Усовершенствование промышленной технологии производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.23, кандидат биологических наук Пышкина, Татьяна Николаевна

• Пышкина, Татьяна Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2000

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пышкина, Татьяна Николаевна

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. ЭТИОЛОГИЯ НЕКРОБАКТЕРИОЗА ЖИВОТНЫХ И ЕГО РАСПРОСТРАНЕНИЕ.

2.1.1. Этиология некробактериоза животных.

2.1 ^.Распространение некробактериоза крупного рогатого скота.

2.1.3.Распространение некробактериоза северных оленей.

2.2. Питательные среды, используемые для культивирования бактерий.

2.3. Периодическое глубинное суспензионное культивирование микроорганизмов.

2.4. Применение метода ультразвуковой дезинтеграции бактериальных клеток для получения антигенов.

2.4.1.Клетка как объект дезинтеграции.

2.4.2.Инструментальная дезинтеграция клеток.

2.4.3.Применение ультразвука для получения вакцин, антигенов и энзимов.

2.5. Адъюванты, применяемые при конструировании вакцин.

2.5.1. Стимулирующее действие адъювантов на иммуногенез.

2.5.2.Эффективность сорбированных и эмульгированных антигенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Усовершенствование промышленной технологии производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных»

На современном этапе развития сельского хозяйства наиболее остро стоит вопрос возрождения и дальнейшего перспективного развития одной из важнейших его отраслей - промышленного животноводства. Современные колхозы и совхозы, а также фермерские хозяйства, столкнувшиеся с финансовыми проблемами, вынуждены более рационально подходить к вопросам лечения и профилактики заболеваний сельскохозяйственных животных. Значительный экономический ущерб в промышленном животноводстве наносят болезни конечностей. Это связано с экстремально жесткими условиями содержания животных и частым несоблюдением зоогигиенических нормативов. Одним из повсеместно встречающихся заболеваний является некробактериоз.

В настоящее время некробактериоз регистрируется практически во всех областях России и за рубежом. Заболеваемость крупного рогатого скота в стойловый период составляет 90%. Северному оленеводству также наносится значительный ущерб в результате ежегодного заболевания 5070 тысяч оленей, из которых погибает 30-35% животных.

Так как биологическая промышленность является отраслью агропромышленного комплекса, призванной обеспечить животноводство средствами специфической профилактики против инфекционных заболеваний животных, и входит неотъемлемой частью в биотехнологию, то одной из первостепенных задач, стоящих перед биотехнологией, является изыскание наиболее эффективных биопрепаратов, их промышленное производство и широкое быстрейшее внедрение в практику борьбы с заболеваниями животных, в частности с некробактериозом.

В течение длительного времени велись работы по созданию вакцин для иммунизации животных разных видов против некробактериоза. Их разработкой занимались В.Г. Попов (86); Н.Х.Глебов (30); П.И. Ребров (94); P.C. Simon, P.L. Stovell (244); A.A. Пилипенко и М.Н. Борисова (83); B.L.Clark et al. (175); В.А.Жиров, О.И. Соломаха с сотр. (110) и др.

-5В лаборатории эпизоотологии, профилактики и диагностики болезней овец и других видов животных (ВИЭВ) в 1992г. была создана вакцина на основе экзо- и эндотоксинов, которая предохраняет животных в течение 12 месяцев при двукратном введении с интервалом 4-6 недель.

На основании современных данных была обоснована роль токсинов РизоЬа^епит песгорИогит в образовании стойкого иммунитета против некробактериоза. Для промышленного производства вакцины необходимо максимальное токсинообразование при наиболее благоприятных условиях роста Р. песгорЬогит и при минимуме технологических сложностей, поэтому решение задач совершенствования промышленной технологии производства вакцины потребовало научного обоснования и разработки основ оптимизации процессов производства биопрепаратов с использованием современных методов исследований.

Цель и задачи исследований.

Целью работы является исследование и усовершенствование существующей промышленной технологии производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных с использованием современных методов исследования, оборудования и технических средств контроля и управления, включая стадии приготовления питательных сред, культивирования, концентрирования и выделения токсинов.

В ходе проведения исследований по разработке современной промышленной технологии производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных было необходимо решить следующие задачи:

• усовершенствовать технологию изготовления производственной питательной среды и ее составляющих (печеночного экстракта, перевара Хоттингера);

• отработать новую методику получения посевного материала;

• оптимизировать процесс глубинного периодического суспензионного культивирования Б. песгорИогит в промышленных биореакторах;

• усовершенствовать методы обработки бактериальной культуры для получения токсинов;

• подобрать адъювант для производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных по усовершенствованной технологии;

• разработать методику составления промышленных серий вакцины с учетом изменения дозировки вводимого препарата;

• испытать инактивированную эмульгированную вакцину против некробактериоза животных, изготовленную по усовершенствованной технологии, на северных оленях и крупном рогатом скоте в различных регионах.

Научная новизна.

Предложена и испытана с положительным результатом новая рецептура и технология изготовления питательной среды с улучшенными ростовыми свойствами для глубинного периодического культивирования Б. песгорЬогит.

Отработана и усовершенствована методика получения посевного материала для глубинного суспензионного периодического культивирования Б. песгорЬогит.

Оптимизирован процесс глубинного суспензионного культивирования в промышленном биореакторе.

Усовершенствован метод обработки бактериальной культуры Р.песгорЬошт, дающий возможность получать токсины с наименьшими потерями и максимальной концентрацией, что, в свою очередь, позволяет снизить объем дозы вводимого препарата.

Подобран наиболее подходящий адъювант для изготовления инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных по усовершенствованной технологии, позволяющий применение нового способа введения вакцины.

Разработана методика составления промышленных серий вакцины с учетом изменения дозировки вводимого препарата.

Практическая значимость работы.

Усовершенствована промышленная технология изготовления инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных. В результате применения вакцины, изготовленной по усовершенствованной технологии, экономический эффект на один рубль затрат составил для северных оленей - 215 руб. 86 коп. (по данным департамента ветеринарии и госветинспекции республики Саха (Якутия) -Приложение 2. На основании изменений, внесенных на различных этапах, разработана и утверждена следующая научно-техническая документация:

1-. Инструкция по изготовлению и контролю инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных.

2. Технические условия на вакцину инактивированную эмульгированную против некробактериоза животных (на утверждении).

Апробация работы.

Материалы диссертации были доложены и положительно оценены на:

Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 75-летию со дня рождения Н.Ф. Чуклова» (Щелково, 1998г.);

V конференции "Новые перспективы в исследовании хитина и хитозана" (Щелково, 1999г.);

Конференции, посвященной 30-летию со дня основания ПЗБ, "Производство и контроль медицинских, ветеринарных препаратов, опыт применения и реализации их в странах СНГ", (п.Вольгинский, 1999 г.);

4-ом Международном семинаре-презентации инновационных научно-технических проектов «Биотехнологии-2000» (Пущино, 2000). защиту выносятся: результаты испытания предложенной рецептуры производственной питательной среды для глубинного суспензионного культивирования F.necrophorum; результаты использования усовершенствованного метода получения посевного материала для производственного культивирования F.necrophorum; результаты исследований по усовершенствованию процесса производственного глубинного суспензионного культивирования; результаты усовершенствования методов обработки бактериальной культуры F.necrophorum; результаты исследований по подбору адъюванта для производства инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных по усовершенствованной технологии; результаты исследований по испытанию инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза на животных в различных природно-географических зонах России.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология», Пышкина, Татьяна Николаевна

5. Выводы.

Усовершенствованная технология приготовления основных компонентов для составления питательных сред позволяет перерабатывать используемое сырье с наименьшими затратами и наибольшей эффективностью, в результате повышается качество получаемого перевара Хоттингера, а степень экстрагирования при получении печеночного экстракта увеличивается в 2 раза. Установлено, что производственная питательная среда для глубинного суспензионного культивирования некробактерий, приготовленная на основе компонентов, полученных с применением усовершенствованных технологий, не лимитирована по цистеину и ее использование позволяет увеличить выход бактериальных клеток с 1 см3в 1,7-1,9 раза.

Показана возможность замещения в производственной питательной среде печеночного экстракта дрожжевым аутолизатом в качестве альтернативного источника витаминов группы В и факторов роста, что не влияет на морфологию Р.песгорЬогат.

Усовершенствованные методы получения посевного материала из штамма «0-1» ВИЭВ Р.песгорЬюгат снижают расход сухого штамма в ампулах в 5-10 раз и вероятность контаминации посевного материала посторонней микрофлорой, а также значительно сокращают материальные затраты.

Доказана возможность использования производственной культуры Р.песгор1юшш в качестве посевного материала для последующих культивирований, что способствует исключению длительной и дорогостоящей стадии получения посевного материала. Разработан режим ультразвуковой дезинтеграции некробактерий, при котором достигается максимальная эффективность процесса в

-118сочетании с минимальным нежелательным воздействием на эндотоксин дезинтегрирующих факторов, и определена предельно допустимая концентрация микробных клеток, подвергающаяся полному разрушению при заданном режиме.

7. Подобраны оптимальные соотношения антиген: адъювант и составляющие для приготовления адъюванта, обеспечивающего вакцине, изготовленной по усовершенствованной технологии, низкую вязкость, что выявило возможность применения безыгольного инъектора для внутрикожного введения вакцины.

8. Разработана схема составления промышленных серий при производстве инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных. Изготовленные по схеме опытно-промышленные серии вакцины соответствовали всем требованиям, предъявляемым к выпускаемым биологическим препаратам, и прошли проверку с положительным результатом на животных в различных регионах Российской Федерации.

6. Практические предложения.

Полученные результаты позволили предложить внедрить в производство усовершенствованные технологии приготовления основных компонентов для составления питательных сред, а также новую рецептуру производственной питательной среды для глубинного культивирования, обеспечивающую высокое накопление некробактерий с типичной морфологией и полноценными антигенами. Освоены и внедрены в производство усовершенствованные методы получения посевного материала для производственных культивирований и методы обработки культуры Р.песгорЬогшп. В результате получения антигена по усовершенствованной технологии и подбора адъюванта, обеспечивающего вакцине низкую вязкость, предложен новый способ вакцинации северных оленей и крупного рогатого скота против некробактериоза при помощи безыгольного инъектора типа «Овод».

На основании изменений, внесенных на различных этапах, была разработана и утверждена «Инструкция по изготовлению и контролю инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных».

Были разработаны технические условия на вакцину инактивированную эмульгированную против некробактериоза животных (на утверждении).

2.6. Заключение.

Обзор литературы подтверждает, что некробактериоз -инфекционная болезнь многих видов животных - является раневой инфекцией, возникающей у животных в результате ослабления резистентности организма и характеризующейся некротическим поражением кожи, слизистой оболочки, внутренних органов и конечностей.

Возбудитель некробактериоза - постоянный обитатель желудочно-кишечного тракта многих видов животных, особенно травоядных: его постоянно находят у жвачных в рубце, слюне, кале.

F.necrophorum является типичным грамотрицательным микроорганизмом, обладающим набором токсинов, агрессивных ферментов, позволяющих ему активно существовать в тканях животного.

Некробактериоз широко распространен в различных природно-климатических зонах с влажным климатом как в нашей стране, так и зарубежом.

Борьба с некробактериозом до недавних пор проводилась путем ветеринарно-санитарных мероприятий, реже специфических обработок, чаще лечебных, что приводило к большим финансовым затратам и давало слабый эффект, в результате снижалась продуктивность, животные несвоевременно выбраковывались, предварительно потеряв товарный вид и живую массу. В связи с этим неоднократно предпринимались попытки разработать специфические методы борьбы.

В отечественной ветеринарной практике создание вакцины против некробактериоза впервые отмечено в 1932 году А.Г. Ревнивых. Многие авторы - С.Н. Муромцев (75), Ф.И. Каган и Я.Р. Коваленко (59), А.Г. Ревнивых и З.А. Балабырдина (95) и др. - пытались создать вакцины разными способами, но при контрольных проверках результаты были отрицательными.

Современные данные позволили подтвердить роль токсинов Р.песгор1югит в образовании стойкого иммунитета против некробактериоза.

Для предохранения животных от некробактериоза была разработана высокоиммуногенная инактивированная эмульсин-вакцина. Вакцина обладает также и терапевтическим действием. Препарат не имеет аналогов в мировой и отечественной практике, разработан сотрудниками ВИЭВ: профессором Ю.Д. Караваевым и кандидатом ветеринарных наук И.Н. Семеновой, научными сотрудниками А.Р. Мусаевым, Е.Д. Босхомджиевой.

В основе вакцины - высокоактивный токсигенный штамм, продуцирующий экзо- и эндотоксины инактивированные формалином. Для конструирования вакцины токсины очищают и концентрируют, а затем соединяют с универсальным масляным адъювантом.

Впервые опытные образцы инактивированной эмульгированной вакцины, изготовленной в лаборатории эпизоотологии, диагностики и профилактики болезней овец (ВИЭВ), были комиссионно испытаны и положительно оценены в 1989 г. В течение 1990 г., используя лабораторные серии вакцины, было ликвидировано заболевание некробактериозом в колхозе им. Ленина Ухоловского района Рязанской области.

В основу профилактики и борьбы с некробактериозом рогатого скота и северных оленей должна быть включена система организационно-хозяйственных и специальных лечебно-профилактических мероприятий с обязательным использованием инактивированной эмульсин-вакцины.

Существующая технология изготовления инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных не отвечает современным требованиям.

Поэтому необходимо провести исследования и найти рациональное решение, чтобы при промышленном производстве вакцины получить максимальное токсинообразование при наиболее благоприятных условиях роста Р.песгор1югит и минимуме технологических сложностей на всех этапах производства вакцины, так как эффективность специфической профилактики инфекционных болезней животных в первую очередь зависит от качества выпускаемых препаратов, которое определяется технологией производства.

Усовершенствование существующей технологии изготовления инактивированной эмульгированной вакцины против некробактериоза животных позволит исключить малопроизводительные и трудоемкие процессы, разработать новые методики, определить оптимальные режимы ведения процессов с целью повышения качества, иммуногенной активности препарата и эффективности производства.

3. Собственные исследования.

3.1.Материалы и методы.

Основной объем исследований выполнен в 1994-2000 гг. на Федеральном Государственном Унитарном предприятии «Щелковский Биокомбинат» при участии Всероссийского научно-исследовательского института экспериментальной ветеринарии им. Я.Р. Коваленко (ВИЭВ).

Штаммы.

При проведении исследований использовали производственный штамм РшоЬа^егшт песгорЬошт "0-1" ВИЭВ.

Требования безопасности.

Вакцину готовили согласно требованиям безопасности, производственной санитарии и санитарно-противоэпидемического режима, в соответствии с «Правилами техники безопасности, производственной санитарии и санитарно-противоэпидемического режима для предприятий по производству бактерийных и вирусных препаратов», утвержденными Минздравом СССР 30.08.1979 года и «Правилами безопасности, производственной санитарии, охранно-карантинного и ветеринарно-санитарного режимов на предприятиях биологической промышленности», утвержденными Главным управлением ветеринарии Госагропрома СССР от 14.07.1989 года. Безопасность труда с биологическими объектами соответствовала требованиям ГОСТ 12.1.008, обеспечивалась производственным процессом по ГОСТ 12.3.002, производственным оборудованием по ГОСТ 12.2.003, средствами защиты персонала по ГОСТ 12.4.011, а также организацией обучения персонала безопасности труда по ГОСТ 12.004.

Процессы и технологическое оборудование.

Производственную питательную среду готовили в химическом реакторе с рабочим объемом 1000 л (фото 1). Стерилизация производственной питательной среды производилась в биореакторах при 0,1 МПа в течение 45 мин.

Культивирование вакцинного штамма Г.песгор1югиш осуществляли глубинным суспензионным периодическим способом в биореакторах емкостью от 130 до 350 л фирмы "Ets.Lieqe" (фото 2), снабженных магнитными приводами и приборами контроля.

Продувка азотом питательной среды и бактериальной суспензии во время культивирования контролировались при помощи ротаметра РМ 6.31 УЗ.

Разделение баксуспензии на твердую и жидкую фракции проводили на суперцентрифуге ОТР-101К-01 при 15 тыс. об./мин. (фото 3). Отделенную бакмассу ресуспендировали фосфатно-буферным физраствором до концентрации 320±20 млрд/см , а затем подвергали ультразвуковой дезинтеграции на ультразвуковом диспергаторе (УЗДН-2Т) при частоте 22 кГц (фото 4).

Полноту разрушения бактериальных клеток проверяли методом световой микроскопии.

С помощью центрифуги К-70 освобождали эндотоксин от клеточных детритов.

Инактивирование токсинов проводили в термостате при температуре 42° С.

Концентрацию экзотоксинов осуществляли методом ультрафильтрации на установке УВА-200 (фото 5).

Эмульгирование при соединении адъюванта с антигеном проводили на коллоидной мельнице «Prodst class» (фото 6).

Питательные среды.

При производстве вакцины инактивированной эмульгированной против некробактериоза животных использовались следующие питательные среды: для приготовления посевного материала - мясопептонный печеночный бульон под вазелиновым маслом (МППБ); для глубинного суспензионного культивирования -производственная питательная среда на основе перевара Хоттингера с добавлением печеночного экстракта.

Полученные данные обрабатывались с использованием методов математической статистики по керберу в модификации Ашмарина И.П. и Воробьева A.A.

Технологический контроль.

При приготовлении питательных сред осуществляли контроль на содержание аминного азота и рН. Аминный азот определяли методом формольного титрования.

В основных компонентах, входящих в состав питательных сред, контролировались : в переваре Хоттингера - рН; аминный азот; общий азот, триптофан, истинный пептон, свободный белок, зольность, сухой остаток; в печеночном экстракте - рН; аминный азот; в дрожжевом аутолизате - рН; аминный азот, сухой остаток.

Процесс глубинного культивирования микроорганизмов контролировался и регулировался по температуре культивирования -37±0,5°С.

В процессе культивирования микроорганизмов Р.песгор1югит периодически определяли оптическую плотность культуральной жидкости с использованием оптического стандарта мутности ГИСК им.Тарасевича или фотометрическим методом на ФЭК-56М с использованием калибровочной кривой, и чистоту роста при помощи световой микроскопии и высевами на бактериальные среды.

При концентрировании бактериальной суспензии на центрифуге ОТР-Ю1К контролировали давление, температуру и - визуально -прозрачность фугата.

При эксплуатации ультразвукового диспергатора контролировали нормальный тепловой режим усилителя мощности и постоянную подачу и слив проточной воды для охлаждения рабочего излучателя в процессе работы. Перед началом работы устанавливали частотный диапазон и регулировали настройку генератора на резонансную частоту при максимальном значении выходной мощности.

В процессе ультрафильтрации биологических жидкостей контролировались давление и прозрачность фильтрата.

При гомогенизации контролировались и регулировались зазор между дисками гомогенизатора, температура и давление линии подачи.

Биологический контроль.

Готовая вакцина контролировалась на соответствие ТУ следующими методами:

• Определение внешнего вида. Визуально определяли цвет, наличие посторонней примеси, плесени, не разбивающихся при встряхивании конгломератов, отслоившейся водной фазы эмульсии на дне флакона, трещин флаконов с вакциной, одновременно флаконы проверяли на прочность укупорки и правильность этикетирования.

• Определение стабильности. Для определения стабильности эмульсии не менее двух образцов (флаконов) вакцины выдерживали в течение 14 суток при температуре 37-3 8°С. Вакцина оставалась без изменений внешнего вида. Допускалось отслоение адъюванта толщиной слоя 0,5-1,0 см в верхней части флакона над гомогенной эмульгированной вакциной.

• Определение стерильности. Стерильность вакцины определяли в соответствии с ШСТ-28085-89.

• Определение безвредности. Вакцину вводили подкожно в л области спинки 5 белым мышам массой 18-20 г в дозе 0,2 см и 2 кроликам массой 2-2,5 кг в боковую стенку живота по 1,0 см3. Вакцину считали безвредной, если все животные оставались живыми и клинически здоровыми в течение 10 суток наблюдения.

• Определение иммуногенности. Для определения титров агглютининов к возбудителю некробактериоза в сыворотках крови вакцинированных кроликов использовали клинически здоровых животных массой 3,0-3,5 кг. Вакцину вводили кроликам в мякиш передней и задней лапок в дозе 0,25 см3 в каждую. Через 10-12 суток после вакцинации у животных брали кровь из уха, получали сыворотки, исследовали их в РА с антигеном Р.песгорЬогиш. Вакцину считали активной, если титры антител в РА составляли у кроликов не менее 1:32 на 2-4+ у четырех кроликов и 1:64 у двух кроликов.

ЧССИЙСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ БИБЛИОТЕКА

Фото 2. Биореактор емкостью 350 л французской фирмы «Ets Liege».

Фото 5. Ультрафильтрационный волоконный аппарат УВА

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пышкина, Татьяна Николаевна, 2000 год

1. Аветикян Б.Г. Материалы 5 Межинститутской конференции памяти И.И.Мечникова. М., 1966. - С. 38.

2. Акатов В.А., Париков В.А. Ультразвук и его применение в ветеринарии. -М.: Колос, 1970.- 190 с.

3. Аре Р.Ю., Виестур У.Э. Получение микробных метаболитов// Обзор ОНТИТЭИ Микробиопрома. Сер. 2. М., 1979. - 27 с.

4. Балабанов В.А. Некробактериоз животных. М.: Колос, 1971. - 136 с.

5. Барамбойм Н.К. Механохимия высокомолекулярных соединений. М.: Химия, 1971.-380 с.

6. Бейли Дж., Оллис Д. Основы биохимической инженерии. М.: Мир, 1989.-Т. 1.-692 с.

7. Беккер М.Е. Биотехнология микробиологического синтеза. Рига: Зинатне, 1980. - 298 с.

8. Беккер М.Е. Введение в биотехнологию.- М.: Пищевая пром-ть,1978. -326 с

9. Бергман J1. Ультразвук и его применение в науке и технике. М., 1957.-С.87.

10. Ю.Березин И.В., Варфоломеев С.Д. Биокинетика. М.: Наука, 1979. - С. 99112.

11. И.Биотехнология/ Под. ред. академика A.A. Баева. М.: Наука, 1984. -309 с.

12. Биотехнология// Принципы и применение: Пер. с англ./ Под. ред. И. Хиггинса, Д. Беста, Дж. Джонса.- М.: Мир, 1988. 480 с.

13. Бирюков В.В., Кантере В.М. Оптимизация периодических процессов микробиологического синтеза. М.: Наука, 1985. С. 80-82.

14. Бомфорд Р. Биотехнология клеток животных. М., 1989. - С. 2.

15. Бондарько Д.Н. Болезни копытец у крупного рогатого скота в-121животноводческих комплексах. Диагностика и профилактика болезней животных в молочных комплексах. Омск, 1980. - С. 51-59.

16. Бондарько Д.Н., Циро А.И. Клинико-бактериологические исследования и лечение окситетрациклином при некробактериозе пальцев у крупного рогатого скота// Науч. тр. Омского ветеринарного института. 1967. -Вып. 1.-Т.25.-С. 138-148.

17. Борисова Л.М. Влияние различных источников углевода на рост и размножение бактерий некроза// Сибирский вестник с-х наук. 1976. -№ 4. - С. 82-84.

18. Васильев H.H., Амбросов В.А., Складнев A.A. Моделирование процессов микробиологического синтеза. М.: Лесная пром-ть, 1975. -С. 17-28.

19. Васильева И.П., Шумилова Ф.Н. Вопросы эпидемиологии, микробиологии и иммунологии // Тр. Томского НИИВС и ТМИ.- Томск, 1966. Т.17.- С.-127

20. Вечер A.C. Основы физической биохимии.- Минск: Высш. шк., 1966. -352с.

21. Виестур У.Э. Аэрация и перемешивание в процессах культивирования микроорганизмов.- М.: Медицина, 1972. С. 19-22.

22. Виестур У.Э., Кристансон М.Ж., Былинкина Е.С. Культивирование микроорганизмов. М.: Пищевая пром-ть, 1980.- 231 с.

23. Вилимас П.В. Влияние рациона и условий содержания на заболеваемость конечностей у коров //Ветеринария.-1981.-№ 12.-С. 57-58.

24. Вио П. Вторичные эффекты, связанные с замораживанием биологических тканей // Холодил, техника.- 1976. -N 1.- С. 46-50.

25. Волкова A.A., Галиев P.C. Материалы по эпизоотологии овец в Киргизии // Известия АН Киргизской ССР / серия Биологические науки.- Фрунзе, 1962.- Вып. 5.- т. 4.- С. 61-68.-122

26. Воробьев A.A., Васильев H.H. Адьюванты.- М., 1969. 205 с.

27. Гаиденко В.П., Рубан Е.А., Веселов И .Я., Грачева И.М., Уваров И.П. Влияние аэрации и перемешивания на культивирование в ферментерах различной емкости // Микробиологическая пром-ть.- 1974.-Вып.З.-С. 17-21.

28. Гарбарец Б.А. Биохимическая лабораторная техника.- Киев: Здоровье, 1983.- 200 с.

29. Герберт У. Дж. Ветеринарная иммунология.- М., 1974. С. 54-66.

30. Глебов Н.Х. К вопросу о применении некробактерийного бактериофага //Ученые записки Казанского зооветинститута.- 1957.-T. 65. С. 211-218.

31. Гончаров А.Ф. Об этиологии копытной гнили овец // Ветеринария. -1955. -№12. -С. 32-35.

32. Готтшаек Г. Метаболизм бактерий.- М.: Мир, 1982. С. 77-90.

33. Грачева И.М., Гаврилова Н.И., Иванова JI.A. Технология микробных белковых препаратов, аминокислот и жиров.-М.: Пищ. пром-ть, 1980.280 с

34. Гуревич Г.А., Кудрявцев A.A., Фихте Б.А. Инженерно-физические аспекты и феноменология процессов дезинтеграции микроорганизмов // Дезинтеграция микроорганизмов: Материалы Всесоюзной конф.-Пущино, 1972.-С. 15-51.

35. Гуревич Г.А., Фихте Б.А., Ушаков В.М. Некоторые перспективы развития дезинтеграционной техники для получения внутриклеточных ферментов микроорганизмов //Ферменты в биохимических анализах.-Вильнюс, 1984.-С. 19-20.

36. Данквертс П.В. Газожиткостные реакции.- М.: Химия, 1973. С. 34.

37. Дерканосов Н.И., Назинцева Т.Г. Способы разрушения дрожжевых клеток // Обзор ЦНИИТЭ пищепром.- М., 1975.- 22с.

38. Джутгина С.И. Некробактериоз инфекция факторная // Ветеринария.-1231999. №2.-С. 9-11.

39. Диксон М., Уэбб Э. Ферменты. М.: Мир, 1966. - С. 45-56.

40. Дытнерский Ю.Н. Обратный осмос и ультрафильтрация.- М.: Химия, 1978.-352 с.

41. Иванов В.Н. Энергетика роста микроорганизмов. Киев: Наукова Думка, 1981.- 89 с.

42. Иванов Н.П. Методические рекомендации по изготовлению диагностических препаратов из бруцелл.- М., 1984.- 12 с.

43. Иерусалимский Н.Д. Азотное и витаминное питание микробов.- М.: Из-во АН СССР, 1949. С. 98.

44. Иерусалимский Н.Д. Основы физиологии микробов.- М.: Из-во АН СССР, 1963.

45. Иерусалимский Н.Д., Неронова Н.М. Количественная зависимость между концентрацией продуктов обмена и скоростью роста микроорганизмов. ДАН СССР, 1965.- С.161-164.

46. Кабанов В.А. и др. Инженерная энзимология,- Киев, 1983. С. 77.

47. Калашник И.А. Болезни копытец у коров в хозяйствах промышленного типа // Теоретические и практические вопросы ветеринарии. Тарту, 1983 .-т. 1.-С. 80-82.

48. Калунянц К.А., Голгер Л.И. Микробные ферментные препараты. М.: Пищевая пром-ть, 1979. - С. 67-69.

49. Калунянц К.А., Голгер Л.И., Балашов В.Е. Оборудование микро-124биологических производств. М.: Агропромиздат, 1987.- 398 с.

50. Каитере В.М. Системный подход к анализу и синтезу промышленной системы культивирования микроорганизмов // Применение математических методов в микробиологии. Пущино: Изд. АН СССР, 1979.-С. 97-119.

51. Караваев Ю.Д., Мачахтыров И. Некробактериозу можно сказать "нет". // Животновод. 1998. - №7. - С.24-25.

52. Караваев Ю.Д., Семенова И.Н. "Вооружена" и очень опасна" // Животновод. 1995. - №3. - С. 12.

53. Касюк И.И. и др.// С-х биология. 1984. - N 7.- С. 116.

54. Кафаров В.В. О теоретическом анализе диффузионных процессов // Доклады АН СССР.- 1957.- С.117, 668-670.

55. Кафаров В.В. Основы массопередачи.- М.: Химия, 1972. С. 19.

56. Кафаров В.В., Винаров А.Ю., Гордеев JI.C. Моделирование биохимических реакторов.- М.: Из-во Лесная пром-ть, 1979.

57. Коваленко Я.Р. Анаэробные инфекции сельскохозяйственных животных. М.: Огиз Сельхозгиз, 1954. - 360 с.

58. Коваленко Я.Р. Пути повышения эффективности специфической профилактики инфекционных болезней животных // Тр. ВИЭВ. М., 1975. - Т.43. - С. 3-25.

59. Корниш- Бодуен Э. Основы ферментативной кинетики.- М.: Мир,1975.-С.8

60. Кудрявцев A.A. Определение прочностных характеристик клеток Schirosaccharomyces pombe // Биофизика. 1974. - т. 19. - № 4. - С.707-712.

61. Лебединский В.А., Никонов И.В. / Сб. Риккетсиозы. М., 1960. - Т. 14. -С. 187.

62. Лечение и профилактика некробактериоза северных оленей / А.Х.-125

63. Лайшев, В.П. Афанасьев, A.M. Силков, Р.И. Булгаков и др. // Сибирский вестник сельскохозяйственной науки. 1988. - №2. - С. 74-79.бб.Маршелл Э. Биофизическая химия.- М.: Мир, 1981.- т. 1.- 358 с.

64. Маслухин Б.В., Пилипенко A.A. Морфологические и физиологические особенности возбудителя некробактериоза северных оленей // Сибирский вестник с-х наук. 1972. - №2 - С. 66-69.

65. Матвеев Л.В., Семиволос A.M. Заболевания конечностей у бычков в животноводческом комплексе / Профилактика, диагностика и терапия с-х животных / Тр. Саратовского с-х ин-та. Саратов, 1976. -т. 17. - С. 38-41.

66. Мейсель М.Н., Гальцова Р.Д., Эльпинер И.Е., Вакина И.П. Влияние ультразвуковых волн на содержание стеринов в дрожжевых организмах // Журнал общей биологии. 1956,- № 4. - С. 17.

67. Меныпинин В.В. Разработка промышленной технологии изготовления вакцины против некробактериоза животных: Автореф. Дис. канд. вет. наук . М., 1998.-21 с.

68. Меныпинин В.В., Лавченко Е.Г., Соломаха О.И., Бондаренко Е.И. Питательные среды для промышленного культивирования F.necrophorum // Ветеринария. 1997. - №3. - С.27-28.

69. Мертвецов Н.П. и др. Современные подходы к конструированию молекулярных вакцин. Новосибирск, 1987.

70. Методы общей бактериологии / Под ред. Ф. Герхардта и др. М.: Мир, 1984.

71. Молекулярная микробиология / Под ред. Б.Н. Ильюшенко. М.: Мир, 1977. - 424 с.

72. Мощные ультразвуковые поля / Под ред. Л.Д. Розенберга. М.,1968. - С. 78.-126

73. Муромцев С.Н., Новикова J1.C. В. necrophorus и его роль в патологии с-х животных // Советская ветеринария. 1935. - № 8. - С. 14-17.

74. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах. М.: Мир, 1981.-215 с.

75. Николас Г., Пригожин И. Самоорганизация в неравновесных ситемах. -М.: Мир, 1979.-512 с.

76. Норимов А.Ш. и др. // Иммунология. 1983. - С. 65-68.

77. О. Островский Н.С. Гнойно-некротические заболевания пальца у крупного рогатого скота: Автореф. дис. канд. вет. наук. JL, 1964. - 18 с.

78. Перт С.Дж. Основы культивирования микроорганизмов и клеток. М.: Мир, 1978.-331 с.

79. Печуркин Н.С., Терсков И.А. Анализ кинетики роста и эволюции микробных популяций / СО АН СССР. Новосибирск: Наука, 1975.

80. Пилипенко A.A., Борисова JI.M. Иммунологическое изучение комплексного антигена Bact. Necrophorum // Диагностика, профилактика и терапия болезней животных на Крайнем Севере. Новосибирск, 1983. -С. 35-41.

81. Писаренко Н.И., Корзенкова A.A., Шишова В.П. Подбор и изучение изменений питательных сред в процессе роста бактерий некроза / Доклады ВАСХНИЛ. М., 1973. - № 10. - С. 35-37.

82. Позмогова И.Н. Культивирование микроорганизмов в переменных условиях. М.: Мир, 1983.- 102 с.-127

83. Попов В.Г. К этиологии "осеннего" некробациллеза северных оленей // Ветеринария. 1956. - т. 65. - С. 85-86.

84. Пригожин И. Введение в термодинамику необратимых процессов. М.: ИИЛ, 1960. - 476 с.

85. Проспект фирмы "Pall". 1980.

86. Работнова И.Л. Роль физико-химических условий (pH, еН) в жизнедеятельности микроорганизмов. М.: АН СССР, 1961.

87. Работнова И.Л. Теория и практика непрерывного культивирования микроорганизмов. М.: Наука, 1980.

88. Работнова И.Л., Балицкая P.M., Белозерская H.A., Дислер E.H., Злочевская И.В. Прижизненные выделения редуцирующих веществ в культурах микроорганизмов // Микробиология. М., 1961. - С. 3-8, 30.

89. Работнова И.Л., Позмогова И.Н. Хемостатное культивирование и ингибирование роста микроорганизмов. М.: Наука, 1979.

90. Ребров П.И. Некробациллез северных оленей и борьба с ним. -Магадан, 1962. 72 с.

91. Ревнивых А.Г. Копытная болезнь северного оленя и ее возбудитель// Сборник по оленеводству тундровой ветеринарии. М., 1932. - С. 200233.

92. Розенберг Л.Д. Применение ультразвука. М., 1957. -90 с.

93. Ромм В.М. Абсорбция газов. М.: Наука, 1976. - 112 с.

94. Рубан Е.А. Комплекс технических средств автоматизации процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток //-128

95. Автоматизация биотехнических систем в условиях рыночной экономики и конверсии: Тез. докл. Международной научно-технической конф. М., 1994. - С. 81.

96. Рубан Е.А. Оптимизация и масштабирование процессов глубинного культивирования микроорганизмов и клеток животных с использованием методов системного анализа. Дис. . д-ра биол. наук. -М., 1995.

97. Рубан Е.А. Роль окислительно-восстановительного потенциала в биотехнологии // Научные основы технологии промышленного производства ветеринарных биологических препаратов: Тез. докл. 5 Всероссийской конф. Щелково, 1996. - С. 242-243.

98. ЮЗ.Рубан Е.А., Кафаров В.В. Модели структуры потоков многофазных систем. Инженерные проблемы микробиологического синтеза // Материалы Всесоюзной конференции по инженерии. М., 1968. С. 132137.

99. Ю4.Самоловов A.A. Среда для культивирования возбудителя некробактериоза//Ветеринария. 1985. - №3. - С. 68-69.

100. Самоловов A.A. Некробактериоз крупного рогатого скота / Ин-т эксперим. Ветеринарии Сибири и Дал. Востока. Новосибирск, 1988. -139 с.

101. ПО.Соломаха О.И., Кириллов Л.В., Меныпинин В.В., Лавченко Е.Г., Жиров В.А. Профилактика некробактериоза животных // Ветеринария.1997.-№5.-С.15-17.

102. П.Станиславский Е.С. Бактериальные структуры и их антигенность. М.: Медицина, 1971.-240 с.

103. П.Станиславский Е.С., Жванецкая М.Н. Использование методов дезинтеграции в научных исследованиях и производстве бактерийных препаратов // Дезинтеграция микроорганизмов: Материалы Всесоюзной конф. Пущино, 1972. - С. 52-62.

104. З.Станиславский Е.С., Рогожин C.B., Мамцис A.M. и др. Дезинтеграция-130микроорганизмов в производстве бактерийных препаратов и пищевого белка // Итоги нуки и техники: Микробиология. М., 1978. - т. 8. - С. 94144.

105. Стейнер Р., Эдельберг Э., Ингрем Дж. Мир микробов. М.: Мир, 1979. -т. 1.-319 с.

106. Стейнер Р., Эдельберг Э., Ингрем Дж. Мир микробов. М.: Мир, 1979.- т. 2. 334 с.

107. Стейнер Р., Эдельберг Э., Ингрем Дж. Мир микробов. М.: Мир, 1979.- т. 3. 343 с.

108. Степанченок-Рудник Г.И., Благовещенский В.А. Действие ультразвуковых волн на микобактерии туберкулеза и выделение из них растворимого антигена // Применение радиоэлектроники в биологии и медицине: Мат- лы 2 Всесоюзной конф. 1962. - С 71.

109. Й8.Степанченок-Рудник Т.И., Благовещенский В.А. Применение ультразвука в микробиологии и биохимии микробов // ЖМЭИ. 1960. - № 3.

110. И9.Степанюк В.Д.,Литвин В.П. Эпизоотологический словарь.- Киев, 1976. -63с

111. Термодинамика и кинетика биологических процессов: Сборник статей / Под ред. д.б.н. Зотина А.И. М.: Наука, 1980. - 397 с.

112. Уикли И.Б. Электронная микроскопия для начинающих. М.: Мир, 1975. - 342 с.

113. Уэбб Э. Ингибиторы ферментов и метаболизма . М.: Мир, 1966. - С. 34.-131

114. Федосеев К.Г. Механизм переноса питательных веществ к клетке // Математическое моделирование микробиологических процессов. -Пущино, 1973. С. 30-56.

115. Фисов И. Стратегическое управление. М.: Экономика, 1989. - 519 с.

116. Фихте Б.А. Дезинтеграция как метод выделения внутриклеточных компонентов у микроорганизмов // Методы получения высокоочищенных ферментов. Вильнюс, 1978. - С. 44-48.

117. Фихте Б.А. Дезинтеграция микроорганизмов. Перспективы и задачи // Дезинтеграция микроорганизмов: Материалы Всесоюзной конф. -Пущино, 1972. С. 5-14.

118. Фихте Б.А. Микроманипуляционные методы работы с микроорганизмами // Микроманипуляционные методы экспериментальной микробиологии / Под ред. Б.А. Фихте. М.: Изд-во1. МГУ, 1977. С. 3-39.

119. Фихте Б.А., Гуревич Г.А. Баллистические дезинтеграторы микроорганизмов // Описание научных принципов устройства новых приборов и методики пользования ими / Дезинтеграционная аппаратура для биологических исследований: Отд. вып. Пущино, 1982. - 22 с.

120. Фихте Б.А., Гуревич Г.А. Введение в баллистическую дезинтеграцию микроорганизмов. Пущино, 1982. - 124 с.

121. Фихте Б.А., Гуревич Г.А. Дезинтеграторы клеток. М.: Наука, 1988. -224 с.

122. Фихте Б.А., Гуревич Г.А. О возможности использования иммобилизованных литических ферментов для энзиматической дезинтеграции микроорганизмов // Иммобилизованные клетки микроорганизмов. Пущино, 1978. - С. 173-177.

123. Фихте Б.А., Гуревич Г.А. Ультразвуковая дезинтеграция микроорганизмов. Пущино, 1984. - 72 с.-132

124. Фихте Б.А., Гуревич Г.А., Алымов A.B. и др. Экструзионная дезинтеграция микроорганизмов. Пущино, 1985. - 135 с.

125. Фихте Б.А., Гуревич Г.А., Кудрявцев A.A. Дезинтеграция микроорганизмов // Итоги науки и техники: Микробиология. М.: ВИНИТИ, 1978.-т. 8.-С. 7-93.

126. Фихте Б.А., Гуревич Г.А., Ушаков В.М. Баллистический дезинтегратор ФУГ-1. Пущино, 1977. - С. 18.

127. Фихте Б.А., Гуревич Г.А., Ушаков В.М. Инструментальная дезинтеграция в биотехнологии микробных препаратов медицинского назначения // Антибиотики и медиц. биотехнол. 1987. - № 2. - С. 101106.

128. Фихте Б.А., Печников Н.В., Будницкий A.A. и др. Кинематографические методы исследования микроорганизмов. Пущино: Наука, 1975.-216 с.

129. Фихте Б.А., Ратнер E.H., Гуревич Г.А. и др. Комплект устройств и приспособлений для цитологических и ультраструктурных исследований микроорганизмов. -Пущино, 1984. 18 с.

130. Фролова М.А., Далин М.Б. и др. // Микробиол., эпидемиол. и-133иммунобиол. 1964. - №6. - С. 70.

131. Хванг С.Т., Каммермейер К. Мембранные процессы разделения. М.: Химия, 1981.-464 с.

132. Хохлов A.M. Микроманипуляторы // Описание научных принципов устройства новых приборов и методики пользования ими. Пущино, 1975. - 38 с.

133. Чабановский С.Г. О заболеваемости копытец у коров // Ветеринария. -1974.-№7.-С. 90-91.

134. Шапошников В.Н. Основные физико-химические закономерности физиологии обмена веществ микроорганизмов. М.: Из-во АН СССР, 1968.

135. Эльпинер И.Э. Ультразвук: Физико-химическое и биологическое действие. М., 1963. - 220 с.

136. Acton R.T., Barstad P.A., Zwerner R.K. Propagation and sealing-up to suspension cultures // Meth. Enzymol. 1979. - № 58 - P. 211-221.

137. Aiba S., Humpphrey A.E., Millis N.E. Biochemical Engineering (2 nd end). New York: Academic Press, 1973. - 434 p.

138. Alexander D.C., Garsia M.M., Mc.Kay K.A. Assessment of various adjuvants in sphaerophorus necrophorus toxoids // Canad. Veter. J. 1973.-1341. V.14.-№10.- P. 247-251.

139. Allison A.C. In: New approaches to vaccine development. Basel, 1984. -P. 133.

140. Allison A.C., Gregoriadis G. // Nature, 1974. P. 233,330.

141. Andrew S.P.S. Gas-Liquid mass-transfer in microbiological reactors // Trans. Inst. Chem. Engrs. 1982. - № 9. - V.60. - P. 3-13.

142. Arkins S., Hannan I., Sherington I. Effect of formalin footbathing on foot disease and claw quality in dairy cows // Veter. Res. 1986. - V. 118. - № 21. P. 580-583.

143. Armiger W.B., Humphrey A.E. Computer Application to Fermentation Technology // Microbial Technology / Pepper HJ., Perlman D. (eds.). -2nd end. N. Y.: Academic Press, 1979. - P. 178-180.

144. Artinson B., Sainter P. Development of downstream processing // J. Chem, ' Jech. Biotechnol., 1982. V.32. - P. 100-108.

145. Berlin B.S. // Immunol. 1990. - V. 85. - № 1. - P. 81.

146. Beumer J., Beumer-Jochmans M.P. Sur quelques applications des ultrasons en microbiologie//Ann. Inst. Pasteur. 1950. - № 5. - P. 79.

147. Biochemical and Biological Engineering Science / Ed. Blakebrough N. -New York: Academic Press, 1969. P. 99-122.

148. Biotechnology // A comprehensive treatise / Eds Rehm H.J. and Reed G. -Weinhein. Florida, Basel: Verlay Chemie, 1983. - P. 1-8.-135

149. Biotechnology // Potentials and Limitations / Eds Silver S. Berlin, Heidelborg, New York, Toronto: Springer-Veriag, 1986. - P. 95-97.

150. Brand P. Freierger Forschungsh. 1988. - № 779. - P. 42-48.

151. Calderbank P.H. Gas absorption process from bubbles // Chem. Engr. Zond. 1967. - V.212. - № 10. - P. 209-233.

152. Calkins H.E., Schrivner L.H. Isolation of Sphaerophorus necrophorus from bovine liver abscesses // Appl. Microbiol. 1967. - V. 15. - P. 1492-1493.

153. Callderbank P.H. Mass Transfer in Fermentation Equpment // Biochemical and Biological Engineering Scince. New Yerk: Academic Press Inc., 1967. -P. 56-61.

154. Callderbank P.H., Moo-Young M. The Continuous Phase Heat and Mass Transfer Properties of Dispersion // Chem. Eng. Sei. 1961. - № 16. - P. 39.

155. Carberry JJ. Chemical and Catalytic Reaction Engineering. New York: " Mc Graw-Hill Book Company, 1976.

156. Casida L.E., Jr., Industrial Microbiology. New York: John Wiely and Sons Inc., 1968.-P. 77.

157. Clark B.L., Emery D.L., Steward D.I. et al. Studies into immusisation of cattle against interdigital necrobacillosis // Austral. Veter. J. 1986. - V. 63. -№4.-P. 107-109.

158. Clark B.L., Stewart D.J., Emery D.L. The role of Fusobacterium necrophorum and Bacteroides melaninogenicus in the aetiology of interdigital necrobacillosis in cattle // Austral. Veter. J. 1985. - V. 62. - №2 -P. 47-49.

159. Coakley W.T., Bater A.J., Lloyd D. Disruption of micro-organisms // Adv. microbiol Physiology / Ed. A.H. Rose, D.W. Tempest. L. etc. Acad. Press, 1977.-V. 16.-P. 279-341.

160. Cooney C.L., Wang H.Y., Wang D.I.C. Computer-aided Material Balancing for Production of Fermentation Parameters // Biotech. Bioeng., 1977. №-13619.-P. 55.17 8.Cooper C., Fernsfrom G., Miller S 11 Ind. Eng. Chem. 1944. - № 34. - P. 504-520.

161. Daniel T.M., Janicki B.W. Microbiol. Rev. 1978. - V. 42. - P. 84.

162. Davies R. Obeservations on the use of ultrasound waves for the disruption of microorganisms // Bioch. et biophys. 1959. - № 2. - P. 33.

163. Dean A.C.R., Hinshelwood C.N. Growth, Function and Regulation in Bacterial Cells. London: Oxford University Press, 1966. - P. 94.

164. Dowben R.M. General Physiology // Molecular Approach. New York: Harper and Row Publishers Inc., 1969. - P. 49-52.

165. Edebo L. Disintegration of cells // Fermentation advances / Ed. D. Perlman. N.Y.: Acad. Press, 1969.- P. 249-271.

166. Erickson L.E., Stephanopoulos G. Biological Reactors // Chemical Reaction and Reactor Engineering / Eds. Carberry J.J., Varma A. Chap. 13. - New York: Marcel Dekker. Inc., 1985. - P. 22.

167. Fales W.H., Teresa G.W. Fluorescent antibody technique for identifying isolates of Sphaerophorus necrophorus of bovine hepatic abscess origin // Am. J. Veter. Res. 1972. - V. 33. - № 11. - P. 2323-2329.

168. Finn R.K. Agitation and Aeration // Biological Engineering Science / Eds. Blakebrough N. New York: Academic Press Inc., 1967. - P. 88-93.

169. Frequency responce for process control / Eds. L.M. Ross. N.Y.: Mc Graw-Hill, 1959.-P. 114-118.

170. Freund I., Thomson K., Hough H., Sommer H., Pisani T.J. // Immunol., 1948.-V. 60.- 383 p.

171. Garsia M.M., Dorward V.I., Dorward D.C., Alexander D.C. e.a. Resultats of a preliminary trial wilt sphaerophorus necrophorus toxoids to cattle // Canad. J. Comp. Med. 1974. - V. 38. - №3. - P. 222-226.

172. Garsia M.M., McKay K.A. Intraperitoneal immunisation against-137necrobacillosis in Experimental Animals // Canad. J. Comp. Med. 1978. -V.42. - №1. - P. 121-127.

173. Glynh T. Benign footrot an epidemiological investigation into the occurrence, effects on production, response to theatment and influence of environmental factors // Austral. Veter. J. - 1993. - V.70. - №1. - P.7-12.

174. Grun L., Stelter J. Ultraschalleinwirkung auf Mikroorganismen. Ztschr. Hyg. Infekt., 1985.- 141 p.

175. Gunsalus I.C. Extraction of enzymes from micro-organisms. (Bacteria and yeasts.) // Methods in enzymology / Ed. S.P. Colowick, N.O. Kaplan. N.Y.: Academ. Press, 1955. - V. 1. - P. 51-62.

176. Harder W., Kuenen J.G., Matin A. Microbial selection in continuous culture // G. Appl. Bacteriol. 1977. - № 43. - P. 1-24.

177. Hesselberg J. Investigations on the effect of ultrasonics on bacteria. The ' decisive role of the cavitation // Acta pathol. et microbiol.: Scand. suppl.,1956.- 111 p.

178. Hill C.C., Jr., An Introduction to Chemical Engineering Kinetics and Reactor Design. New York: John Wiley Sons Inc., 1977. - P. 88.197 .Holzbock W.G. Instruments for measurement and control / Ed. Reinhold. 2 nd end.-N.Y., 1962.-281 p.

179. Horton J. The effect of intermolecular bond strength on the onset of cavitation. // J. Acoust.: Soc. Amer., 1953. № 1. - P. 25.

180. Hughes D.E., Cunningham V.R. Methods for disrupting cells // Methods of separation of subcellular structural components. N.Y.: Publ. Syndics Cambridg Univ. Press, 1963. - P. 8. - 19.

181. Hughes D.E., Wimpenny J.W.T., Lloyd D. The disintegration of microorganisms // Methods in microbiology / Ed. J.R. Norris, D.W. Ribbons. L. -N.Y.: Academ. Press, 1971. V. 5. - P. 1-54.

182. Hugo W.B. The preparation of cell-free enzymes from micro-organisms //-138

183. Bacteriol. Rev. 1994. - V. 18 - № 10. - P. 87-105.

184. Kanoe M., Toda M. Attempt detect bovine antibody against Fusobacterium necrophorum by the agar gel double diffusion test // Japan. J. Veter. Sc. -1979.-V. 41.-№2.-P. 97-102.

185. Karube I., Suzuki S. Application of Biosensor in Fermentation Processes // Annual Reports on Fermentation Processes / Eds. G.T. Tsao. N. Y.: Academic Press, 1983. - 203 p.

186. Kasahara M., Yoshida K. Uber den Einfluss von Ultraschallwellen auf das Vitamin. K.: Medizin u. Biologie (Japan), 1944. - P. 3.

187. Kossen N.W.F. Models in Bioreactor Design // Computer Applications in Fermentation Technology / Society of Chemical Industry. London, 1982.

188. Kress F. Uber die Wirkung von Ultraschall auf Tuberkulosekeime von Typus humanus und die Möglichkeit einer Schutzimyfung gegen die

189. Tuberkulose. Wien: Klin. Wschr., 1948. - P. 60.

190. Kudryavtsev A.A., Nikitin V.A., Fikhte B.A. On the mechanism of microbial cells destruction during ballistic disintegration processes // Ibid. -1984. V. 3. - P. 1-7.

191. Kula M.R., Hustedt H., Kroner K.H. et al. New developments in large scale protein isolation processes // Biotechnology 83: Proc. Intern. Conf. Northwood (UK). - Online Publ., 1983. - P. 359-372.

192. Laskin A.I. Introduction // Basic Biol, and New Dev. biotechnol. Proc. Symp., Minneapolis, Minn, 25-28 May, 1982. N.Y.: London, 1983. - P. 1-7.

193. Lechtenberg K.F., Nagaraja T.G., Chengappa M.M. Antimicrobial susceptibility of Fusobacterium necrophorum isolated from bovine hepatic abscesses // J. Anim. Sn. 1998. - V. 59. - №1. - P. 44-47.

194. Lehninger A.L. Bioenergetics. 2d. ed. - New York: W.A. Benjamin Inc., 1971.

195. Leudeking R., Piret E.L.J. // Biochem. Microbiol. Technol. Eng-ng. 1959.-139- № 1.-P.393.

196. Levenspiel O. Chemical Reaction Engineering. 2d. ed. - New York: John Wiley and Sons. Inc., 1972. - P. 119-129.

197. Lucky S., Rouland G., Rüssel A. The association between lameness and fertility in dairy cows // Vet. Res. 1986. - V. 118. - № 23. - P. 628-631.

198. Mc Limans W.F. Mass culture of mammalian celle // Meth. Enzymol. -1979.-V. 58. -P. 125-210.

199. Moenning L.E., Sexton J.W. Bovine lameness // Jowa State Univ. Veter. -1972.-V. 34.-№1.-P. 44-49.

200. Monod J. Recherches sur la Croissance des Cultuers Bacteriennes. 2nd end. - Paris: Hermann, 1942.

201. Moser A. Proc. Int. Symp. Adv. Microb. Eng. 1973. - № 1. - P. 295-580.

202. Muhlencamp J. Steuerrezeption fur Batch-Prozesse // Schweiz techn. -"1990. Z. 87. - № 23. - P. 33,35,37.

203. Nagata S. Mixing: Principles and Applications. New York: Wiley, 1975.

204. Pastret P.P., Brochier B., Thomas I., Coaty F., Fo Re Ra. Application des biotechnologies au probleme de la rage // Ann. Med. Vet. 1988. - V. 132. -P. 251-257.

205. Payne W.G. Energy yields and growth of heterotrophs. Ann. Rev. Microbiol. 1970. - № 24. - P. 17-52.-140

206. Peters M.S., Timmerhaus K.D. Plant Design and Economics for Chemical Engineers. 3d ed. - N.Y.: Mc Graw-Hill, 1980. -223 p.

207. Peusner L. Conseptsin Bioenergetics. N.J.: Prenfic-Hill, Inc., Englewood Cliffs, 1974. - P. 77.

208. Pfeifer V.F., Heper E.N. Electronic foam controller for fermentors // Appl. Microbiol. 1957.-№ 5.-P. 44.

209. Pitman D.R., Palmer M.A., Depiazzi L.J. The laboratory culture of Dichelobacter nodosus in a footrot eradication program // Austral. Veter. J. -1994. V.71. - №4. - P. 109-112.

210. Popovic M., Papalexion A., Reuss M. Gas Residence Time Distribution in Stirred Tank Bioreactors // Chem. Eng. Sei. 1982. - № 38. - P. 2015.

211. Prigge R. Tbl. Bact. I. Abt. Orig. 1949. - Bd. 153. -161 p.

212. Pringle I.R. Methods for avoiding proteolytic artefacts in studies of enzymes and other proteins from yeasts // Methods in cell biology / Ed. D.M. Prescott. N.Y.: Acad. Press, 1975. - V. 12. - P. 149-174.

213. Ramkrishna D. Statistical Models of Cell Populations // Adv. in Biochem. Eng. 1979.-№ l.-P. 11.

214. Ramon G. Quarante annees de recherches et de travaux. Toulouse, 1957.

215. Roels J.A. Mathematical Models and the Design of Biochemical Reactors // Chem. Tech. Biotehnol. 1982. - № 32. - P. 59.

216. Roels J.A. Energetics and Kinetics in Biotechnolog. Amsterdam: Elsevier Biomed. Press, 1983. - 330 p.

217. Rose A.N. Economic Microbiology. New York: Academic Press, 1981. -V. 1.

218. Rushton J.H., Costtich E.W., Everett H.J. Power Characteristics of Mixing Impellers // Chem. Eng. Prog. pt 2. - 1950. - V. 46. - P. 467.

219. Saginala S., Nagaraja T.G., Lechtenberg K.F. Effect of Fusobacterium necrophorum leukotoxin vaccine on susceptibility to experimentally induced-141liver abscesses in cattle // J. Anim. Sc. 1997. - V.75. - №4. - P.1160-1166.

220. Schuier E., Arpagaus G.R.: Beispiel einer Anwendung der sterilen Fergtigung von hitzelabilen Infusionslasungen // VDI-Berichte, Nr 386. -Dusseldorf: VDI-Verlag, 1980. P. 221-224.

221. Schultz J.S., Sims G. Affinity Sensor for Individual Metabolites // Biotech. Bioeng. Symposium 9 / Ed. Armiger W.B. N.Y.: Wiley, 1979. - 65 p.

222. Shichiji S. Process automatic control of fermentation feedback element for process automatic control of fermentation // Repts. Ferm. Reseach. Inst. -Japan, 1961.-V. 19.-P. 11.

223. Simon P.C. Susceptibility of Fusobacterium necrophorum to antimicrobials as determined by the disc method // Canad. J. Comp. Med. 1977. - V. 41. -№2.-P. 166-168.

224. Simon P.C., Stovell P.L. Diseasis of animals associated with Sphaerophorus necrophorus // Characteristics of the organism / Vet. Bull. 1969. - V. 39 - № 5. - P. 311-315.

225. Sinclair C.G., Brown D.E. The Effect of Incomplete Mixing on the Analysis of the Static Behavior of Continuons Cultures // Biotech. Bioeng. 1970. -V. 12-P. 1001.

226. Sistoom W.R. Microbiol. Life. 2d ed. - N.Y.: Holt, Rinehart and Winston, Inc., 1969.

227. Skerman T.M. Determination off some in vitro growth reguirement of Bacteroides nodosus // J. General. Microbiol. 1975. - V. 83. - P. 107-109.

228. Standfasta F.B. Bacterial antigens // Modern Trends in Immunology / Eds. R. Cruickshank and D.M. Weir. London: Butterworths, 1987. - P. 56.

229. Tagoe J. Studii privind biologia special Fusobacterium necrophorum // Unele date experimentale privind factorial patoganitati special Fusobacterium necrophorum / Lucrari Stutifice. L., A., B., Sera C. 1975-1976.-V. 18-19.-P. 89-93.-142

230. Tan Z.L., Lechtenberg K.F., Nagaraja T.G. Serum neutralizing antibodies against Fusobacterium necrophorum leukotoxin in cattle with expérimentally induced or naturally developed hepatic abscesses // J. Anim. Sc. 1994. -V.72. - №2. - P.502-508.

231. Tannen L.P., Nyiri L.K. Instrumentation of Fermentation Systems, in Microbial. Technology / Eds. Peppier HJ., Perlman D. 2d ed. - N.Y.: Academic Press, Inc., 1979. - V.2. - 331 p.

232. Timoshenko S., Me Cullough G.H. Elements of Strength of materials. 3 rd Ed. - N.Y.: Van Nostrand Princeton, 1949.

233. Turpin M., Loisean M., Dupenk D. Essai de provention et de traitement du fourchot et de lulcere de la sole par administration orale de sine associes a une vaccination spécifique // Revue de Medecine Veterinaire. 1983. - V. 134.-№ l.-P. 19-24.

234. Walker R.D., Richardson D.C. Anaerobic bacterial infections characteristics, diagnosis, treatment // Mod. Veter. Bract. -1981. V. 62. -№4. - P. 289-292.

235. Wang K.B., Fan L.T. Mass Transfer in Bubble Columns Packed with Motionlees Mixers // Chem. Eng. Sei. 1978. - V. 33. - P. 945.

236. Wiley J. Computer Application to Fermentation Processes // Biotech, and Bioeng. Sym. N.Y., 1979. - № 9. - P. 27-29.

237. Williams A.R., Hughes D.E., Nyborg W.L. Hemolysis near a transversally osculating wire // Science. 1970. - V. 169. - P. 871-873.

238. Wimpenny W.T. Breakage of micro-organisms // Process Biochem. 1997. -№7.-P. 41-44.

239. Wiseman A. Enzyme utilization in industrial processes // Handbook of enzyme biotechnology / Ed. A. Wiseman. N.Y.: Wiley, 1975. - P. 111-126.

240. Wiseman A. Enzymes for breakage of micro-organisms // Ibid. 1969. - V. 4.- №5.-P. 63-65.1. Москва 199 г.147