их использование / В.В. Михалишин, Н.С. Мамков // Труды Федерального центра охраны здоровья животных. Владимир, 2008. - Т. 6: Материалы Междунар. науч. конф. "Инфекц. патология животных", посвящ. 50-летию ФГУ "ВНИИЗЖ". - С. 340-371.

53. Михалишин, В.В. Концентрирование вируса ящура для изготовления вакцин и длительного хранения / В.В. Михалишин // Актуальные пробл. инфекц. патологии животных: материалы. Междунар. науч. конф., посвящ. 45- летию ФГБУ «ВНИИЗЖ». - Владимир, 2003. - С. 490-492.

54. Михалишин, Д. В. Сравнение иммуногенной активности эмульсионной вакцины с «прямым» и «обратным» типом эмульсии / Д. В. Михалишин // Науч. основы произ-ва вет. биол. препаратов. - Щелков, 2000. - С. 50-51.

55. Мусиев, Д.Г. Иммунобиологические особенности эпизоотических штаммов вируса ящура и методы ретроспективной диагностики ящура: автореф. дис. ... д-ра вет. наук: 16.00.03/ Мусиев Джабраил Габибулаевич. -Ставрополь, 2005. - 48 с.

56. МЭБ. Санитарный кодекс наземных животных. - Т. 1-2. - 18-е изд. - Paris, 2012. - 807 с.

57. Новые средства и методы противоящурной защиты / А. И. Дудников, В. В. Михалишин, С. А. Дудников [и др.] // Аграрная Россия. -2001. - № 3. - С. 24-29.

58. О напряженности иммунитета у крупного рогатого скота, привитого противоящурной вакциной О1 / И.А. Пронин, В.М. Захаров, Н.Е. Беляев [и др.] // Актуальные пробл. вет. вирусологии: тез. докл. науч. конф. -Владимир, 1983. - С. 90-91.

59. Обзор эффективности различных химических соединений, используемых для инактивации вируса ящура / В. Перевозчиков, И. Легконогих, В. Узюмов, В. Коропов // СЭВ. Протокол по подтеме У.И.Ш. -Будапешт, 1982. - Приложение 4.

60. Общий производственный процесс производства противоящурных вакцин / Merck Millipore. - Дармштадт, Германия 2015. - 8 с. URL: http://www.arriah.ru/library/elresources/elbooks/merck-millipore-obshchii-proizvodstvennyi-protsess-proizvodstva-protivoy.

61. Очистка концентратов вируса ящура для изготовления вакцин / В.В. Борисов, Н.А. Улупов, А.И. Дудников [и др.] // Вопр. вет. вирусологии, микробиологии, эпизоотологии: материалы науч. конф. ВНИИВиМ. -Покров, 1992. - Ч. 1. - С. 178-179.

62. Пат. 2054039 Российская Федерация, МПК6 С 12 N 7/02. Способ очистки и стерилизации культурального вируса ящура / Т.Н. Лезова., Н.А. Улупов, В.В. Борисов [и др ]; заявитель ВНИИЗЖ. - Заявл. 07.02.92; опубл. 10.02.96, Бюл. № 4.

63. Пат. 2432173 Российская Федерация, МПК A61K39/095. Вакцины, содержащие алюминиевые адъюванты и гистиди / Конторни М., Маффей М. - Заявка № 2007139924/15 ; заявл. 29.10.2007, опубл. 10.05.2009. Бюл. № 13.

64. Патрикеев, В.Г. Этапы разработки и 10-летний опыт использования мембранной технологии для промышленного концентрирования антигенов вируса ящура / В.Г. Патрикеев // Труды Федерального центра охраны здоровья животных. - Владимир, 2006. - Т. 4. -С. 62-64.

65. Петров, Р.В. Искусственные антигены и вакцины / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов // Иммунология. - 1986. - № 1. - С. 5-24.

66. Петров, Р.В.. Иммуногенетика и искусственные антигены / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов, Р.И. Атауллаханов. - М.: Медицина, 1983. - 255 с.

67. Пономарев, А.П. Вирус ящура: структура, биологические и физико-химические свойства / А.П. Пономарев, В.Л. Узюмов К.Н. Груздев. -Владимир: Фолиант, 2006. - 251 с.

68. Применение очищенного и концентрированного лапинизированного вируса ящура для изготовления экспериментальных серий вакцины / А.П. Простяков, А.И. Дудников, М.Ф. Кочергина, М.Г. Удалых // Вирусные болезни с. - х. животных: материалы 1-й Междунар. вет. вирусол. конф. 26-28 ноября (МВА). - М., 1970. - Ч.2. - С. 67.

69. Рамон, Г. Сорок лет исследовательской работы / Г. Рамон. - М.: Медгиз, 1962. - 459 с.

70. Рахманов, А.М. Паталогоанатомические изменения у крупного рогатого скота экспериментально инфицированного вирусом ящура разнах типов / А.М. Рахманов // Проблемы инфекционной патологии с. -х. животных: тез. докл. конф., посвящ. 100 летию открытия вируса ящура, 27-31 окт. 1997 г. - Владимир, 1997. - С.27.

71. Рахманов, А.М. Профилактическая вакцинация животных -важнейший элемент стратегии противодействия биологическим угрозам в ветеринарии / А.М. Рахманов, Е. В. Белик, В. В. Борисов // Ветеринарная медицина: м1жвщ. тем. наук. зб. -Харюв, 2010. - Вип. 94. - С. 30-32.

72. Рахманов, А.М. Эпизоотология ящура в СССР и России и

эффективность противоэпизоотических мероприятий / А.М. Рахманов //

87

Труды Федерального центра охраны здоровья животных. — Владимир, 2008.

- Т.6. - С. 43-64.

73. Сапониновая вакцина из лапинизированного вируса ящура варианта А22 / Е.В. Андреев, А.А. Бойко, Ф.Ф. Луцевич [и др.] // Ветеринария. - 1968. - № 1. - С. 28-31.

74. Сергеев, В.А. Вирусы и вирусные вакцины / В.А. Сергеев, Е.А. Непоклонов, Т.И. Алипер. - М.: Библионика, 2007. - 524 с.

75. Сисягин, П.Н. Сравнительное изучение эффективности концентрирования суспензии вируса ящура полиэтиленгликолем и проточной ультрафильтрацией / П.Н. Сисягин, Ю.Г. Фраймович, В.В. Михалишин // Актуальные вопр. вет. вирусологии. - Владимир, 1976. - Ч. 1.

- С. 27-28.

76. Совершенствование технологии изготовления инактивированной противоящурной вакцины из лапинизированного вируса / А.И. Дудников, В.Н. Коропов, Н.А. Улупов [и др.] // Вирусные болезни с.-х. животных: материалы конф. - М., 1970. - Ч. 2. - С. 49-50.

77. Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии : тр. 5 конгр. (Москва, 12-14 ноября 2002). - М., 2002. - Т. 1. - С. 134-179.

78. Соколов, Л.Н. Изучение особенностей течения ящура у животных при заражении двумя и тремя типами вируса (опыты на крупном рогатом скоте / Л.Н. Соколов // Проблемы инфекционной патологии с. -х. животных тез. докл. конф., посвящ. 100 летию открытия вируса ящура, 27-31 окт. 1997 г. - Владимир, 1997. - С. 40-41.

79. Список МЭБ и трансграничные инфекции животных / В.В. Макаров, В.А. Грубый, К.Н. Груздев, О.И. Сухарев. - Владимир: ВИТ-принт, 2012. - 162 с.

80. Сравнительное изучение иммуногенной активности моно- и полиштаммных вакцин из вируса ящура типа Азия-1 / Т.Ю. Черняева, А.Ф.

Бондаренко, Е.В. Белик, Л.А. Дудников // Актуальные вопр. вет. вирусологии. - Владимир, 1990. - С. 83-84.

81. Улупов, Н.А. Изучение активности химических препаратов при инактивации вируса ящура / Н.А. Улупов, А.И. Дудников // Актуальные проблемы вет. вирусологии: тез. докл. науч. конф. ВНИЯИ. - Владимир, 1983. - С. 34-35.

82. Усовершенствование существующих и разработка новых биологических препаратов для профилактики и ликвидации ящура / А.И. Дудников, В.В. Михалишин, В.В. Борисов, С.К. Старов // Рос. вет. журн. -2008. - № 9. - С. 30-33.

83. Харрисон, С. Принципы структурной организации вирусов / С. Харрисон // Вирусология. - М., 1989. - Т.1. - С. 54-83.

84. Хухоров, В.М. Эффективность иммунизации новорожденных поросят против ящура / В.М. Хухоров, Н.А. Яременко // Ветеринария. - 1982. - № 9. - С. 27-28.

85. Эффективность сорбированной вакцины против гетерологичных штаммов вируса ящура типа А / Д.А. Лозовой, Д.В. Михалишин, Т.Н. Лезова [и др.] // Ветеринария. - 2016 в. - № 2. - С. 16-19.

86. Эффективность трехвалентной концентрированной противоящурной вакцины / В.И. Еремец, А.Я. Самуйленко, Н.Д. Скичко [и др.] // Науч. основы технологии пром. произ-ва вет. биол. препаратов: тез. докл. 3-й Всесоюз. конф. - М., 1987. - С. 37-38.

87. Яковлева, А.С. Разработка и применение иммуноферментной тест-системы для обнаружения антител к неструктурным белкам вируса ящура в сыворотках крови крупного рогатого скота: дис. .канд. биол. наук: 03.00.06 / Яковлева Анастасия Сергеевна. - Владимир, 2005. - 110 с.

88. Яременко, Н.А. Изучение напряженности гуморального иммунитета у свиней, привитых эмульгированной вакциной против ящура А22 / Н.А. Яременко // Актуальные проблемы вет. вирусологии: тез. докл. науч. конф. - Владимир, 1980. - С. 70-71.

89

89. Ящур / под ред. А.Н. Бурдова. - М.:Агропромиздат, 1990. - 320 с.

90. Adjuvants - a balance between toxicity and adjuvanticity / R.K. Gupta, E.H. Relyveld, E.B. Lindbald [et al.] // Vaccine. - 1993. - Vol. 11. - P. 293-306.

91. Aguilar, J.C. Vaccine adjuvants revisited / J.C. Aguilar, E.G. Rodriguez // Vaccine. - 2007. - Vol. 25. - Р. 3752-3762.

92. Allison, A.C. Immunological adjuvants: desirable properties and side-effects / A.C. Allison, N.E. Byars // Molecular Immunol. - 1991. - Vol. 28. - Р. 279-284.

93. Anderson, E.C. Some observation on the serological response of pigs to emulsified FMD vaccine / E.C. Anderson // Europ. Commiss. Control FMD, Brescia, 24-26 Sept. 1969. - Rome, 1970. - P. 177-190.

94. Animal Health Yearbook. 1994 / FAO-WHO-O.I.E. - Rome, 1995. -

254 p.

95. Antibodi formation and sensitization with the oil of adjuvants / J. Freund, K.J. Thomson, H.B. Hough [et al.] // J. Immunol. - 1948. - Vol. 60. - P. 383-398.

96. Aspects of emergency vaccination against foot-and-mouth disease / P. Barnett, A.J.M. Garland, R.P. Kitching, C.G. Schermbrucker // Comp. Immunol. Microbiol. Infect. Dis. - 2002. - Vol. 25. - P. 345-364.

97. Asupra duratci immunitatu si conservali litatii vaccinului antiaftos mono si bivalent / N. Muntiu, V. Dohotaru, A. Bercan [et. al.] // Lucr. Inst. Cercetari Vet. si. Bioprepar. - 1963. - Vol. 2, N 1. - P. 23-30.

98. Barteling, S.J. Very fast (and safe) inactivation of foot-and-mouth disease virus and enteroviruses by a combination of binary ethyleneimine and formaldehyde / S.J. Barteling, N.I. Cassim // Control Infectious Animal Diseases by Vaccination: Proc. Conf., Buenos Aires, 2004. - Basel, 2004. - Vol. 119. - P. 449-455.

99. Basarad, O. The protection of fattening pigs against foot-and-mouth

disease with an oil adjuvant vaccine. 1. Studies on European foot-and-mouth

90

disease virus strains / O. Basarad // Intern. Pig. Vet. Soc. 5th Congr. Proc. -Zagreb, 1978. - P. 13-46.

100. Bomford, R. Adjuvants in veterinary vaccine / R. Bomford // Vaccine Manual: The production and quality control of veterinary vaccines for use in developing countries /ed. N. Mowat. - Rome, 1997. - P. 277-284.

101. Brito, B.P. Accuracy of traditional and novel serology tests for predicting cross-protection in foot-and-mouth disease vaccinated cattle / B.P. Brito, A.M. Perez, A.V. Capozzo // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, N 4. - P. 433-436.

102. Brown, L. L'experiemence roumaine de lutte contrela fievre aphteuse par Tapplication de messures generales et de E'mmunoprophylaxie specifique / L. Brown, N. Muntiu // Bull. Off. Intern. Epiz. - 1964. - Vol. 61, N11-12. - P. 11451450.

103. Byars, N. E. Immunologic adjuvants: general properties, advantages, and limitations / N. E. Byars, A. C. Allison // Laboratory Methods in Immunology. - CRC Press, 1990. - P. 39-51.

104. Collen, T. Heterotypic recognition of foot-and-mouth disease virus by cattle lymphocytes / T. Collen, T.R. Doel // J. Gen. Virol. - 1990. - Vol. 71, N 2. -P. 309-315.

105. Collen, T. T cell-dependent induction of antibody against foot-and-mouth disease virus in a mouse model / T. Collen, L. Pullen, T.R. Doel // J. Gen. Virol. - 1989. - Vol. 70, N 2. - P. 395-403.

106. Collen, T. T-cell responses of cattle to foot-and-mouth disease virus: PhD thesis / T. Collen. - London, 1991.

107. Comparative study for immune efficacy of two different adjuvants bivalent FMD vaccines in sheep / A.M.A. Selim, N.Z. Abouzeid, A.M. Aggour, N.M. Sobhy // J. Amer. Sci. - 2010. -Vol. 6, N 10. - P. 1292-1298.

108. Doel, T.R. Foot-and-mouth disease vaccint strains and field isolates / T.R Doel // Foot-and-Mouth Disease: Control Strategies. - Lions, 2-5 June 2002. -P. 287-296.

109. Early protection in sheep against intratypic heterologous challenge with serotype O foot-and-mouth disease virus using high-potency, emergency vaccine / J. Horsington, Z. Zhang, H. Bittner [et al.] // Vaccine. - 2015. - Vol. 33, N 3. - P. 422-429.

110. Effect of age on response of cattle to vaccination against foot-and-mouth disease / M.J. Nicholls, L. Black, M.M. Rweyemamu, D.V. Gradwell // Br. Vet. J. - 1985. - Vol. 141. - P. 17-23.

111. Espinet, R.G. Posibilidades de una vacuna antiaftosa a silice diatomeas. I. Comunication / R.G. Espinet // Gac. Vet. B. Aires. - 1977. - Vol. 89, N 11-12. - P. 967-985.

112. European Commission for the Control of FMD: Rep. 31nd Sess., Rome, 5 -7 Apr., 1995. - Rome, 1995. - App. 1. - P. 24-34.

113. Forman, A.J. Foot-and-mouth disease: the future of vaccine banks / A.J. Forman, A.J.M. Garland // Rev. Sci. Techn. OIE. - 2002. - Vol. 21. - P. 601612.

114. Freund, J. Aspetti sierologici dells vaccinazione antiaftosa nei suini / J. Freund // Vet. Ital. - 1966. - Vol. 19. - P. 736-766.

115. Freund, J. Sensitization to horse serum by means of adjuvants / J. Freund // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1942. - Vol. 49. - P. 548-553.

116. Freund, J. The mode of action of immunologic adjuvants / J. Freund // Adv. Tuberc. Res. - 1956. - Vol. 7. - P. 130-148.

117. Galea, M. Essais d'immunisation antiaphteuse du cobaye a l'aide d'un virus saponine / M. Galea, N. Tzortzakis // Compt. Rend. Soc. Biol. - 1932. - Vol. 109. - P. 21-23.

118. Garcia-Valcarcel Munoz-Repiso, M. Cellular immune recognition of foot-and-mouth disease virus and derived antigens: Ph. thesis / M. Garcia-Valcarcel Munoz-Repiso. - Hertfordshire, 1993. - 248 p.

119. Garcon, N. Vaccine adjuvants / N.Garcon, G.Leroux-Roels, Wen-Fang Cheng // Perspectives in Vaccinology. - 2011. - Vol. 1, N 1. - P. 89-113.

120. Gardon, J.L. A new type of ultrafilter / J.L. Gardon, S.C. Mason // Can. J. Chem. - 1955. - Vol. 33. - P. 1625-1629.

121. Genetic basis of antigenic variation in foot-and-mouth disease serotype A viruses from the Middle East / S. Upadhyaya, G. Ayelet, G. Paul [et al.] // Vaccine. - 2014. - Vol. 32, N 5. - P. 631-638.

122. Georgiev, G. Active surveillance for FMDV in Bulgaria and risk assessment for the penetration of the disease between 2004-2006 years / G. Georgiev, L. Polihronova, E. Veleva // Europ. Comiss. Control FMD: Tools, Trends and Perspectives: Open Sess. Res. Group Stand. Techn. Comm. - Paphos, Cyprus, 2006. - P. 6.

123. Graves, J.H. Transfer of neutralizing antibody by colostrums to calves born of foot-and-mouth disease vaccinated dams / J.H. Graves // J. Immunol. -1963. - Vol. 91, N 2. - P. 251-256.

124. Immunoelectronmicroscopic detection and indentification of viruses in biological fluids / S. Lasarova, M.A. Alexandrov, R.A. Alexandrova [et al.] // Experimental Pathology and Parasitology. - 2003. - Vol.6, N 12. - P. 35-39.

125. Immunoprotective mechanisms in swine within the "grey zone" in antibody response after immunization with foot-and-mouth disease vaccine / L. Zhang, X. Feng, Y. Jin [et al.] // J. Virus Res. - 2016. - Vol. 220. - P. 39-46.

126. Immunostimulant activities of a lipophilic muramyl dipeptide derivative and of a desmuramyl peptidolipid analogue / M. A. Parant, F. M. Audibert, L. A. Chedid [et al.] // Infect. Immun. - 1980. - Vol. 27. - P. 826-830.

127. Kathy, D. Antibodies. Methods: book 1 / D. Kathy. - M.: Mir, 1991. - 287 c.

128. Kensil, C.R. Saponins as vaccine adjuvants / C.R. Kensil // Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. - 1996. - Vol. 13. - P. 1-55.

129. Kiching, R.P. A recent history of foot-and-mouth disease / R.P. Kiching // J. Comp. Path. - 1998. - Vol. 118. - P. 89-108.

130. Kitching, R.P. A review of foot-and-mouth disease with special

consideration for the clinical and epidemiological factor relevant to predictive

93

modelling of the disease / R.P. Kitching, A.M. Hutber, M.V. Thrusfield // Vet. J.

- 2005. - Vol. 162, N 5. - P. 197-209.

131. Kwak, L.W., Modern vaccine adjuvants / L. W. Kwak, D.L Londo // Canc. Chemother. Biother. - Philadelphia, 1996. - P. 749-763.

132. Lombard, M. A brief history of vaccines and vaccination / M. Lombard, P.P. Pastoret, A.M. Moulin // Rev. Sci. Techn. Off. Intern. Epiz. - 2007.

- Vol. 26, N 1. - P. 29-48.

133. Longevity of protection in cattle following immunization with emergency FMD A22 serotype vaccine from the UK strategic reserve / S.J. Cox, B.V. Carr, S. Parida [et al.] // Vaccine. - 2010. - Vol. 28. - P. 2318-2322.

134. Luis, L.R. Foot and mouth disease virus vaccines / L.R. Luis, J.G. Marvin // Vaccine. - 2009. - Vol. 27. - P. D90-D94.

135. Madhanmohan, M. Immune response in goats to two commercial foot-and-mouth disease vaccines and the assessment of maternal immunity in their kids / M. Madhanmohan, P.V. Tresamol, M.R. Saseendranath // Transbound. Emerg. Dis. - 2009. - Vol. 56, N 1-2. - P. 49-53.

136. Manual of Diagnostic Tests and Vaccines for Terrestrial Animals (mammals, birds and bees) / OIE. - 2018. - Chap. 2.1.8. - URL: http://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-manual/access-online/.

137. Marquardt, O. H. Foot-and-mouth disease virus subtyping by sequencing VP1 genes / O. Marquardt, K. Adam // Vet. Microbiol. - 1990. - Vol. 23. - P. 175-183.

138. McKercher, P.D. Immune response of swine to revaccination with an oil adjuvanted inactivated foot-and-mouth disease virus vaccine / P.D. McKercher, D.O. Morgan // Europ. Commiss. Control FMD, Brescia, 24-26 Sept. 1969. -Rome, 1970. - P. 170-176.

139. Nicholls, M.I Effect of agne on response of cattle to vaccination against foot-and-mouth disease / M.I. Nicholls, L. Black, D.V. Crodwell // Brit. Vet. J. - 1985. - Vol. 141, N 1. - P. 17-26.

140. OIE. Terrestrial Animal Health Code (2018) Vol.2. Ch. 8.8. Infection with foot and mouth disease virus. http://www.oie.int/standard-setting/terrestrial-code/access-online/

141. Pastoret, P.P. Report on the control of foot and mouth disease in the European Union. Directorate General VI, Europ. Commiss. - Brusell, 1996. - P. 1-9. уточнить

142. Proliferative lymphocyte responses to foot-and-mouth disease virus and three FMDV peptides after vaccination or immunization with these peptides in cattle / M.C. van Lierop, K. van Maanen, R.H. Meloen [et al.] // Immunology. -1992. - Vol. 75, N 3. - P. 406-413.

143. Pyl, G. Versuche zur Reinigung des neurotrop modifiziererten Meerschwenichen-B-Stammes des Maul-und-Klauenseuche / G. Pyl // Arch. exp. Vet.-Med. - 1951. - Bd. 4. - S. 9-21.

144. Rapid bacteriophage sedimentation in the presence polyethylene glycol and its application to large scale virus purification / K.R. Yamamoto, B.M. Alberto, L. Lawhorue [et al.] // Virology. - 1970. - Vol. 40. - P. 734-744.

145. Recent spread of a new strain (A-Iran-05) of foot-and-mouth disease virus type A in the Middle East / N.J. Knowles, M.H. Nazem Shirazi, J. Wadsworth [et al.] // Transbound. Emerg. Dis. - 2009. - Vol. 56, N 5. - P. 157169.

146. Research in advance for FMD Novel Vaccines / L. Zhang, J. Zhang, H. Chen [ et al.] // Virol. J. - 2011. - Vol. 8. - P. 268.

147. Response to FMD vaccines in newborn calves. Influence of age, colostral antibodies and adjuvants / A.M. Sadir, A.A. Shudel, O Laporte [et al.] // Epidemiol. Infect. - 1988. - Vol. 100. - P. 135-144.

148. Rivenson, S. La saponina en la immunidad antiaftosa / S. Rivenson // Gac. Vet. B. Aires. - 1958. - Vol. 20. - P. 116.

149. Rohrer , H. Maul-und Klauenseuche / H. Rohrer, A.-F. Olechnowitz. - Jena: Fisher, 1980. - 700 S.

150. Rorer, H. L'évolution de la l'epizootie aphteuse dans la Republigue Democratigue Allemande après l'emploi preventif de vaccin O/A / H. Rorer // Bull. Off. Intern. Epiz. - 1953. - Vol. 39, N 1-2. - P. 140-147.

151. Schmidt, S. Immunisation contre la fievre aphteuse au moyen de virus formole, additionne d'hydrozyde d'aluminium / S. Schmidt, A. Hansen // C. R. Soc. Biol. - 1936. - Vol. 121. - P. 1242.

152. Schmidt, S. Immunisierung des Meerschweineheus gegen drei Verschiedene Typen von Maul-und-Klauenseuche Virus Vermittes eines trivalenten Aluminhydroxidadsorbat / S. Schmidt // Zeit. Immunitatsforsch. -1936. - Bd. 88. - S. 91-103.

153. Sequences derived from the highly antigenic VP1 region 140 to 160 of foot and mouth disease virus do not prime for a bovine T-cell response against intact virus / M.C. van Lierop, J.P. Wagenaar, J.M. van Noort, E.J. Hensen // J. Virol. - 1995. - Vol. 69, N 7. - P. 4511-4514.

154. Singh, M. Recent advances in vaccine adjuvants / M. Singh // Pharm. Res. — 2002. — Vol. 19. — P. 715-728.

155. Stenfeldt, C. Detection of foot-and-mouth disease virus RNA in pharyngeal epithelium biopsy samples obtained from infected cattle: investigation of possible sites of virus replication and persistence / C. Stenfeldt, G.J. Belsham // Vet. Microbiol. - 2012. -- Vol. 154. - P. 230-239.

156. The B-cell response to foot-and-mouth-disease virus in cattle following vaccination and live-virus challenge / C.F. Grant, B.V. Carr, N.B. Singanallur [et al.] // J. Gen. Virol. - 2016. - Vol. 97, N 9. - P. 2201-2209.

157. The vaccine adjuvant alum inhibits IL-12 by promoting PI3 kinase signaling while chitosan does not inhibit IL-12 and enhances Th1 and Th17 responses / A. Mori, E. Oleszycka, F. A. Sharp [et al.] // Europ. J. Immunol. -2012. - Vol. 42, N 10. - P. 2709-2719.

158. Tomescu, V. Untersuchungen uber die spezifische Prophylaxe der Maul-und-Klauenseuche in Rumanien / V. Tomescu // Arch. exp. Vet.-Med. -1961. - Bd. 15. - S. 336-340.

159. Transmission pathways of foot-and-mouth disease virus in the United Kingdom in 2007 [Электронный ресурс] / E.M. Cottam, J. Wadsworth, A.E. Shaw [et al.] / PLoS Pathog. - 2008. - Vol. 4 (4):e1000050. - Режим доступа: https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1000050.

160. Un nouveau procede de concentration et de purification de virus. Application au virus de la fievre aphteuse produit sur cellules BHK-21, pour lobtention de vaccins hautement purifies / Ph. Adamowicz, B. Legrand, J. Guerche, P. Prunet // Bull. Off. Intern. Epiz. - 1974. - Vol. 81, N 11-12. - P. 1125-1150.

161. Vaccination against foot and mouth virus confers complete protection in 4 days: use in emergency outbreak response / W.T. Golde, J.M. Pacheco, H. Duque [et al.] // Vaccine. - 2005. - Vol. 23, N 50. - P. 5775-5782.

162. Vaccine Adjuvants: Preparation Methods and Research Protocols / ed. D. T. O'Hagan. - Totowa, NJ: Humana Press Inc., 2000. — 342 р. - (Methods in Molecular Medicine / ed. J. M. Walker. Vol. 42.)

163. Vajda, B.P. Concentration and purification of viruses and bacteriophages with polyethylene glycol / B.P. Vajda // Folia Microbiol. (Prague). - 1978. - Vol. 22. - P. 70-73.

164. Vaxjo: A web-based vaccine adjuvant database and its application for analysis of vaccine adjuvants and their uses in vaccine development / S.Sayers, G. Ulysse, Z. Xiang [et al.] // J. Biomed. and Biotechnol. - 2012. - Vol. 10, Article ID 831486. - Р. 13.

165. Vogel, F.R. Adjuvants in perspective. Modulation of the immune response to vaccine antigens / F.R. Vogel // Dev. Biol. Stand. - 1998. - Vol. 92. -Р. 241-248.

166. Wagner, G.G. Immunochemical studies of foot-and-mouth disease virus concentration by polyethylene glucol precipitation / G.G. Wagner, J.L. Card, K.M. Cowan // Arch. ges. Virusforsch. - 1970. - Bd. 30. - S. 343-352

167. Wisniewsk, I. Influence de Firnmunite passive colostrple des veaux sur les resultants des vaccinations antiaphteuses / I. Wisniewsk, J. Jankowska // Bull. Off. Intern. Epiz. - 1972. - Vol. 77, N 5-6. - P. 745-753.

97

168. А.с. 411131 СССР, МКИ С12к 5/00. Способ изготовления противоящурной вакцины из лапинизированного вируса / А.И. Дудников, С.В. Денисова. - Заявл. 28.02.72; опубл. 15.01.74.

7. ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1

Приложение 2

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «ФЕДЕРАЛЬНЫЙ ЦЕНТР ОХРАНЫ ЗДОРОВЬЯ ЖИВОТНЫХ» (ФГБУ «ВНИИЗЖ»)

СОГЛАСОВАНО: УТВЕРЖДАЮ

Заместитель Руководителя Заместитель директора

Федеральной службы по ФГБУ «ВНИИЗЖ» ветеринарному и фитосанитарному надзору

С К Старое

" ' " " гъ/г г.

СТАНДАРТ ФГБУ «ВНИИЗЖ»

ВАКЦИНА ПРОТИВ ЯЩУРА СОРБИРОВАННАЯ MOHO- И ПОЛИВАЛЕНТНАЯ (ИЗ ВИРУСА, ВЫРАЩЕННОГО В КЛЕТКАХ ВНК-21)

Технические условия СТО 00495527-0143-2018

Владимир 2018