Уровень витамина D и полиморфизм гена его рецептора у больных псевдоэксфолиативной глаукомой тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.07, кандидат наук Белецкая Инесса Станиславовна

• Белецкая Инесса Станиславовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Белецкая Инесса Станиславовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный взгляд на патогенез

псевдоэксфолиативного синдрома/глаукомы

1.2 Клинико-морфологические особенности состояния роговицы

у больных псевдоэксфолиативным синдромом/глаукомой

1.3 Структурные особенности диска зрительного нерва при псевдоэксфолиативной глаукоме

и первичной открытоугольной глаукоме

1.4 Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе глаукомы

1.4.1 Матриксные металлопротеиназы в трабекулярной ткани

и зоне увеосклерального оттока водянистой влаги

1.4.2 Значение матриксных металлопротеиназ в метаболизме сетчатки и диска зрительного нерва

1.4.3 Диагностическое значение определения матриксных металлопротеиназ в биологических жидкостях при глаукоме

1.4.4 Диагностическое значение матриксных металлопротеиназ

в периферической крови при глаукоме

1.5 Трансформирующие факторы роста - бета

и их значение в развитии глаукомы

1.5.1 Роль трансформирующих факторов роста-Р в формировании

и функционировании структур глазного яблока

1.5.2 Трансформирующие факторы роста-Р в патогенезе глаукомы

1.5.3 Возможность определения трансформирующих факторов роста-Р в качестве маркеров глаукомы

1.6 Генетические факторы в развитии псевдоэксфолиативного синдрома/глаукомы

1.7 Дефицит витамина Э как возможный неклассический фактор

риска псевдоэксфолиативной глаукомы

1.7.1 Биосинтез и метаболизм витамина Э

1.7.2 Классические и неклассические биологические функции витамина Э

1.7.3 Общие данные о наличии витамина Э, ферментов, участвующих в его метаболизме, и рецептора витамина Э

в структурах глазного яблока

1.7.4 Дефицит витамина Э и патология органа зрения

1.7.5 Роль дефицита витамина Э в патогенезе глаукомы

1.8 Рецептор витамина Э и факторы, определяющие

его активность. Значение рецептора витамина Э

в развитии патологических состояний

1.8.1 Значение молекулярно-генетических особенностей гена рецептора витамина Э в патогенезе глаукомы и других офтальмологических заболеваний

Глава 2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика обследованных

2.2 Методы офтальмологического обследования

2.2.1 Компьютерная периметрия

2.2.2 Гейдельбергская ретинальная томография

диска зрительного нерва (НЯТ)

2.2.3 Эндотелиальная микроскопия роговицы

2.3 Методы лабораторной диагностики

2.3.1 Методика определения уровня 25-гидроксивитамина Э

в сыворотке крови

2.3.2 Определение концентрации

матриксных металлопротеиназ (ММП-2 и ММП-9)

и трансформирующих факторов роста бета

(ТФР-ßl и ТФР^2) в плазме крови

2.3.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.3.3.1 Отбор образцов и банкирование материала

2.3.3.2 Выделение ядер лейкоцитов

2.3.3.3 Выделение дезоксирибонуклеиновой кислоты

из лейкоцитов крови

2.3.3.4 Идентификация полиморфизмов гена рецептора витамина D (VDR)

2.4 Методы статистического анализа

Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОГО ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНЫХ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ И ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНЫМ СИНДРОМОМ

3.1 Показатели состояния диска зрительного нерва у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой,

псевдоэксфолиативным синдромом и в контрольной группе

3.2 Морфологические особенности состояния роговичного эндотелия у больных псевдоэксфолиативной глаукомой,

первичной открытоугольной глаукомой,

псевдоэксфолиативным синдромом и группы контроля

Глава 4 УРОВЕНЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗ -2 И -9, И ТРАНСФОРМИРУЮЩИХ ФАКТОРОВ РОСТА БЕТА -1 И -2 В ПЛАЗМЕ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНОЙ ГЛАУКОМОЙ, ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ И ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНЫМ СИНДРОМОМ

4.1 Концентрация ММП-2 и ММП-9 в плазме крови у больных псевдоэксфолиативной и первичной открытоугольной глаукомой, пациентов с наличием псевдоэксфолиативного синдрома и в группе контроля

4.2 Концентрация ТФР-Р1 и ТФР-Р2 в плазме крови у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой,

псевдоэксфолиативным синдромом и в группе контроля

Глава 5 ОБЕСПЕЧЕННОСТЬ ВИТАМИНОМ В БОЛЬНЫХ ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНОЙ ГЛАУКОМОЙ, ПЕРВИЧНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМОЙ,

ПАЦИЕНТОВ С НАЛИЧИЕМ ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНОГО СИНДРОМА,

ПРОЖИВАЮЩИХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ

И ЛЕНИНГРАДСКОЙ ОБЛАСТИ

Глава 6 МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ГЕНА РЕЦЕПТОРА ВИТАМИНА Э У БОЛЬНЫХ

ПСЕВДОЭКСФОЛИАТИВНОЙ ГЛАУКОМОЙ

6.1 Распределение генотипов и встречаемость аллелей

полиморфизмов б8ш1, Ара1, Тад1 и Гвк1 гена рецептора

витамина Э у больных псевдоэксфолиативной глаукомой

6.2 Концентрация маркеров ремоделирования тканей и апоптоза

(ММП-2, ММП-9, ТФРр-1 и ТФРр-2) в плазме крови и уровень 25(ОЩО в сыворотке крови у больных псевдоэксфолиативной глаукомой,

носителей различных генотипов гена рецептора витамина Э

6.3 Оценка анатомических параметров глазного яблока у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, носителей различных генотипов Б8ш1, Ара1, Тад1 и Гвк1 полиморфизмов гена рецептора витамина Э

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы

В настоящее время под термином глаукома понимают группу хронических гетерогенных заболеваний, характеризующихся развитием триады признаков: прогрессирующей атрофией зрительного нерва (с экскавацией), характерными изменениями поля зрения, периодическим или постоянным повышением уровня внутриглазного давления [27].

По результатам различных популяционных исследований заболеваемость глаукомой составляет от 0,5 до 3,7% населения старше 40 лет. По данным на 2013 год, численность больных глаукомой составила 64,3 млн, при этом, к 2020 году ожидается увеличение их количества до 76,0 млн человек [224]. Несмотря на появление современных методов диагностики и лечения, глаукома в Российской Федерации занимает первое место в структуре инвалидности вследствие офтальмопатологии, в том числе, в Санкт-Петербурге и Ленинградской области и имеет, таким образом, большую социальную значимость [32].

Псевдоэксфолиативная глаукома (ПЭГ) занимает особое место среди всех разновидностей глаукомы и характеризуется быстрым прогрессированием, большей резистентностью к проводимой медикаментозной терапии, высоким риском рецидива подъема внутриглазного давления после хирургического вмешательства. Показано, что на момент выявления ПЭГ распад зрительных функций у этих больных часто значительно более выражен по сравнению с аналогичной категорией пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) а в течение последующих пяти лет прогрессирование глаукомной оптической нейропатии (ГОН) происходит более быстрыми темпами [1, 36, 172].

Установлено, что несмотря на почти повсеместную распространенность, наиболее часто ПЭГ встречается в странах Скандинавского полуострова, СевероЗападном и Центральном регионах Российской Федерации [19, 36]. В целом же,

распространенность данной патологии увеличивается в странах, расположенных выше 42° северной широты, и ниже 37° южной широты [245].

Патогенез ПЭГ представляет собой сложное взаимодействие множества факторов, включающее нарушение функционирования экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), окислительный стресс, иммунологические и гемодинамические нарушения, апоптоз и генетические детерминанты [16, 208, 219]. Одной из важных причин патологического ремоделирования в трабекулярной области, зоне увеосклерального оттока и диска зрительного нерва (ДЗН) при ПЭГ, являются аномальные ферментативные реакции, приводящие к дисбалансу синтеза и деградации ЭЦМ, в поддержании которого, помимо прочих, принимают участие матриксные металлопротеиназы (ММП) и трансформирующие факторы роста (ТФР) [47, 134, 185, 208]. В связи с чем, указанные вещества рассматривают в качестве возможных маркеров ПЭГ на локальном и системном уровне [7, 37, 41, 110, 164].

В последние годы возрос интерес к проблеме дефицита витамина Э и появились единичные подтверждения возможного участия дефицита витамина Э в патогенезе глаукомы [84, 111, 149, 245, 255]. Установлено, что в современном мире около 1 млрд человек имеют недостаток или дефицит витамина Э [22, 126]. В Северо-Западном регионе Российской Федерации распространенность дефицита витамина Э достигает более 80% [21].

В настоящее время, помимо участия в кальций-фосфорном обмене, данный витамин-гормон, рассматривают как регулятор транскрипционной активности генов, контролирующих функции иммунной системы, процессы клеточной пролиферации, дифференцировки и апоптоза, в том числе, органа зрения [149, 151, 153, 237]. Показано также наличие функциональной взаимосвязи витамина Э с матриксными металлопротеиназами и трансформирующими факторами роста-Р, принимающими участие в патогенезе ПЭГ, ПОУГ и псевдоэксфолиативного синдрома (ПЭС), важнейшего фактора риска ПЭГ [62, 120, 149, 163, 237]. Вероятно, в условиях дефицита витамина Э происходит активация патологических механизмов, объясняющих его ассоциацию с развитием ряда заболеваний, включая

кардиоваскулярные, иммунологические и неврологические нарушения, онкологические состояния [107, 119, 214, 237]. Несмотря на имеющиеся данные, взаимосвязь между дефицитом витамина D и заболеваниями органа зрения (в частности, псевдоэксфолиативной глаукомой) остается мало изученной [84, 111, 140, 162]. Выявлено, что реализация большинства биологических эффектов витамина D происходит на геномном уровне, при непосредственном участии специфического рецептора витамина D (VDR), принадлежащего к семейству ядерных рецепторов и выполняющего роль транскрипционного фактора, контролирующего экспрессию ряда генов [105]. В результате единичных исследований последних лет наличие VDR выявлено в различных структурах глазного яблока [58, 156, 253]. Полагают, что генетически детерминированное состояние рецептора витамина D может вовлекаться в патогенез различных, в том числе, глазных, заболеваний, а также определять статус витамина D [5, 6, 238, 239]. Появились данные, свидетельствующие о возможной связи ряда патологических состояний органа зрения с носительством полиморфных вариантов гена рецептора витамина D. Наиболее распространенными и изученными из которых являются полиморфизмы Cdx-2, Ара1, Тад1, Еяш! и Гвк1 [6, 95, 162, 220].

Таким образом, учитывая особенности патогенеза ПЭГ, включая процессы тканевого ремоделирования и апоптоза, а также наличие внекостных плейотропных эффектов у витамина D, изучение взаимосвязи между уровнем обеспеченности витамином D, состоянием его рецептора и патологией органа зрения является перспективным.

Степень разработанности проблемы

В настоящее время имеются малочисленные исследования, свидетельствующие о возможном участии дефицита витамина D и полиморфного состояния рецептора витамина D в патогенезе глаукомы. Согласно поисковой системе pubmed.gov, с 2009 по 2019 год, опубликовано 22 полнотекстовых статьи и резюме, посвященных проблеме дефицита витамина D, а также молекулярно-

генетических особенностей гена рецептора витамина Э при глаукоме. По данным отечественного электронного ресурса elibrary.ru, при наличии более 18 000 публикаций с тематикой глаукомы, отечественные исследования, за исключением результатов выполненной работы, по данному вопросу отсутствуют.

Результаты некоторых экспериментальных исследований демонстрируют способность к выработке активной формы витамина Э и рецептора витамина Э эпителиальными клетками пограничных областей органа зрения, включая эндотелий роговицы, беспигментный эпителий цилиарного тела, пигментный эпителий сетчатки и фибробласты склеры [58, 156]. Кроме этого, лишь единичные работы указывают на возможность регуляции внутриглазного давления со стороны витамина Э опосредованно через ген-генные взаимодействия, а именно, за счет регуляции экспрессии генов, ответственных за синтез карбоангидразы I, ангиотензин превращающего фермента, аквапорина I, матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов, а также трансформирующих факторов роста [149].

Несмотря на наличие последних международных и Российских рекомендаций по диагностике, профилактике и лечению дефицита витамина Э, остается неизвестным, относятся ли больные глаукомой (в том числе, псевдоэксфолиативной) к группе риска и требуют ли коррекции статуса витамина Э для улучшения течения и прогноза данного заболевания [22].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень витамина D и полиморфизм гена его рецептора у больных псевдоэксфолиативной глаукомой»

Цель работы

Оценить уровень обеспеченности витамином Э и молекулярно-генетические особенности гена рецептора витамина Э у больных псевдоэксфолиативной глаукомой для определения их роли в патогенезе данного заболевания.

Задачи исследования

1. Оценить состояние эндотелия роговицы, толщину центральной зоны роговицы (ЦЗР), а также показатели состояния диска зрительного нерва у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой, а также у пациентов с псевдоэксфолиативным синдромом без глаукомы.

2. Определить концентрацию ММП-2, ММП-9, ТФР-01 и ТФР-02 в плазме крови у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой, а также у пациентов с наличием псевдоэксфолиативного синдрома без глаукомы.

3. Определить уровень 25(ОЩО в сыворотке крови у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой, а также у пациентов с наличием псевдоэксфолиативного синдрома без глаукомы, и сопоставить его значение с параметрами роговицы, диска зрительного нерва и биохимическими показателями.

4. Определить полиморфизмы Ара1, Тад1, Еяш! и Гвк1 гена рецептора витамина D у больных псевдоэксфолиативной глаукомой и рассчитать риск псевдоэксфолиативной глаукомы у носителей различных генотипов гена рецептора витамина D.

Научная новизна

1. Установлено, что для больных псевдоэксфолиативной глаукомой характерен повышенный уровень ТФР-02 в плазме крови, который является маркером тяжести заболевания.

2. Впервые у больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой, псевдоэксфолиативным синдромом выявлена высокая встречаемость дефицита витамина D и его ассоциация с уровнем ММП-9.

3. У больных псевдоэксфолиативной глаукомой впервые проведено комплексное клиническое и лабораторно-инструментальное исследование, включающее оценку уровня обеспеченности витамином Э и молекулярно-генетическое состояние рецептора витамина Э.

4. Впервые установлена ассоциация носительства полиморфизмов Бяш! и Гвк1 гена рецептора витамина Э, а именно, Ь-аллеля и //-генотипа, с наличием псевдоэксфолиативной глаукомы.

Теоретическая и практическая значимость

Обоснована целесообразность оценки системного уровня ТФР-02 у больных псевдоэксфолиативной глаукомой и ММП-9 у больных первичной открытоугольной глаукомой в качестве возможных маркеров указанных состояний.

В результате работы получены данные о целесообразности исследования концентрации 25(0^0 в сыворотке крови у больных различными формами открытоугольной глаукомы и псевдоэксфолиативным синдромом для проведения своевременных профилактических и лечебных мероприятий.

Взаимосвязи, выявленные в результате проведения исследования, расширяют представления о патогенезе псевдоэксфолиативной глаукомы и влиянии уровня обеспеченности витамином Э и носительства полиморфизмов Бяш! и Гвк1 гена рецептора витамина Э на маркеры тканевого ремоделирования и апоптоза, и течение заболевания.

Методология и методы исследования

Цель и задачи представленного диссертационного исследования решали с помощью комплексного подхода, включая общепринятые клинические, лабораторные и инструментальные методы, а также гормональные и молекулярно-генетические исследования. Исследование носило одномоментный, по типу

случай-контроль, характер. Полученные результаты обработаны с помощью современного математико-статистического анализа.

В исследование, проводимое на базе кафедры офтальмологии и поликлиники с КДЦ ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова, включили 238 человек, составивших 3 группы: 122 больных ПЭГ 1-111 стадий, 46 больных ПОУГ 1-111 стадий, 32 человека с наличием ПЭС без глаукомы, а также 38 лиц контрольной группы без патологии органа зрения. Предметом изучения служили данные клинической картины, полученные при проведении стандартного и расширенного офтальмологического обследования, результаты лабораторного и молекулярно-генетического исследований. По завершению анализа данных были сформулированы выводы и практические рекомендации.

Проведение исследования одобрено Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова 23 декабря 2012 года.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных псевдоэксфолиативной глаукомой выраженность морфологических изменений эндотелия роговицы ассоциирована со стадией глаукомы и степенью выраженности псевдоэксфолиативного синдрома.

2. Для больных псевдоэксфолиативной глаукомой характерен максимальный уровень ТФР-Р2 в плазме крови, который отражает тяжесть заболевания.

3. Для больных псевдоэксфолиативной глаукомой, первичной открытоугольной глаукомой и псевдоэксфолиативным синдромом, проживающих в СевероЗападном регионе РФ, характерна высокая распространенность недостатка и дефицита витамина D.

4. У больных глаукомой уровень обеспеченности витамином D ассоциирован с маркерами апоптоза, а носительство Ь-аллеля полиморфизма Еяш! и //-генотипа полиморфизма Гвк1 гена рецептора витамина D ассоциировано с повышением риска псевдоэксфолиативной глаукомы.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования достигнута благодаря достаточному и репрезентативному объему выборки (238 человек), использованию в качестве теоретической и практической базы работ отечественных и зарубежных ученых, применению современных методов офтальмологического и лабораторного обследования, использованию современных методов статистической обработки полученного материала и статистической значимости результатов.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 5 в журналах, рекомендованных Высшей Аттестационной Комиссией Российской Федерации.

Основные результаты диссертационного исследования были представлены и обсуждены на заседаниях кафедры офтальмологии ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П.Павлова; на VI Международной конференции по клинической биохимии (Санкт-Петербург, 2014); на VIII и X Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Москва, 2015, 2017); на Всероссийской научно-практической конференции «Лабораторная диагностика в решении проблем современной клинической медицины» (Санкт-Петербург, 2015); на XIII Международном офтальмологическом конгрессе «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2017); и на IV и V Международной офтальмологической конференции «East-West meeting» (Париж, 2017, 2018).

Апробация диссертационного исследования состоялась 21 ноября 2019 года на заседании Проблемной комиссии № 3 «Неврология, офтальмология и медицинская реабилитация» ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России.

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены в учебный процесс кафедры офтальмологии с клиникой и в лечебный процесс поликлиники с КДЦ ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова МЗ РФ.

Личный вклад автора

Личный вклад автора состоял в разработке дизайна исследования, наборе пациентов, их общем офтальмологическом обследовании, организации дополнительных лабораторно-инструментальных методов, составлении базы данных. Первичная обработка результатов с применением методов описательной статистики выполнена лично автором. Дальнейшая статистическая обработка полученных данных проведена при личном участии автора. Интерпретация и анализ полученных данных, подготовка публикаций и докладов по теме исследования выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 154 страницах машинописного текста и состоит из оглавления, введения, обзора литературы, главы, излагающей материал и методы исследования, четырех глав результатов собственного исследования, главы обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и условных обозначений, библиографического указателя и списка иллюстративного материала. Список литературы включает 262 источника, из них 45 отечественных и 217 зарубежных. Основные результаты представлены в 19 таблицах и 18 рисунках.

Глава 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современный взгляд на патогенез псевдоэксфолиативного синдрома/глаукомы

Псевдоэксфолиативный синдром представляет собой ассоциированную с возрастом генерализованную эластическую микрофибриллопатию (патологию внеклеточного матрикса) и характеризуется хронической гиперпродукцией и прогрессирующим накоплением фибриллярного материала практически во всех внутриглазных тканях и экстраокулярно [30, 36, 211].

В настоящее время не подвергается сомнению факт, что наличие ПЭС является одним из главных факторов риска развития псевдоэксфолиативной глаукомы. Прогрессирующие дистрофические изменения дренажной зоны, сопровождающиеся псевдоэксфолиативными отложениями экзогенного и эндогенного происхождения в радужно-роговичном углу (РРУ), трабекулярной ткани, цилиарном теле, а также усиление степени их пигментации за счет вымывания пигмента радужной оболочки, нарушение на этом фоне метаболических и иммунологических процессов значительно увеличивают риск развития офтальмогипертензии и глаукомы у данной группы пациентов [36, 87, 114, 196, 207].

Помимо развития глаукомы, наличие ПЭС ассоциировано с большим риском осложнений хирургии катаракты (дислокация хрусталика, разрыв цинновых связок, выпадение стекловидного тела), развитием изменений глазной поверхности, эндотелия роговицы, тканей орбиты, нарушением гематоофтальмического барьера и увеличением риска венозных окклюзий сетчатки [2, 4, 30, 31, 36].

Выявлено, что помимо органа зрения, ПЭС поражает множество других экстра-окулярных тканей и органов, включая кожу, соединительно-тканные элементы висцеральных органов, базальные мембраны сосудов, гладкую и

поперечно-полосатую мышечную ткань, мозговые оболочки, миокард, и, соответственно, может быть ассоциирован с патологией сердечно-сосудистой системы, периферическими капиллярными нарушениями, болезнями нервной системы, а также нейродегенеративными заболеваниями [30, 79, 80, 211, 216, 240, 246]. Таким образом, в настоящее время ПЭС рассматривают как генерализованный процесс с окулярной манифестацией.

Предполагают, что развитие ПЭС/ПЭГ является многофакторным процессом. Выявлено, что нарушение функционирования экстрацеллюлярного матрикса, окислительный стресс, иммунологические и гемодинамические нарушения, апоптоз, молекулярно-генетические детерминанты, а также факторы окружающей среды имеют важное значение в патогенезе ПЭС и ПЭГ [208, 219, 245, 252].

Установлено, что одну из основных ролей в развитии и течении глаукомы при наличии ПЭС играет нарушение метаболизма ЭЦМ соединительной ткани как в переднем, так и в заднем сегментах глазного яблока, включая трабекулярную ткань, структуры зоны увеосклерального оттока водянистой влаги, ткани ДЗН [16, 47, 134, 210].

С одной стороны, в норме, степень экстенсивного ремоделирования трабекулярной ткани и решетчатой мембраны (РМ) с возрастом увеличивается и приобретает патологическое значение при развитии как ПОУГ, так и ПЭГ [88]. С другой стороны, активация протеолиза в нейроглии сетчатки и ДЗН нарушает микроокружение нервных волокон и ганглиозных клеток сетчатки (ГКС), что в дальнейшем способствует гибели клеток [49, 257]. Установлено, что патологическое ремоделирование ЭЦМ различных структур глазного яблока характерно как для ПЭГ, так и для ПОУГ. Однако, в ряде исследований показан более высокий уровень преобладания пролиферативных процессов в переднем сегменте, а также выраженные нарушения обмена нейроглии и соединительнотканных структур решетчатой мембраны у больных ПЭГ [143, 208].

В настоящее время важное место в патогенезе ПЭС/ПЭГ отводят ферментам системы лизилоксидаз (ЬОХ), в частности, лизилоксидазаподобному ферменту

ЬОХЫ (предполагают, что нарушение метаболизма ЬОХЫ представляет собой независимый от уровня внутриглазного давления (ВГД) фактор риска развития ПЭГ), семейству трансформирующих факторов роста, а также большой группе протеолитических ферментов, матриксным металлопротеиназам и их специфическим тканевыми ингибиторам (ТИМП) [7, 41, 87, 208].

Относительно клинических проявлений, выявлено, что особенности клинического течения у больных ПЭС/ПЭГ выражаются не только в более агрессивном течении глаукомного процесса, но и в развитии специфических изменений состояния роговицы, в частности, ее эндотелия. Имеются предположения, что для ДЗН больных ПЭГ также характерны особенности по сравнению с больными, имеющими ПОУГ [18, 19, 93, 195, 204, 208]. На освещении этих вопросов следует остановиться более подробно.

1.2 Клинико-морфологические особенности состояния роговицы у больных псевдоэксфолиативным синдромом/глаукомой

В ряде исследований было показано, что ПЭС поражает практически все слои роговицы, вызывая развитие специфической медленно прогрессирующей кератопатии, а также сопутствующие этому нарушения состояния слезной пленки и глазной поверхности. Помимо этого, выявлена способность роговичного эндотелия к выработке псевдоэксфолиативного материала (ПЭМ) и неравномерном его накоплении в толще десцеметовой мембраны и, как следствие, ее неравномерном утолщении, а также способности эндотелиоцитов к захвату меланина [30, 177, 196, 262]. Эндотелий, является метаболически активным слоем клеток, принимающих участие в регуляции транспорта жидкости и растворенных веществ между водянистой влагой и компонентами стромы. Выявлено, что при наличии ПЭС наиболее выраженные изменения затрагивают именно этот слой роговицы [89, 91, 144].

Так, в результате ряда исследований у больных с наличием псевдоэксфолиативного синдрома выявлено значительное снижение плотности

роговичного эндотелия (ПЭ), а также увеличение уровня его полимегатизма и полиморфизма по сравнению со здоровой популяцией [2, 258, 262]. Помимо этого, у больных ПЭГ часто наблюдаются еще более выраженные морфологические изменения эндотелиального слоя роговицы, чем пациентов с ПЭС при отсутствии глаукомного процесса [83, 205, 258].

Результаты немногочисленных исследований показали, что для пациентов с ПЭГ и ПЭС также характерно уменьшение плотности клеток базального эпителия, передних и задних кератоцитов, извитость и истончение нервных волокон суббазальных нервных сплетений, увеличение количества дендритических клеток, отложение ПЭМ в различных слоях роговицы [30, 258, 262]. Предполагают, что вышеуказанные изменения могут способствовать уменьшению плотности поверхностного роговичного эндотелия, увеличению степени его десквамации и, соответственно, к проявлениям повреждения глазной поверхности и синдрома сухого глаза [13, 30, 262]. Помимо этого, имеются данные о снижении показателя толщины центральной зоны роговицы у больных с ПЭС, и, в большей степени, с ПЭГ по сравнению как с сопоставимой по возрасту контрольной группой, так и между собой [8, 51, 229].

1.3 Структурные особенности диска зрительного нерва при псевдоэксфолиативной и первичной открытоугольной глаукоме

К основным методам оценки параметров ДЗН в настоящее время относят оптическую когерентную томографию (ОСТ) и конфокальную лазерную сканирующую офтальмоскопию, реализованную в гейдельбергских ретинальных томографах (ИЯТ) [154]. По результатам как ОСТ, так и ИЯТ исследований, у больных ПЭГ, и, в меньшей степени, с ПЭС, определяются структурные изменения ДЗН и уменьшение толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) [18, 93, 195, 204]. При этом, при проведении ретроспективного анализа результатов ОСТ и ИЯТ дисков зрительного нерва больных с ПОУГ или подозрением на глаукому

В.Ф. Экгард с соавторами показали влияние размера ДЗН на толщину СНВС (были выявлены отрицательные корреляционные взаимоотношения между размером ДЗН и толщиной СНВС при выполнении НЯТ и положительные - при ОСТ) и предложили учитывать эти данные при оценке слоя нервных волокон в выборках [43].

При оценке толщины ганглиозного комплекса сетчатки при помощи спектральной ОСТ, уже при наличии ПЭС без признаков глаукомы выявляются снижение его толщины, а также локальное истончение СНВС. Вероятно, эти параметры нужно учитывать при обследовании лиц с подозрением на развитие ПЭГ [93, 204]. Помимо этого, у больных ПЭГ, ПОУГ и ПЭС выявлено ухудшение состояния перфузии ДЗН, больше выраженное при наличии ПЭГ [18].

1.4 Роль матриксных металлопротеиназ в патогенезе глаукомы

Ведущим механизмом, определяющим скорость деградации внеклеточных структур, является протеолиз. Выявлено, что в реализации этого процесса принимают участие все, известные к настоящему времени, классы протеиназ. Установлено, что именно металлопротеиназы, обладающие способностью расщеплять практически все типы коллагена и другие белки экстрацеллюлярного матрикса, имеют наиболее важное значение [42, 175].

Матриксные металлопротеиназы относят к большому семейству 7п-содержащих, Са2+-зависимых внеклеточных эндопептидаз, обеспечивающих специфический гидролиз практически всех белков ЭЦМ и базальных мембран соединительных тканей при нейтральных значениях рН в норме и при патологических состояниях [42, 175]. В настоящее время идентифицировано более 28 ММП, определена их хромосомная локализация, а также структура активных центров. В зависимости от гидролизуемых субстратов, а также на основании первичной структуры и клеточной локализации, ММП подразделяют на коллагеназы (ММП-1, -8, -13 и -18), желатиназы (ММП-2 и -9), стромелизины

(ММП-3, -10 и -11), матрилизины (ММП-7 и ММП-26), ММП мембранного типа и другие, не классифицированные ММП [42, 175].

Наличие в структурах глазного яблока необходимых субстратов для работы данной группы ферментов (коллагены I и III типов в трабекулярной ткани, коллаген IV типа в склере, базальных мембранах, десцеметовой мембране и мембране Бруха, коллаген III типа в ретикулярных волокнах, окружающих капилляры и нервные волокна, белок эластин, формирующий в структурах глаза волокна и трехмерные сети) создает основу для изучения металлопротеиназ в развитии различных патологических состояний органа зрения, в том числе, глаукомы. По мнению ряда исследователей, наибольший интерес при этом представляют ММП-1, ММП-3, ММП-2 и ММП-9 [13, 14].

ММП-1 относится к коллагеназам и способствует расщеплению интерстициальных коллагенов I, II и III типа, растворимых протеинов и ряда других молекул ЭЦМ. ММП-3, относится к стромелизинам и, помимо протеолиза ряда элементов ЭЦМ, способна активировать ряд проферментов, включая про-ММП-9 [42, 175].

К желатиназам относят ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (желатиназа В). Доказано, что желатиназы участвуют в расщеплении многих молекул ЭЦМ, включая коллагены IV, V, XI типов, ламинин базальных мембран и ряд других веществ. Подобно коллагеназам, ММП-2 расщепляет коллагены I, II и III типов. ММП-9 также обладает способностью расщеплять ряд нативных коллагенов, амилоидный пептид-ß, IL-8, фибронектин и эластин. Однако, главная особенность желатиназ заключается в возможности гидролиза денатурированных коллагенов (желатинов), благодаря чему желатиназы играют основную роль на последних этапах каскада реакций по разрушению внеклеточного матрикса [42, 235, 236].

Установлено, что целый ряд клеток, имеющих различное происхождение и функциональные особенности (в том числе фибробласты, фагоциты, эпителиальные клетки, нейтрофильные и эозинофильные лейкоциты, лимфоциты, клетки нейроглии, хондроциты), способны вырабатывать матриксные металлопротеиназы. В нормальных условиях эти эндопептидазы вырабатываются

в минимальном количестве в виде проферментов и участвуют в поддержании нормального функционирования тканей. Известно, что регуляция продукции и активности ММП происходит несколькими путями, включая регуляцию на транскрипционном уровне, многоступенчатую активацию проферментов, взаимодействие с эндогенными ингибиторами (основным из них является крупный белок плазмы крови - а2-макроглобулин) и специфическими тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ. В межклеточном пространстве ТИМП специфически угнетают активный фермент, блокируя атом 7п2+ в каталитическом центре. Установлено, что в регуляции синтеза ММП также участвуют различные цитокины (например, интерлейкины (ИЛ-1 и ИЛ-6), трансформирующие факторы роста, семейство фактора некроза опухоли (ФНО)), ряд гормонов, опухолевые промоторы. Кроме того, показано, что изменения в состоянии компонентов самого ЭЦМ, а также межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействий, могут приводить к активации ферментов [42, 175]. В результате ряда клинических и экспериментальных исследований было подтверждено значение ММП и их ТИМП в патогенезе глаукомы.

1.4.1 Матриксные металлопротеиназы в трабекулярной ткани и зонеувеосклерального оттока водянистой влаги

Трабекулярная сеть представляет собой своеобразный сложный фильтр, образованный компонентами ЭЦМ, большинство которых организовано в систему перекладин, окруженных базальной мембраной и выстланных эпителий-подобными клетками (так называемым трабекулярным эндотелием). Клетки трабекулярного эндотелия являются уникальными по своей сути, они ведут свое происхождение из субпопуляции клеток неврального гребня и образуются на стыке закрытой нервной трубки и эктодермы, выполняя при этом различные функции, включая фагоцитоз, производство компонентов ЭЦМ и протеолитических ферментов, участвующих в его деградации [16, 75, 159, 192]. В настоящее время имеются данные об особенностях строения трабекулярной ткани и зоны увеосклерального оттока при

ПЭГ и ПОУГ, связанных, в том числе, с особенностями ремоделирования внеклеточного матрикса. Так, в трабекулярной ткани, выделенной из глаз больных ПОУГ, выявлен широкий спектр изменений, характеризующихся деструкцией фибриллярных структур, утолщением трабекулярных пластин, накоплением в юкстаканаликулярном слое отложений ЭЦМ, связанных с гликозаминогликанами [47]. При ПЭС/ПЭГ структурная целостность трабекулярных эндотелиальных клеток, в основном, сохраняется. Фибриллярный и белковоподобный материал либо продуцируется в избытке, либо приносится из других областей и, при нарушении механизмов деградации, накапливается как в области трабекулярного, так и увеосклерального оттока. При этом, у пациентов с ПЭС выявлено значительное снижение увеосклерального оттока вне зависимости от уровня ВГД. У больных ПЭГ выявлено уменьшение как увеосклерального, так и основного пути оттока водянистой влаги, что также может указывать на наличие изменений ЭЦМ в области трабекулярной ткани и венозного синуса склеры [134, 210].

Установлено, что в физиологическом состоянии ремоделирование ЭЦМ трабекулярной ткани регулируется рядом матриксных металлопротеиназ, включая ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, ММП-12и ММП-14, а также специфическими тканевыми ингибиторами ММП [57, 72, 184].

Выявлено, что в поддержании нормального уровня оттока водянистой влаги и активации ремоделирования ЭЦМ трабекулярной ткани в условиях патологии (в частности, оксидативного стресса), имеют значение увеличение экспрессии генов ММП-1 и ММП-3 в трабекулярной ткани, а также повышение коллагенолитической активности этих ферментов [192]. Помимо этого, в трабекулярной ткани ММП-3 способна гидролизовать множество компонентов ЭЦМ, включая ламинин, фибронектин, коллаген IV типа и активировать ряд проферментов (про-ММП-1, -7, -9 и -13) [192]. Результаты экспериментального исследования, проведенного на органных культурах переднего сегмента глаза человека показали, что повышение ВГД воспринимается трабекулярными клетками как механическое растяжение и нарушение структуры окружающего их ЭЦМ. Предполагают, что компенсаторное повышение выработки и активности протеолитических ферментов (в частности

ММП-2 и МТ1-ММП), а также снижение ТИМП, представляют собой один из механизмов, способствующих уменьшению сопротивления оттоку водянистой влаги и возвращения ВГД к физиологическому уровню[72].

При изучении нормальных тканевых культур и культур гладкомышечных клеток цилиарного тела, выявлено, что внеклеточные пространства цилиарного тела содержат, в основном, коллагены I и III типов, ферменты их деградации, включая матриксные металлопротеиназы (ММП-1, -2, -3, -11, -12, -14, 15, -16, -17, -19, -24), а также тканевые ингибиторы ММП (ТИМП1-4). При этом, показано, что в диагностически значимых концентрациях определяются только ММП-1, ММП-2 и ТИМП-2, в то время как ММП-9 либо вообще не выявляется в культурах клеток цилиарного тела, либо определяется в минимальных количествах [104, 183, 242].

Роль ММП в ремоделировании ЭЦМ зоны увеосклерального оттока стала более понятной после выявления в трабекулярной сети и гладкомышечных клетках цилиарного тела человека простаноидных рецепторов [59, 168]. Оказалось, что местное применение простагландинов и их аналогов способствует снижению ВГД за счет увеличения уровня увеосклерального оттока при минимальном изменении основного и сопровождается значимым увеличением уровня ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-9, а также ТИМП-2, ТИМП-3 и ТИМП-4 в цилиарном теле, трабекулярной ткани, корне радужки и, в меньшей степени, в склере [100, 183, 184].

Таким образом, показано, что через увеличение активности ММП, простагландины и их аналоги усиливают деградацию ЭЦМ (происходит разрушение коллагенов I и III типов, гликозаминов и протеогликанов) в цилиарной мышце, и в меньшей степени, в трабекулярной ткани, в результате чего расширяются пространства между волокнами, происходит увеличение увеосклерального оттока и, как следствие, снижение ВГД [157, 206]. Способность аналогов простагландинов к активации ММП и нормализации уровня различных компонентов, имеющих патологические концентрации во влаге передней камеры у больных ПЭГ/ПЭС (например, ТФР-01), показывают важность протеолиза в увеличении увеосклерального оттока и снижении ВГД у этой группы пациентов [146, 164, 209, 212].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Белецкая Инесса Станиславовна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агафонова, В.В. Патогенез открытоугольной глаукомы при псевдоэксфолиативном синдроме / В.В. Агафонова [и др.] // Ойа1то1о§1уа (Азербайджан). - 2010. - № 3. - С. 106-113.

2. Апостолова, А.С. Состояние эндотелия роговицы при псевдоэксфолиативном синдроме (по данным эндотелиальной микроскопии) / А.С. Апостолова, К.М. Гурджиян, В.М. Шипилов // Офтальмология. - 2017. - Т. 14, № 4. -С. 347-354.

3. АР - 1000 Автоматический периметр. Руководство по применению. Для программного обеспечения версии 2.0 (38-36820). - Тотеу согрогайоп, 2005.

4. Астахов, Ю.С. Окклюзии вен сетчатки : методические рекомендации / Ю.С. Астахов, С.Н. Тульцева. - СПб.: Эко-Вектор, 2017. - 82 с.

5. Бабенко, С.А. Связь аллельных вариантов гена УОЯ с рассеянным склерозом / С.А. Бабенко [и др.] // Бюл. сиб. медицины. - 2008. - № 5. - С. 40-45.

6. Баннур, Р. Роль рецептора к витамину Э и его генетического полиморфизма в прогнозировании течения миопии у детей / Р. Баннур, А.Н. Войтович, В.И. Ларионова // Офтальмологические ведомости. - 2010. - Т. 3, № 3. - С. 2733.

7. Баранов, В.И. Определение маркеров сосудистой эндотелиальной дисфункции в слезной жидкости при псевдоэксфолиативной глаукоме / В.И. Баранов, Е.В. Маркова // Мед. вестн. Башкортостана. - 2018. - Т. 13, № 1 (73). - С. 58-61.

8. Белецкая, И.С. Морфологические особенности эндотелия роговицы у больных псевдоэксфолиативной глаукомой / И.С. Белецкая, С.Ю. Астахов, Н.В. Ткаченко // Офтальмологические ведомости. - 2018. - Т. 11, № 4. - С. 31-44.

9. Белецкая, И.С. Псевдоэксфолиативная глаукома и молекулярно-генетические особенности обмена витамина Э / И.С. Белецкая [и др.] // Офтальмологические ведомости. - 2018. - Т. 11, № 2. - С. 19-28.

10. Белецкая, И.С. Уровень 25-гидроксивитамина Э и матриксных металлопротеиназ-2 и -9 у больных первичной открытоугольной глаукомой и

псевдоэксфолиативной глаукомой/синдромом / И.С. Белецкая, Т.Л. Каронова, С.Ю. Астахов // Офтальмологические ведомости. - 2017. - Т. 10, № 1. - С. 1016.

11. Бибков, М.М. Количественная и качественная оценка состояния эндотелиальных клеток в отдаленном периоде после радиальной кератотомии / М.М. Бибков [и др.] // Офтальмология. - 2016. - Т. 13, № 4. - С. 241-246.

12. Боровиков, В.П. 8ТЛТ18Т1СЛ: искусство анализа данных на компьютере. Для профессионалов / В.П. Боровиков. - СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

13. Брежнев, А.Ю. Псевдоэксфолиативный синдром как фактор риска развития синдрома «сухого глаза» / А.Ю. Брежнев, В.И. Баранов, С.Ю. Петров // РМЖ «Клиническая офтальмология». - 2016. - № 1. - С. 30-34.

14. Быков, В.Л. Цитология и общая гистология (функциональная морфология клеток и тканей человека) / В.Л. Быков. - СПб.: СОТИС, 2002. - 520 с.

15. Волков, В.В. Типичные для открытоугольной глаукомы структурно-функциональные нарушения в глазу - основа для построения ее современной классификации / В.В. Волков // Вестн. офтальмологии. - 2005. - Т. 121, № 4. -С. 35-39.

16. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова. - ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 824 с.

17. Каменских, Т.Г. Анализ диска зрительного нерва у больных с псевдоэксфолиативноым синдромом и псевдоэксфолиативной глаукомой / Т.Г. Каменских [и др.] // Саратовский науч.-мед. журн. - 2017. - Т. 13, № 2. -С. 388-394.

18. Каменских, Т.Г. Исследование молекулярных механизмов регуляции апоптоза ганглиозных клеток сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме / Т.Г. Каменских [и др.] // Клин. офтальмология. - 2013. - Т. 13, № 2. - С. 46-49.

19. Капкова, С.Г. Псевдоэксфолиативная глаукома: клинические проявления и подходы к лечению: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.08 / Капкова Светлана Георгиевна. - М., 2008. - 26 с.

20. Каронова, Т.Л. Метаболические и молекулярно-генетические аспекты обмена витамина Э и риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.05, 14.01.02 / Каронова Татьяна Леонидовна. - СПб., 2014. -341 с.

21. Каронова, Т.Л. Распространенность дефицита витамина Э в Северо-Западном регионе РФ среди жителей г. Санкт-Петербурга и г. Петрозаводска / Т.Л. Каронова [и др.] // Остеопороз и остеопатиии. - 2013. - № 3. - С. 3-7.

22. Клинические рекомендации Российской ассоциации эндокринологов по диагностике, лечению и профилактике дефицита витамина Э у взрослых / под ред. Е.А. Пигаровой [и др.] // Проблемы эндокринологии. - 2016. - Т. 62, № 4.

- С. 60-84.

23. Козлов, А.И. Полиморфизм гена рецептора витамина Э (УБЯ) в выборках населения Европейской России и Приуралья / А.И. Козлов, Г.Г. Вершубская, М.А. Негашева // Пермский мед. журн. - 2016. - Т. 33, № 5. - С. 60-66.

24. Куроедов, А.В. Конфокальная офтальмоскопия: пособие для врачей, интернов, клинических ординаторов / А.В. Куроедов, В.В. Городничий, А.С. Александров. - М., 2009. - 45 с.

25. Леванова, О.Н. Изучение матриксных металлопротеиназы-2, металлопротеиназы-9 и полиморфизма гена фактора комплемента Н у больных первичной открытоугольной глаукомой: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.07 / Леванова Ольга Николаевна. - М., 2019. - 24 с.

26. Маркелова, Е.В. Состояние межклеточного матрикса у пациентов с глаукомой [Электронная ссылка] / Е.В. Маркелова, А.В. Кириенко // Электронный научный журнал. Современные проблемы науки и образования. - 2013. - № 6.

- Режим доступа: http//www.science-education.ru/113-11261.

27. Национальное руководство по глаукоме / под ред. Е.А. Егорова, Ю.С. Астахова, В.П. Еричева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 457 с.

28. Никитина, И.Л. Дефицит витамина Д и здоровье / И.Л. Никитина, Т.Л. Каронова, Е.Н. Гринева // Артериальная гипертензия. - 2010. - Т. 16, № 3.

- С. 277-281.

29. Офтальмогериатрия / под ред. Н.А. Пучковской. - М.: Медицина, 1982. - 304 с.

30. Потемкин, В.В. Влияние псевдоэксфолиативного синдрома на морфологические свойства роговицы по данным конфокальной in vivo микроскопии / В.В. Потемкин [и др.] // Офтальмологические ведомости. -2017. - Т. 10, № 2. - С. 49-55.

31. Потемкин, В.В. Нестабильность связочного аппарата хрусталика у пациентов с псевдоэксфолиативным синдромом: анализ 1 000 последовательных факоэмульсификаций / В.В. Потемкин, Е.В. Агеева // Офтальмологические ведомости. - 2018. - Т. 11, № 1. - С. 41-46.

32. Разумовская, А.М. Особенности медико-социальной экспертизы и реабилитации больных пожилого возраста, страдающих первичной глаукомой / А.М. Разумовская, М.И. Разумовский // Медицинский альманах. - 2015. - Т. 36, № 1. - С. 90-93.

33. Реброва, О.В. Статистический анализ медицинских данных с помощью пакета программ «Статистика» / О.В. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 380 с.

34. Рукина, Д.А. Иммунологические аспекты патогенеза первичной открытоугольной глаукомы / Д.А. Рукина [и др.] // Клин. офтальмология. -2011. - Т. 12, № 4. - С. 162-165.

35. Рукина Д.А. Особенности иммунного и цитокинового статуса у больных первичной открытоугольной глаукомой: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.03.09 / Рукина Дарья Александровна. - Владивосток, 2012. - 19 с.

36. Руководство по клинической офтальмологии / под ред. А.Ф. Бровкиной, Ю.С. Астахова. - М.: Изд-во «Медицинское информационное агенство», 2014. - С. 57-63.

37. Слепова, О.С. Особенности местного и общего цитокинового статуса у здоровых разного возраста и пациентов с начальной стадией первичной открытоугольной глаукомой / О.С. Слепова [и др.] // Нац. журн. Глаукома. -2016. - Т. 15, № 1. - С. 3-12.

38. Соколов, В.А. Матриксные металлопротеиназы -2 и -9 в слезной жидкости у больных с первичной открытоугольной глаукомой / В.А. Соколов, О.Н. Леванова, А.А. Никифоров // Глаукома. - 2013. - № 4. - С. 21-29.

39. Холматова, К.К. Классификация научных исследований в здравоохранении / К.К. Холматова, О.А. Харькова, А.М. Гржибовский // Экология человека. -2016. - № 1. - С. 57-67.

40. Хохлова, А.С. Локальная цитокиновая регуляция на разных стадиях первичной открытоугольной глаукомы / А.С. Хохлова [и др.] // Тихоокеанский мед. журн. - 2014. - № 4. - С. 46-48.

41. Шевчук, Н.Е. Изучение концентрации TGF-02 в слезе и сыворотке крови у больных открытоугольной глаукомой в динамике хирургического лечения и его роль в избыточном рубцевании после антиглаукомных операций / Н.Е. Шевчук [и др.] // Вестн. Оренбургского гос. ун-та. - 2015. - Т. 187, № 12. - С. 307-312.

42. Щербак, И.Г. Биологическая химия / И.Г. Щербак. - СПб.: Изд-во СПбГМУ, 2005. - 176 с.

43. Экгардт, В.Ф. О размерах диска зрительного нерва / В.Ф. Экгардт [и др.] // Теоретическая и клиническая медицина. - 2013. - Т. 94, № 6. - С. 850-853.

44. Юнкеров, В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований. Лекции для адъюнктов и аспирантов / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - СПб.: ВМедА, 2002. - 266 с.

45. Ярилин, А.А. Иммунология: учебник / А.А. Ярилин. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

46. Abib, F.C. Behavior of corneal endothelial densitu ower a lifetime/ F.C. Abib, J. Baretto // J. Cataract Refract Surg. - 2001. - Vol. 27, № 10. - P. 1574-1578.

47. Abu-Hassan, D.W. The Trabecular Meshwork: A basic review of form and function [Electronic resource] / D.W. Abu-Hassan, T.S. Acott, M.J. Kelley // J. Ocul. Biol. -2014. - Vol. 2, № 1. - Available at: http://fulltextarticles. avensonline. org/JOCB-2334-2838-02-0017.html.

48. Agapova, O.A. Differential expression of matrix metalloproteinases in monkey eyes with experimental glaucoma or optic optic nerve transection / O.A. Agapova, P.L. Kaufman, M.J. Lucarelli // Brain Res. - 2003. - Vol. 967, № 1-2. - P. 132-143.

49. Agapova, O.A. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes / O.A. Agapova [et al.] // Glia. - 2001. - Vol. 33, № 3. - P. 205-216.

50. Ahn, J. Genom-wide association study of circulating vitamin D levels / J. Ahn [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2010. - Vol. 19, № 13. - P. 2739-2745.

51. Akdemir, M.O. The effect of pseudoexfoliation and pseudoexfoliation induced dry eye on central corneal thickness / M.O. Akdemir [et al.] // J. Curr. Eye Res. - 2016.

- Vol. 41, № 3. - P. 305-310.

52. Aksoy, H. Serum 1,25 dihydroxyvitamin D (1,25(OH)2D3), 25 hydroxy vitamin D (25(OH)D) and parathormone levels in diabetic retinopathy / H. Aksoy [et al.] // Clin. Biochem. - 2000. - Vol. 33, № 1. - P. 47-51.

53. Albert, D.M. Effectiveness of 1 alpha-hydroxyvitamin D2 in inhibiting tumor growth in a murine transgenic pigmented ocular tumor model / D.M. Albert [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2004. - Vol. 122, № 9. - P. 1365-1369.

54. Albert, D.M. Vitamin D analogs, a new treatment for retinoblastoma: the first Ellsworth Lecture / D.M. Albert [et al.] // Ophthalmic. Genet. - 2002. - Vol. 23, № 3. - P. 137-156.

55. Albon, J. Age related changes in the non-collagenous components of the extracellular matrix of the human lamina cribrosa / J. Albon [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 84, № 3. - P. 311-317.

56. Albon, J. Changes in the collagenous matrix of aging human lamina cribrosa / J. Albon [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1995. - Vol. 79, № 4. - P. 368-375.

57. Alexander, J.P. Expression of matrix metalloproteinases and inhibitor by human trabecula meshwork / J.P. Alexander [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis Sci. - 1991.

- Vol. 32, № 1. - P. 172-180.

58. Alsalem, J.A. Characterization of vitamin D production by human ocular barrier cells / J.A. Alsalem [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 4.

- P. 2140-2147.

59. Antony, T.L. Prostaglandin F2 alpha receptors in the human trabecular meshwork / T.L. Antony [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1998. - Vol. 39, № 2. - P. 315321.

60. Arai, H. A vitamin D receptor gene polymorphism in the translation initiation codon: effect on protein activity and relation to bone mineral density in Japanese women / H. Arai [et al.] // J. Bone Miner. Res. - 1997. - Vol. 12, № 6. - P. 915-921.

61. Artaza, J.N. Vitamin D reduces the expression of collagen and key profibrotic factors by inducing an antifibrotic phenotype in mesenchymal multipotent cells / J.N. Artaza, K.C. Norris // J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 200, № 2. - P. 207-221.

62. Aschenbrenner, J.K. 1,25-(OH(2))D(3) alters the transforming growth factor beta signaling pathway in renal tissue / J.K. Aschenbrenner [et al.] // J. Surg. Res. - 2001.

- Vol. 100, № 2. - P. 171-175.

63. Ascherio, A. Vitamin D as an early predictor of multiple sclerosis activity and progression / A. Ascherio [et al.] // JAMA Neurol. - 2014. - Vol. 71, № 3. - P. 306314.

64. Audo, I. Vitamin D analogs increase p53, p21, and apoptosis in a xenograft model of human retinoblastoma / I. Audo, S.R. Darjatmoko, C.L. Schlamp // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, № 10. - P. 4192-4199.

65. Aung, T. A common variant mapping to CACNA 1 A is associated with susceptibility to exfoliation syndrome / T. Aung [et al.] // Nat. Genet. - 2015. - Vol. 47, № 4. - P. 387-392.

66. Bartik, L. Curcumin: a novel nutritionally derived ligand of the vitamin D receptor with implications for colon cancer chemoprevention / L. Bartik [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2010. - Vol. 21, № 12. - P. 1153-1161.

67. Bellezza, A.J. Deformation of lamina cribrosa and anterior scleral canal wall in early experimental glaucoma / A.J. Bellezza, C.J. Rintalan, H.W. Thompson // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2003. - Vol. 44, № 2. - P. 623-637.

68. Berlanga-Taylor, A.J. An integrated approach to defining genetic and environmental determinants for major clinical outcomes involving vitamin D / A.J. Berlanga-Taylor, J.C. Knigh // Mol. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 18, № 3. - P. 261-272.

69. Bouillon, R. Vitamin D and health: perspectives from mice and man / R. Bouillon, H. Bischoff-Ferrary, W. Willett // J. Bone Miner. Res. - 2008. - Vol. 23, № 7. -P. 974-979.

70. Bouillon, R. Vitamin D and Human Health: Lessons from Vitamin D Receptor Null Mice / R. Bouillon [et al.] // Endocr. Rev. - 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 726-776.

71. Bozkurt, B. Characteristics of anterior segment biometry and corneal endothelium in eyes with pseudoexfoliation syndrome and senile cataract / B. Bozkurt [et al.] // Turk. J. Ophthalmol. - 2015. - Vol. 45, № 5. - P. 188-192.

72. Bradley, J.M. Effect of mechanical stretching on trabecular matrix metalloproteinases / J.M. Bradley [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2001. -Vol. 42, № 7. - P. 1505-1513.

73. Brewer, L.D. Chronic 1a,25-(OH)2vitamin D3 treatment reduces Ca2+mediated hippocampal biomarkers of aging / L.D. Brewer [et al.] // Cell. Calcium. - 2006. -Vol. 40, № 3. - P. 277-286.

74. Bucan, K. Retinophathy and nephropathy in type 1 diabetic patients-association with polymorphisms of vitamin D-receptor, TNF, Neuro-D and IL-1 receptor genes / K. Bucan [et al.] // Coll. Antropol. - 2009. - Vol. 33, № 2. - P. 99-105.

75. Buller, C. Human trabecular meshwork phagocytosis. Observation in an organ culture system / C. Buller, D.H. Johson, R.C. Tschumper // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1990. - Vol. 31, № 10. - P. 2156-2163.

76. Cankaya, C. Corneal endothelial changes in patients with vitamin D deficiency / C. Cankaya, T. Cumurcu, A. Gunduz // Indian. J. Ophthalmol. - 2018. - Vol. 66, № 9. - P. 1256-1261.

77. Chintala, S.K. Deficiency in matrix metalloproteinase gelatinase B (MMP-9) protects against retinal ganglion cell death after optic nerve ligation / S.K. Chintala [et al.] // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 49. - P. 47461-47468.

78. Coleman, H.R. Age-related macular degeneration / H.R. Coleman [et al.] // Lancet.

- 2008. - Vol. 372, № 9652. - P. 1835-1845.

79. Cousins, C.C. Nailfold capillary morphology in exfoliation syndrome / C.C. Cousins [et al.] // Eye (Lond). - 2017. - Vol. 31, № 5. - P. 698-707.

80. Cumurcu, T. Is there any relation between Pseudoexfoliation syndrome and Alzheimers type dementia? / T. Cumurcu [et al.] // Semin. Ophthalmol. - 2013. -Vol. 28, № 4. - P. 224-229.

81. Dadaci, Z. Plasma vitamin D and serum total immunoglobulin E levels in patients with seasonal allergic conjunctivitis / Z. Dadaci [et al.] // Acta ophthalmol. - 2014.

- Vol. 92, № 7. - P. e443-e446.

82. Dang, S.T. Effects of 1 alpha 25-dihydroxyvitamin D3 on the acute immune rejection and corneal neovascularization in high-risk penetrating keratoplasty in rats / S.T. Dang [et al.] // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. - 2004. - Vol. 24, № 8. - P. 892-896.

83. de Juan-Marcos, L. Morphometric changes of corneal endothelial cells in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma. Abstract [Article in Spanish] / L. de Juan-Marcos [et al.] // Arch. Soc. Esp. Oftalmol. - 2013. - Vol. 88, № 11. - P. 439-444.

84. Dikci, S. The association of serum vitamin D levels with pseudoexfoliation glaucoma/syndrome / S. Dikci [et al.] // Endocr. Metab. Immune. Disord. Drug Targets. - 2019. - Vol. 19, № 2. - P. 166-170.

85. Ding, N. A vitamin D receptor/SMAD genomic circuit gates hepatic fibrotic response / N. Ding [et al.] // Cell. - 2013. - Vol. 153, № 3. - P. 601-613.

86. Djordjevic-Jocic, J. Gender related differences MMP-2 activity and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases in patients with pseudoexfoliation syndrome/glaucoma / J. Djordjevic-Jocic [et al.] // Acta Medica Medianae. - 2010. - Vol. 49, № 1. - P. 5-12.

87. Djordjevic-Jocic, J. Transforming growth factor ßl, matrix metalloproteinase-2 and its tissue inhibitor in patients with pseudoexfoliation glaucoma/syndrome /

J. Djordjevic-Jocic [et al.] // Vojnosanit Pregl. - 2012. - Vol. 69, № 3. - P. 231236.

88. Downs, J.C. Glaucomatous cupping of the lamina cribrosa: a review of the evidence for active progressive remodeling as a mechanism / J.C. Downs, M.D. Roberts, I.A. Sigal // Exp. Eye Res. - 2011. - Vol. 93, № 2. - P. 133-140.

89. Duman, R. Corneal endothelial cell density in healthy Caucasian population / R. Duman [et al.] // Saudi J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 30, № 4. - P. 236-239.

90. Dursun, E. A novel perspective for Alzheimer s disease: vitamin D receptor suppression by amyloid-ß and preventing the amyloid-ß induced alterations by vitamin D in cortical neurons / E. Dursun, D. Gezen-Ak, S. Yilmazer // J. Alzheimers Dis. - 2011. - Vol. 23, № 2. - P. 207-219.

91. Eghrari, A.O. Overview of the cornea: structure, function, development / A.O. Eghrari, S.A. Riazubbin, J.D. Gottsch // Prog. Mol. Biol. Transl. Sci. - 2015.

- Vol. 134. - P. 7-23.

92. Elizondo, R.A. Effect of vitamin D receptor knockout on cornea epithelium wound healing and tight junctions / R.A. Elizondo [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci.

- 2014. - Vol. 55, № 8. - P. 5245-5251.

93. Eltutar, K. Structural changes in pseudoexfoliation syndrome evaluated with spectral domain optical coherence tomography / K. Eltutar [et al.] // Curr. Eye Res. - 2016.

- Vol. 14, № 4. - P. 513-520.

94. Equils, O. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits lipopolysaccharide-indudced immune activation in human endothelial cells / O. Equils [et al.] // Clin. Exp. Immunol. -2006. - Vol. 143, № 1. - P. 58-64.

95. Etten, E. The vitamin D receptor gene FokI polymorphism: functional impact on the immune system / E. Van Etten [et al.] // Eur. J. Immunol. - 2007. - Vol. 37. - P. 395-405.

96. Fang, Y. Vitamin D receptor gene BsmI and TaqI polymorphisms and fracture risk. A meta-analysis / Y. Fang [et al.] // Bone. - 2006. - Vol. 39, № 4. - P. 938-945.

97. Ferrari, S. The vitamin D receptor gene and calcium metabolism / S. Ferrari, J.P. Bonjour, R. Rizzoli // Trends Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 9, № 7. -P. 259-265.

98. Fleenor, D.L. TGF02 - Induced changes in human trabecular meshwork: implications for intraocular pressure / D.L. Fleenor [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, № 1. - P. 226-234.

99. French, A.N. Time outdoors and the prevention of myopia / A.N. French [et al.] // Exp. Eye Res. - 2013. - Vol. 114. - P. 58-68.

100. Gabelt, B.T. Postaglandin F2 alpha increases uveoscleral outflow in the cynomolgus monkey / B.T. Gabelt, P.L. Kaufman // Exp. Eye. Res. - 1989. - Vol. 49, № 3. - P. 389-402.

101. Galgauskas, S. Age-related changes in corneal thickness and endothelial characteristics / S. Galcauskas [et al.] // Clin. Int. Aging. - 2013. - Vol. 8. - P. 14451450.

102. Garcion, E. Treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis in rat by 1,25-dihydroxyvitamin D3 to early effects within the central nervous system / E. Garcion [et al.] // Acta Neuropathol. - 2003. - Vol. 105, № 5. - P. 438-448.

103. Garcion, E. 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits the expression of inducible nitric oxide synthase in rat central nervous system during experimental allergic encephalomyelitis / E. Garcion [et al.] // Molecular. Brain Research. - 1997. -Vol. 45, № 2. - P. 255-267.

104. Gaton, D.D. Matrix metalloproteinase-1 localization in the normal human uveoscleral pathway / D.D. Gaton [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1999. -Vol. 40, № 2. - P. 363-369.

105. Germain, P. Overview of Nomenclature of Nuclear receptors / P. Germain, B. Staels, C. Dacquet // Farmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58. - P. 685-704.

106. Gezen-Ak, D. The effect of vitamin D treatment on nerve growth factor (NGF) release from hippocampal neurons / D. Gezen-Ak, E. Dursun, S. Yilmazer // Noro. Psikiyatr. Ars. - 2014. - Vol. 51, № 2. - P. 157-162.

107. Glueck, C.J. Associations between serum 25-hydroxyvitamin D and lipids, lipoprotein cholesterols, and homocysteine / C.J. Glueck [et al.] // N. Am. J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 8, № 7. - P. 284-290.

108. Goldich, Y. Comparison of corneal endothelial density estimated with 2 noncontact specular microscopes / Y. Goldich [et al.] // Eur. J. Ophthalmol. - 2010. - Vol. 20, № 5. - P. 825-830.

109. Golubnitschaja, O. Increased expression of matrix metalloproteinases in mononuclear blood cells of normal-tension glaucoma patients / O. Golubnitschaja, K. Yeghiazaryan, R. Liu // Glaucoma J. - 2004. - Vol. 13, № 1. - P. 66-72.

110. Golubnitschaja, O. What are the biomarkers for glaucoma? / O. Golubnitschaja, J. Flammer // Surv. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 52, № 2. - P. 155-161.

111. Goncalves, A. Serum vitamin D status is associated with the presence but not the severity of primary open angle glaucoma / A. Goncalves [et al.] // Maturitas. - 2015.

- Vol. 81, № 4. - P. 470-474.

112. Graffe, A. Association between hypovitaminosis D and late stages of age-related macular degeneration: a case-control study / A. Graffe [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc.

- 2012. - Vol. 60, № 7. - P. 1367-1369.

113. Graffe, A. Vitamin D and macular thickness in elderly: an optical coherence tomography study / A. Graffe [et al.] // Ivestig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 8. - P. 5298-5303.

114. Grodum, K. Risk of glaucoma in ocular hypertension with and without pseudoexfoliation / K. Grodum, A. Heijl, B. Bengtsson // J. Ophthalmology. - 2005.

- Vol. 112, № 3. - P. 386-390.

115. Grossman, S.R. A composite of multiple signals distinguishes causal variants in regions of positive selection / S.R. Grossman [et al.] // Science. - 2010. - Vol. 327, № 5967. - P. 883-886.

116. Guggenheim, J.A. Time outdoors and physical activity as predictors of incident myopia in childhood: a prospective cohort study / J.A. Guggenheim [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 6. - P. 8550-8558.

117. Guist, G. Application and mechanism of high dosage of vitamin D therapy of

glaucoma / G. Guist, C. Steffen // Klin. Monbl. Augenheilkd. Augenärztl. Fortild. -1953. - Vol. 123, № 5. - P. 555-568.

118. Guo, L. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix / L. Guo, S.E. Moss, R.A. Alexander // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 1. - P. 175-182.

119. Gupta, S. Evaluation of serum vitamin D levels in patients with systemic sclerosis and healthy controls: results of a pilot study / S. Gupta [et al.] // Indian Dermatol. Online J. - 2018. - Vol. 9, № 4. - P. 250-255.

120. Halder, S.K. Vitamin D3 inhibits expression and activities of matrix metalloproteinase-2 and -9 in human uterine fibroid cells / S.K. Halder, K.G. Osteen, A. Al-Hendy // Hum. Reprod. - 2013. - Vol. 28, № 9. - P. 2407-2416.

121. Hammer, T. Unilateral or asymmetric pseudoexfoiation syndrome? An ultrastructural study / T. Hammer, U. Schlötzer-Schrebardt, G.O.H. Naumann // Arch. Ophthalmol. - 2001. - Vol. 119, № 7. - P. 1023-1031.

122. Hernandez, M.R. Age-related changes in the extracellular matrix of the human optic nerve head / M.R. Hernandez [et al.] // Am. J. Ophthalmol. - 1989. - Vol. 107, № 5. - P. 476-484.

123. Hernandez, M.R. Localization of collagen I and IV mRNAs in human optic nerve head by in situ hybridization / M.R. Hernandez [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1991. - Vol. 32, № 8. - P. 2169-2177.

124. Hernandez, M.R. The optic nerve head in glaucoma: role of astrocytes in tissue remodeling / M.R. Hernandez // Prog. Retinal. Eye Res. - 2000. - Vol. 19, № 3. -P. 297-321.

125. Ho, S.L. Elavated aqueous humor tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 and connective tissue growth factor in pseudoexfoliation syndrome / S.L. Ho, G.F. Dogar, J. Wang // Br. J. Ophthalmol. - 2005. - Vol. 89, № 2. - P. 169-173.

126. Holick, M.F. Endocrine Society. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F Holick [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, № 7. - P. 1911-1930.

127. Hsieh, H.-L. Transforming growth factor-ß1 induces matrix metalloproteinase-9 and cell migration in astrocytes: role of ROS-dependent ERK- and JNK-NF-kB pathways / H.-L. Hsieh [et al.] // J. Neuroinflammation. - 2010. - Vol. 7. - P. 88.

128. Huang, J. Comparison of manual and automated analysis methods for corneal endothelial cell density measurements by specular microscopy / J. Huang [et al.] // J. Optometry. - 2018. - Vol. 11, № 3. - P. 182-191.

129. Human Genome Variation Genotype-to-Phenotype database [Electronic resource] / GWAS Central resource. - Mode of access: http://www.gwascentral.org/index.

130. Hussain, A.A. Characterization of the gelatinase system of the laminar human optic

>

nerve, and surrounding annulus of Bruchs membrane, choroid, and sclera / A.A. Hussain [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 4. - P. 23582364.

131. Iyengar, S.K. Dissection of genomewide-scan data in extended families reveals a major locus and oligogenic susceptibility for age-related macular degeneration / S.K. Iyengar [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2004. - Vol. 74. - P. 20-39.

132. Jamali, N. Vitamin D receptor expression in essential during retinal neovascularization by 1,25(OH^D3 / N. Jamali [et al.] // PloS One. - 2017. -Vol. 12, № 12. - P. e0190131.

133. Jobling, A.L. Isoform-specific changes in scleral transforming growth factor-ß expression and the regulation of collagen synthesis during myopia progression / A.L. Jobling [et al.] // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 18. - P. 18121-18126.

134. Johnson, T.V. Aqueous humor dynamics in exfoliation syndrome / T.V. Johnson [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2008. - Vol. 126, № 7. - P. 914-920.

135. Jurutka, P.W. Molecular nature of the vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression / P.W. Jurutka [et al.] // Rev. Endocr. Metab. Disord. - 2001. -Vol. 2, № 2. - P. 203-216.

136. Kara, S. Matrix metalloproteinase-2, tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-2, and transforming growth factor beta 1 in the aqueous humor and serum of patients with pseudoexfoliation syndrome / S. Kara [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2014. - № 8. - P. 305-309.

137. Karohl, C. Heritability and seasonal variability of vitamin D concentrations in male twins / C. Karohl [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol. 92, № 6. - P. 13931398.

138. Kaur, H. Vitamin D deficiency is associated with retinopathy in children and adolescents with type 1 diabetes / H. Kaur [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34, № 6. - P. 1400-1402.

139. Kim, E.C. Inverse relationship between high blood 25-hydroxyvitamin D and late stage of age-related macular degeneration in a representative Korean population / E.C. Kim, K. Han, D. Jee // Ivestig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 8. -P. 4823-4831.

140. Kim, H.T. The relationship between vitamin D and glaucoma: a Kangbuk Samsung Health Study / H.T. Kim [et al.] // Korean J. Ophthalmol. - 2016. - Vol. 30, № 6. -P. 426-433.

141. Kim, K.L. Association between serum vitamin D deficiency and age-related macular degeneration in Koreans: clinical case-control study / K.L. Kim, S.P. Park // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, № 33. - P. e11908.

142. Kim, S. 1,25-Dihydroxivitamin D3 stimulates cyclic vitamin D receptor/retinoid X receptor DNA-binding, co-activator recruitment, and histone acetylation in intact osteoblasts / S. Kim, N.K. Shevde, J.W. Pike // J. Bone Min. - 2005. - Vol. 20, № 2. - P. 305-317.

143. Kirwan, R.P. Effect of cyclical mechanical stretch and exogenous transforming growth factor-beta 1 on matrix metalloproteinase-2 activity in lamina cribrosa cells from the human optic nerve head / R.P. Kirwan [et al.] // J. Glaucoma. - 2004. -Vol. 13, № 4. - P. 327-334.

144. Ko, M.K. A histomorphometric study of corneal endothelial cells in normal human fetuses / M.K. Ko [et al.] // Exp. Eye Res. - 2001. - Vol. 72, № 4. - P. 403-409.

145. Kobayashi, T. Matrix metalloproteinase-9 activates TGF-ß and stimulates fibroblast contraction of collagen gels / T. Kobayashi [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2014. - Vol. 306, № 11. - P. L1006-L1015.

146. Konstas, A.G. Latanoprost therapy reduces the levels of TGF beta 1 and gelatinases in the aqueous humor of patients with exfoliative glaucoma / A.G. Konstas, G.G. Koliakos, C.H. Karabatsas // Exp. Eye Res. - 2006. - Vol. 82, № 2. - P. 319-322.

147. Krefting, E.A. Vitamin D and intraocular pressure - results from a case - control and intervention study / E.A. Krefting [et al.] // Acta Ophthalmol. - 2014. - Vol. 92, № 4. - P. 345-349.

148. Kulkarni, A.D. Use of combination therapy with cisplatin and calcitriol in the treatment of Y-79 human retinoblastoma xenograft model / A.D. Kulkarni [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 2009. - Vol. 93. - P. 1105-1108.

149. Kutuzova, G.D. 1a,25-Dihydroxyvitamin D3 and its analog, 2-methylene-19-nor(20S)-1a,25- dihydroxyvitamin D3 (2MD), supress intraocular pressure in nonhuman primates / G.D. Kutuzova [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. -Vol. 518, № 1. - P. 53-60.

150. Lan, J. Expression and distribution of matrix metalloproteinases and their inhibitors in the human iris and ciliary body / J. Lan [et al.] // Br. J. Ophtalmol. - 2003. - Vol. 87, № 2. - P. 208-211.

151. Lee, H.S. Vitamin D supplementation modulates Th2 immune response by including T regulatory cells in allergic conjunctivitis / H.S. Lee, J.Y. Known, C-K. Joo // J. Immunol. - 2017. - Vol. 198, № 1. - P. 194.

152. Lee, S.M. A humanized mouse model of hereditary 1,25-dihydroxyvitamin D-resistant rickets without alopecia / S.M. Lee [et al.] // Endocrinology. - 2014. - Vol. 155, № 11. - P. 4137-4148.

153. Lee, V. Vitamin D rejuvenates aging eyes by reducing inflammation, clearing amyloid beta and improving visual function / V. Lee [et al.] // Neurobiol. Aging. -2012. - Vol. 33, № 10. - P. 2382-2389.

154. Lester, M. Glaucoma imaging / M. Lester, D. Garvay-Heath, H. Lemij. - European Glaucoma Society, 2017. - 144 p.

155. Li, L. Vitamin D receptor gene polymorphisms and type 2 diabetes: a meta-analysis / L. Li, B. Liu, L.B. Yang // Arch. Med. Res. - 2013. - Vol. 44, № 3. - P. 235-241.

156. Lin, Y. Enhancement of Vitamin D metabolites in the eye following vitamin D3 supplementation and UV-B irradiation / Y. Lin [et al.] // Curr. Eye Res. - 2012. -Vol. 37, № 10. - P. 871-878.

157. Lindsey, J.D. Prostaglandin action on ciliary body smooth muscle extracellular matrix metabolism: implication for uveoscleral outflow / J.D. Lindsey [et al.] // Surv. Ophthalmol. - 1997. - Vol. 41, № 2. - P. 53-59.

158. Lips, P. Reducing fracture risk with calcium and vitamin D / P. Lips [et al.] // Clin. Endocrinol. - 2010. - Vol. 73, № 3. - P. 277-285.

159. Liton, P.B. The role of proteolytic cellular systems in trabecular meshwork homeostasis / P.B. Liton, P. Gonzalez, D.L. Epstein // Exp. Eye. Res. - 2009. - Vol. 88, № 4. - P. 724-728.

160. Lopez-Lopez, N. Expression and vitamin D-mediated regulation of matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs) in healthy skin and in diabetic foot ulcers / N. Lopez-Lopez [et al.] // Arch. Dermatol. Res. - 2014. - Vol. 306, № 9. - P. 809-821.

161. Luo, B.A. The Association between Vitamin D Deficiency and Diabetic Retinopathy in Type 2 Diabetes: A Meta-Analysis of Observational Studies / B.A. Luo, F. Gao, L.L. Qin // Nutrients. - 2017. - Vol. 9, № 3. - P. 307.

162. Lv, Y. Associations of vitamin D deficiency and vitamin D receptor (Cdx-2, FokI, BsmI and TaqI) polymorphisms with the risk of primary open-angle glaucoma / Y. Lv [et al.] // BMC Ophthalmology. - 2016. - Vol. 16. - P. 116.

163. Maalej, A. Association study of VDR gene with rheumatoid arthritis in the French population / A. Maalej [et al.] // Genet. Immun. - 2005. - Vol. 6, № 8. -P. 707-711.

164. Maatta, M. Matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in aqueous humor of patients with primary open-angle glaucoma, exfoliation syndrome, and exfoliation glaucoma / M. Maatta [et al.] // J. Glaucoma. - 2005. - Vol. 14, № 1. -P. 64-69.

165. Malik, F.F. 25-hydroxivitamin D levels in patients with primary open-angle glaucoma / F.F. Malik [et al.] // Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 14. - P. 6373.

166. Mancino, M. A comparative study between cod liver oil and liquid lard intake on intraocular pressure on rabbits / M. Mancino, E. Ohia, P. Kuikarni // Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids. - 1992. - Vol. 45, № 3. - P. 239-243.

167. Mangelsdorf, D.J. The RXR heterodimers and orphan receptors / D.J. Mangelsdorf, R.M. Evans // J. Cell. - 1995. - Vol. 83, № 6. - P. 841-850.

168. Matsuo, T. Localization of prostaglandin F2 alpha and E2 binding sites in the human eye / T. Matsuo, M.S. Cynader // Br. J. Ophthalmol. - 1992. - Vol. 76, № 4. - P. 210-213.

169. McCarey, B.E. Review of corneal endothelial specular microscory for FDA clinical trials of refractive procedures, surgical devices and new intraocular drugs and solutions / B.E. McCarey, H.F. Edelhauser, M.J. Lynn // Cornea. - 2008. - Vol. 27, № 1. - P. 1-16.

170. Miglior, S. Predictive factors for open-angle glaucoma patients with ocular hypertension in the Glaucoma Prevention Study / S. Miglior [et al.] // Ophthalmology. - 2007. - Vol. 114, № 1. - P. 3-9.

171. Miyamoto, K. Structural organization of the human vitamin D receptor chromosomal gene and its promoter / K. Miyamoto [et al.] // Mol. Endocrinol. -1997. - Vol. 11, № 8. - P. 1165-1179.

172. Moon, Y. Risk factors associated with glaucomatous progression in pseudoexfoliation patients / Y. Moon [et al.] // J. Glaucoma. - 2017. - Vol. 26, № 2. - P. 1107-1113.

173. Morikawa, M. TGF-ß and the TGF-ß Family: Context-Dependent Roles in Cell and Tissue Physiology / M. Morikawa, R. Derynck, K. Miyazono // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2016. - Vol. 8, № 5. - P. a021873.

174. Mutti, D.O. Vitamin D receptor (VDR) and group-specific component (GC, vitamin D-binding protein) polymorphisms in myopia / D.O. Mutti [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 6. - P. 3818-3824.

175. Nagase, H. Structure and function of matrix metalloproteinases and TIMPs / H. Nagase, R. Visse, G. Murphy // Cardiovascular Research. - 2006. - Vol. 69, №2 3.

- P. 562-573.

176. Nakagawa, T. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta / T. Nakagawa [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 403, №2 6765. - P. 98-103.

177. Naumann, G.O.H. Keratopathy in pseudoexfoliation syndrome as a cause of corneal endothelial decompensation / G.O.H. Naumann, U. Schlötzer-Schrehardt // J. Ophthalmology. - 2000. - Vol. 107, № 6. - P. 1111-1124.

178. Nga, A.D.C. Matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in the aqueous humor of patients with primary angle closure glaucoma - a quantitative study [Electronic resource] / A.D.C. Nga, S. Yap, A. Samsudin // BMC Ophthalmology. - 2014. - Vol. 14, № 33. - Mode of access: http: //www.biomedcentral .com/1471 -2415/14/33.

179. Niu, M.-Y. Apal, BsmI, FokI and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor gene and Parkinson's disease / M.-Y. Niu, L. Wang, A.-M. Xie // Chin. Med. J. -2015. - Vol. 128, № 13. - P. 1809-1815.

180. Nuclear Receptor Nomenclature Committee. A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily / Nuclear Receptor Nomenclature Committee // J. Cell.

- 1999. - Vol. 97, № 2. - P. 161-163.

181. Nussenblatt, R.B. Age-related macular degeneration: an immunologically driven disease / R.B. Nussenblatt, B. Liu, Z. Li // Curr. Opin. Investing. Drugs. - 2009. -Vol. 10, № 5. - P. 434-442.

182. Oda, Y. Vitamin D and calcium regulation of epidermal wound healing / Y. Oda [et al.] // J. Steroid. Mol. Biol. - 2016. - Vol. 164. - P. 379-385.

183. Oh, D-J. Analysis of expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human ciliary body after latanoprost / D-J. Oh [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, № 3. - P. 953-963.

184. Oh, D-J. Effect of latanoprost on the expression of matrix metalloproteinases and their tissue inhibitors in human trabecula meshwork cells / D-J. Oh [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2006. - Vol. 47, № 9. - P. 3887-3895.

185. Ovodenko, B. Proteomic analysis of exfoliation deposits / B. Ovodenko, A. Rostagno, T.A. Neubert // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, № 4. - P. 1447-1457.

186. Parekh, L. Association between vitamin D and age - related macular degeneration in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 through 1994 / L. Parekh [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 125, № 5. - P. 661-669.

187. Payne, J.F. Vitamin D insufficiency in diabetic retinopathy / J.F. Payne [et al.] // Endocr. Pract. - 2012. - Vol. 18, № 2. - P. 185-193.

188. Paz, H.B. The role of calcium in mucin packaging within goblet cells / H.B. Paz [et al.] // Exp. Eye Res. - 2003. - Vol. 77, № 1. - P. 69-75.

189. Pena, J.D.O. Transforming growth factor ß isoforms in human optic nerve heads / J.D.O. Pena [et al.] // Br. J. Ophthalmol. - 1999. - Vol. 83. - P. 209-218.

190. Pilz, S. Association of vitamin D deficiency with heart failure and sudden cardiac death in a large cross-sectional study of patients referred for coronary angiography / S. Pilz [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2008. - Vol. 93, № 10. -P. 3927-3935.

191. Pludowski, P. Vitamin D effects on musculoskeletal health, immunity, autoimmunity, cardiovascular disease, cancer, fertility, pregnancy, dementia and mortality-a review of recent evidence / P. Pludowski [et al.] // Autoimmun Rev. -2013. - Vol. 12, № 10. - P. 976-989.

192. Porter, K.M. Up-regulated expression of extracellular matrix remodeling genes in phagocytically challenged trabecular meshwork cells / K.M. Porter, D.L. Epstein, P.B. Liton // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 4. - P. e34792.

193. Ramagolapan, S.V. A ChIP-seq defined genom-wide map of vitamin D receptor binding: association with disease and evolution. Genome Res / S.V. Ramagolapan [et al.] // Genome Res. - 2010. - Vol. 20, № 10. - P. 1352-1360.

194. Ren, Z. The impact of 1,25-dihydroxy vitamin D3 on the expressions of vascular endothelial growth factor and transforming growth factor-pi in the retinas of rats with diabetes / Z. Ren [et al.] // Diabetes Res. Clin. Pract. - 2012. - Vol. 98, № 3. -P. 474-480.

195. Riga, F. Comparison study of OCT, HRT and VF finding among normal controls and patients with pseudoexfoliation, with or without increased IOP / F. Riga [et al.] // Clin. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 8. - P. 2441-2447.

196. Ritch, R. Why is glaucoma associated with exfoliation syndrome? / R. Ritch, U. Schlotzer-Schrehardt, A.G.P. Konstas // Prog. Retin. Eye Res. - 2003. - Vol. 22, № 3. - P. 253-275.

197. Robertson, J.V. Altered expression of transforming growth factor beta 1 and matrix metalloproteinase-9 results in elevated intraocular pressure in mice / J.V. Robertson, A. Siwakoti, J.A. West-Mays // Molecular Vision. - 2013. -Vol. 19. - P. 684-695.

198. Rochel, N. The crystal structure of nuclear receptor for vitamin D bound to its natural ligand / N. Rochel [et al.] // Mol. Cell. - 2000. - Vol. 5, № 1. - P. 173-179.

199. Rukin, N.J. What are the frequency, distribution, and functional effects of vitamin D receptor polymorphisms as related to cancer risk? / N.J. Rukin, R.C. Strange // Nutr. Rev. - 2007. - Vol. 65, № 8. - P. 96-101.

200. Saika, S. TGFbeta2 in corneal morphogenesis during mouse embryonic development / S. Saika [et al.] // Dev. Biol. - 2001. - Vol. 240, № 2. - P. 419-432.

201. Sanchis-Gimeno, J.A. Corneal endothelial cell density decreases with age in emmetropic eyes / J.A. Sanchis-Gimeno [et al.] // Histol. Histopathol. - 2005. - Vol. 20. - P. 423-427.

202. Sanford, L.F. TGFp2 knockout mice have multiple developmental defects that are non-overlapping with other TGFp knockout phenotypes / L.F. Sanford [et al.] // Development. - 1997. - Vol. 124, № 13. - P. 2559-2670.

203. Sappington, R.M. TRPV1: contribution to retinal ganglion cell apoptosis and increased intracellular Ca2+ with exposure to hydrostatic pressure / R.M. Sappington [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2009. - Vol. 50, № 2. - P. 717-728.

204. Saricaoglu, M.S. Comparison of the ganglion cell complex and retinal nerve fiber layer thickness in pseudoexfoliation syndrome, pseudoexfoliation glaucoma and healthy subjects / M.S. Saricaoglu [et al.] // New Front. Opthtalmol. - 2017. - Vol. 3, № 4. - P. 1-4.

205. Sarowa, S. Qualitative and quantitative changes of corneal endothelial cells and central thickness in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma / S. Sarowa [et al.] // Int. J. Med. Sci. Public Health. - 2016. - Vol. 5, № 12. - P. 25262530.

206. Schachtschabel, U. The mechanism of action of prostaglandins on uveoscleral outflow / U. Schachtschabel, J.D. Lindsey, R.N. Weinreb // Curr. Opin. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 11, № 2. - P. 112-115.

207. Schlotzer-Schrehardt, U. Energy-filtering transmission electron microscopy (EFTEM) in the elemental analysis of pseudoexfoliative material / U. Schlotzer-Schrehardt, K. Kortje, C. Erb // Curr. Eye Res. - 2001. - Vol. 22, № 2. - P. 154162.

208. Schlotzer-Schrehardt, U. LOXL 1 deficiency in the lamina cribrosa as candidate susceptibility factor for a pseudoexfoliation-specific risk of glaucoma / U. Schlotzer-Schrehardt [et al.] // Ophthalmology. - 2012. - Vol. 119, № 9. - P. 1832-1843.

209. Schlotzer-Schrehardt, U. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in aqueous humor of patients with pseudoexfoliation syndrome/glaucoma and primary open-angle glaucoma / U. Schlotzer-Schrehardt [et al.] // Invest. Ophthalmol.Vis Sci. 2003. - Vol. 44, № 3. - P. 1117-1125.

210. Schlotzer-Schrehardt, U. Molecular pathology of pseudoexfoliation syndrome/glaucoma - new insights from LOXL1 gene associations / U. Schlotzer-Schrehardt // Exp. Eye Res. - 2009. - Vol. 88, № 4. - P. 776-785.

211. Schlotzer-Schrehardt, U. Ocular and systemic pseudoexfoliation syndrome / U. Schlotzer-Schrehardt, G.O. Naumann // Am. J. Ophthalmol. - 2006. - Vol. 141, № 5. - P. 921-937.

212. Schlötzer-Schrehardt, U. Role of transforming growth factor-betal and its latent form binding protein in Pseudoexfoliation syndrome / U. Schlötzer-Schrehardt, M. Zenkel, M. Kuchle // Exp. Eye Res. - 2001. - Vol. 73, № 6. - P. 765-780.

213. Singh, A. The association between plasma 25-hydroxyvitamin D and subgroups in age-related macular degeneration: a cross-sectional study / A. Singh [et al.] // PloS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. e70948.

214. Sleeman, I. The role of vitamin D in disease progression in early Parkinson's disease / I. Sleeman [et al.] // J. Parkinsons Dis. - 2017. - Vol. 7, № 4. - P. 669-675.

215. Song, L. The vitamin D receptor regulates tissue resident macrophage response to injury / L. Song [et al.] // Endocrinology. - 2016. - Vol. 157, №2 10. - P. 4066-4075.

216. Streeten, B.W. Pseudoexfoliative fibrillopathy in visceral organs of a patient with pseudoexfoliation syndrome / B.W. Streeten [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 1992. -Vol. 110, № 121. - P. 1757-1762.

217. Suzuki, J. Calcium-dependent phospholipid scrambling by TMEM 16F / J. Suzuki [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 468, № 7325. - P. 834-838.

218. Takai, Y. Multiple cytokine analysis of aqueous humor in eyes with primary open-angle glaucoma, exfoliation glaucoma, and cataract / Y. Takai, M. Tanito, A. Obira // IOVS. - 2012. - Vol. 53, № 1. - P. 241-247.

219. Tauron, S. Potential regulatory molecules in the human trabecular meshwork of patients with glaucoma: immunohistochemical profile of number of inflammatory cytokines / S. Tauron [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2015. - Vol. 11, № 2. - P.1384-1390.

220. Taverna, M.J. Association between a protein polymorphism in the start codon of the vitamin D receptor gene and severe diabetic retinopathy in C-peptide-negative type 1diabetes / M.J. Taverna, J-L. Selam, G. Slama // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005.

- Vol. 90, № 8. - P. 4803-4808.

221. Taverna, M.J. Taq I polymorphism of the vitamin D receptor and risk of severe diabetic retinopathy / M.J. Taverna [et al.] // Diabetologia. - 2002. - Vol. 45, № 3.

- p. 436-442.

222. Tayebjee, M.H. Effects of age, gender, ethnicity, diurnal variation and exercise on circulating levels of matrix metalloproteinases (MMP)-2 and -9, and their inhibitors, tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMP)-1 and -2 / M.H. Tayebjee [et al.] // Thrombosis research. - 2005. - Vol. 115, № 3. - P. 205-210.

223. Tezel, G. Mechanisms of immune system activation in glaucoma: oxidative stress-stimulated antigen presentation by retina and optic nerve head glia / G. Tezel [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 705-714.

224. Tham, Y.-C. Global Prevalence of Glaucoma and Projections of Glaucoma Burden through 2040. A Systematic Review and Meta-Analysis / Y.-C. Tham [et al.] // Ophthalmology. - 2014. - Vol. 121, № 11. - P. 2081-2090.

225. Thiagarajah, J.R. Aquaporin deletion in mice reduces corneal water permeability and delays restoration of transparency after swelling / J.R. Thiagarajah, A.S. Verkman // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 21. - P. 19139-19144.

226. Thorleifsson, G. Common sequence variants in the LOXL1 gene confer susceptibility to exfoliation glaucoma / G. Thorleifsson [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 317, № 5483. - P. 1397-1400.

227. Tiossano, D. The role vitamin D receptor in innate and adaptive immunity: a study in hereditary vitamin d-resistant rickets patients / D. Tiossano [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 4. - P. 1685-1693.

228. Tokuda, N. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 stimulates phagocytosis but suppresses HLA-DR and CD13 antigen expression in human mononuclear phagocytes / N. Tokuda, R.B. Levy // Proc. Soc. Exp. Med. - 1996. - Vol. 211, № 3. -P. 244-250.

229. Tomaszewski, B.T. Evaluation of the endothelial cell density and the central corneal thickness in pseudoexfoliation syndrome and pseudoexfoliation glaucoma / B.T. Tomaszewski, R. Zalevska, Z. Mariak // J. Ophthalmol. - 2014. - Vol. 2014. - P. 123683.

230. Toth, M. Pro-MMP-9 activation by the MT1 -MMP/MMP-2 axis and MMP-3: role of TIMP-2 and plasma membranes / M. Toth [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2003. - Vol. 308, № 2. - P. 386-395.

231. Towers, T.L. A two-hit mechanism for vitamin D3-mediated transcriptional repression of the granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene: Vitamin D receptor completes for DNA binding with NFAT1 and stabilizes c-Jun / T.L. Towers, T.P. Staeva, L.P. Freedman // Mol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 19, № 6.

- p. 4191-4199.

232. Uitterlinden, A.G. Genetics and biology of vitamin D receptor polymorphisms / A.G Uitterlinden [et al.] // Gene. - 2004. - Vol. 338, № 2. - P. 143-156.

233. Uitterlinden, A.G. Vitamin D receptor gene polymorphisms in relation to vitamin D related disease states / A.G. Uitterlinden [et al.] // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. -2004. - Vol. 89-90, № 1-5. - P. 187-193.

234. Urban, Z. Population differences in elastin maturation in optic nerve head tissue and astrocytes / Z. Urban [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, № 7.

- P. 3209-3215.

235. Vandooren, J. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metalloproteinase-9 (MMP-9): the next decade / J. Vandooren, P.E. van den Steen, G. Opdenakker // Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2013. - Vol. 48, № 3. - P. 375536.

236. Verma, R.P. Matrix metalloproteinases (MMPs): chemical-biological functions and (Q)SARs / R.P. Verma, C. Hansch // Bioorg. Med. Chem. - 2007. - Vol. 15, № 6. -P. 2223-2268.

237. Wang, L. Vitamin D decreases the secretion of matrix metalloproteinase-2 and matrix metalloproteinase-9 in fibroblasts derived from Taiwanese patients with chronic rhinosinusitis with nasal polyposis / L. Wang [et al.] // Kaohsiung J. Med. Sci. - 2015. - Vol. 31, № 5. - P. 235-240.

238. Wang, L. Vitamin D receptor and Alzheimer's disease: a genomic and functional study / L. Wang [et al.] // Neurobiol. Aging. - 2012. - Vol. 33, № 8. -P. 1844e1-1844e9.

239. Wang, T.J. Common genetic determinants of vitamin D insufficiency: a genome-wide association study / T.J. Wang [et al.] // Lancet. - 2010. - Vol. 376, № 9736. -P. 180-188.

240. Wang, W. Ocular Pseudoexfoliation syndrome and vascular disease: a systematic review and meta-analysis / W. Wang [et al.] // PlosONE. - 2014. - Vol. 9, № 3. -P. e92767.

241. Wang, Y. The role of anti-inflammatory agents in age related macular degeneration (AMD) treatment / Y. Wang, V.M. Wang, C.C. Chan // Eye. - 2011. - Vol. 25, № 2.

- P. 127-139.

242. Weinreb, R.N. Prostaglandins increase matrix metalloproteinase release from human smooth muscle cells / R.N. Weinreb [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 1997.

- Vol. 38, № 13. - P. 2772-2780.

243. Weinstein, W.L. Identification of ocular matrix metalloproteinases present within the aqueous humor and iridocorneal drainage angle tissue of normal and glaucomatous canin eyes / W.L. Weinstein, U.M. Dietrich, J.S. Sapienza // Vet. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 10, № 1. - P. 108-116.

244. Whitfield, G.K. Cloning of a functional vitamin D receptor from the lamprey (Petromyzon marinus), an ancient vertebrate lacking a calcified skeleton and teeth / G.K. Whitfield [et al.] // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144, № 6. - P. 2704-2716.

245. Wiggs, J.L. The cell and molecular biology of complex forms of glaucoma: updates on genetic, environmental, and epigenetic risk factors / J.L. Wiggs // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2012. - Vol. 53, № 5. - Р. 2467-2469.

246. Wirostko, B. Utah Project on Exfoliation Syndrome (UPEXS): Insight Into Systemic Diseases Associated With Exfoliation Syndrome / B. Wirostko [et al.] // J. Glaucoma. - 2018. - Vol. 27, № 7. - P. 75-77.

247. Wu, M. Associations of polymorphisms of LOXL1 gene with primary open-angle glaucoma: a meta-analysis based on 5,293 subjects / M. Wu, X.Y. Zhu, J. Ye // Mol.Vis. - 2015. - Vol. 21. - P. 165-172.

248. Yan, X. Matrix metalloproteinases and tumor necrosis factor alpha in glaucomatous optic nerve head / X. Yan [et al.] // Arch. Ophthalmol. - 2000. - Vol. 118, № 5. - P. 666-673.

249. Yang, H. 3-D histomorphometry of the normal and early glaucomatous monkey optic nerve head: prelaminar neural tissues and cupping / H. Yang,

J.C. Downs, A.J. Bellezza // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2007. - Vol. 48, № 11.

- P. 5068-5084.

250. Yasmin, R. Nuclear. Import of the retinoid X receptor, the vitamin D receptor, and their mutual heterodimer / R. Yasmin [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. - Vol. 80, № 48. - P. 40152-40160.

251. Yazar, S. Myopia is associated with lower vitamin D status in young adults / S. Yazar, A.W. Hewitt, J. Lucinda // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2014. - Vol. 55, № 7. - P. 4552-4559.

252. Yildirim, Z. The role of the cytokines in the pathogenesis of pseudoexfoliation syndrome / Z. Yildirim [et al.] // Int. J. Ophthalmol. - 2013. - Vol. 6, № 1. - P. 5053.

253. Yin, Z. Vitamin D enhances corneal epithelial barrier function / Z. Yin [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2011. - Vol. 52, № 10. - P. 7359-7364.

254. Yoneda, T. Activation of caspase-12, an endoplasmic reticulum (ER) resident caspase, through tumor necrosis factor receptor-associated factor 2-dependent mechanism in response to the ER stress / T. Yoneda [et al.] // J. Biol. Chem. - 2001.

- Vol. 276, № 17. - P. 13935-13940.

255. Yoo, T.K. Is vitamin D status associated with open-angle glaucoma? A cross-sectional study from South Korea / T.K. Yoo, E. Oh, S. Hong // Public Health Nutrition. - 2014. - Vol. 17, № 4. - P. 833-843.

256. Yu, A.L. Effects of oxidative stress in trabecular meshwork cells are reduced by prostaglandin analogues / A.L. Yu [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. -Vol. 49, № 11. - P. 4872-4880.

257. Yuan, L. Activated microglia in the human glaucomatous optic nerve head / L. Yuan, A.H. Neufeld // J. Neurosci. Res. - 2001. - Vol. 64, № 5. - P. 523-532.

258. Yüksel, N. Evaluation of corneal microstructure in pseudoexfoliation syndrome and glaucoma: in vivo scanning laser confocal microscopic study / N. Yüksel, E. Emre, D. Pirhan // Curr. Eye Res. - 2016. - Vol. 41, № 1. - P. 34-40.

259. Zeimo, M. Etiopathogenesis and management of high myopia / M. Zejmo [et al.] // Med. Sci. Monit. - 2009. - Vol. 15, № 11. - P. 252-255.

260. Zenkel, M. Differential gene expression in pseudoexfoliation syndrome / M. Zenkel [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2005. - Vol. 46, № 10. - P. 3742-3752.

261. Zhang, J. Polymorphisms in the vitamin D receptor gene and type 1 diabetes mellitus risk: an update by meta-analysis / J. Zhang [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2012. - Vol. 355, № 1. - P. 135-142.

262. Zheng, X. In vivo confocal microscopic evidence of keratopathy in patients with pseudoexfoliation syndrome / X. Zheng [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. -2011. - Vol. 52, № 3. - P. 1755-1761.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблица 1..................................................................................................56

Таблица 2..................................................................................................70

Таблица 3..................................................................................................76

Таблица 4..................................................................................................77

Таблица 5..................................................................................................78

Таблица 6..................................................................................................81

Таблица 7..................................................................................................83

Таблица 8..................................................................................................84

Таблица 9..................................................................................................85

Таблица 10................................................................................................88

Таблица 11................................................................................................91

Таблица 12................................................................................................94

Таблица 13................................................................................................94

Таблица 14................................................................................................99

Таблица 15................................................................................................100

Таблица 16................................................................................................103

Таблица 17................................................................................................106

Таблица 18................................................................................................107

Таблица 19................................................................................................109

Рисунок 1..................................................................................................61

Рисунок 2..................................................................................................63

Рисунок 3..................................................................................................66

Рисунок 4..................................................................................................72

Рисунок 5..................................................................................................75

Рисунок 6..................................................................................................80

Рисунок 7..................................................................................................86

Рисунок 8..................................................................................................87

Рисунок 9..................................................................................................91

Рисунок 10................................................................................................92

Рисунок 11................................................................................................93

Рисунок 12................................................................................................95

Рисунок 13................................................................................................96

Рисунок 14................................................................................................98

Рисунок 15................................................................................................99

Рисунок 16................................................................................................100

Рисунок 17................................................................................................104

Рисунок 18................................................................................................105