Управляемое высвобождение фотосенсибилизатора "Фотосенс", иммобилизованного в частицы карбоната кальция, для разрушения опухолевой ткани тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.02, кандидат наук Свенская, Юлия Игоревна

• Свенская, Юлия Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Свенская, Юлия Игоревна

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1 Фотодинамическая терапия онкологических заболеваний: принцип и механизм

1.1.1 Сущность метода фотодинамической терапии

1.1.2 Фотофизические и фотохимические механизмы ФДТ

1.1.3 Квантовый выход синглетного кислорода

1.1.4 Транспорт фотосенсибилизатора, мишени и механизм деструкции раковой опухоли

1.1.5 Комбинированная терапия онкологических заболеваний на основе фотодинамического метода

1.2 Фотодинамические красители: история, классы, особенности, проблемы

1.2.1 История становления ФДТ и первые фотосенсибилизаторы

1.2.2 Поколения фотосенсибилизаторов

1.2.3 Идеальный фотосенсибилизатор

1.2.4 Классы фотосенсибилизаторов

1.2.5 Выводы по разделу 1.2

1.3 Адресная доставка биологически активных веществ

1.3.1 Контейнеры для адресной доставки

1.3.2 Циркуляция и поглощение контейнеров клетками

1.3.3 Способы высвобождения инкапсулированного вещества

1.3.4 Адресная фотодинамическая терапия и способы инкапсуляции фотосенсибилизаторов

1.3.5 Выводы по разделу 1.3

1.4 Методы синтеза и физико-химические свойства частиц карбоната кальция, применимость в качестве контейнеров для адресной доставки

1.4.1 Методы синтеза частиц карбоната кальция

1.4.2 Инкапсуляция биологически-активных веществ

1.4.3 рН-управляемое высвобождение инкапсулированного вещества, механизм растворения и перекристаллизации частиц

1.4.4 Выводы по разделу 1.4

1.5 Сонодинамическая терапия и особенности применения ультразвука в онкологии

1.5.1 Параметры и классификация ультразвукового излучения

1.5.2 Эффекты, возникающие в жидкости при распространении в ней

ультразвукового излучения (явление ультразвуковой кавитации)

1.5.3 Ультразвуковая кавитация в биологических средах

1.5.4 Ультразвуковое излучение в лечении опухолей, сонодинамическая терапия

1.5.5 Выводы по разделу 1.5

1.6 Выводы по главе 1

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1 Материалы

2.2 Методики синтеза пористых сферических частиц карбоната кальция

2.3 Методики иммобилизации фотосенсибилизатора в частицы карбоната кальция

2.4 Методика покрытия частиц карбоната кальция наночастицами серебра

2.5 Методика приготовления ацетатных буферов

2.6 Методика подготовки гистологических срезов

2.7 Методы исследования и характеризации образцов

2.7.1 Сканирующая электронная микроскопия

2.7.2 Рентгеновская дифрактометрия

2.7.3 Двухфотонная лазерная сканирующая микроскопия

2.7.4 Спетрофлуориметрическое исследование

2.7.5 Спектрофотометрическое исследование

2.7.6 Исследование методом физической сорбции газов

2.7.7 Кондуктометрия

2.7.8 Гистологическое исследование

2.8 Статистические методы обработки данных

2.8.1 Определение размера частиц по микрофотографиям, полученным

методом сканирующей электронной микроскопии

2.8.2 Оценка эффективности загрузки контейнеров и расчет ошибки определения массы фотосенсибилизатора спектрофлуориметрическим методом

ГЛАВА 3. Создание микроразмерных и субмикронных контейнеров на основе карбоната

кальция, содержащих фотосенсибилизатор «Фотосенс»

3.1 Формирование пористых сферических частиц карбоната кальция: модификация и оптимизация методик

3.1.1 Синтез микроразмерных частиц карбоната кальция

3.1.2 Синтез субмикронных частиц карбоната кальция

3.2 Иммобилизация фотосенсибилизатора «Фотосенс» в микроразмерные и субмикронные СаСОз-контейнеры

3.2.1 Адсорбция фотосенсибилизатора на поверхность микроразмерных

и субмикронных частиц СаСОз

3.2.2 Совместное осаждение фотосенсибилизатора с СаСО з-микрочастицами

3.3 Выводы по главе 3

ГЛАВА 4. Управление высвобождением фотосенсибилизатора «Фотосенс», иммобилизованного в СаСОз-контейнеры, для разрушения опухолевой ткани

4.1 Управление высвобождением фотосенсибилизатора «Фотосенс», икапсулированного

в частицы карбоната кальция

4.1.1 Исследование влияния величины рН дисперсионной среды на выход фотосенсибилизатора, иммобилизованного в микроразмерные и субмикронные СаСОз-контейнеры

4.1.2 Исследование влияния ультразвукового излучения на выход фотосенсибилизатора, иммобилизованного в СаСОз-микроконтейнеры

4.2 Изучение комбинированного ультразвукового и светового воздействия на перевитые опухоли печени крыс при использовании нагруженных фотосенсибилизатором «Фотосенс» СаСОз_микроконтейнеров

4.3 Выводы по главе 4

ГЛАВА 5. Изучение влияния ультразвуковой обработки на электропроводность суспензии, содержащей частицы карбоната кальция

5.1 Влияние УЗ на электропроводность суспензии, содержащей микрочастицы ватерита

5.2 Влияние УЗ на электропроводность суспензии, содержащей субмикронные частицы

ватерита

5.3.Влияния УЗ на электропроводность суспензии, содержащей частицы кальцита

5.4 Выводы по главе 5

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ПРИЛОЖЕНИЕ В

БЛАГОДРАНОСТИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Управляемое высвобождение фотосенсибилизатора "Фотосенс", иммобилизованного в частицы карбоната кальция, для разрушения опухолевой ткани»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

В настоящее время в клинической практике широкое распространение получил такой метод лечения онкологических заболеваний, как фотодинамическая терапия (ФДТ). В его основе лежит разрушение опухолевой ткани под действием синглетного кислорода и высокоактивных свободных радикалов, образующихся при поглощении света определенной длины волны молекулами фотосенсибилизатора (ФС), предварительно введенного в организм. Однако для большинства применяемых на данный момент препаратов существует проблема фотосенсибилизации здоровых тканей организма. Кроме того, для достижения необходимых концентраций в опухолевых тканях требуется введение в организм больших доз ФС, являющихся токсичными. В связи с этим, ведется поиск средств инкапсуляции ФС, применяемых в ФДТ, с целью их последующего высвобождения в пораженной области. К настоящему моменту для решения этой задачи были предложены липосомы [1], мицеллы [2], наночастицы диоксида кремния [3] и фосфата кальция [4], а также полимерные [5] и золотые [6] наночастицы.

Большой интерес для иммобилизации биологически активных веществ представляют микрочастицы карбоната кальция (СаСОз). В природе карбонат кальция может находиться в виде одной из трех полиморфных модификаций: ватерита, арагонита или кальцита. Частицы ватерита могут быть применены в качестве контейнеров для инкапсуляции ФС, поскольку обладают пористой структурой с диаметром пор от 20 до 60 нм и рядом таких достоинств, как биосовместимость, мягкие условия разрушения (растворение при рН<5.5), простота приготовления и низкая себестоимость [7]. Изменение параметров (температуры, скорости перемешивания реакционной смеси, концентрации исходных реагентов и др.) при синтезе таких частиц позволяет варьировать форму и размер получаемых микрообъектов. Путем изменения значения рН среды можно добиться растворения частиц карбоната кальция, что обеспечит высвобождение иммобилизованного в них препарата.

Известны работы, свидетельствующие об усилении цитотоксичности различных противораковых веществ при локальном ультразвуковом воздействии. Данный эффект лег в основу сонодинамической терапии раковых опухолей (СДТ). Особый интерес представляют экспериментальные данные о наличии синергетического эффекта при проведении комбинированной ФДТ и СДТ [8]. Интересным направлением в СДТ раковых опухолей является также применение твердофазных неоднородностей (нано- и микрочастиц), играющих роль концентраторов энергии ультразвука. Терапевтический эффект при действии ультразвука на биосистемы, модифицированные агрегатами наночастиц, достигается за счет

дополнительного выделения акустической энергии в областях их локализации [9]. В связи с этим, актуально исследование воздействия УЗ-излучения на пористые СаСОз-контейнеры, содержащие ФС, а также изучение эффекта, возникающего в опухолевой ткани при совместном применении ультразвукового и светового излучения в присутствии таких микроконтейнеров.

Целью диссертационной работы явилась иммобилизация фотосенсибилизатора «Фотосенс» в пористые микроразмерные и субмикронные частицы карбоната кальция, его высвобождение путем понижения значения рН дисперсионной среды и с помощью ультразвукового воздействия, а также изучение разрушающего эффекта при использовании такой системы на опухолевую ткань.

Для достижения данной цели необходимо было решить следующие задачи:

• исследовать влияние физико-химических параметров синтеза, таких, как способ перемешивания системы и состав дисперсионной среды, на размер формируемых частиц карбоната кальция;

• оценить эффективность инкапсуляции фотосенсибилизатора в пористые частицы карбоната кальция двумя способами: адсорбцией на поверхность частиц и совместным осаждением в процессе их формирования;

• исследовать влияние значения рН дисперсионной среды на высвобождение фотосенсибилизатора, иммобилизованного в микроразмерные и субмикронные ватеритные контейнеры;

• изучить влияние интенсивности терапевтического ультразвукового излучения на выход фотосенсибилизатора, иммобилизованного в ватеритные микроконтейнеры;

• оценить эффект комбинированного ультразвукового и светового воздействия на морфологию клеток перевитых опухолей крыс штамма РС-1 в присутствии микроконтейнеров на основе частиц карбоната кальция, содержащих фотосенсибилизатор;

• изучить влияние длительности ультразвуковой обработки на электропроводность суспензии, содержащей частицы карбоната кальция, модифицированные наночастицами серебра.

Научная новизна работы

1. Показана возможность формирования нагруженных фотосенсибилизатором «Фотосенс» частиц карбоната кальция в полиморфной форме ватерита размером 0.9±0.1 мкм при применении ультразвука (1 Вт/см2, 20 кГц) для перемешивания реакционной среды.

2. Изучена зависимость массы высвобожденного из микроразмерных и субмикронных СаСОз-контейнеров фотосенсибилизатора от значения рН дисперсионной среды, которое варьировалось в диапазоне от 4.5 до 6.5.

3. Продемонстрирован повреждающий эффект комбинированного ультразвукового и светового воздействия in vivo на перевитые опухоли печени крыс штамма РС-1 при использовании СаСОз-микроконтейнеров, содержащих фотосенсибилизатор «Фотосенс».

Практическая значимость работы

Созданы микроразмерные и субмикронные контейнеры на основе частиц ватерита, содержащие фотосенсибилизатор «Фотосенс», чувствительные к изменению рН дисперсионной среды и ультразвуковому излучению, предлагаемые для применения в противораковой терапии в качестве носителей фотодинамического красителя с возможностью его управляемого высвобождения.

Результаты работы создают основу для разработки методики терапии онкологических заболеваний за счет комбинированного ультразвукового и светового воздействия в присутствии СаСОз-контейнеров, нагруженных фотосенсибилизатором «Фотосенс».

Полученные зависимости электропроводности суспензии, содержащей частицы карбоната кальция, в том числе модифицированные наночастицами серебра, от времени ультразвукового воздействия известной мощности могут быть использованы для определения поглощенной дозы ультразвукового излучения в биоткани.

Достоверность полученных результатов подтверждается применением научного оборудования, которое верифицируется в соответствии с международными стандартами обеспечения единства измерений и единообразием средств измерений.

Основные положения и результаты, выносимые на защиту:

1. Высвобождение фотосенсибилизатора «Фотосенс» из контейнеров на основе частиц ватерита обеспечивается в процессе их растворения, в том числе в процессе перехода ватерит-кальцит, при диспергировании их в воде или ацетатных буферах. При этом скорость высвобождения фотосенсибилизатора увеличивается при снижении рН среды и зависит от размера контейнеров.

2. Комбинированное ультразвуковое (выше порога кавитации) и световое (в области эффективного поглощения фотосенсибилизатора) воздействие на перевитые опухоли печени крыс штамма РС-1 при использовании микроконтейнеров на основе частиц карбоната кальция, содержащих фотосенсибилизатор «Фотосенс», приводит к повреждающему эффекту в виде дистрофических изменений опухолевых клеток и обширных очагов некроза.

3. Ультразвуковое облучение водной суспензии, содержащей частицы карбоната кальция, увеличивает значение ее электропроводности, величина изменения определяется модификацией (ватерит, кальцит) и размером частиц, а также наличием включений наночастиц серебра.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на 3-й Международной школе-семинаре «Nanoparticles, nanostructured coatings and microcontainers: technology, properties, applications» (Турция, устный доклад, май 2011); в ходе работы 1-й Немецко-русской недели молодого ученого «Человек и энергия» (Казань, устный доклад, сентябрь 2011); в работе 15-й Международной школы для студентов и молодых учёных по оптике, лазерной физике и биофотонике «Saratov Fall Meeting 2011» в конкурсе «У.М.Н.И.К.» (Саратов, устный доклад, сентябрь 2011); на конференции «Методы компьютерной диагностики в биологии и медицине-2011» (Саратов, устный доклад, октябрь 2011); в ходе конкурса «УМНИК-Сколковец», проводимого кластером биомедицинских технологий инновационного центра «Сколково» (Москва, устный доклад, декабрь 2011, по результатам выступления присвоен статус «УМНИК-Сколковец»); в ходе работы 7-го Саратовского салона изобретений, инноваций и инвестиций (Саратов, устный доклад, март 2012); на Русско-германской конференции «Fundamentals and applications of nanoscience» (Германия, устный доклад, май 2012); в работе 16-й Международной школы для студентов и молодых учёных по оптике, лазерной физике и биофотонике «Saratov Fall Meeting 2012» (Саратов, постер, сентябрь 2012); на 2-м Международном семинаре «Smart nanocomposite scaffold for tissue engineering» (Саратов, устный доклад, сентябрь 2012), в ходе симпозиума по оптике и биофотонике в рамках «Saratov Fall Meeting 2013» (Саратов, устный доклад, сентябрь 2013), а также на научных семинарах кафедры физики полупроводников Саратовского государственного университета (СГУ) им. Н.Г. Чернышевского в течение всего периода обучения в аспирантуре.

Гранты

Исследования, представленные в диссертации, выполнены при финансовой поддержке следующих проектов: «Создание структур ядро-оболочка для капсуляции фото динамических красителей» в рамках программы «У.М.Н.И.К.» (НИОКР № 01201265349, ГК № 9928р/14246) (2012-2013 гг.); стажировка в рамках программы «Erasmus Mundus Action 2 «Multic» европейского фонда Erasmus Mundus в г. Тренто (индивидуальный грант № ЕМА 2 MULTIC 11 - 804) (2012 /2013 гг.); стажировка в Макс Планк Институте коллоидов и границ раздела фаз (Потсдам/Гольм, Германия) в рамках Программы развития Национального исследовательского Саратовского государственного университета (2011); стажировка в Центре биотехнологии Трентского университета (г. Тренто, Италия) в рамках Программы развития Национального исследовательского Саратовского государственного университета (2012); грант РФФИ № 12-03-33088 молавед.

Личный вклад диссертанта состоит в самостоятельном выполнении представленных в диссертации экспериментальных исследований и расчетов. Постановка задач исследования и

обсуждение результатов проведены под руководством профессора Д.А. Горина. Отработка методики синтеза субмикронных частиц карбоната кальция, а также планирование и анализ результатов эксперимента по изучению влияния pH дисперсионной среды на выход иммобилизованного в ватеритные контейнеры вещества проводились совместно с сотрудниками Центра биотехнологии Трентского Университета (Италия) к.ф.-м.н. Б.В. Парахонским и профессорами Ренцо Антолини и Альбрехтом Хаазе. Изучение комбинированного УЗ и светового воздействия на перевитые опухоли печени крыс в присутствии нагруженных микроконтейнеров осуществлялось совместно с профессором базовой кафедры биофизики факультета нелинейных процессов СГУ, д.б.н. Г.С. Терентюком и сотрудниками Саратовского НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии в лице директора института, д.м.н. Г.Н. Масляковой, руководителя НОЦ фундаментальной медицины и нанотехнологий, к.м.н. А.Б. Бучарской и н.с. центра H.A. Наволокина.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах перечня, рекомендованного ВАК.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, 5 глав, заключения, списка литературы, включающего 257 источников, и двух приложений. Общий объем диссертации составляет 113 страниц, включая 48 рисунков и 6 таблиц.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фотодинамическая терапия онкологических заболеваний: принцип и механизм 1.1.1 Сущность метода фотодинамической терапии

В настоящее время большой интерес вызывают исследования в такой области лечения онкологических заболеваний, как фотодинамическая терапия (ФДТ). Данный метод заключается в применении фотосснсибилизаторов (ФС), именуемых также фотодинамическими красителями (ФДК), действие которых инициируется световым излучением [10] (схема приведена на рисунке 1). Основой такой терапии является способность ФС накапливаться в ткани опухолей и при локальном воздействии светового излучения с длиной волны, соответствующей максимуму его поглощения, генерировать синглетный кислород и свободные радикалы, вызывающие гибель опухолевых клеток [11,12].

Рисунок 1. Схематическое изображение метода ФДТ [13]

Схема метода лечения при проведении ФДТ состоит в следующем {рисунок 2) [14]:

1) пациенту вводится раствор ФС (обычно внутривенно);

2) происходит накопление ФС в опухоли (продолжительность процесса - от нескольких часов до нескольких дней в зависимости от препарата): соотношение концентрации ФДК в опухолевой и нормальной ткани устанавливается в зависимости от химической природы ФС и типа опухоли, по флуоресценции препарата судят о размерах опухоли и ее расположении (мониторинг);

3) производится облучение светом пораженного участка в течение 15-20 минут, в результате чего в участках опухоли, содержащих ФС, происходят высокотоксичные фотохимические превращения (в соответствии с большинством схем проведения ФДТ, процедуру облучения повторяют через сутки);

4) происходит разрушение опухоли с частичным или полным восстановлением пораженных участков (продолжительность процесса - от 2 до 4 недель).

затор

ч

оптоволокно \

сенсибилизатора

Рисунок 2. Основные этапы ФДТ: а - введение ФС в организм; б - накопление ФС в опухоли, диагностика опухоли; в - облучение пораженного участка светом; г - некроз опухоли [14]

1.1.2 Фотофизические и фотохимические механизмы ФДТ

Фото динамический механизм состоит в следующем. Поглощенная фотосенсибилизатором световая энергия расходуется на переход его молекул из основного энергетического состояния (энергетический уровень Р81) в возбужденное, синглетное, состояние (уровень 'Р8*) (процесс проиллюстрирован энергетической диаграммой на рисунке 3, а также схематически представлен на рисунке 4) [12]. Такое состояние является короткоживущим. Одним из возможных путей дальнейшего перехода энергии является флуоресценция, в результате которой молекулы красителя возвращаются в исходное, невозбужденное, состояние 'РЭ. Данный эффект позволяет применять фотодинамические красители для диагностики заболеваний [15].

яшшшл а I I О

Рисунок 3. Схема электронных переходов в процессе ФДТ: 1 - поглощение, 2 - флуоресценция, 3 - внутрисистемная конверсия, 4 - фосфоресценция, 5 - энергетический переход молекул кислорода из триплетного состояния в синглетное; а - энергетические уровни фотосенсибилизатора, б - энергетические уровни кислорода [14]

3Р8-

Реакции I типа + субстрат

Реакции II типа

+ Ог

Радикалы

Радикал-ионы

1Р$

Юг

Флуоресценция

Рисунок 4. Принцип фотодинамической терапии [15]

Вторым путем преобразования энергии возбужденных молекул ФС является внутрисистемная конверсия - переход в триплетное состояние ФС 3Р5* (происходит изменение спина электронов). Триплетное состояние является долгоживущим, время жизни молекул в таком состоянии исчисляется микросекундами (на синглетном уровне оно составляет несколько наносекунд), что позволяет молекулам этого уровня вступать в реакции

фотооксигенации типа I и типа II (таблица 1).

Тип I - реакции взаимодействия с клеточным субстратом, приводящие к образованию радикалов или радикал-ионов, которые при взаимодействии с кислородом могут давать такие его активные формы (АФК), как супероксидные радикалы (Ог"), пероксид водорода (Н2О2) и гидроксил-радикалы (ОН").

Тип II - генерация синглетного кислорода - энергетический переход в спектре кислорода с основного триплетного уровня 3С>2 на синглетный 'СЬ в результате столкновения его молекул с возбужденными молекулами ФС (рисунок 3).

Оба механизма приводят к образованию реакционно активных форм и вызывают деструкцию опухолевых клеток, однако реакции II типа описывают основной механизм ФДТ. Оба типа реакций могут происходить одновременно, и то, какой механизм будет преобладать в ходе проведения ФДТ, зависит от типа использованного ФС, от субстрата, а также от концентрации кислорода [16] .

Таблица I. Реакции, протекающие в процессе ФДТ [17]

Возбуждение 1РЭ + 1ту —» 'РБ* -> 3Р5*

Механизм ФДТ Реакция Продукты

Тип 1 зр5* +'рз — Рв"' +

>8* + О -» РБ" +

Р8~* + 02 'РБ + ОГ*

+ 02 — РБ " + 02 "

202~* + 2РГ -> о2 + н2о2

Ре3' + 02 ' Ре2' + 02

Ре2+ + Н202 02 + 0Н +ОН'

Тип II 3Р8* + 302 — 'РЭ -н '02

Каждая молекула фотосенсибилизатора способна давать ЮМ О5 молекул Ог прежде, чем деградирует [12].

Для генерации синглетного кислорода необходимо затратить энергию большую, чем 94 кДж/моль (22,5 ккал/моль), что соответствует 1274 нм (именно таким значением обладает первый синглетный уровень кислорода относительно триплетного). Конфигурация орбиталей молекулы в таком возбужденном состоянии имеет вид: (2ае)2(2аи)2(Зсе)2(1яи)4(1л:8+)(12Гё) {рисунок 5) [12].

Г'_± л:

Л^Л. А

11

Л

*02 у; 2

Рисунок 5. Диаграмма молекулярных орбиталей триплетного и синглетного кислорода [18]

Время жизни синглетного кислорода и активных радикалов очень мало в силу их высокой реакционной способности [17]. В воде время жизни синглетного кислорода составляет 3.5 мке, в органических растворителях 10-100 мке [18], при взаимодействии с липидами 50-100 мке [19], а внутри клеток синглетный кислород «живет» лишь в течение 0.2 мке в следствие своей высокой реакционной способности по отношению к биологическим веществам [20]. За такое время он может переместиться в клетке на расстояние 10-20 нм, поэтому способен окислять молекулы только в непосредственной близости от ФС.

1.1.3 Квантовый выход синглетного кислорода

Квантовый выход синглетного кислорода для используемого фотосенсибилизатора, по данным статьи [12], может быть найден из следующих соображений. Процесс генерации синглетного кислорода (1)-(2) конкурирует с излучатсльными (3) и безызлучательными (4) переходами молекул ФС:

'РБ -» 'РЭ* ^3РБ* (1)

1 , Кеп . .

Рв* + О2 —» РЭ + 02 (2)

3РБ* -» 'РБ + 111)' (3)

зр8* 1р8

где kjsc - константа скорости внутрисистемной конверсии, ken - константа скорости переноса энергии,

kr и knr - константы скорости излучательного перехода и безызлучательного перехода, соответственно.

Бимолекулярные реакции (5)-(6), протекающие в ходе проведения ФДТ и соответствующие механизму I типа, также уменьшают выход синглетного кислорода:

3PS* + 02^ 'PS + 02 (5)

3PS* + 02 ™ PS+ + OV (6),

где kd - константа скорости деактивации ФС кислородом,

ket - константа скорости образования супероксидного радикала (6).

Таким образом, из (1)-(6) следует, что квантовый выход синглетного кислорода (Фд) рассчитывается по формуле :

7'еп Ч/ч + кт + кч[02])

где Фт - квантовый выход триплетного состояния, феп - эффективность переноса энергии, ken - константа скорости переноса энергии,

kq - результирующая константа скорости гашения молекулы ФС триплетного уровня 3PS* кислородом (ken+kd+ket).

Также Фд может быть определен другим способом:

ФА = фт (-*аВ1-) (Ц = Фт/1?1 (8),

\АГ + А"ш. + Aq[Oi]/ \А'Ч/ Т/л

где ГТА = (ken/kq) - доля провзаимодействовавших с кислородом молекул ФС в триплетном состоянии с образованием синглетной формы '02 (эффективность образования синглетного кислорода); Рт0 = kq[02]/(kr + knr + kq[02] - доля погашенных кислородом молекул ФС

в триплетном состоянии.

На практике расчет квантового выхода синглетного кислорода проводится с помощью калориметрических методов (фотоакустическая калориметрия и термолинзовая спектроскопия), а также путем количественного анализа реакций фотоокисления (оценка потери поглощения или тушения флуоресценции вещества-пробы, а также расчет захваченного кислорода) [12].

1.1.4 Транспорт фотосенсибилизатора, мишени и механизм деструкции раковой

опухоли

При внутривенном введении ФС в организм его молекулы связываются с белками крови и распространяются по организму с их помощью. Фармакокинетика зависит от типа используемого ФС, различные красители имеют различные области локализации и разную тропность к опухолевым клеткам [21].

Гидрофобные ФС связываются с липопротеидами низкой плотности плазмы крови и доставляются ими к опухоли, поскольку известно, что опухолевые клетки имеют на своей поверхности большое количество рецепторов, специфичных к липопротеидам [17,22,23]. Гидрофильные препараты связываются с альбумином и глобулином крови [17,24].

Белки крови доставляют ФС к эндотелиальным клеткам сосудов, и далее молекулы ФС связываются с клетками адвентициальной оболочки сосудов. Затем краситель может локализоваться как во внеклеточном матриксе, так и внутри раковых клеток [25].

ФС эффективно адсорбируются на внешних мембранах опухолевых клеток [13].

Для ряда ФС возможно проникновение внутрь клетки. Анионные гидрофобные фотосенсибилизаторы (с зарядом < -2), могут проходить через плазматическую мембрану и связываться с внутриклеточными мембранами. Такие ФС очень хорошо захватываются клетками при наблюдении т-уИго. Менее гидрофобные ФС с зарядом > -2 обладают слишком большой полярностью, чтобы диффундировать через плазматическую мембрану, поэтому они попадают внутрь клетки посредством эндоцитоза [16].

Показано, что фотосенсибилизатор накапливается в различных органеллах клетки, таких как митохондрии, лизосомы, эндоплазматическая сеть и аппарат Гольджи [26].

Захват молекул ФС опухолевыми клетками является ключевым для проведения эффективной процедуры ФДТ, поскольку, как говорилось ранее, активные формы кислорода имеют короткое время жизни и способны оказывать эффект непосредственно в зоне их генерации. Характер и тип фотодеструкции опухоли зависит от места локализации фотосенсибилизатора в клетке. Поэтому при выборе эффективного в каждом терапевтическом случае фотосенсибилизатора важно знать особенности его взаимодействия с опухолевыми клетками [26,27].

ФДТ может привести к апоптозу или некрозу опухолевых тканей. Оба процесса активно изучались т-уМго и ш-у/уо, установлены их клеточные и молекулярные механизмы. Результат разрушения опухолевых клеток зависит от их типа, от дозы и локальности светового излучения а также от места локализации ФС [16,27-29]. В целом считается, что небольшие дозы

фотодинамического воздействия ведут к более выраженным апоптотическим изменениям клеток, а высокие - увеличивают площади некротических изменений [21].

Принято выделять три основных механизма деструкции опухолевых клеток в результате проведения ФДТ [16,27]:

1. Прямое разрушение опухолевых клеток генерируемыми активными формами кислорода, происходящее в случае захвата ими фотосенсибилизатора, которое приводит к апоптозу и/или некрозу [27,30,31].

2. Повреждение сосудистой системы опухоли, приводящее к тромбозу ее кровеносных сосудов и появлению кровоизлияний, которое вызывает впоследствии гипоксию и смерть опухолевых клеток [16,27,32].

3. Инициация острого воспалительного процесса и активация иммунной системы, в результате чего лейкоциты привлекаются к разрушению опухоли [25-27,31].

Все три механизма влияют друг на друга, отдельное изучение каждого механизма затруднено [33]. Совместно они обеспечивают терапевтический эффект ФДТ.

1.1.5 Комбинированная терапия онкологических заболеваний на основе фотодинамического метода

Перспективным является применение ФС в комбинированной терапии опухолей. При таком подходе в терапевтической процедуре либо сочетаются два физических воздействия, либо фотосенсибилизатор используется совместно с другим препаратом, что обеспечивает синергетический эффект [34]. Так, ФДТ может комбинироваться с магнитной гипертермией при использовании наночастиц магнетита [35,36] или с фототермией при использовании наночастиц золота [37]. Также ФДТ возможно сочетать с химиотерапией при одновременном использовании ФС и цитостатика [38].

Кроме того, было показано, что некоторые фотосенсибилизаторы могут быть активированы при помощи ультразвукового излучения, что открыло перспективы совместного применения фотодинамического и сонодинамического методов лечения онкологических заболеваний. Подробнее об этом будет рассказано в разделе 1.5.

1.2 Фотодинамические красители: история, классы, особенности, проблемы 1.2.1 История становления ФДТ и первые фотосенсибилизаторы

Лечение с применением комбинации света и светочувствительных веществ известно еще с древних времен [39,40] и использовалось первоначально для лечения кожных заболеваний.

В древней китайской и индийской медицинской литературе описано лечение витилиго с использованием природных фотосенсибилизаторов - псораленов и солнечного света [41]. Для лечения внутрь или местно применялись петрушка, китайский тмин или псоралея, затем депигментированные участки кожи подвергались интенсивному солнечному воздействию, что способствовало образованию в них меланина.

До конца XIX века происходило становление фототерапии, свое начало эта дисциплина как наука получила в момент присуждения Нобелевской премии датскому физику Нильсу Финсену в 1903 году [13]. Финсен обнаружил возможность лечение светом туберкулезной волчанки - туберкулезного поражения кожи - очень распространенного заболевания того времени [42]. Первое применение светочувствительного агента в комбинации со светом для лечения заболеваний может быть приписано немецкому студенту-медику О. Раабу [43], который обнаружил, что инфузория-туфелька повреждается при ее помещении во флуоресцентный краситель. После ряда экспериментов, вместе со своим руководителем, профессором Фон Таппейнером, он смог установить взаимосвязь подобного эффекта с освещенностью. При объединении своих исследовательских усилий с врачом-дерматологом Изеонеком (.1е8юпек) им удалось обнаружить терапевтический эффект при применении фотосенсибилизатора акридина для лечения кожных заболеваний и опухолей. Ими был придуман и введен термин «фотодинамическая терапия». Так, впервые были проведены клинические исследования такого метода терапии кожных опухолей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Свенская, Юлия Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Derycke A.S.L., De Witte P.A.M. Liposomes for photodynamie therapy // Advanced Drug Delivery Reviews. 2004. Vol. 56. № 1. P. 17-30.

2. Van Nostrum C.F. Polymeric micelles to deliver photosensitizers for photodynamie therapy // Advanced Drug Delivery Reviews. 2004. Vol. 56. № 1. P. 9-16.

3. Ohulchanskyy T.Y. et al. Organically modified silica nanoparticles with covalently incorporated photosensitizer for photodynamie therapy of cancer // Nano letters. 2007. Vol. 7. № 9.

P.2835-2842.

4. Schwiertz J. et al. Calcium phosphate nanoparticles as efficient carriers for photodynamie therapy against cells and bacteria // Biomaterials. 2009. Vol. 30. № 19. P. 3324-3331.

5. Ricci-Junior E., Marchetti J.M. Zinc(II) phthalocyanine loaded PLGA nanoparticles for photodynamie therapy use // International journal of pharmaceutics. 2006. Vol. 310. № 1-2. P. 187-195.

6. Eshghi H. et al. Protoporphyrin IX-gold nanoparticle conjugates as an efficient photosensitizer in cervical cancer therapy // Photodiagnosis and Photodynamie Therapy. 2013. Vol. 10. № 3. P. 304-312.

7. Volodkin D. V., von Klitzing R., Mohwald H. Pure protein microspheres by calcium carbonate templating // Angewandte Chemie (International ed. in English). 2010. Vol. 49. № 48.

P. 9258-9261.

8. Jin Z.H. et al. Combination effect of photodynamie and sonodynamic therapy on experimental skin squamous cell carcinoma in C3H/HeN mice // The Journal of dermatology. 2000. Vol. 27. № 5. P. 294-306.

9. Николаев А.Л. и др. Применение твердофазных неоднородностей для повышения эффективности ультразвуковой терапии онкологических заболеваний // Акустический журнал. 2009. Т. 55. № 4-5. С. 565-574.

10. Dougherty T.J. Photodynamie therapy — new approaches // Seminars in Surgical Oncology. John Wiley & Sons. Inc. 1989. Vol. 5. № 1. P. 6-16.

11. Lukyanets E.A. Phthalocyanines as photosensitizers in the photodynamie therapy of cancer // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. 1999. Vol. 3. № 6. P. 424^32.

12. DeRosa M., Crutchley R. Photosensitized singlet oxygen and its applications // Coordination Chemistry Reviews. 2002. Vol. 233-234. P. 351-371.

13. Гельфонд M. Фотодинамическая терапия в онкологии // Практическая онкология. 2007. Т. 8. № 4. С. 204-210.

14. Миронов А. Фотодинамическая терапия рака - новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей // Соровский образовательный журнал. 1996. № 8. С. 32—40.

15. Triesscheijn M. et al. Photodynamic therapy in oncology // The oncologist. 2006. Vol. 11. № 9. P. 1034-1044.

16. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part one— photosensitizers, photochemistry and cellular localization // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2004. Vol. 1. № 4. P. 279-293.

17. Ormond A., Freeman H. Dye Sensitizers for Photodynamic Therapy // Materials. 2013. Vol. 6. №3. P. 817-840.

18. Macdonald I.J., Dougherty T.J. Basic principles of photodynamic therapy // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines (JPP). 2001. Vol. 5. № 2. P. 105-129.

19. Henderson B.W., Dougherty T.J. How does photodynamic therapy work? // Photochemistry and photobiology. 1992. Vol. 55. № 1. p. 145-157.

20. Zimcik P., Miletin M. Photodynamic therapy // Dyes and Pigments — New Research. 2009. P. 1-62.

21. Ketabchi A. et al. Induction of apoptotic cell death by photodynamic therapy in human keratinocytes // Archives of Oral Biology. 1998. Vol. 43. № 2. P. 143-149.

22. Chowdhary R.K. et al. Correlation of photosensitizer delivery to lipoproteins and efficacy in tumor and arthritis mouse models; comparison of lipid-based and Pluronic PI23 formulations // Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences. 2003. Vol. 6. №> 2. P. 198-204.

23. Jori G., Reddi E. The role of lipoproteins in the delivery of tumour-targeting photosensitizers // International Journal of Biochemistry. 1993. Vol. 25. № 10. P. 1369-1375.

24. Korbelik M. Low density lipoprotein receptor pathway in the delivery of Photofrin: How much is it relevant for selective accumulation of the photosensitizer in tumors? // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 1992. Vol. 12. № 1. P. 107-109.

25. Nowis D. et al. The influence of photodynamic therapy on the immune response // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2005. Vol. 2. № 4. P. 283-298.

26. Pazos M. d. C., Nader H.B. Effect of photodynamic therapy on the extracellular matrix and associated components // Brazilian Journal of Medical and Biological Research. 2007. Vol. 40. №8. P. 1025-1035.

27. Robertson C. A, Evans D.H., Abrahamse H. Photodynamic therapy (PDT): a short review on cellular mechanisms and cancer research applications for PDT // Journal of photochemistry and photobiology B: Biology. 2009. Vol. 96. № 1. P. 1-8.

28. De Rosa F.S., Bentley M.V.L.B. Photodynamic therapy of skin cancers: sensitizers, clinical studies and future directives // Pharmaceutical research. 2000. Vol. 17. № 12. P. 1447-1455.

29. Ochsner M. Light scattering of human skin: A comparison between zinc(II) — phthalocyanine and photofrin II // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 1996. Vol. 32.

№ 1-2. P. 3-9.

30. Schuitmaker J.J. et al. Photodynamic therapy: a promising new modality for the treatment of cancer // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 1996. Vol. 34. № 1. P. 3-12.

31. Buytaert E., Dewaele M., Agostinis P. Molecular effectors of multiple cell death pathways initiated by photodynamic therapy // Biochimica et biophysica acta. 2007. Vol. 1776. № 1. P. 86-107.

32. Castano A.P., Demidova T.N., Hamblin M.R. Mechanisms in photodynamic therapy: part two — cellular signaling, cell metabolism and modes of cell death // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2005. Vol. 2. № 1. P. 1-23.

33. Roland C.L. et al. 1CAM-1 expression determines malignant potential of cancer // Surgery. 2007. Vol. 141. № 6. P. 705-707.

34. Paszko E. et al. Nanodrug applications in photodynamic therapy // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2011. Vol. 8. № 1. P. 14-29.

35. Gu H. et al. Synthesis and cellular uptake of porphyrin decorated iron oxide nanoparticles-a potential candidate for bimodal anticancer therapy // Chemical communications. 2005. № 34. P. 4270-4272.

36. Primo F.L. et al. Photosensitizer-loaded magnetic nanoemulsion for use in synergic photodynamic and magnetohyperthermia therapies of neoplastic cells // Journal ofNanoscience and Nanotechnology. 2008. Vol. 8. № 11. P. 5873-5877.

37. Kah J.C.Y. et al. Combinatorial treatment of photothermal therapy using gold nanoshells with conventional photodynamic therapy to improve treatment efficacy: an in vitro study // Lasers in surgery and medicine. 2008. Vol. 40. № 8. P. 584-589.

38. Khdair A. et al. Nanoparticle-mediated combination chemotherapy and photodynamic therapy overcomes tumor drug resistance in vitro // European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics: official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V. 2009. Vol. 71. № 2. P. 214-222.

39. Bonnett R. Photodynamic therapy in historical perspective // Reviews in contemporary Pharmacotherapy. 1999. Vol. 10. № 1. P. 1-17.

40. Dougherty T.J. Photodynamic therapy: basic principles and clinical applications // CRC Press. 1992.

41. Ищук A.B. Фото динамическая терапия: история развития метода и его практическое применение в лечении гнойных ран и трофических язв нижних конечностей // Медицинский журнал. 2007. № 4. URL: http://www.bsmu.by/files/mj/4-2007/47.pdf.

42. Allison R.R. et al. Photosensitizers in clinical PDT // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. 2004. Vol. 1. № 1. P. 27-42.

43. Allison R.R., Sibata C.H. Oncologic photodynamic therapy photosensitizers: a clinical review // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2010. Vol. 7. № 2. P. 61-75.

44. Dougherty T.J. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Research. 1978. Vol. 38. № 8. P. 2628-2635.

45. Dougherty T. J. et al. Photoradiation therapy for the treatment of malignant tumors // Cancer Research. 1978. Vol. 38. №. 8. P. 2628-2635.

46. Allen R.P. et al. Photodynamic therapy of superficial malignancies with NPe6 in man // Photodynamic therapy and biomedical lasers. 1992. P. 441^145.

47. Kennedy J.C., Pottier R.H. New trends in photobiology // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 1992. Vol. 14. № 4. P. 275-292.

48. Houle J.M., Strong A. Clinical pharmacokinetics of verteporfin // The Journal of Clinical Pharmacology. 2002. Vol. 42. № 5. P. 547-557.

49. Houle J.M., Strong H.A. Duration of skin photosensitivity and incidence of photosensitivity reactions after administration of verteporfin // Retina. 2002. Vol. 22. № 6. P. 691-697.

50. Triesscheijn M. et al. Outcome of mTHPC mediated photodynamic therapy is primarily determined by the vascular response // Photochemistry and photobiology. Vol. 81. № 5. P.1161-1167.

51. Dolmans D.E.J.G.J., Fukumura D., Jain R.K. Photodynamic therapy for cancer // Nature reviews. Cancer. 2003. Vol. 3. № 5. p. 380-387.

52. Usuda J. et al. Photodynamic therapy (PDT) for lung cancers // Journal of Thoracic Oncology. 2006. Vol. 1. № 5. P. 489-493.

53. Mang T.S. et al. A phase II/III clinical study of tin ethyl etiopurpurin (Purlytin)-induced photodynamic therapy for the treatment of recurrent cutaneous metastatic breast cancer // The cancer journal from Scientific American. Vol. 4. № 6. P. 378-384.

54. Kaplan M.J. et al. Photodynamic therapy in the management of metastatic cutaneous adenocarcinomas: case reports from phase 1/2 studies using tin ethyl etiopurpurin (SnET2) // Journal of surgical oncology. 1998. Vol. 67. № 2. P. 121-125.

55. O'Connor A.E., Gallagher W.M., Byrne A.T. Porphyrin and nonporphyrin photosensitizers in oncology: preclinical and clinical advances in photodynamic therapy // Photochemistry and photobiology. Vol. 85. № 5. P. 1053-1074.

56. Фотосенсибилизаторы для фотодинамической терапии: пат. РФ № 2476218; заявл. 17.02.2012 ; опубл. 27.02.2013.

57. Lukyanets Е.А. Phthalocyanines as photosensitizers in the photodynamic therapy of cancer // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. 1999. Vol. 3. № 06. P. 424-432.

58. Baron E.D. et al. Silicon phthalocyanine (Pc 4) photodynamic therapy is a safe modality for cutaneous neoplasms: results of a phase 1 clinical trial // Lasers in surgery and medicine. 2010. Vol. 42. № 10. P. 728-735.

59. Huang Z. An update on the regulatory status of PDT photosensitizers in China // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2008. Vol. 5. № 4. P. 285-287.

60. Ben-Hur E. et al. Combined action of phthalocyanine photosensitization and gamma-radiation on mammalian cells // International Journal of Radiation Biology. 1988. Vol. 54. № 1.

P. 21-30.

61. Budzinskaia M. V et al. Role of fluorescence diagnosis using Photosens in patients with subretinal neovascular membrane // Vestnik oftalmologii. 2007. Vol. 123. JSC« 6. P. 11-16.

62. Shevchik S.A. et al. A device for fluorescence diagnosis and photodynamic therapy of eye diseases, by using photosense // Vestnik oftalmologii. 2005. Vol. 121. № 5. P. 26-28.

63. Будзинская M.B. и др. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия с препаратом Фотосенс эпибульбарноой меланомы в эксперименте // Российский биотерапевтический журнал. 2004. Т. 3. J\T° 4. С. 24-28.

64. Uspenskii L. V et al. Endobronchial laser therapy in complex preoperative preparation of patients with lung diseases // Khirurgiia. 2000. № 2. P. 38-40.

65. Stranadko E.F. et al. Photodynamic therapy of recurrent and residual oropharyngeal and laryngeal tumors // Vestnik otorinolaringologii. 2001. Vol. 38,.№ 3. P. 36-39.

66. Filonenko E. V. et al. Photodynamic therapy of early esophageal cancer // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2008. Vol. 5. № 3. P. 187-190.

67. Trushina O.I. et al. Photodynamic therapy of virus-associated precancer and early stages cancer of cervix uteri // Photodiagnosis and photodynamic therapy. 2008. Vol. 5. № 4. P. 256-259.

68. Павлов Ю.В., Абли Ю.А., Успенский JI.B. Сочетанное применение низкочастотного ультразвука и фотодинамической терапии для профилактики острых послеоперационных эмпием плевры //Хирургия. 2001. № 4. С. 14-16.

69. Lassalle Н.-Р. et al. Correlation between in vivo pharmacokinetics, intratumoral distribution and photodynamic efficiency of liposomal mTHPC // Journal of controlled release. 2009. Vol. 134. №2. P. 118-124.

70. Kiesslich T. et al. Comparative characterization of the efficiency and cellular pharmacokinetics of Foscan- and Foslip-based photodynamic treatment in human biliary tract cancer cell lines // Photochemical & photobiological sciences: Official journal of the European Photochemistry Association and the European Society for Photobiology. 2007. Vol. 6. № 6. P. 619-627.

71. Pegaz B. et al. Encapsulation of porphyrins and chlorins in biodegradable nanoparticles: the effect of dye lipophilicity on the extravasation and the photothrombic activity. A comparative study // Journal of photochemistry and photobiology B: Biology. 2005. Vol. 80. № 1. P. 19-27.

72. Тараховский Ю.С. Интеллектуальные липидные наноконтейнеры в адресной доставке лекарственных веществ. М.: ЛКИ, 2011. 280 с.

73. Chatterjee D.K., Fong L.S., Zhang Y. Nanoparticles in photodynamic therapy: an emerging paradigm // Advanced drug delivery reviews. 2008. Vol. 60. № 15. P. 1627-1637.

74. Zhang Y., Chan H.F., Leong K.W. Advanced materials and processing for drug delivery: the past and the future // Advanced drug delivery reviews. Elsevier B.V., 2013. Vol. 65. № 1.

P. 104-120.

75. Allen T.M. Long-circulating (sterically stabilized) liposomes for targeted drug delivery // Trends in Pharmacological Sciences. 1994. Vol. 15. № 7. P. 215-220.

76. Pinto-Alphandary H., Andremont A., Couvreur P. Targeted delivery of antibiotics using liposomes and nanoparticles: research and applications // International Journal of Antimicrobial Agents. 2000. Vol. 13. № 3. P. 155-168.

77. Torchilin V.P. Targeted polymeric micelles for delivery of poorly soluble drugs // Cellular and molecular life sciences: CMLS. 2004. Vol. 61. № 19-20. P. 2549-2559.

78. Kwon G.S., Okano T. Polymeric micelles as new drug carriers // Advanced Drug Delivery Reviews. 1996. Vol. 21. № 2. P. 107-116.

79. Sarker D. Engineering of Nanoemulsions for Drug Delivery // Current Drug Delivery. 2005. Vol. 2. №4. P. 297-310.

80. Shah P., Bhalodia D., Shelat P. Nanoemulsion: a pharmaceutical review // Systematic Reviews in Pharmacy. 2010. Vol. 1. № 1. P. 24.

81. Rabinow B.E. Nanosuspensions in drug delivery // Nature reviews. Drug discovery. 2004. Vol. 3. № 9. P. 785-796.

82. Panyam J., Labhasetwar V. Biodegradable nanoparticles for drug and gene delivery to cells and tissue // Advanced Drug Delivery Reviews. 2012. Vol. 64. P. 61-71.

83. Soppimath K.S. et al. Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices // Journal of Controlled Release. 2001. Vol. 70. № 1-2. P. 1-20.

84. Van Vlerken L.E., Amiji M.M. Multi-functional polymeric nanoparticles for tumour-targeted drug delivery // Expert opinion on drug delivery. 2006. Vol. 3. № 2. P. 205-216.

85. Kumari A., Yadav S.K., Yadav S.C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems // Colloids and surfaces B: Biointerfaces. 2010. Vol. 75. № 1. P. 1-18.

86. Aulenta F., Hayes W., Rannard S. Dendrimers: a new class of nanoscopic containers and delivery devices // European Polymer Journal. 2003. Vol. 39. № 9. P. 1741-1771.

87. Tomalia D.A., Reyna L.A., Svenson S. Dendrimers as multi-purpose nanodevices for oncology drug delivery and diagnostic imaging // Biochemical Society transactions. 2007. Vol. 35. № 1. P. 61-67.

88. Patri A.K., Kukowska-Latallo J.F., Baker J.R. Targeted drug delivery with dendrimers: comparison of the release kinetics of covalently conjugated drug and non-covalent drug inclusion complex // Advanced drug delivery reviews. 2005. Vol. 57. № 15. P. 2203-2214.

89. Volodkin D. V. et al. Matrix polyelectrolyte microcapsules: new system for macromolecule encapsulation // Langmuir. 2004. Vol. 20. № 8. P. 3398-3406.

90. Sukhorukov G.B. et al. Multifunctionalized polymer microcapsules: novel tools for biological and pharmacological applications // Small. 2007. Vol. 3. № 6. P. 944-955.

91. Radhakrishnan K., Raichur A.M. Biologically triggered exploding protein based microcapsules for drug delivery // Chemical communications. 2012. Vol. 48. № 17. P. 2307-2309.

92. De Geest B.G. et al. Polyelectrolyte microcapsules for biomedical applications // Soft Matter. 2009. Vol. 5. №2. P. 282.

93. Partha R. et al. Buckysomes: fullerene-based nanocarriers for hydrophobic molecule delivery // ACS nano. 2008. Vol. 2. № 9. P. 1950-1958.

94. Hughes G.A. Nanostructure-mediated drug delivery // Nanomedicine : nanotechnology, biology, and medicine. 2005. Vol. 1. № 1. P. 22-30.

95. Haley B., Frenkel E. Nanoparticles for drug delivery in cancer treatment // Urologic oncology. Vol. 26. № 1. P. 57-64.

96. Xu Z.P. et al. Inorganic nanoparticles as carriers for efficient cellular delivery // Chemical Engineering Science. 2006. Vol. 61. № 3. P. 1027-1040.

97. Slowing I.I. et al. Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers // Advanced drug delivery reviews. 2008. Vol. 60. № 11. P. 1278-1288.

98. Terentyuk G.S. et al. Circulation and distribution of gold nanoparticles and induced alterations of tissue morphology at intravenous particle delivery // Journal of biophotonics. 2009. Vol. 2. №5. P. 292-302.

99. Ghosh P. et al. Gold nanoparticles in delivery applications // Advanced drug delivery reviews. 2008. Vol. 60. № 11. P. 1307-1315.

100. Barbe C. et al. Silica particles: a novel drug-delivery system // Advanced Materials. 2004. Vol. 16. №21. P. 1959-1966.

101. Tsapis N. et al. Trojan particles: large porous carriers of nanoparticles for drug delivery // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2002. Vol. 99. № 19. P. 12001-12005.

102. Solban N., Rizvi I., Hasan T. Targeted photodynamic therapy // Lasers in surgery and medicine. 2006. Vol. 38. № 5. P. 522-531.

103. Couvreur P. Nanoparticles in drug delivery: past, present and future // Advanced Drug Delivery Reviews. 2012. P. 4-6.

104. Zhang L. et al. Nanoparticles in medicine: therapeutic applications and developments // Clinical pharmacology and therapeutics. 2008. Vol. 83. № 5. P. 761-769.

105. Torchilin V.P. Targeted pharmaceutical nanocarriers for cancer therapy and imaging // The AAPS journal. 2007. Vol. 9. № 2. P. E128^T7.

106. Charrois G.J.R., Allen T.M. Rate of biodistribution of STEALTH liposomes to tumor and skin: influence of liposome diameter and implications for toxicity and therapeutic activity // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 2003. Vol. 1609. № l.P. 102-108.

107. Ishida O. et al. Size-dependent extravasation and interstitial localization of polyethyleneglycol liposomes in solid tumor-bearing mice // International Journal of Pharmaceutics. 1999.

Vol. 190. № LP. 49-56.

108. Gref R. et al. Biodegradable long-circulating polymeric nanospheres // Science. 1994. Vol. 263. №5153. P. 1600-1603.

109. Choi H.S. et al. Renal clearance of quantum dots //Nature biotechnology. 2007. Vol. 25. № 10. P. 1165-1170.

110. Peracchia M.. et al. Stealth PEGylated polycyanoacrylate nanoparticles for intravenous administration and splenic targeting // Journal of Controlled Release. 1999. Vol. 60. № 1. P. 121-128.

111. Owens D.E., Peppas N.A. Opsonization, biodistribution, and pharmacokinetics of polymeric nanoparticles // International journal of pharmaceutics. 2006. Vol. 307. № 1. P. 93-102.

112. Roser M., Fischer D., Kissel T. Surface-modified biodegradable albumin nano- and microspheres. II: effect of surface charges on in vitro phagocytosis and biodistribution in rats // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 1998. Vol. 46. № 3. P. 255-263.

113. Woodle M.C., Lasic D.D. Sterically stabilized liposomes // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Reviews on Biomembranes. 1992. Vol. 1113. № 2. P. 171-199.

114. Torchilin V.P. PEG-based micelles as carriers of contrast agents for different imaging modalities // Advanced Drug Delivery Reviews. 2002. Vol. 54. № 2. P. 235-252.

115. Lee C.-M. et al. Polyethylene glycol (PEG) modified 99mTc-HMPAO-liposome for improving blood circulation and biodistribution: the effect of the extent of PEGylation // Cancer biotherapy & radiopharmaceuticals. 2005. Vol. 20. № 6. P. 620-628.

116. Ojugo A.S.E. et al. Measurement of the extracellular pH of solid tumours in mice by magnetic resonance spectroscopy: a comparison of exogenous 19F and 31P probes // NMR in Biomedicine. 1999. Vol. 12. № 8. P. 495-504.

117. Stubbs M. et al. Causes and consequences of tumour acidity and implications for treatment // Molecular Medicine Today. 2000. Vol. 6. № 1. P. 15-19.

118. Lee E.S., Gao Z., Bae Y.H. Recent progress in tumor pH targeting nanotechnology // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. 2008. Vol. 132. № 3.

P. 164-170.

119. Connor J., Huang L. pH-sensitive immunoliposomes as an efficient and target-specific carrier for antitumor drugs // Cancer research. 1986. P. 3431-3435.

120. Duzgunes N. et al. Proton-induced fusion of oleic acid-phosphatidylethanolamine liposomes // Biochemistry. 1985. Vol. 24. № 13. P. 3091-3098.

121. Straubinger R.M., Diizgunes N., Papahadjopoulos D. pH-sensitive liposomes mediate cytoplasmic delivery of encapsulated macromolecules // FEBS Letters. 1985. Vol. 179. № 1. P. 148-154.

122. Lee E.S. et al. Poly(l-histidine) - PEG block copolymer micelles and pH-induced destabilization // Journal of Controlled Release. 2003. Vol. 90. № 3. P. 363-374.

123. Mohajer G., Lee E.S., Bae Y.H. Enhanced intercellular retention activity of novel pH-sensitive polymeric micelles in wild and multidrug resistant MCF-7 cells // Pharmaceutical research. 2007. Vol. 24. № 9. P. 1618-1627.

124. Dexter R., Benoff B. PH-sensitive microcapsules // EP Patent 0,823,993. 2002.

125. Qiu L.Y., Wu X.L., Jin Y. Doxorubicin-loaded polymeric micelles based on amphiphilic polyphosphazenes with poly(N-isopropylacrylamide-co-N,N-dimethylacrylamide) and ethyl glycinate as side groups: synthesis, preparation and in vitro evaluation // Pharmaceutical research. 2009. Vol. 26. № 4. P. 946-957.

126. Jiang J., Hua D., Tang J. One-pot synthesis of pH- and thermo-sensitive chitosan-based nanoparticles by the polymerization of acrylic acid/chitosan with macro-RAFT agent // International journal of biological macromolecules. 2010. Vol. 46. № 1. P. 126-130.

127. Soga O. et al. Thermosensitive and biodegradable polymeric micelles for paclitaxel delivery // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. 2005. Vol. 103. №2. P. 341-353.

128. Gaber M.H. et al. Thermosensitive liposomes: extravasation and release of contents in tumor microvascular networks // International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics. 1996. Vol. 36. №5. P. 1177-1187.

129. Maruyama K. et al. Enhanced delivery of doxorubicin to tumor by long-circulating thermosensitive liposomes and local hyperthermia // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) -Biomembranes. 1993. Vol. 1149. № 2. P. 209-216.

130. Kohler K. Temperature induced rearrangements of polyelectrolyte multilayer capsules: mechanisms and applications (Doctoral dissertation). 2006.

131. Nosonovsky M., Bhushan B. Thermodynamics of surface degradation, self-organization and self-healing for biomimetic surfaces // Philosophical transactions. Series A, Mathematical, physical, and engineering sciences. 2009. Vol. 367. № 1893. P. 1607-1627.

132. Sumaru K. et al. Photoresponsive properties of poly(N-isopropylacrylamide) hydrogel partly modified with spirobenzopyran // Langmuir. 2006. Vol. 22. № 9. P. 4353^1356.

133. Garcia A. et al. Photo-, thermally, and pH-responsive microgels // Langmuir. 2007. Vol. 23. № l.P. 224-229.

134. Alvarez-Lorenzo C., Concheiro A. Intelligent drug delivery systems: polymeric micelles and hydrogels // Mini-Reviews in Medicinal Chemistry. 2008. Vol. 8. № 11. P. 1065-1074.

135. Alvarez-Lorenzo C., Bromberg L., Concheiro A. Light-sensitive intelligent drug delivery systems // Photochemistry and photobiology. Vol. 85. № 4. P. 848-860.

136. Zhao Y. Rational design of light-controllable polymer micelles // Chemical record (New York). 2007. Vol. 7. № 5. P. 286-294.

137. Jiang Y. et al. Reversible self-organization of a UV-responsive PEG-terminated malachite green derivative: vesicle formation and photoinduced disassembly // Langmuir. 2007. Vol. 23. J\T° 7. P. 4029-4034.

138. Bedard M.F. et al. Assembling polyelectrolytes and porphyrins into hollow capsules with laser-responsive oxidative properties // Journal of Materials Chemistry. 2009. Vol. 19. № 15. P. 2226.

139. Bedard M.F. et al. Polymeric microcapsules with light responsive properties for encapsulation and release // Advances in colloid and interface science. 2010. Vol. 158. № 1-2. P. 2-14.

140. Marchenko I. V. et al. Embedding of fluorescent dyes into polyelectrolyte capsules for remote destruction of the capsule shell by laser irradiation // Saratov Fall Meeting 2009. International Society for Optics and Photonics. 2009. P. 754701-754701-10.

141. Bedard M.F. et al. Direction specific release from giant microgel-templated polyelectrolyte microcontainers // Soft Matter. 2009. Vol. 5. № 20. P. 3927.

142. Bukreeva T. V. et al. Preparation of polyelectrolyte microcapsules with silver and gold nanoparticles in a shell and the remote destruction of microcapsules under laser irradiation // Crystallography Reports. 2006. Vol. 51. № 5. P. 863-869.

143. Anandhakumar S. et al. Silver nanoparticle synthesis: novel route for laser triggering of polyelectrolyte capsules // ACS applied materials & interfaces. 2011. Vol. 3. № 9. P. 3419— 3424.

144. Yashchenok A.M. et al. Effect of the size of colloidal gold nanoparticles on the physical parameters of nanocomposite microcapsule shells // Colloid Journal. 2009. Vol. 71. № 3. P. 422-429.

145. Yashchenok A.M. et al. Carbon nanotubes on polymeric microcapsules: free-standing structures and point-wise laser openings // Advanced Functional Materials. 2010. Vol. 20. № 18. P. 31363142.

146. Liu Y., Miyoshi H., Nakamura M. Encapsulated ultrasound microbubbles: therapeutic application in drug/gene delivery // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. 2006. Vol. 114/ № 1. P. 89-99.

147. Hynynen K. Focused ultrasound for blood-brain disruption and delivery of therapeutic molecules into the brain // Expert opinion on drug delivery. 2007. Vol. 4/ № 1. P. 27-35.

148. Husseini G.A. et al. Factors affecting acoustically triggered release of drugs from polymeric micelles // Journal of Controlled Release. 2000. Vol. 69/ № 1. P. 43-52.

149. Husseini G.A., Pitt W.G. Ultrasonic-activated micellar drug delivery for cancer treatment. 2009. Vol. 98/№3. P. 795-811.

150. Liu T.-Y. et al. A novel ultrasound-triggered drug vehicle with multimodal imaging functionality // Acta biomaterialia. 2013. Vol. 9. № 3. P. 5453-5463.

151. Giustetto P. et al. Release of a paramagnetic magnetic resonance imaging agent from liposomes triggered by low intensity non-focused ultrasound // Journal of Medical Imaging and Health Informatics. 2013. Vol. 3/ № 3. P. 356-366.

152. Shchukin D.G., Gorin D.A., Mohwald H. Ultrasonically induced opening of polyelectrolyte microcontainers // Langmuir. the ACS journal of surfaces and colloids. 2006. Vol. 22. № 17. P. 7400-7404.

153. Kolesnikova T.A. et al. Nanocomposite microcontainers with high ultrasound sensitivity // Advanced Functional Materials. 2010. Vol. 20/ № 7. P. 1189-1195.

154. Kolesnikova T.A. et al. Atomic force microscopy characterization of ultrasound-sensitive nanocomposite microcapsules //Nanotechnologies in Russia. 2008. Vol. 3. № 9-10. P. 560-569.

155. Nishiyama N. et al. Design and development of dendrimer photosensitizer-incorporated polymeric micelles for enhanced photodynamic therapy // Advanced Drug Delivery Reviews. 2009. Vol. 61. № 4. P. 327-338.

156. Klesing J. et al. Positively charged calcium phosphate/polymer nanoparticles for photodynamic therapy // Journal of materials science. Materials in medicine. 2010. Vol. 21. № 3. P. 887-892.

157. Kim S. et al. Organically modified silica nanoparticles co-encapsulating photosensitizing drug and aggregation-enhanced two-photon absorbing fluorescent dye aggregates for two-photon photodynamic therapy // Journal of the American Chemical Society. 2007. Vol. 129/ № 9.

P. 2669-2675.

158. Qian J. et al. Photosensitizer encapsulated organically modified silica nanoparticles for direct two-photon photodynamic therapy and In Vivo functional imaging // Biomaterials. 2012. Vol. 33. № 19. P. 4851-4860.

159. Khlebtsov B. et al. Nanocomposites containing silica-coated gold-silver nanocages and Yb-2,4-dimethoxyhematoporphyrin: multifunctional capability of IR-luminescence detection, photosensitization, and photothermolysis // ACS nano. 2011. Vol. 5. № 9. P. 7077-7089.

160. Nyokong T., Antunes E. Influence of nanoparticle materials on the photophysical behavior of phthalocyanines // Coordination Chemistry Reviews. 2013. Vol. 257. № 15-16. P. 2401-2418.

161. Wieder M.E. et al. Intracellular photodynamic therapy with photosensitizer-nanoparticle conjugates: cancer therapy using a "Trojan horse" // Photochemical & photobiological sciences: Official journal of the European Photochemistry Association and the European Society for Photobiology. 2006. Vol. 5. № 8. P. 727-734.

162. Chen K. et al. Novel photosensitizer-protein nanoparticles for photodynamic therapy: photophysical characterization and in vitro investigations // Journal of photochemistry and photobiology B: Biology. 2009. Vol. 96. № 1. P. 66-74.

163. Sharman W. Targeted photodynamic therapy via receptor mediated delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 2004. Vol. 56. JMh 1. P. 53-76.

164. Li B. et al. Diblock copolymer micelles deliver hydrophobic protoporphyrin IX for photodynamic therapy // Photochemistry and photobiology. Vol. 83, № 6. P. 1505-1512.

165. Sibata M.N., Tedesco A.C., Marchetti J.M. Photophysicals and photochemicals studies of zinc(II) phthaloeyanine in long time circulation micelles for photodynamic therapy use // European journal of pharmaceutical sciences. 2004. Vol. 23. № 2. P. 131-138.

166. Zhao B. et al. Enhanced photodynamic efficacy towards melanoma cells by encapsulation of Pc4 in silica nanoparticles // Toxicology and applied pharmacology. 2009. Vol. 241. № 2.

P. 163-172.

167. Guo Y., Rogelj S., Zhang P. Rose Bengal-decorated silica nanoparticles as photosensitizers for inactivation of gram-positive bacteria //Nanotechnology. 2010. Vol. 21. № 6. P. 65102.

168. Khdair A. et al. Surfactant-polymer nanoparticles enhance the effectiveness of anticancer photodynamic therapy // Molecular pharmaceutics. Vol. 5. № 5. P. 795—807.

169. Konan Y.N. et al. Encapsulation of p-THPP into nanoparticles: cellular uptake, subcellular localization and effect of serum on photodynamic activity // Photochemistry and Photobiology. 2007. Vol. 77. № 6. P. 638-644.

170. Nishiyama N. et al. Enhanced photodynamic cancer treatment by supramolecular nanocarriers charged with dendrimer phthaloeyanine // Journal of controlled release. 2009. Vol. 133. № 3. P. 245-251.

171. Samia A.C.S., Dayal S., Burda C. Quantum dot-based energy transfer: perspectives and potential for applications in photodynamic therapy // Photochemistry and photobiology. Vol. 82. №3. P. 617-625.

172. Juzenas P. et al. Quantum dots and nanoparticles for photodynamic and radiation therapies of cancer // Advanced drug delivery reviews. 2008. Vol. 60. № 15. P. 1600-1614.

173. Bakalova R. et al. Quantum dots as photosensitizers? // Nature biotechnology. 2004. Vol. 22. № 11. P. 1360-1361.

174. De Leeuw N.H., Parker S.C. Surface structure and morphology of calcium carbonate polymorphs calcite, aragonite and vaterite: an atomistic approach // The Journal of Physical Chemistry B. 1998. Vol. 102. № 16. P. 2914-2922.

175. Gal J. Y. et al. Calcium carbonate solubility: a reappraisal of scale formation and inhibition // Talanta. 1996. Vol. 43. №. 9. P. 1497-1509.

176. Kralj D., Brecevic L., Nielsen A. Vaterite growth and dissolution in aqueous solution II. Kinetics of dissolution // Journal of crystal growth. 1994. Vol. 143. № 3-4. P. 269-276.

177. Kralj D., Brecevic L., Kontrec J. Vaterite growth and dissolution in aqueous solution III. Kinetics of transformation // Journal of Crystal Growth. 1997. Vol. 177. № 3-4. P. 248-257.

178. Fujiwara M. et al. Calcium carbonate microcapsules encapsulating biomacromolecules // Chemical Engineering Journal. 2008. Vol. 137. № 1. P. 14-22.

179. Parakhonskiy B. V et al. Tailored intracellular delivery via a crystal phase transition in 400 nm vaterite particles // Biomaterials Science. 2013. Vol. 1. №. 12. P. 1273-1281.

180. Volodkin D. V, Larionova N.I., Sukhorukov G.B. Protein encapsulation via porous CaC03 microparticles templating// Biomacromolecules. Vol. 5. № 5. P. 1962-1972.

181. Sukhorukov G.B. et al. Porous calcium carbonate microparticles as templates for encapsulation of bioactive compounds // Journal of Materials Chemistry. 2004. Vol. 14. № 14. P. 2073-2081.

182. De Geest B.G. et al. Intracellularly degradable polyelectrolyte microcapsules // Advanced Materials. 2006. Vol. 18. № 8. P. 1005-1009.

183. Kreft O. et al. Shell-in-shell microcapsules: a novel tool for integrated, spatially confined enzymatic reactions // Angewandte Chemie (International ed. in English). 2007. Vol. 46. № 29. P.5605-5608.

184. Antipov A.A. et al. Carbonate microparticles for hollow polyelectrolyte capsules fabrication // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2003. Vol. 224. № 1-3. P. 175-183.

185. Borodina T., Rumsh L. Polyelectrolyte microcapsules as the systems for delivery of biologically active substances // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. 2008. Vol. 2. № l.P. 88-93.

186. Dejugnat C., Sukhorukov G.B. pH-responsive properties of hollow polyelectrolyte microcapsules templated on various cores // Langmuir. 2004. Vol. 20. № 17. P. 7265-7269.

187. Bukreeva T., Parakhonskiy B. V. Polyelectrolyte microcapsules with a shell containing silver and gold nanoparticles, based on calcium carbonate and polystyrene cores // Nanotechnologies in Russia. 2008. Vol. 3. № 1. P. 85-93.

188. Bukreeva T. et al. Formation of silver nanoparticles on shells of polyelectrolyte capsules using silver-mirror reaction // Colloid Journal. 2009. Vol. 71. № 5. P. 596-602.

189. Parakhonskiy B. V. et al. Dependence of sub-micron vaterite container release properties on ph and ionic strength of the surrounding solution // Advances in Science and Technology. 2012. Vol.86. P. 81-85.

190. Wang C. et al. Combination of adsorption by porous CaCC>3 microparticles and encapsulation by polyelectrolyte multilayer films for sustained drug delivery // International journal of pharmaceutics. 2006. Vol. 308. № 1-2. P. 160-167.

191. Peng C., Zhao Q., Gao C. Sustained delivery of doxorubicin by porous CaC03 and chitosan/alginate multilayers-coated CaC03 microparticles // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2010. Vol. 353. № 2-3. P. 132-139.

192. Li J. et al. Constructing inorganic shell onto LBL microcapsule through biomimetic mineralization: A novel and facile method for fabrication of microbioreactors // Soft Matter. 2010. Vol. 6. №3. P. 542.

193. Petrov A.I., Volodkin D. V., Sukhorukov G.B. Protein-calcium carbonate coprecipitation: a tool for protein encapsulation // Biotechnology progress. 2005. Vol. 21. № 3. P. 918-925.

194. She Z. et al. Mechanism of protein release from polyelectrolyte multilayer microcapsules // Biomacromolecules. 2010. Vol. 11. № 5. P. 1241-1247.

195. Borodina T. et al. Controlled release of DNA from self-degrading microcapsules // Macromolecular Rapid Communications. 2007. Vol. 28. № 18-19. P. 1894-1899.

196. Gopal K. et al. Composite phospholipid-calcium carbonate microparticles: influence of anionic phospholipids on the crystallization of calcium carbonate // The journal of physical chemistry B. 2006. Vol. 110. № 6. P. 2471-2474.

197. Hadiko G. et al. A novel approach to synthesize hollow calcium carbonate particles // Chemistry letters. 2005. Vol. 34. № 2. P. 152-153.

198. Tomioka T. et al. Hollow structure formation mechanism of calcium carbonate particles synthesized by the C02 bubbling method // Crystal Growth & Design. 2012. Vol. 12. № 2. P. 771-776.

199. Colfen H., Qi L. Systematic examination of the morphogenesis of calcium carbonate in the presence of a double-hydrophilic block copolymer // Chemistry-A European Journal. 2001. Vol. 7. № 1. P. 106-116.

200. Guo J., Severtson S.J. Application of classical nucleation theory to characterize the Influence of carboxylate-containing additives on CaCC>3 nucleation at high temperature, pH and ionic strength // Industrial & Engineering Chemistry Research. 2003. Vol. 42. № 14. P. 3480-3486.

201. Naka K., Chujo Y. Control of crystal nucleation and growth of calcium carbonate by synthetic substrates // Chemistry of Materials. 2001. Vol. 13. № 10. P. 3245-3259.

202. Colfen H. Precipitation of carbonates: recent progress in controlled production of complex shapes // Current Opinion in Colloid & Interface Science. 2003. Vol. 8. № 1. P. 23-31.

203. Ren D., Feng Q., Bourrat X. Effects of additives and templates on calcium carbonate mineralization in vitro // Micron. 2011. Vol. 42. № 3. P. 228-245.

204. Ren D., Feng Q., Bourrat X. The co-effect of organic matrix from carp otolith and microenvironment on calcium carbonate mineralization // Materials science & engineering: C. 2013. Vol. 33. № 6. P. 3440-3449.

205. Arias J.L., Fernández M.S. Polysaccharides and proteoglycans in calcium carbonate-based biomineralization // Chemical reviews. 2008. Vol. 108. № 11. P. 4475-4482.

206. Yu S.-H., Colfen H. Bio-inspired crystal morphogenesis by hydrophilic polymers // Journal of Materials Chemistry. 2004. Vol. 14. № 14. P. 2124-2147.

207. Manoli F., Dalas E. Spontaneous precipitation of calcium carbonate in the presence of ethanol, isopropanol and diethylene glycol // Journal of Crystal Growth. 2000. Vol. 218. № 2-4. P. 359364.

208. Flaten E.M., Seiersten M., Andreassen J.P. Polymorphism and morphology of calcium carbonate precipitated in mixed solvents of ethylene glycol and water // Journal of Crystal Growth. 2009. Vol. 311. № 13. P. 3533-3538.

209. Katsifaras A., Spanos N. Effect of inorganic phosphate ions on the spontaneous precipitation of vaterite and on the transformation of vaterite to calcite // Journal of crystal growth. 1999. Vol. 204. P. 183-190.

210. Raz S., Weiner S., Addadi L. Formation of High-Magnesian Calcites via an Amorphous Precursor Phase: Possible Biological Implications //Advanced Materials. 2000. Vol. 12. № 1. P. 38-42.

211. Kitamura M. Crystallization and transformation mechanism of calcium carbonate polymorphs and the effect of magnesium ion // Journal of colloid and interface science. 2001. Vol. 236. № 2. P. 318-327.

212. Shen F., Feng Q., Wang C. The modulation of collagen on crystal morphology of calcium carbonate // Journal of Crystal Growth. 2002. Vol. 242. № 1-2. P. 239-244.

213. Yang L. et al. Cooperativity between pepsin and crystallization of calcium carbonate in distilled water//Journal of Inorganic Biochemistry. 2003. Vol. 93. № 3-4. P. 197-203.

214. Naka K., Tanaka Y., Chujo Y. Effect of anionic starburst dendrimers on the crystallization of СаСОз in aqueous solution: size control of spherical vaterite particles // Langmuir. 2002. Vol. 18. №9. P. 3655-3658.

215. Colfen H., Antonietti M. Crystal design of calcium carbonate microparticles using double-hydrophilic block copolymers // Langmuir. 1998. Vol. 14. № 3. P. 582-589.

216. Kralj D., Brecevic L., Nielsen A.E. Vaterite growth and dissolution in aqueous solution I. Kinetics of crystal growth // Journal of Crystal Growth. 1990. Vol. 104. № 4. P. 793-800.

217. Володькин Д.В. Иммобилизация белков в микрочастицы, сформированные методом последовательной адсорбции противоположно заряженных полиэлектролитов (Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук). МГУ. 2005. 166 с.

218. Zhou G.-T. et al. Controlled crystallization of unstable vaterite with distinct morphologies and their polymorphic transition to stable calcite // European Journal of Mineralogy. 2010. Vol. 22. № 2. P. 259-269.

219. Tai C.Y., Chen C. Particle morphology, habit and size control of using reverse microemulsion technique // Chemical Engineering Science. 2008. Vol. 63. № 14. P. 3632-3642.

220. Dagaonkar M.V. et al. Synthesis of СаСОЗ nanoparticles by carbonation of lime solutions in reverse micellar systems // Chemical Engineering Research and Design. 2004. Vol. 82. M° 11. P. 1438-1443.

221. Parakhonskiy В. V., Haase A., Antolini R. Sub-micrometer vaterite containers: synthesis, substance loading and release // Angewandte Chemie (International ed. in English). 2012. Vol. 51. №5. P. 1195-1197.

222. Kazakova L.I., Shabarchina L.I., Sukhorukov G.B. Co-encapsulation of enzyme and sensitive dye as a tool for fabrication of microcapsule based sensor for urea measuring // Physical chemistry chemical physics : PCCP. 2011. Vol. 13. № 23. P. 11110-11117.

223. Ogino Т., Suzuki Т., Sawada K. The rate and mechanism of polymorphic transformation of calcium carbonate in water// Journal of Crystal Growth. 1990. Vol. 100. № 1-2. P. 159-167.

224. Ogino Т., Suzuki Т., Sawada К. The formation and transformation mechanism of calcium carbonate in water // Geochimica et Cosmochimica Acta. 1987. Vol. 51. № 10. P. 2757-2767.

225. Wolf G., Konigsberger E. Thermodynamic aspects of the vaterite-calcite phase transition // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2000. Vol. 60. P. 463^172.

226. Акопян В.Б., Ершов Ю.А. Основы взаимодействия ультразвука с биологическими объектами. М.: МГТУ им. НЭ Баумана, 2005. 224 с.

227. Flint Е.В., Suslick K.S. The temperature of cavitation // Science (New York). 1991. Vol. 253. №5026. P. 1397-1399.

228. Thompson L.H., Doraiswamy L.K. Sonochemistry: science and engineering // Industrial & Engineering Chemistry Research. 1999. Vol. 38. № 4. P. 1215-1249.

229. Николаев АЛ., Чичерин Д.С., Мелихов И.В. Соносенсибилизация материалов для направленного транспорта лекарственных веществ // Российский химический журнал. (Журнал Российского химического общества им. Д.И. Менделеева). 2002. Т. XLVI. № 3. С. 75-79.

230. Diederich C.J., Hynynen К. Ultrasound technology for hyperthermia // Ultrasound in Medicine & Biology. 1999. Vol. 25ю № 6. P. 871-887.

231. Бэйли M.P. и др. Физические механизмы воздействия терапевтического ультразвука на биологическую ткань // Акустический журнал. 2003. Т. 49. № 4. С. 437-464.

232. Umemura S. et al. Mechanism of cell damage by ultrasound in combination with hematoporphyrin // Cancer Science. 1990. Vol. 81. № 9. P. 962-966.

233. Hiraoka W. et al. Comparison between sonodynamic effect and photodynamic effect with photosensitizers on free radical formation and cell killing // Ultrasonics sonochemistry. 2006. Vol. 13. №6. P. 535-542.

234. Suslick K.S. Sonochemistry // Science (New York). 1990. Vol. 247. № 4949. P. 1439-1445.

235. Umemura K. et al. Sonodynamically induced antitumor effect of pheophorbide a // Cancer Letters. 1996. Vol. 102. № 1-2. P. 151-157.

236. Jeffers R.J. et al. Enhanced cytotoxicity of dimethylformamide by ultrasound in vitro // Ultrasonics Symposium Proceedings, IEEE 1992. 1992. P. 1241-1244.

237. Sakusabe N. et al. Enhanced sonodynamic antitumor effect of ultrasound in the presence of nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Cancer Science. 1999. Vol. 90. № 10. P. 1146-1151.

238. Yumita N. et al. Hematoporphyrin as a sensitizer of cell-damaging effect of ultrasound // Cancer Science. 1989. Vol. 80. № 3. P. 219-222.

239. Umemura S. et al. Sonodynamically induced effect of rose bengal on isolated sarcoma 180 cells // Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 1999. Vol. 43. № 5. P. 389-393.

240. Yumita N., Umemura S., Nishigaki R. Ultrasonically induced cell damage enhanced by photofrin II: mechanism of sonodynamic activation // In vivo (Athens, Greece). Vol. 14. № 3. P. 425^129.

241. Kolarova H. et al. In vitro study of reactive oxygen species production during photodynamic therapy in ultrasound-pretreated cancer cells // Physiological research, Academia Scientiarum Bohemoslovaca. 2007. Vol. 56. Suppl. 1. P. S27-32.

242. Церковский Д.А. и др. Сочетанная интерстициальная фотодинамическая и сонодинамическая терапия с Фотолоном in vivo // Российский биотерапевтический журнал. 2013. Vol. 12. № 2. Р. 88.

243. Kolarova Н. et al. Photodynamic and sonodynamic treatment by phthalocyanine on cancer cell lines // Ultrasound in medicine & biology. 2009. Vol. 35. № 8. P. 1397-1404.

244. Bakhshizaden M. et al. Effects of combined sonodynamic and photodynamic therapies on a colon carcinoma tumor model // Iranian Journal of Basic Medical Sciences. 2011. Vol. 14. № 3. P. 205-212.

245. Gao Z.-G., Fain H.D., Rapoport N. Controlled and targeted tumor chemotherapy by micellar-encapsulated drug and ultrasound // Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society. 2005. Vol. 102. № 1. P. 203-222.

246. Chumakova О. V et al. Composition of PLGA and PEI/DNA nanoparticles improves ultrasound-mediated gene delivery in solid tumors in vivo // Cancer letters. 2008. Vol. 261. №2. P. 215-225.

247. Shaw L.J. et al. Use of an intravenous contrast agent (Optison) to enhance echocardiography: efficacy and cost implications. Optison multicenter study group // The American journal of managed care. 1998. Vol. 4. P. SP169-SP176.

248. Андронова H.B. и др. Комбинированная терапия злокачественных опухолей с использованием локального ультразвукового воздействия (экспериментальное исследование) // Российский биотерапевтический журнал. 2005. Т. 4. № 3. С. 101-105.

249. Андронова H.B. et al. Экспериментальные подходы к комбинированной терапии опухолей с использованием сонодинамического ультразвукового воздействия // Российский биотерапевтический журнал. 2004. Vol. 3, № 2. Р. 12.

250. Садовой А.В. и др. Стабилизация водной эмульсии жидкого кристалла методом последовательной адсорбции полиэлектролитов и наночастиц магнетита // Письма в ЖТФ. 2010. Т. 36. № 2. С. 87-94.

251. Yanina I. Y. et al. Effect of bacterial lectin on acceleration of fat cell lipolysis at in vitro diode laser treatment using encapsulated ICG / // Proc. SPIE 8337, Saratov Fall Meeting 2011: Optical Technologies in Biophysics and Medicine XIII. 2012. P. 83370F.

252. Лурье Ю.Ю. Справочник по аналитической химии. М.: Химия, 1987. 448 с.

253. Svenskaya Yu. et al. Anticancer drug delivery system based on calcium carbonate particles loaded with a photosensitizers // Biophysical Chemistry. 2013. V. 182. P. 11-15.

254. Salter С. Error Analysis Using the variance-covariance matrix // Journal of Chemical Education. 2000. Vol. 77. №9. P. 1239.

255. Berdonosov S.S., Znamenskaya I. V., Melikhov I. V. Mechanism of the vaterite-to-calcite phase transition under sonication // Inorganic materials. 2005. Vol. 41. № 12. P. 1308-1312.

256. Акуличев B.A. О расчете кавитационной прочности реальных жидкостей // Акустический журнал. 1965. Т. ll.№ 1.С. 19-23.

257. Миллер Э. и др. Применение ультразвука в медицине: физические основы. М/. Мир, 1989. 568 с.