Уровень провоспалительных цитокинов и состояние микрофлоры кишечника у больных артериальной гипертонией на фоне комбинированной антигипертензивной терапии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Викторович

• Поляков, Дмитрий Викторович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Роль эндогенного воспаления в патогенезе артериальной гипертонии

1.2. Качество жизни, психологический статус и хронобиологические показатели у пациентов с артериальной гипертонией

1.3. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Характеристика больных, включенных в исследование

2.2. Схема исследования

2.3. Методы обследования

2.3.1. Методы оценки профиля артериального давления

2.3.2. Методы изучения провоспалительных цитокинов

2.3.3. Методы анализа показателей околосуточного ритма эвакуаторной функции кишечника, формы стула и микробиоты толстой кишки

2.3.4. Методы оценки показателей клинического состояния, физической толерантности и модели Systemic Coronary Risk Evaluation

2.3.5. Методы анализа уровня депрессивных расстройств и личностной тревожности

2.3.6. Методы изучения качества жизни и суточных типов

2.3.7. Статистическая обработка результатов исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 56 3.1 Характеристика показателей суточного профиля артериального давления у обследованных пациентов до начала лечения

3.2. Динамика показателей суточного профиля артериального давления на фоне различной комбинированной терапии у больных артериальной гипертонией

3.3. Динамика показателей артериального давления, зафиксированного при офисном его измерении, на фоне различной комбинированной терапии у пациентов с артериальной гипертонией

3.4. Динамика показателей клинического состояния, нагрузочного теста и SCORE у больных артериальной гипертонией на фоне различной комбинированной терапии

3.5. Динамика уровней провоспалительных цитокинов у пациентов с артериальной гипертонией на фоне комбинированной антигипертензивной терапии

3.6. Характеристика микрофлоры толстого кишечника, показателей мониторирования околосуточного ритма эвакуаторной функции кишечника и формы стула у больных артериальной гипертонией на фоне комбинированной антигипертензивной терапии

3.7. Количественная оценка системных изменений и уровня вариативности состава провоспалительных цитокинов сыворотки крови и микроэкологии толстого кишечника на фоне различной комбинированной антигипертензивной терапии у пациентов с артериальной гипертонией 9 \

3.8. Динамические изменения просветной микрофлоры толстого кишечника и влияние девиаций на уровень цитокинов на фоне различной комбинированной антигипертензивной терапии

3.9. Корреляционные зависимости микрофлоры толстого кишечника и провоспалительных цитокинов у больных артериальной гипертонией на фоне комбинированной антигипертензивной терапии

3.10. Оценка уровня депрессивных расстройств и личностной тревожности у пациентов с артериальной гипертонией на фоне различной комбинированной терапии

3.11. Анализ качества жизни и показателей суточных типов у больных артериальной гипертонией

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Уровень провоспалительных цитокинов и состояние микрофлоры кишечника у больных артериальной гипертонией на фоне комбинированной антигипертензивной терапии»

В настоящее время артериальная гипертония (АГ) остается одной из главных причин, определяющих структуру сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности [14, 30, 118]. Распространенность АГ в популяции, значительное количество осложнений, нестабильность терапевтического эффекта при использовании различных схем гипотензивной терапии определяют необходимость продолжения изучения патогенетических механизмов заболевания и методов воздействия на них.

Успехи молекулярной кардиологии способствовали расширению представлений о механизмах становления АГ, однако они не позволили разработать окончательную схему формирования этого заболевания. В последние годы все чаще поднимается вопрос о роли эндотоксемии в формировании хронической сердечной недостаточности (ХСН) [11, 164-166], одним из основных факторов риска развития которой является АГ [78]. В условиях ХСН наблюдаются изменения структуры кишечной стенки, нарушение моторики желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), процессов пищеварения, всасывания питательных веществ, изменяется реактивность макроорганизма. Создаются все предпосылки для нарушения взаимодействия микрофлоры слизистых оболочек и макроорганизма. В итоге развивается дисбаланс в аутофлоре кишечника [9]. По данным Г.П. Арутюнова и соавт. [55, 110], имеется прямая корреляция между уровнем провоспалительных цитокинов, значениями эндотоксина - липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий - плазмы крови и тяжестью ХСН [9, 55]. Самым большим резервуаром грамотрицательных бактерий в организме человека является кишечник [99]. В исследованиях S.D. Апсег было продемонстрировано, что нарастание пула грамотрицательной флоры происходит с увеличением функционального класса (ФК) ХСН [177, 181]. • Однако в данных изысканиях не производилась детализация микробного пейзажа толстой кишки. В работах Т. Furumoto и соавт. показано, что инъекция ЛПС стимулирует синтез фактора некроза опухоли a (TNFa) и интерлейкина 1Р (IL-lp) как у больных АГ, так и у здоровых добровольцев; однако при ССЗ он более выражен [172]. У таких пациентов значимым является использование антигипертензивных препаратов, одновременно нормализующих артериальное давление (АД) и понижающих активность цитокинов. В эксперименте in vitro высокие дозы ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокатора рецепторов ангиотензина существенно уменьшали способность ЛПС активировать синтез TNFa и IL-1J3 [40, 107]. Предполагают значительную роль состояния кишечной стенки в проникновении эндотоксина в макроорганизм [9, 55]. Было выявлено, что уровень эндотоксина тем выше, чем более выражен отечный синдром. После применения адекватных схем диуретической терапии уровень эндотоксина и прововоспалительных цитокинов плазмы крови достоверно снижался [181].

В соответствии с рекомендациями Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК), достижение целевого уровня АД при 1-й степени АГ на фоне монотерапии возможно лишь у 50% пациентов, а при увеличении степени АГ и/или наличии других факторов риска ССЗ, поражений органов-мишеней в большинстве случаев может потребоваться 2 и более препаратов [113]. Совместное применение иАПФ и диуретика в настоящее время рассматривается как одно из наиболее рациональных [62]. Синергизм влияния препаратов, входящих в состав комбинации, позволяет добиваться лучшего эффекта. Особый интерес представляет сравнение комбинаций, имеющих в своем составе одинаковый иАПФ, но различный диуретический компонент. До настоящего момента в большинстве клинических работ проводилось сравнение гипотензивной активности и переносимости различных сочетаний антигипертензивных средств с монотерапией [144, 217]. Сравнительные исследования эффективности двух комбинаций гипотензивных препаратов являются единичными [79, 80]. Большинство работ, посвященных участию эндогенного воспаления в патогенезе АГ, носят экспериментальный характер. Неизученность участия эндогенного воспаления, возможным источником которого являются дисбиотические нарушения толстого кишечника, в патогенезе АГ с оценкой эффективности дифференцированной антигипертензивной терапии подчеркивают актуальность настоящего исследования.

Цель работы

Определить уровень провоспалительных цитокинов и состояние микрофлоры кишечника у больных АГ на фоне комбинированной антигипертензивной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить уровень провоспалительных цитокинов: IL-ip, интерлейкина 6 (IL-6) и TNFa, состав микрофлоры толстого кишечника и состояние центральной гемодинамики у пациентов с АГ 2-3 степени очень высокого риска с ХСНI-IIA стадии, I-III ФК.

2. Изучить уровень провоспалительных цитокинов, состояние микробиоценоза толстого кишечника, выраженность проявлений ХСН и изменения показателей качества жизни у пациентов с АГ в зависимости от эффективности различных комбинаций антигипертензивной терапии.

3. Исследовать и охарактеризовать сопряженность концентрации первичных медиаторов воспаления и состава микробиоты толстого кишечника у больных АГ на фоне приема эналаприла с гидрохлоротиазидом или индапамидом.

4. Установить взаимосвязи ритма эвакуаторной функции кишечника, суточных типов и выраженности тревожно-депрессивных расстройств с концентрацией первичных медиаторов воспаления, составом микрофлоры толстого кишечника и показателями АД у больных АГ.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состава микробиоты толстого кишечника в зависимости от эффективности различных комбинаций гипотензивной терапии. Впервые осуществлен анализ концентрации первичных медиаторов воспаления, состояния микрофлоры толстой кишки и показателей АД в зависимости от ритма эвакуаторной функции кишечника, суточных типов и выраженности тревожно-депрессивных расстройств пациентов.

Впервые определено у больных с АГ 2-3 степени очень высокого риска с ХСН I—IIA стадии, I-III ФК повышенное содержание Streptococcus spp. в микрофлоре толстой кишки. На фоне приема эналаприла и гидрохлоротиазида зарегистрировано большее число лиц с генеральным и сочетанным снижением уровня энтеробактерий, Streptococcus spp., Candida spp. и Pseudomonas spp. в составе микробиоценоза толстого кишечника, чем при использовании эналаприла и индапамида. Установлено достоверное снижение уровня IL-1 (3, IL-6 и TNFa при назначении эналаприла+гидрохлоротиазида и уменьшение значений TNFa при приеме эналаприла+индапамида у больных с зарегистрированными девиациями в составе микробиоты толстой кишки. При анализе дисбиотических сдвигов в группе лиц, принимавших эналаприл и тиазидный диуретик, отмечено снижение уровня бактерий рода Streptococcus, соотносящееся с уменьшением концентрации IL-1 (3, IL-6 и TNFa.

Впервые выявлено, что фиксированная комбинация эналаприла и гидрохлоротиазида превосходит сочетанную терапию эналаприлом и индапамидом по интенсивности снижения (р<0,01) повышенного уровня IL-6 и TNFa. Показана системообразующая роль TNFa в дезинтеграции функций иммунной системы и системы пищеварения у пациентов с АГ.

Впервые обнаружено своеобразие картины корреляционных взаимосвязей в составе микробиоценоза толстого кишечника как у больных АГ, так и у здоровых. На фоне приема иАПФ и гидрохлоротиазида отмечено преобладание однонаправленных (положительных) слабой силы взаимосвязей: между энтеробактериями, Escherichia coli (E. coli) и Pseudomonas spp.; между E. coli и Staphylococcus saprophytics (S. saprophyticus); между Candida spp. и Pseudomonas spp. и средней силы между энтеробактериями и Staphylococcus aureus (S. aureus). В группе больных, принимавших иАПФ и индапамид, выявлена обратная зависимость Streptococcus spp. с уровнем энтеробактерий, Е. coli, S. aureus, Candida spp. и Pseudomonas spp. Впервые в группе здоровых зафиксирована единственная однонаправленная высокой силы зависимость между Е. coli и S. saprophyticus (г=0,981; р<0,01).

Практическая значимость работы

Установленные особенности реактивности провоспалительных цитокинов и состояния микрофлоры толстого кишечника у пациентов с АГ и у здоровых добровольцев расширяют представления о патогенетических механизмах АГ.

Динамический контроль концентрации IL-lp, IL-6 и TNFa может рассматриваться как независимый критерий эффективности проводимой терапии у пациентов с АГ и использоваться для оценки риска развития сердечно-сосудистых осложнений, в частности ХСН.

Выявленные сопряженности микробиоценоза толстого кишечника и первичных медиаторов воспаления у больных АГ необходимо учитывать при выборе антигипертензивной терапии. У пациентов с АГ стационарная терапия, включающая иАПФ и тиазидный диуретик, наряду с достижением выраженного гипотензивного эффекта, улучшением качества жизни, уменьшением клинических проявлений ХСН, повышением физической толерантности пациентов, снижением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет позволяет снизить уровень провоспалительных цитокинов.

Полученные результаты исследования подтверждают целесообразность расчета «индекс нестабильности антигипертензивного действия» (ИНД) АД у больных АГ с целью оценки эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов.

Внедрение результатов исследования

Результаты работы внедрены и используются в работе терапевтического отделения Муниципального учреждения здравоохранения (МУЗ) «Городская больница №3», поликлинического отделения МУЗ «Городская больница №1», гастроэнтерологического отделения МУЗ «Городская больница №6» г. Курска и кафедры пропедевтики внутренних болезней Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Связь с планом НИР учреждения, где выполнялась диссертация

Работа выполнена в соответствии с планом НИР ГОУ ВПО КГМУ Росздрава, государственная регистрация № 01.2.00703420.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных АГ наблюдается повышение содержания Streptococcus spp. в микрофлоре толстой кишки и уровня основных провоспалительных цитокинов в сыворотке крови. Прием эналаприла с гидрохлоротиазидом достоверно снижает концентрацию IL-6 и TNFa.

2. У пациентов с АГ установлена сопряженность между активностью системы цитокинов и составом микрофлоры толстой кишки. У лиц, использовавших в качестве комбинированной терапии иАПФ и гидрохлоротиазид, регресс содержания Streptococcus spp. сопровождается снижением концентрации основных провоспалительных цитокинов. Выявлена обратная взаимообусловленность уровня бактерий рода Streptococcus с биомассой энтеробактерий, S. aureus, Candida spp. и Pseudomonas spp. в группе пациентов, принимавших иАПФ и индапамид. Положительная взаимосвязь высокой силы отмечена у здоровых добровольцев между Е. coli и S. saprophyticus.

3. Комбинированная терапия эналаприлом и тиазидным диуретиком у больных АГ позволяет достигнуть более выраженного, равномерного гипотензивного эффекта, чем применение эналаприла и тиазидоподобного диуретика как по данным суточного мониторирования АД (СМАД), так и по результатам офисного контроля.

4. На фоне приема эналаприла и гидрохлоротиазида происходит более существенное уменьшение субъективных проявлений АГ по VAS, клинических симптомов ХСН по ШОКС и уровня депрессии по CES-D, чем при применении эналаприла и индапамида. Существенных различий концентрации первичных медиаторов воспаления, состава бактериальной флоры кишечника и исходных значений АД в зависимости от ритма эвакуаторной функции кишечника и выраженности тревожно-депрессивных расстройств не отмечено.

Апробация работы и публикации

Основные положения работы доложены и обсуждены на: 73-й научной конференции КГМУ и сессии Центрально-Черноземного научного центра РАМН (Курск, 2008г.); на 73-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность» (Курск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции посвященной 10-летию биотехнологического факультета «Биомедицинская инженерия и биотехнология» (Курск, 2008г.); V Конференция молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2008г.); на 74-й итоговой межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых, посвященных Году молодежи в России «Молодежная наука и современность» (Курск, 2009г.). По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ, в том числе 4 - в изданиях, определенных ВАК.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 220 источников, из них 119 отечественных и 101 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 165 страницах, содержит таблиц — 42, рисунков — 20.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Поляков, Дмитрий Викторович

выводы

1. Впервые у пациентов, страдающих артериальной гипертонией, выявлено повышенное содержание Streptococcus spp. в микрофлоре толстой кишки (р<0,001), что сочетается с гиперцитокинемией. Антигипертензивная терапия эналаприлом (20-30 мг/сут) и гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) приводит к существенному (р<0,01) снижению уровня IL-6 и TNFa в сыворотке крови.

2. У больных артериальной гипертонией установлена скоординированность иммуновоспалительных реакций и состава микробиоты толстого кишечника. Снижение содержания бактерий рода Streptococcus сопровождается уменьшением концентрации IL-1(3, IL-6 и TNFa в группе пациентов, использовавших эналаприл и тиазидный диуретик. Выявлена достоверная обратно направленная корреляция Streptococcus spp. с представителями факультативно-анаэробной микробиоты кишечника: энтеробактерии, E.coli, S. aureus, Candida spp. и Pseudomonas spp. в группе лиц, получавших иАПФ и индапамид. У здоровых добровольцев имеет место единственная высокой силы положительная сопряженность между показателями Е. coli и S. saprophyticus.

3. Комбинированная терапия эналаприлом (20-30 мг/сут) и гидрохлоротиазидом (12,5 мг/сут) превосходит сочетание эналаприла (20-30 мг/сут) и индапамида (2,5 мг/сут) по антигипертензивной активности в отношении суточного ССАД и СДАД, дневного СДАД, ночного ССАД и СДАД, максимального ДАД, АДср и степени достижения «отличного» антигипертензивного эффекта у больных артериальной гипертонией.

4. У пациентов с артериальной гипертонией прием эналаприла в комбинации с гидрохлоротиазидом сопровождается более значимым уменьшением субъективных симптомов по VAS (р<0,001), уровня депрессии по CES-D (р<0,05) и клинических проявлений ХСН по ШОКС (р<0,001) в отличие от использования эналаприла с индапамидом. Значимых отличий концентрации

IL-lp, IL-6 и TNFa, состава микробиоценоза и исходных уровней АД в зависимости от ритма эвакуаторной функции кишечника и выраженности тревожно-депрессивных расстройств не зарегистрировано. Лица с аритмичным суточным типом имеют достоверную положительную корреляционную связь с показателями среднего АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных артериальной гипертонией наряду с контролем уровней -дд по результатам офисного измерения и суточного мониторирова^ия целесообразно определять динамику содержания провоспалителЕ>^Ых цитокинов с целью выявления их гиперпродукции, так как хроничес^Кое воспаление является одним из значимых факторов в развитии коронар^^ патологии и может рассматриваться как независимый предиктор хронической сердечной недостаточности.

2. У больных артериальной гипертонией 2-3 степени, очень высо^<;ОГО риска с хронической сердечной недостаточностью I-IIA стадии, I-IIJ ф^-целесообразно рекомендовать фиксированную комбинацию препар^тов включающую эналаприл (20-30мг/сут) и гидрохлоротиазид (12,5 мг/сут), Что наряду с достижением выраженного, равномерного гипотензивного эфф^кта снижением интенсивности жалоб (по VAS), уменьшением клинических проявлений одышки и отеков (по ШОКС), повышением физической толерантности пациентов (по тесту 6-мин. ходьбы), снижением риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний в течение 10 лет (по SCORE), уменыдецием показателей уровня личностной тревожности (по тесту Тейлора на 21^) и депрессии (по CES-D на 34%) позволяет уменьшить концентрацию IL-6 на. 20% и TNFa на 25%.

3. У пациентов с артериальной гипертонией рекомендуется рассчитывать индекс нестабильности действия АД. В отличие от традиционных коэффициентов индекс нестабильности действия АД учитывает эффект препарата на протяжении всего интервала между его приемами за счет определения не только пикового и остаточного действия, но и допикового и послепикового действия препарата.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Поляков, Дмитрий Викторович, 2009 год

1. Агаджанян, Н.А. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня / Н.А. Агаджанян, Д.Г. Губин // Успехи физиологических наук. 2004. - Т.35, №2 . - С.57-72.

2. Айвазян, Т.А. Психофизиологические соотношения и особенности реактивности у больных гипертонической болезнью / Т.А. Айвазян // Кардиология. 1988. - №12. - С.13-16.

3. Андрющенко, А.В. Сравнительная оценка шкал CES D, BDI и FIADS в диагностике депрессий общемедицинской практики / А.В. Андрющенко, М.Д. Дробижев, А.В. Добровольский // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. - 2003. - №5. - С. 11-18.

4. Анохин, В.А. Роль основных представителей анаэробной кишечной флоры в норме и патологии / В.А. Анохин, Ю.А. Тюрии // Казанский медицинский журнал. 2001. - №2. - С.149-151.

5. Ардатская, М.Д. Дисбактериоз кишечника: современные аспекты изучения проблемы, принципы диагностики и лечения / М.Д. Ардатская,

6. A.В. Дубинин, О.Н. Минушкин // Терапевтический архив. 2001. - Т.73, №2. - С.67-72.

7. Артериальная гипертензия и тревожные расстройства / О.Д. Остроумова,

8. B.И. Мамаев, Е.И. Первичко, В.В. Барановская // Кардиология. 2002. -№2. - С.95-99.

9. Артериальная гипертензия и хроническая сердечная недостаточность: клинико-инстру ментальные сопоставления / И.Ю. Рюхина,

10. Е.В. Смирнова, А.С. Митюгов и др. // Сердце. 2006. - Т.5, №6. -С.296-300.

11. Арутюнов, Г.П. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская,

12. B.К. Василенко // Журнал Сердечная Недостоточность. — 2003. №4(5). —1. C.256-260.

13. Ю.Барановский, А.Ю. Дисбактериоз и дисбиоз кишечника /

14. A.Ю. Барановский, Э.А. Кондрашина. СПб.: Питер, 2000. - 224с.

15. П.Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цигокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Журнал Сердечная Недостаточность.- 2000. -Т.1, № 4. С.135-138.

16. Беленков, Ю.Н. Определение качества жизни у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков // Кардиология. 1993. -№2. - С.85-88.

17. Беленков, Ю.Н. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев. М.: Медиа Медика, 2000. - 266с.

18. Беленков, Ю.Н. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты Российского многоцентрового исследования / Ю.Н. Беленков,

19. B.Ю. Мареев // Сердце. 2003. -Т.2, №4. - С.159-164.

20. Белобородов, В.Б. Эндотоксины грамотрицательных бактерий, цитокины и концепция септического шока: современное состояние проблемы / В.Б. Белобородов, О.Ш. Джексенбаев // Анестезиология и реаниматология. — 1991. №2. - С.41-43.

21. Березин, Ф.Б. Психологические механизмы психосоматических заболеваний / Ф.Б. Березин, Е.В. Безносюк, Е.Д.Соколова // Российский медицинский журнал. 1998. - №2. — С.43-49.

22. Биоценоз кишечника и сердечно-сосудистый континуум / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К. Василенко и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2004. - Т.5, №5. - С.224-229.

23. Бондаренко, В.М. Иммунорегуляция численности грамотрицательной микрофлоры кишечника / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед, А.А. Воробьев // Журнал микробиологии. 2004. - №4. - С.90-93.

24. Бочарова, К.А. Показатели эндотелиальной функции и цитокинового статуса у больных гипертонической болезнью / К.А. Бочарова, Л.А. Князева // Вестник новых медицинских технологий. — 2007. — Т. 14, №1. С.127-129.1

25. Васюков, Ю.А. Депрессия в кардиологии / Ю.А. Васюков, Т.В. Довженко, Е.Л. Школьник. М., 2006. - 19с.

26. Влияние различных генериков индапамида на суррогатные точки прилечении артериальной гипертепзии у лиц пожилого возраста / С.В. Недогода, И.В. Марченко, Т.А. Чаляби, У.А. Брель // Кардиология. — 2005. №6. - С.27-30.

27. Гельцер, Б.И. Современные подходы к оценке качества жизни кардиологических больных / Б.И. Гельцер, М.В. Фрисман // Клиническая медицина. 2002. - №9. - С.4-9.

28. Генкин, А.А. Количество тромбоцитов и концентрация калия в крови при остром не лимф областном лейкозе (к пониманию механизмов регуляциигемопоэза) / А.А. Генкин, B.JL Эммануэль // Гематология и трансфузиология. 1995. - Т.40, №6. - С.14-18.

29. Генкин, А.А. Коэффициенты корреляции клинико-лабораторных данных как признаки механизмов регуляции / А.А. Генкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1996. - №3. - С.44-47.

30. Генкин, А.А. Программный комплекс ОМИС как инструмент системного анализа клинико-лаборатоных данных (к 10-летию научно-исследовательской фирмы «интеллектуальные системы») / А.А. Генкин // Клиническая лабораторная диагностика. 1999. - №7. - С.38-48.

31. Генкин, А.А. Статистический критерий диады средних (tt-критерий сравнения средних тендеций двух выборок) / А.А. Генкин, B.JI. Эммануэль // Клиническая лабораторная диагностика. 1994. - №3. — С.45-47.

32. Гиляревский, С.Р. Оценка качества жизни больных ревматическими пороками сердца: методические подходы / С.Р. Гиляревский, В.А. Орлов // Кардиология. 1992. - № 6. - С.49-53.

33. Гланц, С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. — М.: Практика, 1999.-459с.

34. Голиков, А.П. Комбинированные препараты в лечении гипертонической болезни / А.П. Голиков, В.А. Рябинин, С.А. Крыжановский // Кардиология 2006. - №12. - С.59-62.

35. Грабченко, Н.И. Цитокины и невирусные инфекции / Н.И. Грабченко, В.Н. Зоценко, Н.Я. Спивак // Мжробюлопчний журнал. — 1995. Т.57, №6. - С.63-78.

36. Грмек, М.Д. Геронтология учение о старости и долголетии / М.Д. Грмек. — М.: Наука, 1964. - 129с.

37. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин. Л.: Медицина, 1973. - 142с.

38. Гуревич, М.А. Артериальная гипертония у пожилых / М.А. Гуревич. — М.: Универсум паблишинг, 2005. — 144с.

39. Депрессивные расстройства в общемедицинской практике по данным исследования КОМПАС: взгляд кардиолога / Р.Г. Оганов, Г.В. Погосова, С.А. Шальнова, А. Д. Деев // Кардиология. 2005. - №8. - С.37-43.

40. Дерманова, И.Б. Диагностика эмоционально-нравственного развития / И.Б. Дерманова. СПб.: Изд-во СПб. ун-та, 2002. - 239с.

41. Джаиани Н.А. Комбинированная антигипертензивная фармакотерапия: что мы можем сделать для контроля АД / Н.А. Джаиани, И.В. Жиров // Русский медицинский журнал. 2005. - №11. — С.741-744.

42. Джаиани, Н.А. Преимущества комбинированной терапии артериальной гипертонии / Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14, №4. — С. 217-222.

43. Дисбактериозы желудочно кишечного тракта / В.М. Бондаренко, Б.В. Боев, Е.А. Лыкова, А.А. Воробьев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 1998. - Т. 8, №1. — С.66-70.

44. Дмитриев, В. А. С-реактивный белок и артериальная гипертония: существует ли связь? / В.А. Дмитриев, Е.В. Ощепкова, В.Н. Титов // Терапевтический архив, 2006. - №5. - С.86-89.

45. Доскин, В.А. Ритмы жизни / В.А. Доскин, Н.А. Лаврентьева. — М.: Медицина, 1991. 174с.

46. Дронова, Т.А. Взаимоотношение компонентов эндокринной системы в норме и при заболеваниях органов пищеварения: автореф. дис. . д-ра мед. наук: (03.00.13, 14.00.05) / Т.А. Дронова; Курский государственный медицинский университет. Курск, 2004. - 46с.

47. Ефимов, Б. А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища /

48. Б.А. Ефимов, Л.И. Кафарская, В.М. Коршунова // Журнал микробиологии. 2002. - №4. - С.72-78.

49. Завьялов, А.В. Перестройка в соотношении функций человека при эмоциональном напряжении / А.В. Завьялов, В.В. Плотников,I

50. Ю.П. Афанасьев // Эмоции и поведение: системный подход. М.: Наука, 1984. - С.120-121.

51. Зверев, Я.Ф. Влияние циркадных ритмов на выраженность I диуретического эффекта фуросемида у крыс / Я.Ф. Зверев, i В.М. Брюханов // Нефрология. 2006. - Т. 10, №2. - С.77-80.1.!

52. Изменения церебральной перфузии и когнитивных функций у больных I эссенциальной гипертонией на фоне гипотензивной терапии /

53. И.Ю. Ефимова, Н.Ю. Ефимова, С.В. Трисс, Ю.Б. Лишманов // Кардиология. 2006. - №1. - С.50.

54. Иммуновоспалительные реакции при остром коронарном синдроме / Р.Г. Оганов, Н.Э. Закирова, А.Н. Закирова и др. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. 2007. - №5. - С. 15-19.

55. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов / Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н. и др. // Кардиология. 1999. - №3. - С.66-73.

56. Иммунорегуляция в системе микрофлора-интерстициальный тракт / С.С. Хромова, Б.А. Ефимов, Н.П. Тарабрина и др. // Журнал Аллергология и иммунология. — 2004. Т.5, №2. - С.256-271.

57. Исследование качества жизни и психологического статуса больных с хронической сердечной недостаточностью / А.О. Недошивин, А.Э. Кутузова, Н.Н. Петрова и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2000. — Т. 1, №4. - С. 148-151.

58. Качество жизни больных с начальной стадией гипертонической болезни /

59. A.В. Бурсиков, С.Е. Ушакова, И.Е. Мишина и др. // Клиническая медицина. 2004. - №7. - С.20-22.

60. Качество жизни как критерий успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью / Р.А. Либис, Я.И. Коц, Ф.Т. Агеев,

61. Клиническое значение суточного мониторирования артериального давления для выбора тактики лечения больных артериальнойгипертонией / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, С.Н. Терещенко,

62. B.C. Моисеев // Кардиология. 1997. - №9. - С.98-104.

63. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония в вопросах и ответах. Справочник практикующих врачей / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская; под ред. B.C. Моисеева. -М.: Фортэ APT, 2002. 100с.

64. Кобалава, Ж.Д. Зофеноприл. Клинико — фармакологические аспекты / Ж.Д. Кобалава, Г.К. Киякбаев. М.: Изд-во МедЭкспертПресс, 2006. -80с.

65. Кобалава, Ж.Д. Комбинированная антигипертензивная терапия первой линии как стратегия успешного контроля артериальной гипертонии / Ж.Д. Кобалава, М.А. Ефремовцева // Кардиология. 2005. - №8. —1. C.54-60.

66. Комаров, Ф.И. Интерактивный режим хронодиагностики и биоуправляемой хронофизиотерапии при некоторых заболеваниях внутренних органов / Ф.И. Комаров, С.И. Рапопорт, СЛ. Загускин // Клиническая медицина. 2000. - №8. - С. 17-22.

67. Краснов, В.Н. Психиатрические расстройства в общемедицинской практике / В.Н. Краснов // Русский медицинский журнал. 2002. - №25. -С.1187-1191.

68. Крылов, А.А. Психосоматические особенности у больных гипертонической болезнью / А.А. Крылов, Г.С. Крылова // Клиническая медицина. -2001. №6. - С.56-57.

69. Ломакин, М.С. Интерлейкины как биологически активные полифункциональные молекулы / М.С. Ломакин, Н.Г. Арцимович // Успехи современной биологии. 1991. -Вып.1, №111. - С.34-47.

70. Маев, И.В. Синдром раздраженного кишечника Римские критерии III / И.В. Маев, С.В. Черемушкин // CONSILIUM MEDICUM. 2000. -Приложение гастроэнтерология, №1. - С.5-10.

71. Маколкин, В.И. Сходство патогенеза артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца одно из условий единого подхода к терапии / В.И. Маколкин // Артериальная гипертензия. — 2005. - Т. 11, №2. - С.90-94.

72. Медицинская микробиология, вирусология и иммунология / Моск. медицинская акад. им. И.М. Сеченова; Под ред. А.А. Воробьева. М.: Медицинское информационное агентство, 2004. - 691с.

73. Место диуретиков в лечении хронической сердечной недостаточности / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.А. Батыралиев и др.// Кардиология. 2005. - №8. - С.78-84.

74. Моисеев, B.C. Комбинированная фармакотерапия артериальной гипертонии / B.C. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Сердце. 2002. - Т.1, №5. -С.228-231.

75. Моисеев, B.C. Систолическое давление ключевой показатель диагностики, контроля и прогнозирования риска артериальной гипертонии. Возможности блокады рецепторов ангиотензина II / B.C.

76. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Клиническая фармакология и терапия. 2000. - №5. - С.86-96.

77. Насонов, E.JI. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов // Журнал Сердечная Недостаточность. 2000. - Т.1, №4. - С. 139-143.

78. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) / Комитет по подготовке текста: В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г.П. Арутюнов, А.В. Коротеев и др. // Журнал Сердечная Недостаточность. 2007.- Том 8, №1(39). - С.4-41.

79. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: В 7 т. / А.Н. Окороков. М.: Медицинская литература, 2003. - Т. 7. - 416с.

80. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: В 8 т. / А.Н. Окороков. М.: Медицина, 2004. - Т. 8. - 432с.

81. Ольбинская, Л.И. Мониторирование артериального давления в кардиологии / Л.И. Ольбинская, А.И. Мартынов, Б.А. Хапаев. М.: Издательский дом «Русский врач», 1998. - 99с.

82. Ольбинская, Л.И. Нарушение в системе цитокинов у больных ХСН и возможности коррекции с помощью p-блокаторов / Л.И. Ольбинская, Ж.М. Сизова, С.Б. Игнатенко // Журнал Сердечная Недостаточность. -2006. Т.7, №3. - С.116-123.

83. Ослопов, В.Н. Общий уход за больными в терапевтической клинике / В.Н. Ослопов, О.В. Богоявленская. — М.: Издательская группа ГЭОТАР-Медиа, 2006. 396с.

84. Остроумова, О.Д. Диуретики в лечении артериальной гипертонии: мифы и реальность / О.Д. Остроумова, О.В. Бондарец, С.В. Пауков // Клиническая фармакология и терапия. 2006. — Т.15, №1. - С.69-72.

85. Остроумова, О.Д. Подходы к лечению артериальной гипертонии в условиях стационара: коррекция артериального давления и состояние когнитивных функций / О.Д. Остроумова, И.В. Десницкая // CONSILIUM-MEDICUM. 2005. - Приложение, №2. - С.3-6.

86. Оценка качества жизни больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / А.Г. Гладков, В.П. Зайцев, Д.И. Аронов, М.Г. Шарфнадель // Кардиология. 1982. - №2. - С. 100-102.

87. Парфенов, А.И. Кишечный дисбактериоз / А.И. Парфенов // Лечащий врач. 2001. - №5 - С.20-25.

88. Первый доклад экспертов Научного общества по изучению артериальной гипертонии Всероссийского научного общества кардиологов и Межведомственного совета по сердечно-сосудистым заболеваниям // Клиническая фармакология и терапия. 2000.- №3. - С.5-30.

89. Погосова, Г.В. Депрессия новый фактор риска ишемической болезни сердца и предиктор коронарной смерти / Г.В. Погосова // Кардиология. — 2002. - №4.-С.86-91.

90. Потапенко, А.И. На пути поиска программы и инициального субстрата старения / А.И. Потапенко, А.П. Акифьев // Успехи геронтологии. — 1999. №3. - С.68-80.

91. Рогоза, А.Н. Суточное мопиторирование артериального давления / А.Н. Рогоза // Сердце. 2002. - Т. 1, № 5. - С.240-244.

92. Руководство к лабораторным занятиям по микробиологии / Л.Б. Борисов, Б.Н. Козьмин Соколов, И.С. Фрейдлин, З.Ф. Федорова; под ред. Л.Б. Борисова. -М.: Медицина, 1979. - 286с.

93. Румянцев, В.Г. Дисбактериоз кишечника: клиническое значение и принципы лечения / В.Г. Румянцев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - №3. -С.61-63.

94. Рябинченко, Е.В. Цитокинстимулирующая активность липополисахарида грамотрицательных бактерий и его роль с противоопухолевом иммунитете / Е.В. Рябинченко, В.М. Бондаренко, Л.Г. Веткова // Журнал микробиологии. 2005. - №6. - С.76-81.

95. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях / В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-256с.

96. Славин, М.Б. Методы системного анализа в медицинских исследованиях / М.Б. Славин. М.: Медицина, 1989. - 304с.

97. Славин, М.Б. Системное моделирование патологических процессов / М.Б. Славин. -М.: Медицина, 1989. -292с.

98. Суточное мониторирование артериального давления в клинической практике / Л.Г. Ратова, В.В. Дмитриев, С.Н. Топлыгина, И.Е. Чазова // CONSILIUV-MEDICUM. 2001. - Приложение, Вып.2. - С.3-14.

99. Суточное мониторирование артериального давления (Методические вопросы) / А.Н. Рогоза, В.П. Никольский, Е.В. Ощепкова и др.; под ред. Г.Г. Арабидзе и др. М.: РКНПК МЗ РФ, 1997. - 45с.

100. Титов, В.Н. Эндогенное воспаление и биохимические аспекты патогенеза артериальной гипертонии / В.Н. Титов, Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - №5. -С.3-10.

101. Характеристика микроорганизмов колонизирующих кишечник человека

102. Б.А. Ефимов, Н.В. Володин, Л.И. Кафарская, В.М. Коршунов // Журнал микробиологии. 2002. - № 5. - С.98-104.

103. Хроническая сердечная недостаточность: структурные имикробиологические изменения в толстой кишке / Г.П. Арутюнов,I

104. Л.И. Кафарская, Н.А. Савелов и др. // Терапевтический архив. 2007. - №2. - С.31-37.