Ультразвуковая абляция и брахитерапия при раке предстательной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат медицинских наук Хаметов, Равиль Зиннюрович

• Хаметов, Равиль Зиннюрович
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хаметов, Равиль Зиннюрович

Оглавление

Введение

1. Диагностика и лечение рака предстательной железы: обзор литературы

1.1. Диагностика рака предстательной железы

1.1.1. Пальцевое ректальное исследование

1.1.2. Простатспецифический антиген

1.1.3. Ультразвуковое исследование

1.1.4. Биопсия предстательной железы

1.1.5. Компьютерная и магниторезонансная томография

1.2. Лечение РПЖ

1.2.1. Активное наблюдение

1.2.2. Радикальная простатэктомия

1.2.3. Дистанционная лучевая терапия

1.2.4. Гормонотерапия

1.2.5. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук

1.2.6. Брахитерапия

2. Клинические наблюдения и методы исследования

2.1. Этика исследования

2.2. Методы клинических и лабораторных исследований

2.3. Методы инструментальных исследований

2.4. Клинические наблюдения

2.4.1. Ультразвуковая абляция рака предстательной железы

2.4.2. Брахитерапия рака предстательной железы

2.4.3. Дистанционная лучевая терапия предстательной железы

2.5. Статистическая обработка материала

3. Результаты лечения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляцией больных раком предстательной железы

4. Брахитерапия при лечении больных раком предстательной железы

5. Дистанционная лучевая терапия при лечении больных раком предстательной

железы

6. Сравнительный анализ результатов лечения РПЖ с применением

малоинвазивных методик и алгоритм выбора метода лечения

Заключение

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Приложение 1. Лечение рака предстательной железы методом ультразвуковой абляцией

Приложение 2. Лечение рака предстательной железы методом брахи-терапией

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ультразвуковая абляция и брахитерапия при раке предстательной железы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В настоящее время в мире отмечается значительный рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ), достигающий в среднем 8,7 % в год. В структуре онкологической заболеваемости у мужчин в России, как и во многих экономически развитых странах, РПЖ занимает 2 место (11,9 %) после рака легких и желудка (Jemal А., 2010).

В России в 2011 г. выявлено 28 552 новых случаев заболевания (из них в Самарской области - 942). Стандартизованный показатель заболеваемости РПЖ за-период с 2003 г. по 2012 г. по темпу прироста составил 168,1 %, а среднегодовой - 8,7 % (Чиссов В.И. и соавт., 2013).

Кроме традиционных методов лечения РПЖ (РПЭ, ДЛТ), все большее распространение получают такие лечебные технологии как фокусированная ультразвуковая абляция (HIFU), брахитерапия (БТ) и криодеструкция (Шаплыгин JI.B. и соавт., 2012 г.; Blana А. и соавт., 2008). Их преимущества по сравнению с общепринятой терапией очевидны, - это меньшее количество осложнений и, как следствие, более короткий срок госпитализации и реабилитации. Современные и высокотехнологичные методы лечения локализованного РПЖ - фокусированная ультразвуковая абляция и брахитерапия - нашли широкое клиническое применение у больных РПЖ (Gelet A. et al., 2011; Thuroff S. et al., 2012; Kinnen К. et al., 2009; Potters L. et al., 2005).

Немалое число исследований посвящено анализу эффективности этих методик, показаниям к применению и послеоперационным побочным эффектам. Вместе с тем требуют уточнения данные о безрецидивной выживаемости при длительных сроках наблюдения, послеоперационных осложнениях, методах их профилактики и лечения, не изучены отдаленные результаты лечения. Недостаточно освещен вопрос сравнения брахитерапии и ультразвуковой абляции с другими видами лечения локализованного и местно-распространенного рака предстательной железы, нет единого мнения о роли и месте этих малоинвазивных технологий в

лечении РПЖ, недостаточно сведений о побочных эффектах и методах их профилактики.

Все вышеперечисленное определило цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования - улучшить результаты лечения больных РПЖ. Задачи исследования:

1. Определить показания к ультразвуковой абляции и брахитерапии.

2. Провести сравнительный анализ клинической эффективности ультразвуковой абляции и брахитерапии. Проанализировать безрецидивную 5-летнюю выживаемость больных РПЖ после ультразвуковой абляции и брахитерапии.

3. Установить показания к трансуретральной резекции (ТУР) предстательной железы перед ультразвуковой абляцией.

4. Выявить частоту осложнений после ультразвуковой абляции и брахитерапии. Предложить методы их профилактики и лечения.

5. Разработать алгоритм лечения РПЖ с применением малоинвазивных технологий: высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции и брахитерапии.

Научная новизна. Определены критерии отбора пациентов РПЖ для лечения высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляцией и брахитера-пией. На большом клиническом материале проведен сравнительный анализ клинической эффективности высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции, брахитерапии и дистанционной лучевой терапии. Проанализированы осложнения и предложены методы их профилактики после высокоинтенсивной фокусированной ультразвукой абляции и брахитерапии. Разработан алгоритм лечения РПЖ с применением малоинвазивных технологий: высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции и брахитерапии.

Практическая значимость. На основании результатов проведенных исследований уточнены и предложены показания для ультразвуковой абляции и брахитерапии у больных РПЖ.

Проведена оценка клинической эффективности ультразвуковой абляции и брахитерапии при лечении РПЖ.

Проанализированы осложнения у больных с РПЖ после ультразвуковой абляции и брахитерапии, предложены меры их профилактики и лечения.

Установлены показания к трансуретральной резекции предстательной железы перед ультразвуковой абляцией.

Выявлена безрецидивная 5-летняя выживаемость больных РПЖ после высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции и брахитерапии.

Разработан и представлен алгоритм лечения РПЖ с применением малоинва-зивных технологий - высокоинтенсивной фокусированной ультразвуковой абляции и брахитерапии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция и брахитера-пия являются эффективными малоинвазивными методами лечения пациентов РПЖ.

2. Побочные эффекты и осложнения после ультразвуковой абляции и брахитерапии обратимы и носят временный характер.

3. Трансуретральная резекция предстательной железы перед ультразвуковой абляцией показана больным с объемом предстательной железы более 40 см3 и выраженными симптомами инфравезикальной обструкции. Внедрение в практику. Практические рекомендации, предложенные в диссертации, применяются в лечебной практике ГБУЗ «Самарский областной клинический онкологический диспансер», ГБУЗ «Самарская городская клиническая больница №1 имени Н.И. Пирогова» при обследовании и лечении больных РПЖ, используются в научной практике и преподавании в НОУ ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ», г. Самара, в методических разработках по дисциплинам, закрепленным за кафедрами «Хирургические болезни», «Клиническая медицина последипломного образования».

Апробация работы. Результаты работы докладывались:

- на международной конференции «Малоинвазивные технологии лечения рака предстательной железы и почки», 29-30 марта 2012 г., г. Москва;

- Мировом Конгрессе Общества Терапевтического Ультразвука (ISTU, 2012 г.), 10-13 июня 2012 г., г. Хельдерберг, Германия;

- научно-практической конференции Российского общества онкоурологов в Приволжском федеральном округе, 14 сентября 2012 г., г.Самара;

- Европейском Конгрессе общества интервенционных радиологов (CIRSE, 2012 г.), 1-19 сентября 2012 г., г. Лиссабон, Португалия;

- VII Конгрессе Российского общества онкоурологов, 3-5 октября 2012 г., г. Москва;

- XVI Российском Онкологическом Конгрессе, 16 ноября 2012 г., г. Москва;

- VI Европейском Конгрессе рака в урологии (4th European Multidisciplinary Meeting on Urological Cancers), 16-18 ноября 2012 г., г. Барселона, Испания;

- научно-практической конференции Самарского областного клинического онкологического диспансера «Новые технологии в онкологии», 5-6 декабря 2012г., г. Самара;

- научно-практической конференции «Новые возможности диагностики и лечения в онкологической практике», 26 февраля 2013 г., г. Самара;

- 28 Ежегодном Конгрессе Европейской Ассоциации Урологов, 15-19 апреля 2013 г., г. Милан, Италия.

- на заседании Самарского областного научного общества онкологов, посвященного проблеме диагностики и лечения онкоурологических заболеваний, 25 апреля 2013 г., г. Самара.

Апробация диссертации проведена на межкафедральном заседании в НОУ

ВПО «Медицинский институт «РЕАВИЗ», г. Самара, на кафедрах «Клиническая

медицина последипломного образования» и «Хирургические болезни», и в ГБУЗ

«Самарский областной клинический онкологический диспансер» Министерства

здравоохранения Российской Федерации (протокол №12 от 29 января 2013 г.).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки Российской РФ, 4 в зарубежных изданиях.

Объем и структура диссертации. Материалы диссертации изложены на 135 страницах компьютерного текста, иллюстрированы 14 таблицами и 37 рисунками. Диссертация состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список литературы включает 303 источника: 31 - отечественный и 272 - зарубежных.

1. ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ:

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Развитие медицинской техники, внедрение скрининговых программ и профилактических осмотров привели к быстрому увеличению числа выявленного РПЖ. Наряду с диагностикой клинически значимых форм РПЖ, выявляется значительное количество клинически незначимых форм. В настоящее время для определения прогноза широко используются маркеры: уровень ПСА и гистоморфо-логическая градация по Глисону [46,153,235]. Данные показатели способны определить характер течения РПЖ и необходимость агрессивного лечения.

Точное определение стадии рака предстательной железы имеет решающе значение для определения тактики лечения. Общепринятым стандартом лечения локализованного РПЖ является радикальная простатэтктомия (РПЭ). В случае высокого оперативного риска и ожидаемой продолжительности жизни менее 10 лет рекомендуется проводить дистанционную лучевую терапию (ДЛТ) [53, 59, 60, 140, 104, 107, 188, 198, 300, 303,]. При этом нередко лечение сопровождается серьезными осложнениями, которые могут значительно ухудшить качество жизни [180, 224]. В настоящее время широкое распространение приобретают малоинва-зивные технологии лечения (брахитерапия, высокоинтенсивная сфокусированная ультразвуковая абляция). Данные методики обладают незначительными побочными эффектами, легко переносятся пациентами, имеют короткий койко-день и период реабилитации [3, 63,187, 252]

1.1. Диагностика рака предстательной железы

Одной из основных задач современной онкоурологии является ранняя диагностика рака предстательной железы, так как до настоящего времени процент его позднего выявления в запущенной стадии остается высоким 21,3 % [29]. Ранняя диагностика рака предстательной железы затруднена в связи с особенностью ана-томо-топографического расположения предстательной железы, что, в целом ряде

случаев, обуславливает проявление симптомов заболевания лишь при развитии обструкции мочевых путей или при появлении метастазов. Рак предстательной железы на ранних стадиях клинически не проявляется, протекает бессимптомно, поэтому важное практическое значение приобретает его активное выявление, для чего рекомендуют проведение скрининговых программ у мужчин старше 40 лет [136, 259, 298]. Диагностика РПЖ основана на пальцевом ректальном исследовании, ТРУЗИ, определении уровня ПСА и мультифокальной трансректальной биопсии под ультразвуковым контролем [24].

1.1.1. Пальцевое ректальное исследование

Наиболее доступным и распространенным методом диагностики РПЖ, в практике врача-уролога, является пальцевое ректальное исследование. Данные, получаемые в ходе его проведения (размеры, изменения консистенции и формы, наличие участков уплотнений), позволяют предположить диагноз и определить дальнейшую тактику обследования. Известно, что 90% РПЖ расположено в периферической зоне и может быть выявлено при ректальном исследовании и объеме более 0,2 мл [129]. Однако обнаруженные при ректальной пальпации очаги уплотнений, не всегда являются показателем злокачественной опухоли, так как различные патологические процессы (хронический простатит, туберкулез, камни) могут симулировать характерные для рака изменения, поэтому подобные изменения требуют гистологического подтверждения. Очаговые уплотнения, характерные для РПЖ и выявляемые при ректальном исследовании, являются показанием к выполнению биопсии предстательной железы [78]. Пятая часть всех больных РПЖ определяют на основании подозрительных изменений при ректальной пальпации. Положительная прогностическая ценность пальцевого ректального исследования составляет от 5 до 30% [78].

1.1.2. Простатспецифический антиген

В 1979 году Wang M.С. et al. впервые очистили и охарактеризовали простатический специфический антиген, который стал лидером среди онкоассоцииро-ванных маркеров предстательной железы. За последние годы простатический

специфический антиген, как лучший маркер рака предстательной железы, практически сделал нецелесообразным определение уровня кислой фосфатазы, концентрация которой повышается только при метастазировании. В 1985 году ПСА был одобрен FDA (Food and Drug Administration) как опухолевый маркер аденокарци-номы предстательной железы [235]. При этом ПСА органоспецифический, но не раково-специфический показатель. Повышение уровня ПСА может быть не только при РПЖ, но и при доброкачественных заболеваниях [80]. Высокие уровни ПСА убедительно свидетельствуют как о наличии РПЖ, так и о имеющихся метастазах. При уровне ПСА свыше 50 нг/мл у 80 % больных выявляют экстракапсу-лярную инвазию и у 66 % больных метастазы регионарных лимфатических узлов. Поэтому при высокой концентрации ПСА, особенно при уровне >50 нг/мл, необходимо, при помощи компьютерной или магнитно-резонансной томографии, определить местное распространение процесса, прежде всего поражение семенных пузырьков и капсулы, а также состояние тазовых лимфатических узлов. Содержание ПСА в сыворотке крови выше 100 нг/мл с вероятностью более чем 90% свидетельствует о наличии регионарных или отдаленных метастазов. При концентрации ПСА выше 200 нг/мл практически у всех пациентов обнаруживают метастазы в кости. Общепринятым пороговым значением уровня общего ПСА для диагностики РПЖ является 4,0 нг/мл [235].

Результаты большого числа мультицентровых исследований показали, что уровень сывороточного ПСА 4 нг/мл является основанием для биопсии предстательной железы. Однако использование одного порогового значения ПСА для мужчин всех возрастов неприемлемо, поскольку большое количество пациентов с раком предстательной железы на ранних стадиях (из них приблизительно от 20% до 50% опухолей, ограниченных органом) встречаются с уровнем сывороточного ПСА меньше чем 4 нг/мл. Эта недостаточная специфичность отражает большое перекрытие сывороточного ПСА в норме и у пациентов с раком предстательной железы. По мнению ряда авторов, РПЖ нередко встречается в диапазоне ПСА меньше чем 4 нг/мл. Однако установлено, что, несмотря на низкие уровни общего

ПСА, у многих мужчин выявляют РПЖ, это подтверждено в Американском исследовании по профилактике РПЖ [226]. Поэтому в настоящее время еще не определен пороговый уровень ПСА клинически значимого РПЖ.

Определение уровня общего ПСА при высокой чувствительности (68-95%) в выявлении РПЖ, обладает низкой специфичностью (45%-80%) и недостаточной диагностической точностью. Поэтому для улучшения специфичности данного маркера предложено определять изомеры ПСА [137, 261].

В работе 1. Оез1егнп§, 1996 [209], показано, что уровень ПСА повышается с возрастом, что обусловлено возрастным увеличением объема предстательной железы (табл. 1.1).

Таблица 1.1- Возрастные и расовые границы нормы ПСА

Возраст Азиаты Афроамериканцы Белые

40-49 лет 0-2,0 нг/мл 0-2,0 нг/мл; 0-2,5 нг/мл

50-59 лет 0-3,0 нг/мл 0-4,0 нг/мл 0-3,5 нг/мл

60-69 лет 0-4,0 нг/мл 0-4,0 нг/мл 0-4,5 нг/мл

70-79 лет 0-5,0 нг/мл 0-5,5 нг/мл 0-6,5 нг/мл

Использование возрастно-специфичных значений увеличило чувствительность этого теста у молодых мужчин и повысило специфичность у более пожилых пациентов. Тем самым увеличилось количество курабельных новообразований в молодой популяции, и снизилось выявление клинически незначимых заболеваний в старшем возрасте. Однако, данные о пользе использования возрастно-специфичных значений ПСА противоречивы, так как современные исследования указывают на большое количество пропущенных клинически значимых карцином у пожилых людей [209].

Согласно теории М. Benson et al.,1992, количество эпителиальных клеток в предстательной железе, ответственных за выработку ПСА, находится в определенной пропорции с количеством стромы. Эти отношения более или менее постоянны и обеспечивают нормальную функцию предстательной железы. При инва-зивном росте опухоли эта пропорция не сохраняется. Происходит увеличение удельного веса клеток, продуцирующих ПСА, на единицу объема железы. Плотность ПСА, ниже 0,15 нг/мл в 1 см , с высокой вероятностью свидетельствует о доброкачественном процессе в предстательной железе. Превышение этой границы достаточно убедительно указывает на наличие РПЖ [48]. Подобное повышение специфичности приводит к снижению чувствительности и, следовательно, к уменьшению количества выявленных случаев рака.

Следует отметить, что при определении плотности ПСА не всегда учитывают расовые, географические, возрастные особенности. Плотность ПСА повышается с возрастом и у пациентов 70-79 лет без патологии предстательной железы и приближается к 0,13 нг/мл в 1 см . Кроме того, продукция ПСА эпителиальными клетками предстательной железы является строго индивидуальным показателем и иногда колеблется в широких пределах, поэтому, по мнению ряда исследователей, диагностическая точность этого показателя невысока [48, 280].

Уровень ПСА быстрее повышается у больных раком предстательной железы, по сравнению с больными с доброкачественной гиперплазией. Злокачественная опухоль быстрее растет и поэтому секретирует больше ПСА. Верхняя граница ежегодного повышения уровня ПСА не должна быть больше 0,75 нг/мл. Скорость изменения, превышающая 0,75 нг/мл в год, позволяет более надежно дифференцировать рак и доброкачественную гиперплазию предстательной железы. Однако, из-за колебаний уровня ПСА у одного и того же пациента, информативность исследования будет ограниченной до тех пор, пока уровень ПСА не будет определен, по крайней мере, трижды на протяжении нескольких лет [219]. Этот показатель широко не используют из-за необходимости быстрой и точной диагностики рака предстательной железы. Клиническая польза этого теста ограничивается на-

чальным уровнем ПСА и существующими вариациями концентрации этого маркера, которые встречаются при доброкачественных заболеваниях [79, 277].

На фоне терапии ингибиторами 5а-редуктазы у больных с доброкачественной гиперплазией (ДГПЖ) уровень ПСА снижается на 50%, поэтому при выявлении РПЖ у мужчин этой группы дискриминационная концентрация должна быть примерно в 2 раза ниже, чем у мужчин соответствующей возрастной группы, которым не проводили такую терапию.

Несмотря на то, что раковые клетки не продуцируют больше ПСА, чем нормальный простатический эпителий, при РПЖ большая часть ПСА не подвергается протеолитическим процессам (активации или деградации). В неизмененной простате большая часть свободного ПСА составляет белок, который инактивиру-ется внутренним протеолитическим расщеплением. Напротив, при раке предстательной железы эта расщепленная фракция уменьшается, в результате отношение Ш-ПСА становиться ниже. У мужчин с РПЖ с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл вероятность злокачественного новообразования составляет 8% при отношении Ш-ПСА более 25%, и 56% при показателе менее 10%. Важно, что при определении рака предстательной железы для уровня ПСА менее 4 нг/мл, Ш - ПСА увеличивает чувствительность и специфичность. Среднее значение этого показателя у мужчин до 60 лет составляет 13,9, 60-69 лет - 17,3, больше 70 лет - 19,8. Считая дискриминационным значением отношение Ш -ПСА - 0,20, чувствительность теста составила 96,9 %, специфичность - 12,3 %, прогностическая ценность положительного результата - 36,2 %, снижение количества ненужных биопсий произошло на 12,7 %, на 3,1 % увеличилось количество невыявленных РПЖ [22, 26]. При пороговом значении Ц{ -ПСА 0,15 чувствительность равнялась 85,4 %, специфичность - 31,1 %, прогностическая ценность положительного результата -39,2%, число ненужных биопсий снизилось на 21,2 %, рост недиагностированных новообразований составил 14, 6%. Данные ряда авторов свидетельствуют о том, что использование соотношения Ш -ПСА при дискриминационной концентрации

23-25% позволяет выявить злокачественные новообразования предстательной железы в 94,4-95% и избежать 18,8-21% ненужных биопсий [22, 26].

По данным мультицентрового исследования у 11644 мужчин Германии показатель Ц\ -ПСА значительно точнее выявляет рак предстательной железы, чем I -ПСА. При дискриминационной концентрации 16%, ценность положительного теста составила 25%, было пропущено 4% РПЖ, уменьшено число ненужных биопсий на 25% [79,277].

По мнению ряда ученых показатель плотности свободной фракции ПСА (£■ ПСА-ё) улучшает диагностику РПЖ. Показатель плотности свободной фракции ПСА (^ПСА-с!) определяется делением уровня свободного ПСА на объем предстательной железы. Значения Г-ПСА-с! выше 0,035 нг/мл/ см3 характерны для РПЖ, а ниже этой величины - для доброкачественных изменений предстательной железы. Чувствительность этого теста — 63%, специфичность — 79%. В диапазоне выше 4 нг/мл чувствительность составляет 92%, специфичность 87% [26].

1.1.3. Ультразвуковое исследование

Трансректальное УЗИ предстательной железы является высокочувствительным методом исследования, позволяющим выявлять рак предстательной железы на ранних стадиях развития злокачественного процесса. Ультразвуковая диагностика заболеваний предстательной железы строится на оценке всех составляющих ультразвукового изображения, а именно: формы, симметрии, ровности контура, выраженности капсулы, размеров, объема, эхоструктуры, наличия новообразований, состояния семенных пузырьков, перипростатического венозного сплетения. Железистые структуры при ультразвуковом исследовании всегда выглядят менее эхогенными, чем стромальные элементы. Исходя из этого, логично ожидать гипо-эхогенного изображения аденокарциномы предстательной железы. Однако, как свидетельствуют литературные данные, в клинической практике это наблюдается далеко не всегда. При инфильтрирующем характере роста опухоли, который, собственно, и характерен для рака, диффузия раковых элементов в процессе роста новообразований приводит к дезорганизации структурных элементов железы, что

находит свое отражение в гетерогенности эхоструктуры, описываемой в качестве ультразвукового признака рака предстательной железы многими исследователями. РПЖ визуализируется при ТРУЗИ в виде гипоэхогенного очага в периферической зоне предстательной железы. РПЖ часто бывает многофокусным, поэтому в периферической зоне выявляются множественные гипоэхогенные очаги [260]. Эхографическая картина РПЖ зависит от стадии заболевания и степени гистологической градации по Глисону. РПЖ с показателем Глисона менее 5 в половине случаев не имеет ультразвуковых признаков. С увеличением показателя Глисона возрастает информативность ТРУЗИ, так при РПЖ с Глисоном более 8 число не-выявленных опухолей составляет только 3,0%. По мнению большинства исследователей, усиление сканирования в режиме серой шкалы методиками ЦДК, и особенно ЭДК, приводит к увеличению выявляемости рака предстательной железы. Полученные результаты показали, что комбинация методов позволила повысить чувствительность до 70-90%, ценность положительного теста до 74-84%, отрицательного теста до 90-94%, диагностическую точность до 82-90%. Кроме того, использование прицельной биопсии в режиме ЭДК позволяет улучшить точность диагностики и выявлять злокачественные новообразования, которые пропускаются при стандартной секстантной биопсии. Гиперваскулярный кровоток определялся у 40-80% пациентов со злокачественными новообразованиями и у 15-25% с доброкачественными изменениями предстательной железы. Наиболее характерными ультразвуковым признаком рака предстательной железы является гипоэхо-генный участок с повышенным кровотоком. Индексы резистентности не различались у пациентов с раком и другими заболеваниями предстательной железы. Степень васкуляризации рака предстательной железы зависит от шкалы Глисона. РПЖ с индексом Глисона до 5 при цветовом и энергетическом доплеровском картировании в большинстве случаев имеет симметричный изоваскулярный кровоток. Злокачественная опухоль с уровнем Глисона 5-7 только в 16,7% характеризуется гиперваскулярным кровотоком. В остальных 83,7% случаев кровоток в гипо-эхогенных очагах определяется симметричный, изоваскулярный. РПЖ с суммой Глисона более 7 в 83,3% случаев имеет повышенную сосудистую плотность. При

этом гиперваскулярный кровоток характеризуется хаотичным типом ветвления по всей зоне опухоли. Использование для диагностики РПЖ ТРУЗИ не позволяет выявлять около 17% опухолей, при этом предсказательная ценность отрицательного результата составляет около 50% [25].

1.1.4. Биопсия предстательной железы

Биопсия предстательной железы стала широко использоваться в клинической практике в течение последних 10-15 лет, когда появились высокоскоростные автоматические устройства для биопсии, состоящие из биопсийного пистолета (BIP, Bard, PRO-MAG) и одноразовых биопсийных игл 16 или 18 калибра.

В настоящее время, в большинстве случаев биопсия предстательной железы выполняется трансректально под ультразвуковым контролем [165]. Имеется ряд научных работ, согласно которым диагностическая ценность этой методики выше по сравнению с биопсией под контролем пальца или трансперинеальным доступом [18, 79, 80, 138]. Промежностная биопсия рекомендуется при стенозе ануса или в случае резекции или ампутации прямой кишки, когда невозможно ввести в нее ультразвуковой датчик.

В 1989 К.К. Hodge et al., 1989 была предложена методика биопсии предстательной железы из шести точек. В основном трансректальная биопсия выполняется без специальной анестезии [245].

Несмотря на то, что выявляемость рака предстательной железы при сек-стантной биопсии существенно улучшилась, число ложноотрицательных результатов остается высоким и составляет, по данным различных авторов, от 30 до 45 % [156, 233, 297]. В последние годы появились исследования, согласно которым точность диагностики рака предстательной железы обратно пропорциональна объему предстательной железы. При стандартной секстантной методике биопсии предстательной железы объемом 40 см3 выявляется злокачественная опухоль диаметром до 1 см; при увеличении же размеров предстательной железы вдвое, биопсии из 6 точек оказывается явно недостаточно [172].

Был проведен проспективный анализ 8- и 10-точечных биопсий (в зависимости от объема предстательной железы ) у 512 пациентов. Из каждой доли получали 4 столбика ткани (три стандартных и один из периферической зоны средней части железы), а если длина предстательной железы превышала 4 см, то получали еще по 1 фрагменту из переходной зоны с каждой стороны. При сравнении сек-стантного протокола с расширенной схемой отмечено увеличение выявляемое™ рака с 85% до 97%. При добавлении к стандартной схеме прицельной биопсии ги-поэхогенных зон заболевание было выявлено в 93% случаев [279].

Несмотря на выполнение трансректальной мультифокальной биопсии предстательной железы по строгим показаниям, злокачественное ее поражение при первичной биопсии обнаруживается лишь в 25-40% случаев [137]. Считается, что секстантная биопсия оказывается ложноотрицательной примерно у 25 % больных с клинически значимой формой рака, то есть опухолью объемом более 0,5 см [143]. Ряд пациентов, у которых при первоначальном исследовании не выявлен рак, подвергаются впоследствии повторной биопсии предстательной железы. Показаниями к трепанобиопсии часто служат сохраняющееся высокое значение ПСА (или его рост), а также различные гистоморфологические находки первичной биопсии: простатическая интраэпителиальная неоплазия; участки атипии желез, малое количество или недостаточная длина столбиков [143].

В работе Р.в. ВогЬо1т^1и е1 а1., 2000 показано, что при обнаружении морфологом в материале первичной биопсии простатической интраэпителиальной не-оплазии (ПИН) высокой степени, по результатам повторной биопсии, рак был выявлен в 13%) случаев [66].

По данным ряда авторов, простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени встречается в 0,7-20% всех первичных биопсий предстательной железы. При повторной биопсии у подобных пациентов риск выявления рака предстательной железы составляет 30-50%), поэтому некоторые авторы считают, что в таких случаях абсолютно показано проведение повторной биопсии предстательной железы независимо от уровня ПСА [21, 133, 231, 278].

Вызывает интерес работа, в которой анализируются результаты обследования 1051 мужчин по измененной схеме секстантной биопсии, когда дополнительно пунктируется транзиторная зона с обеих сторон. При первичной биопсии выявили 22 % злокачественных опухолей предстательной железы. Если выявлялась простатическая интраэпителиальная неоплазия, то проводили повторные биопсии через шесть, восемь и десять недель. В результате повторной биопсии рак выявлен в 10 %, при третьей и четвертой - в 5 % и 4 %, соответственно. Опухоли, выявленные при третьей и четвертой биопсиях, имели значительно меньший объем и более низкий показатель Глисона. Количество осложнений между всеми биопсиями не различалось [121].

Некоторые ученые рекомендуют проводить прицельную биопсию в случае визуализации опухоли при ультразвуковом исследовании. Положительный результат лечения прицельной биопсией достигал 42 %. По мнению исследователей, для улучшения диагностики рака предстательной железы необходимо сочетать прицельную и секстантную биопсии [291, 292, 254, 293].

Несмотря на то, что дополнительная польза прицельной биопсии гипоэхо-генных очагов невысока - 3,7%, значительная часть новообразований - около 15%, будет пропущена без данной биопсии, что было показано в работе Б^Ьпег е1 а1., 1999 [99].

В настоящий момент секстантная биопсия является методом выбора для диагностики рака предстательной железы. Однако, по мнению многих авторов, при использовании расширенных протоколов (более десяти точек) дополнительно выявляются 29-38,9 % новообразований, при этом количество осложнений не увеличивается [49, 72, 124, 169, 189, 211, 212, 222].

Гистологическая градация опухоли по шкале Глисона является определяющим фактором выбора тактики лечения. Был проведен анализ диагностической точности гистологического результата, полученного при пункционной биопсии, по сравнению с послеоперационными данными. В 31 % случаев результаты совпали, в 40 % случаев отмечалось снижение показателя Глисона, в 29 % — повыше-

ние. Исследователи утверждают, что результаты пункциониой биопсии ненадежны для планирования лечения [108].

Представляет интерес работа К.Сат е1 а1., 2002, в которой отмечается, что диагностическая точность биопсии зависит от степени злокачественности опухоли. Высокодифференцированные опухоли с низким показателем Глисона, в большинстве случаев, не выявляются биопсией. Биопсийные и послеоперационные данные совпали в 28,7% при низкой и в 81,8% при высокой сумме Глисона [40].

По данным мультицентрового исследования в рамках Европейской программы по выявлению рака предстательной железы 2002 г., после повторной биопсии через шесть недель было дополнительно выявлено 10% злокачественных новообразований. Наиболее точно предсказывает результат повторной биопсии показатели Ш-ПСА и ПСА-ё. При ребиопсиях дополнительно пунктировались транзиторные зоны с обеих сторон. Ученые рекомендуют применять расширенный протокол во время проведения первичной биопсии [250].

В другом исследовании рекомендуется новая методика биопсии с контрастным усилением под контролем цветового допплеровского картирования. Полученные результаты показали, что стандартная секстантная биопсия пропускает до 50 % опухолей предстательной железы, в тоже время технология с контрастным усилением - только 5 % [118].

Несмотря на то, что, по мнению многих ученых, необходимо проводить первичную расширенную биопсию, ряд исследований демонстрируют достаточную точность результатов секстантной биопсии. Были проанализированы данные 1900 пациентов, которым была проведена секстантная трансректальная биопсия. Сравнивая результаты биопсии с послеоперационными результатами, исследователи сделали заключение о том, что секстантная биопсия демонстрирует хорошую диагностическую точность и не требует взятия дополнительных пунктатов в тран-зиторной зоне при первичной биопсии [22,127].

Ряд работ посвящен разработке показаний к повторным биопсиям после негативных первичных биопсий. Т. Тос1^ еХ а1. рекомендуют у пациентов с уровнем ПСА 4-10 нг/мл и негативной первичной биопсией ориентироваться на пока-

затель ПСА-d. Исследование выявило, что у больных со злокачественной опухолью, выявленной при ребиопсии, уровень ПСА-d составил 0,26 против 0,16 у пациентов без опухоли (р < 0,0001) [253].

Некоторые исследования указывают на то, что даже комбинация диагностических методов пальцевого ректального исследования, ПСА, ТРУЗИ, f/t-ПСА и ПСА-d не выявляет от 11 % до 29 % РПЖ [96, 97].

Представляет интерес работа, в которой изучалась возможность предсказания результатов повторной биопсии при отрицательной первичной биопсии у пациентов с уровнем ПСА от 4 до 10 нг/мл, используя показатели f/t-, f-ПСА к ПСА-АХТ, t-ПСА к транзиторной зоне, ПСА-AXT к транзиторной зоне. При 96 % чувствительности были определены следующие дискриминационные концентрации: f/t-ПСА - 29%, f-ПСА к ПСА-АХТ - 32%, t-ПСА к транзиторной зоне - 0,18, ПСА-АХТ к транзиторной зоне - 0,16 нг/см . Наиболее значимо снижает количество ненужных биопсий показатель f/t- ПСА на 32%. При повторных биопсиях рак предстательной железы выявлен в 24% [225].

Таким образом, биопсия предстательной железы является завершающим этапом диагностики РПЖ. В настоящее время, в большинстве случаев, выполняется мультифокальная биопсия предстательной железы под ультразвуковым контролем. Количество образцов зависит от объема предстательной железы [78, 84, 102,127,189,198].

С внедрением в клиническую практику трансуретральной электрорезекции (ТУР) предстательной железы большое внимание со стороны исследователей уделяется диагностическим возможностям метода. Некоторые авторы считают, что около 10,0% опухолей предстательной железы досягаемы только для трансуретральной биопсии в связи с тем, что некоторые виды карцином, хотя и редко встречающиеся, развиваются из крупных протоков предстательной железы в пе-риуретральной области [28].

Другие исследователи отрицают возможность применения ТУР с диагностической целью и считают, что полученные при трансуретральной резекции ткани предстательной железы не могут быть обследованы на наличие признаков зло-

качественного роста, так как ткань при этом подвергается коагуляции. У пациентов с отрицательной первичной биопсией диагностическая ценность трансректальной резекции невысока, поэтому авторы не рекомендуют проводить ТУР в диагностических целях [120].

С другой стороны, имеются данные, подтверждающие целесообразность ТУР для выявления рака предстательной железы у больных с растущей концентрацией ПСА и негативной 12-ти точечной биопсией [167].

Резюмируя изложенное, следует отметить, что основным недостатком метода секстантной пункционной биопсии является большое количество ложноотри-цательных результатов. Основным недостатком ТУР биопсии является то, что для анализа, в основном, попадает ткань из центральных отделов железы, а рак, в большинстве случаев, развивается в периферической зоне, в каудальной части. Повышения точности результатов пункционной биопсии, можно добиться проведением расширенного протокола процедуры под контролем ультразвукового сканирования. Это позволяет подвести иглу к зоне измененной эхогенности железы, характерной для злокачественного поражения. Ультразвуковое сканирование, при трансректальной пункционной биопсии, дает возможность контролировать положение иглы по отношению к мочеиспускательному каналу и мочевому пузырю, что снижает процент осложнений. Отсутствие признаков злокачественности в биоптатах первичной биопсии не может исключить клинически подозреваемый рак предстательной железы. В таких случаях верификация диагноза должна основываться на результатах повторных биопсий. Это касается, в основном, высоко-дифференцированных новообразований, при которых гистологический анализ не обеспечивает достаточной точности. Наибольшая достоверность при гистологическом анализе достигается при умеренно- и низкодифференцированных формах рака [22].

В последнее время во всем мире стала общепризнанной теория зональной анатомии предстательной железы 1.Е. МсКеа1 е1 а1., 1981 г. согласно которой в железе выделяют четыре основные зоны. Центральная зона составляет около 20% железистой ткани, она окружает эякуляторные тракты и имеет форму конуса с ос-

нованием, обращенным к основанию предстательной железы, и верхушкой, обращенной к семенному бугорку; ацинусы желез центральной зоны большие, неправильной формы, эпителий низкий кубический с гранулированной цитоплазмой. Периферическая зона составляет более 70% от всего объема железистой ткани; ацинусы желез мелкие, округлой формы, эпителий - высокий, цилиндрический, с негранулированной цитоплазмой. Переходная зона - это два небольших округлых сегмента, составляющих 5% всего железистого объема и расположенных по бокам проксимальной уретры. Передняя фибромускулярная строма является продолжением детрузора и покрывает переднюю часть предстательной железы [195].

Центральная зона устойчива к развитию рака и других заболеваний предстательной железы. В транзиторной зоне развивается, в основном, гиперплазия. Передняя фибромускулярная строма не имеет железистой ткани. Исследования показали, что в периферической зоне развивается большинство злокачественных новообразований предстательной железы [196,197].

В работе Greene et al.,1995 изучалась биологическая активность рака периферической и транзиторной зон. Опухоли периферической зоны имеют большую биологическую активность, часто сочетаются с простатической интраэпителиаль-ной неоплазией, нередко прорастают в семенные пузырьки. Новообразования из транзиторной зоны, выявляемые при трансректальной резекции, менее агрессивны [154].

Необходимость выявления факторов риска рака и диагностики предраковых заболеваний для успешной борьбы со злокачественными новообразованиями очевидна. Однако все попытки вторичной профилактики рака большинства локализаций оказались безуспешными, так как не были четко очерчены границы пред-рака. В полной мере это касается и предстательной железы, к предраку которой многие годы относили железистую гиперплазию, аденоз и атипическую аденома-тозную гиперплазию, базальноклеточную пролиферацию и многие другие изменения [13].

Диспластические изменения протоков и ацинусов предстательной железы были впервые описаны в 1960 году G.E.McNeal, а затем детально охарактеризова-

ны в 1986 году G.E.McNeal [193] и D.G.Bostwick [70]. Подобно дисплазии в других органах, изменения складываются из нарушений клеточного и структурного характера и, в зависимости от их выраженности, позволяют выделить три степени: слабую или легкую (1 степень), умеренную (2 степень) и тяжелую или резко выраженную (3 степень) [193].

Описанные изменения G.E.McNeal и D.G.Bostwick назвали интрадуктальной дисплазией. В дальнейшем выяснилось, что нарушения структуры при дисплазии возникают не только в протоках, но и в ацинусах, причем нередко - синхронно. И тогда D.G.Bostwick и M.K.Brawer (1987) предложили называть подобные морфологические изменения в простате - простатическая интраэпителиальная неопла-зия (ПИН), и, соответственно, степеням дисплазии выделить аналогичные 3 степени ПИН [70]. Между тем, применяющиеся на практике критерии далеко не всегда позволяют провести четкую грань между легкой и умеренной, умеренной и выраженной степенью ПИН. Большинство авторов 1 уровень дисплазии обозначают как группу с низкой степенью ПИН, а 2 и 3 уровень объединяют в группу ПИН высокой степени. ПИН характеризуется пролиферацией секреторного эпителия в просвете желез, степень, которой показывает спектр цитологических изменений, наивысшая выраженность которых неотличима от карциномы. Высокая степень ПИН территориально тесно связана с инвазивной аденокарциномой, особенно в периферической зоне предстательной железы [15,19,27,69,67,70,175].

Ряд исследователей считает, что при ПИН может наблюдаться подъем уровня ПСА, за счет разрежения и частичного исчезновения базальных клеток и усиленной васкуляризации вокруг таких фокусов. ПИН обычно находится в периферической зоне предстательной железы, где она часто мультифокальная и где высокая степень ее нередко сочетается с аденокарциномой [265, 266].

По существу своему ПИН, в целом, расценивается как предрак предстательной железы, особенно в периферической зоне. Обнаружение очагов ПИН высокой степени в биоптатах является маркером высокого риска наличия аденокарциномы, особенно у лиц пожилого и старческого возраста. По данным ряда авторов, про-

веденная в таких случаях простатэктомия позволяет выявить инфильтративную аденокарциному у 59-95% больных [68, 69, 70, 278].

ПИН высокой степени является ранней стадией канцерогенеза, в которой происходит большинство фенотипических и биохимических раковых изменений без инвазии в базальную мембрану ацинуса. Считается, что ПИН высокой степени является предраком предстательной железы. По данным, полученным при биопсии предстательной железы, частота ПИН высокой степени составляет, в среднем, 9% (от 4% до 16%). В США ежегодно выявляется около 115000 ПИН высокой степени [228]. При выявлении данной патологии рекомендуются повторные биопсии каждые три месяца. Лечение ПИН высокой степени имеет клиническую пользу для потенциального снижения возникновения рака предстательной железы, смертности, улучшения качества жизни, отсрочки хирургического лечения [266].

Нарастание признаков клеточной и структурной атипии и нарушение целостности базального слоя приводит к изменениям, которые обозначаются как пре-динвазивный рак (carcinoma in situ). Часть авторов относит эти изменения к ПИН высокой степени, другие к аденокарциноме, которую по системе TNM можно обозначить как TisNoMo [70].

В предстательной железе наблюдается большое разнообразие морфологических типов рака, но большая часть из них приходится на аденокарциному ацинар-ного происхождения [8,13,20,275].

Точный диагноз аденокарциномы предстательной железы основывается на детальном знании ее многочисленных гистологических вариантов и идентификации признаков инвазии, а также на выявлении цитологических изменений, особенно касающихся ядер опухолевых клеток [133, 202]. Другими словами, цитологические черты, в случаях сомнительных структурных нарушений, приобретают решающее значение в установлении диагноза рака предстательной железы.

На протяжении нескольких десятилетий предпринимались многочисленные попытки создать систему морфологического градирования рака предстательной железы, отражающую клиническое поведение опухоли [202]. Наиболее популяр-

ной оказалась система В.Б. С1еа80п, 1974, так как она обеспечивает значимую информацию для выбора клинического ведения больного и оценки прогноза заболевания, а также проста и доступна для повседневного практического применения. В основу ее положено, главным образом, нарушение гистологической структуры опухоли (цитологические изменения при этом, практически, не учитываются), и поэтому определение степени карциномы по Глисону проводится при малых и средних увеличениях микроскопа. Преобладающие по распространенности в препарате степени аденокарциномы обозначаются как основные, имеющие первостепенное значение, а карциноматозные изменения, занимающие меньшую площадь, рассматриваются как второстепенные. Последние должны занимать не менее 5% опухоли. Суммирование степеней "основных" и "второстепенных" опухолевых поражений представляет уровень или сумму Глисона, которая колеблется в диапазоне от 2 (1+1) до 10 (5+5) [152].

Сумма Глисона оказалась чрезвычайно точным прогностическим критерием для определения вероятности развития заболевания, особенно значимым является показатель 7 и более, свидетельствующий о высоком проценте инвазии капсулы предстательной железы, семенных пузырьков и метастатического поражения лимфатических узлов.

Для вычисления ошибки в градации опухоли по данным биопсии необходимо сравнение с результатами, полученными после радикальной простатэктомии. По данным исследования на материале 499 биопсий соответствие в пределах одной суммы по Глисону встречается от 74% до 94% случаев [133].

Сумма Глисона является также наиболее важным фактором для предсказания прогрессирования заболевания после радикальной простатэктомии. По наблюдениям опухоли с показателем Глисона от 8 до 10 имеют плохой прогноз [16].

Дифференциальная диагностика первичной аденокарциномы предстательной железы сложна. Доброкачественные патологические процессы, такие как воспаление, атрофия, метаплазия, гиперплазия и изменения, обусловленные лечебными воздействиями, вторичные опухоли могут симулировать аденокарцино-му предстательной железы различных степеней [20].

1.1.5. Компьютерная и магниторезонансная томография

В последние годы для диагностики объемных образований органов мочеполовой системы широко используется рентгеновская компьютерная томография (КТ) и магниторезонанснаяи томография (МРТ). Согласно данным некоторых исследований, установлена несомненная ценность компьютерной томографии в раннем выявлении метастазов в регионарных лимфатических узлах при раке предстательной железы [98,164]. Однако изолированное применение КТ для диагностики начальных стадий рака нецелесообразно из-за низкой контрастности томограмм предстательной железы. Заслуживает внимания применение для визуализации предстательной железы МРТ. МРТ рекомендуется, когда планируется хирургическое вмешательство пациенту, для уточнения стадии. Благодаря своей высокой разрешающей способности, а также возможности получить изображение в любой из необходимых плоскостей, МРТ в настоящее время признана наиболее точной методикой визуализации предстательной железы и семенных пузырьков, особенно, когда используются эндоректальная катушка и технология фазового набора катушек. Ряд авторов считают, что МРТ дает верные результаты в 95 % случаев [164]. С другой стороны, по мнению ряда авторов, клиническая польза от МРТ и КТ для определения стадии рака предстательной железы ограничена, так как методы имеют низкую чувствительность для определения метастатического определения лимфатических узлов [98]. В работе Tiguert R. et al., 1999 было показано, что размеры лимфатических узлов не коррелируют с их метастатическим поражением. Некоторые исследователи утверждают, что МРТ может использоваться только для определения распространения опухоли за пределы органа. По мнению ряда ученых, последнее достижение радиологии - позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) не дает никакой дополнительной информации для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных изменений предстательной железы из-за низкой чувствительности метода [98,164,203].

1.2. Лечение рака предстательной железы

При планировании лечения ранних стадий РПЖ используется три подхода: активное наблюдение; радикальная простатэктомия; лучевая терапия [23, 213] .

1.2.1. Активное наблюдение

Активное наблюдение является альтернативой лечению у пожилых мужчин, при наличии тяжелых сопутствующих заболеваний. В случае прогрессирования заболевания предполагается начало паллиативного лечения - гормонотерапия. В последнее время выжидательная тактика становится всё более оправданным подходом для мужчин с повышенным уровнем ПСА, выявленным при скрининге, а также при клинически незначимом РПЖ [45]. При активном наблюдении терапия откладывается до обнаружения признаков прогрессирования заболевания на основании результатов регулярных обследований: определение концентрации ПСА, пальцевого исследования и повторных биопсий. У большинства мужчин активное наблюдение приводит к началу терапии в течение 2-3 лет [44, 95,190, 216, 257, 280]. С другой стороны, нередко уровень ПСА остается стабильно низким в течение длительного времени и отсутствуют данные о прогрессировании [242]. Основным преимуществом активного наблюдения является отсутствие побочных эффектов и осложнений, связанных с лечением. До сих пор нерешенным остается вопрос об отборе больных, которым показано активное наблюдение. Epstein J.I. et al., 1995 определили критерии клинически незначимого РПЖ: не определяемый при пальцевом исследовании; плотность ПСА менее 0,15; при гистологическом исследовании менее 3 образцов и не более 50% злокачественного поражения в них; показатель Глисона менее 7 [108]. Использование данных критериев позволило авторам правильно определить 74% клинически незначимых наблюдений. Данные показатели можно использовать в клинической практике.

1.2.2. Радикальная простатэктомия

По данным многочисленных исследований общепризнанным стандартом лечения локализованного РПЖ является радикальная простатэктомия [21, 59, 104, 107,188].

В настоящее время РПЭ выполняется позадилонным и промежностным доступом, лапароскопически и роботоассистировано. Клинические результаты различных методов сопоставимы, при этом количество осложнений и кровопотеря при лапароскопических доступах меньше [198,300,303].

Стадия РПЖ Т1а определяется как опухоль, обнаруженная случайно при гистологическом исследовании, составляющая 5% или менее резецированной ткани предстательной железы (трансуретральная резекция предстательной железы - ТУР - или открытая аденомэктомия). При стадии Tib РПЖ поражено больше 5% ткани. Несмотря на то, что риск прогрессирования нелеченого РПЖ стадии Т1а через 5 лет составляет только 5%, такой рак может прогрессировать в 50% случаев через 10-13 лет. Таким образом, у молодых пациентов с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет и более, заболевание имеет реальный шанс прогрессирования. Также можно предложить выполнение РПЭ, если показатель по шкале Глисона составляет больше 6. В то же время, у большинства пациентов с опухолями стадии Tib прогрессирование заболевания ожидается через 5 лет, и, в этом случае, часто оправдано агрессивное лечение. Клинически не проявляющаяся опухоль, выявленная при биопсии, выполненной в связи с повышенным уровнем ПСА (стадия Tic), стала наиболее распространенным видом РПЖ. В большинстве сообщений обращает на себя внимание на тот факт, что опухоли стадии Tic, в большинстве своем, клинически значимы и не должны оставаться без лечения, так как до 30% опухолей клинической стадии Tic, при послеоперационном патоморфологическом исследовании, представляет собой местно-распространенный процесс [166]. Доля клинически незначимых опухолей колеблется между 11% и 16% [134, 240]. Основной проблемой является выявление тех опухолей, при которых нет необходимости в выполнении РПЭ. Данные биопсии и индекс свободного ПСА помогают в прогнозировании незначимого заболевания.

Таблицы Рагйп также могут быть весьма полезными для лучшего отбора пациентов, требующих хирургического лечения, поскольку они предоставляют возможность оценить вероятность той или иной окончательной патоморфологической стадии [100]. Пациентам со стадией Т2а, с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет, должна быть предложена РПЭ, хотя у 35-55 % из них прогрессирование заболевания будет выявлено только через пять лет. Согласно эмпирическому правилу расширенная лимфаденэктомия не является необходимой при локализованном РПЖ с низким риском, так как риск наличия позитивных лимфатических узлов не превышает 7 %. Ограниченную лимфодиссекцию более проводить не рекомендуется, так как можно не удалить, по крайней мере, половину пораженных лимфатических узлов [299].

Широкое применение ПСА-диагностики привело к значительной миграции стадии. В настоящее время клинически локализованное заболевание диагностируют у 90 % мужчин. Несмотря на тенденцию к преобладанию РПЖ низкого риска, 20-35 % пациентов с впервые диагностированным РПЖ все еще относят к группе высокого риска на основании уровня ПСА больше 20 нг/мл или диффе-ренцировки больше 8 баллов по шкале Глисона или клинически местной распространенности процесса [105]. Консенсуса относительно оптимального лечения мужчин с РПЖ высокого риска в настоящее время не достигнуто. Рак стадии ТЗа определяется как опухоль, инвазирующая капсулу предстательной железы. В прошлом местно-распространенный РПЖ наблюдался приблизительно в 40 % всех диагностированных опухолей. Эти цифры сейчас ниже, хотя выбор метода лечения заболевания на данной стадии остается спорным. Хирургическое лечение РПЖ в ТЗ стадии традиционно считалось нежелательным, в основном из-за повышенного риска выявления позитивного хирургического края и метастазов в лимфатические узлы [163]. Таким образом, 56-78% пациентам, изначально получившим хирургическое лечение, в последующем требуется проведение лучевой терапии (адъювантной, либо спасительной) или гормональной терапии [213, 242].

После РПЭ локализованного РПЖ 10-летняя безрецидивная выживаемость составляет 80-85% [183, 207, 234]. Показатель общей выживаемости достигает

90% [47]. Прогноз при выполнении радикальной проетатэктомии уточняется после гистологического исследования семенных пузырьков, распространения опухоли за пределы предстательной железы, состояния хирургического края резекции и наличия метастазов в лимфатических узлах [60,94,224,180].

РПЭ сопряжена с риском развития ряда осложнений. Так, кровотечение во время операции, в среднем, составляет 500-800 мл, повреждения толстой кишки отмечается в 2-3%, мочеточника - 0,1-1%. Интраоперационная смертность может достигать 0,1-0,5%. Наибольшее значение имеет повреждение сфинктерного аппарата и нервов полового члена, что приводит соответственно к недержанию мочи и импотенции. Импотенция отмечается у 30-95% пациентов, недержание мочи - до 30%. Частота развития осложнений во многом зависит от опыта хирурга. В последние годы всё большее распространение получает лапароскопическая про-статэктомия, а также роботоассистированная простатэктомия. Оба подхода нуждаются в дальнейшем исследовании для определения их места в современной терапии РПЖ [53,140].

1.2.3. Дистанционная лучевая терапия

Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) - один из ведущих методов консервативного лечения больных РПЖ [1, 118]. При локализованном РПЖ она конкурирует с радикальной простатэктомией. Несмотря на то, что ДЛТ при локализованном раке проводится прогностически наиболее неблагоприятному контингенту больных, показатели выживаемости после РПЭ, БТ и ДЛТ сравнимы. Кроме этого, по качеству последующей жизни, учитывая послеоперационные осложнения, многие специалисты и пациенты отдают предпочтение ЛТ. В комбинированном лечении местнораспространенного РПЖ, учитывая нецелесообразность РПЭ и неизбежное развитие вторичной гормонорезистентности во время гормонотерапии (ГТ), ДЛТ занимает одну из ключевых позиций. Стандартом лечения диссе-минированного РПЖ в настоящее время считается ГТ [208, 194]. При стадиях опухолевого процесса Т4 и N+M0 ДЛТ не является стандартным видом лечения, а при М+ обычно назначается для симптоматического лечения. Пятилетняя выжи-

ваемость у больных ранними формами рака после ЛТ составляет 75-95%, а 10-летняя достигает 55-90%, что, практически, соответствует специфической выживаемости после РПЭ [21]. Следует учесть, что выживаемость больных локализованным РПЖ в большей степени зависит от степени злокачественности опухоли, чем от метода лечения. При локализованной опухоли и ожидаемой продолжительности жизни более 10 лет методом выбора является РПЭ, а при ожидаемой выживаемости больного менее 10 лет - ЛТ. Для радикального лечения РПЖ в настоящее время применяются три вида ЛТ - дистанционная (конвенциальная, конформная, модулированная по интенсивности-ЛТМИ), внутритканевая (БТ) и со-четанная (сочетание ДЛТ и БТ). При точно установленной локализованной стадии заболевания возможно облучение только первичной опухоли, особенно у больных, отягощенных серьезной сопутствующей патологией. Вопрос о лучевом воздействии на регионарные зоны метастазирования при ранних стадиях заболевания до сих пор обсуждается в литературе. Возможность субклинического микроскопического поражения регионарных внутритазовых лимфатических узлов даже в стадии локального процесса ставит радиологов перед выбором рациональных объемов облучения. Так, частота обнаружения лимфогенных метастазов при стадии Т1 составляет 2%, а при стадии Т2 метастазы выявляются уже в 30% случаев [50, 174]. Основными независимыми прогностическими факторами у больных локализованным РПЖ являются уровень ПСА и показатель Глисона [100]. Рагйп А. XV. е1 а1., 1997 показали, что при уровне ПСА меньше 2,8 нг/мл и Глисоне меньше 4 частота поражения регионарных лимфатических узлов не превышает 1%, а при значении ПСА больше 40 нг/мл и сумме Глисона больше 8, метастазы в лимфатические узлы таза и инвазия опухоли в семенные пузырьки определяются у 60 % пациентов [100]. В связи с этим большинство радиологов даже при ранних стадиях опухолевого процесса включают в зону облучения регионарные внутри-тазовые лимфатические узлы при уровне ПСА больше 20 нг/мл и ПГ больше 6. С целью оценки риска метастатического поражения регионарного лимфатического аппарата на основании уровня ПСА, клинической стадии и показателя Глисона А.\¥.РагНп et а1., 1997 предложили таблицы и номограммы для определения риска

поражения лимфатических узлов [100]. Риск поражения метастазами лимфатических узлов считается высоким, если рассчитанный показатель больше 15%. Не менее важными характеристиками эффективности JIT являются частота локальных рецидивов и отдаленных метастазов. Так, у больных с Т1 за 10-летний период наблюдения частота локальных рецидивов составила 20%, при Т2 - 24%, при ТЗ -40%, а отдаленные метастазы выявлялись, в среднем, у 20% пациентов с Т1-2 и у 40% с ТЗ. В этом случае решающее значение имеют такие прогностические факторы, как степень дифференцировки опухоли и уровень ПСА до лечения [191].

Увеличение суммарной дозы облучения (СОД) уменьшает вероятность появления местных рецидивов. Однако эскалация радиационной дозы выше 70 Гр с использованием традиционного двухмерного дозиметрического планирования и стандартной техники конвенциального облучения приводит к неприемлемому повышению частоты местных лучевых повреждений. Существенным шагом в развитии JIT стало внедрение в клиническую практику трехмерного (3D) дозиметрического планирования, дистанционного конформного облучения и ЛТМИ при которых клинический объем облучения соответствует форме облучаемой опухоли. Использование ЗО-планирования и конформного облучения значительно повышают возможность создания более высокого градиента дозы на границе опухоль -нормальная ткань, а ЛТМИ в некоторых клинических ситуациях позволяет создать еще более благоприятное дозное распределение по сравнению с конформной радиотерапией [1]. При конформном облучении дозное распределение считается неблагоприятным, если более 20% объема прямой кишки или 30% мочевого пузыря включается в 95% изо дозу. Уменьшение объема облучения позволяет значительно снизить лучевую нагрузку на эти «критические» органы, а, следовательно, снизить частоту радиационных осложнений. EAU в своих последних рекомендациях определила, что СОД на простату должна быть не менее 72 Гр при низком и промежуточном риске и 78 Гр при высоком риске прогрессирования. Следует отметить, что ЗБ-конформная радиотерапия и ЛТМИ основаны на использовании новейшей дорогостоящей диагностической, симуляторной, радиотерапевтической, фиксирующей техники, систем лазерного контроля подготовки к облуче-

нию, ЗБ-дозиметрического планирования, верификации во время каждого сеанса облучения и многого другого. Это приводит к удорожанию JIT в 4-5 раз; ЛТМИ-технологии еще больше увеличивают стоимость ДЛТ. В связи с этим, некоторые авторы подвергают сомнению использование сложного и дорогого оборудования для ЛТ, когда перспективы для улучшения выживаемости и качества жизни, в лучшем случае, низкие. ДЛТ у больных местнораспространенным РПЖ является в настоящее время одним из ведущих методов лечения [1, 118]. Выбор оптимального объема облучения остается предметом дискуссии. Однако учитывая высокую вероятность наличия микрометастазов в тазовых лимфатических узлах, большинство онкологов склоняются к необходимости включения в зону облучения регионарного лимфатического аппарата [1]. Локорегионарное облучение больных местнораспространенным РПЖ по сравнению с ДЛТ обеспечивает лучшие результаты лечения только на простату. Так, пятилетняя выживаемость после ДЛТ предстательной железы и тазовых лимфатических узлов составила 72% по сравнению с 40% в группе локального облучения предстательной железы [1].

ДЛТ проводится на линейном ускорителе, лечение проводится амбулатор-но. Курс облучения составляет 6-8 недель. После ДЛТ также возможны поздние рецидивы, связанные с неполным разрушением опухолевой ткани. Вследствие всего этого результаты лечения при наблюдении более 10 лет хуже, чем после РПЭ. Возможные лучевые осложнения включают в себя развитие цистита, ректи-та, стриктуры мочеиспускательного канала и импотенцию. По данным отечественных ученых острый цистит, ректит и энтероколит во время лучевой терапии развивается у 26,7%, 28,6%, 7,6% пациентов, соответственно [1]. При этом переход в хронический цистит наблюдаелся у 20%, ректит — у 21% пациентов. Стриктуры уретры были отмечены у 9,5%, тяжелое недержание мочи наблюдалось у 2,9% пациентов. В целом, острые осложения развиваются в AI,6% наблюдений, а хронические - в 37,1% [1].

В публикациях[75, 282] представлены данные, показывающие увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости после ЛТМИ до 98%), 85%) и 70% у пациентов с низким, умеренным и высоким риском прогрессии.

По мнению ряда исследователей, протонная лучевая терапия эффективна при лечении РПЖ. Одно исследование показало явные преимущества использования протонов по сравнения с традиционной ДЛТ [244]. Тем не менее, требуется проведение рандомизированных исследований для определения преимуществ фотонной ЛТ перед ДЛТ.

1.2.4. Гормонотерапия

По мнению многих исследователей ГТ демонстрирует паллиативный эффект у больных метастатическим РПЖ, при этом пациентам с локализованным РПЖ она не показана [191, 194, 239]. Гормональная абляция достигается двумя способами: билатеральная орхиэктомия или максимальная андрогеновая блокада (введение лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона совместно с антиандро-генами) [30, 248]. Билатеральная орхиэктомия часто применяется для лечения метастатического РПЖ. При орхиэктомии достигается гипогонадный статус у пациентов, при котором в крови циркулирует лишь небольшое количество тестостерона, это носит название кастрационного уровня тестостерона. Стандартным каст-рационным уровнем считается концентрация тестостерона меньше 20 нг/мл [119]. Назначение аналогов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (гозерелин, бузерелин, лейпрорелин, трипторелин) является самым распространенным видом ГТ [73]. В противоположность аналогам лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона антагонисты рилизинг-гормона (абареликс, дегареликс) приводят к немедленному снижению секреции половых гормонов, без развития феномена вспышки [194,208]. Несмотря на то, что данная группа препаратов является привлекательной в использовании, не доказано их преимуществ по сравнению с аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона [36, 181]. Антиандрогены конкурируют с тестостероном и тестостероном дигидротестостероном за андроге-новые рецепторы в клетках ПЖ и РПЖ, что приводит к ингибированию их роста и апоптозу [50]. Данные препараты делятся на стероидные (ципротерон, мегестрол) и нестероидные (нилутамид, флутамид и бикалутамид) [174].

ГТ не вызывает полную гибель опухолевых клеток, что приводит к прогрес-сированию заболевания и развитию гормонорефрактерного РПЖ. После начала гормонального лечения у 80-85 % пациентов развивается гормонорезистентность через 12-24 месяца [258]. Гормональная терапия второй и третьей линий, химиотерапия эффективна в 15-20 % случаев, что не приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов с РПЖ, обладая, при этом, существенными побочными эффектами [41,101,191, 239, 271].

1.2.5. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук

Впервые высокоинтенсивный сфокусированный ультразвук для разрушения тканей был применен в первой половине XX века. Первая фокусированная ультразвуковая абляция была проведена в 1940 г. [35]. Frank Fry et al., 1954 [148, 149] успешно разрушили мелкий очаг в человеческом мозге без повреждения здоровых тканей в 1950 году у пациента с болезнью Паркинсона. Позднее были опубликованы работы по применению ультразвуковой абляции в нейрохирургии [55,178,179,301], но распространение метода ограничивалось отсутствием технологий визуализации и необходимостью проведения краниотомии. В 1956 году советский ученый А.К.Буров впервые предположил, что ультразвуковая абляция может быть использована при лечении злокачественных опухолей [74], что пристально изучалась в последующем [82, 227, 272]. В основе HIFU терапии лежит ультразвуковое воздействие на ткань ПЖ, приводящее к термическому и механическому повреждению и деструкции клеток, посредством достижения коагуляци-онного некроза в зоне воздействия. Однако использование данной технологии в клинической практике лимитировалось недостаточным качеством изображения для фокусировки. Ультразвук и магнитно-резонансная томография решили эту проблему и позволили проводить лечение с высокой точностью, в реальном масштабе времени. Поэтому в последнее десятилетие ультразвуковая абляция широко применяется как во время хирургических операций, так и экстракорпорально -для разрушения новообразований без повреждения кожи [190]. В настоящее время ультразвуковая абляция широко используется в клинической практике только при

раке предстательной железы. Многочисленные клинические исследования, проводимые во многих странах мира, существенно расширяют возможности использования HIFU технологии для лечения различных доброкачественных и злокачественных опухолей, таких как рак почки, молочной железы, печени, узлы щитовидной железы и фибромиомы матки [17, 92, 116]. Стремительное развитие медицинской техники позволяет предположить, что ультразвуковая абляция займет ведущее место в неинвазивном лечении новообразований [52, 114, 115, 142, 161]. По мнению ряда исследователей, ультразвуковая абляция не только разрушает злокачественную опухоль, но и стимулирует противоопухолевый иммунный ответ, который позволяет улучшить результаты лечения [41, 171].

При воздействии ультразвука на ткани возникают следующие эффекты: механический, термический и кавитация. Термическое воздействие обусловлено поглощением ультразвуковой энергии тканями, которая переходит в тепловую [35]. Ультразвуковая энергия вызывает коагуляционный некроз вследствие повышения температуры в зоне фокуса до 100 °С. При этом окружающие ткани остаются неповрежденными. При планировании лечения в зону абляции включается все новообразование. Абляция происходит в импульсном режиме, автоматически послойно перемещая лечебный зонд. Лечение происходит экстракорпорально, то есть является неинвазивным, однократным и его можно проводить в амбулаторном режиме. К несомненным достоинствам ультразвуковой абляции относится незначительное количество побочных эффектов и осложнений после лечения, короткий период госпитализации и реабилитации [81, 111, 110, 141, 145, 171, 177, 168, 285, 290].

Ультразвуковая абляция предстательной железы была впервые применена для лечения доброкачественной гиперплазии в 1989 году [159]. Позднее метод проходил клинические испытания для лечения РПЖ (первое клиническое исследование было проведено в 1993 году A.Gele) и получил европейский сертификат. В Европе на сегодняшний день этим методом пролечено более 28000 больных раком предстательной железы в 225 клиниках. Локальный контроль и безрецидивная выживаемость при HIFU были сопоставимы с пациентами после ДЛТ. При

этом количество наблюдаемых побочных эффектов при HIFU терапии отмечалось значительно реже. По мнению большинства исследователей, ультразвуковую абляцию следует выполнять у пациентов с локализованным РПЖ, при местнорас-пространенном РПЖ в сочетании с гормональной терапией и ДЛТ, при местном рецидиве после РПЭ и ДЛТ [31, 91]. Ультразвуковая абляция противопоказана пациентам с толщиной стенки прямой кишки более 5 мм после лучевой терапии, при наличии ректоуретральных свищей, в случае прорастания опухолью стенки прямой кишки [294].

После ультразвуковой абляции в предстательной железе развивается коагу-ляционный некроз, который со временем замещается фиброзной тканью. Опубликованы данные исследования, в котором определяли эффективность ультразвуковой абляции. После проведения HIFU терапии через 2 недели пациентам выполнили РПЭ. При гистологическом исследовании определялась четкая граница между областями, подвергнутыми HIFU и находившимися за пределами зоны лечения. При этом в пролеченной ткани выявлялся тотальный некроз [126].

Эффективность ультразвуковой абляции оценивалась многими авторами. В 1995 г. Madersbacher S. et al. опубликовали результаты о первых успешных результатах лечения РПЖ при помощи ультразвуковой абляции [128]. По мере накопления клинического опыта, эффективность возрастала и, по данным последних исследований, достигает 85-90 % [2, 12, 64, 88, 160, 177, 284, 295]. По данным многоцентрового исследования, негативные результаты биопсии после ультразвуковой абляции были получены у 87,2% пациентов. При этом в соответствии с группами риска отрицательные результаты определялись у 92,1% больных группы низкого, у 86,4% - умеренного и у 82,1 % - высокого риска, соответственно [263].

Безрецидивная выживаемость оценивалась в другом европейском исследовании с длительным сроком наблюдения. Пациенты не являлись кандидатами для выполнения РПЭ. Пятилетняя безрецидивная выживаемость, в соответствии с группами риска, составила 85,4% у пациентов с низким риском, 61,3% в группе высокого риска прогрессии [252].

Были представлены результаты ультразвуковой абляции пациентов с локализованным раком предстательной железы низкого и умеренного риска прогрессии. В исследование включены пациенты с уровнем ПСА меньше 15 нг/мл и суммой Глисона - меньше 7. Средний срок наблюдения составил 22,5 (4-62) месяца. После ультразвуковой абляции негативные результаты биопсии определялись у 93,4% больных. Средний минимальный уровень ПСА составил 0,07 нг/мл, средняя концентрация ПСА 0,15 нг/мл сохранялась, в среднем, в течение 22 месяцев. Несмотря на то, что удовлетворительная безрецидивная выживаемость достигнута в группах низкого и умеренного риска, авторы полагают, что ультразвуковая абляция должна быть частью комбинированного лечения в группе высокого риска [63].

В 2007 году были опубликованы результаты международного многоцентрового исследования с 8-летним периодом наблюдения. В этой работе продемонстрировано, что в группе пациентов с локализованным раком, с низким и умеренным риском прогрессии, общая выживаемость после ультразвуковой абляции составляет 83 %, канцероспецифическая выживаемость - 98 %; процент отрицательных биопсий - 86,4 %. Авторы сообщают о канцероспецифической выживаемости в 79 % случаев за весь 8-летний период наблюдений [187]. Результаты вполне сопоставимы с результатами долгосрочных наблюдений после радикальной простатэктомии или дистанционной лучевой терапии. Так, в группе пациентов с высоким риском рецидива 10-летняя выживаемость после радикальной простатэктомии без клинических проявлений болезни составила 58 %; 8-летняя выживаемость после дистанционной лучевой терапии - 74,5 % [246].

После HIFU терапии надир ПСА достигает низких значений. В большинстве случаев это происходит спустя 3-4 месяца после лечения. Во многих исследованиях продемонстрировано, что надир ПСА позволяет прогнозировать возможность рецидива или генерализации опухолевого процесса. Lee Н.М. et al., 2006 г. [177] рекомендуют тщательное послеоперационное наблюдение пациентов с уровнем ПСА более 0,5нг/мл. Минимальный уровень ПСА (выше 0,2нг/мл) связан с четырёхкратным повышением риска возможного рецидива.

Ультразвуковая абляция локализованного РПЖ, согласно последним данным, показывает хорошие результаты лечения. Так, общий процент отрицательных биопсий после лечения методом HIFU у больных локализованных форм РПЖ составляет более 75% [11, 88,106, 147,155,160,160, 270, 281, 283, 284, 288].

Считается, что пациенты со значительным риском распространения опухоли за капсулу в меньшей степени подходят для HIFU-терапии. Это связано с трудностями разрушения ткани опухоли, расположенной вне капсулы. Вероятность наличия внекапсульного роста может оцениваться при помощи ТРУЗИ и МРТ [38], таблицой Партина [100]. В настоящее время проводятся клинические испытания применения HIFU терапии при местнораспространенном РПЖ. Ficarra V. et al., 2006 г. было показано, что сочетание HIFU-терапии и ГТ приводит к 77% отрицательных биопсий через 12 месяцев после лечения [262]. В качестве онкологических конечных точек были выбраны положительные результаты биопсии предстательной железы спустя 6 месяцев после вмешательства и уровень общего ПСА более 0,3 нг/мл. Спустя год наблюдения онкологические результаты были весьма обнадёживающими: процент положительных биопсий оказался равным 23, а уровень ПСА превышал 0,3 нг/мл только у 10% больных из группы высокого риска. Тем не менее, следует учитывать, что эти результаты являются предварительными, необходимо дальнейшее изучение на большей группе больных в течение длительного времени.

В ряде работ отмечается, что ультразвуковая абляция эффективна при лечении местных рецидивов после РПЭ и ДЛТ. В исследованиях приводятся данные о 64-87%) результативности HIFU-терапии у пациентов с местным рецидивом РПЖ [102, 243, 289].

По мнению большинства исследователей ультразвуковая абляция сопровождается небольшим количеством осложнений и побочных эффектов. По данным Европейского многоцентрового исследования [88], инфекция нижних мочевыво-дящих путей, требующия назначения антибактериальной терапии, отмечалась у 13%) пациентов. В исследовании Gelet A. et al., 2004 г. данное осложнение отмечалось у 1,4%) из 138 пациентов [132]. Воспаление мочевыводящих путей, недержа-

ние мочи, императивные позывы, орхиэпидидимиты, уретриты, простатиты, дискомфорт в области промежности составили до 20% всех жалоб пациентов в исследовании Б. Тиго1Ге1 а1., 2003 г. [160].

Образование уретроректальных свищей является одним из самых серьёзных осложнений после ЮТи-терапии. В Европейском многоцентровом исследовании 2003 г. его развитие было отмечено у 5 пациентов. При первичном лечении локализованных форм РПЖ риск образования свищей сведён к минимуму (с помощью специальных автоматических систем постоянного контроля расстояния между датчиком и стенкой прямой кишки и температуры). Вероятность развития свищей сохраняется при использовании НШи-терапии после лучевой терапии. Лечение данного осложнения, по мнению ряда авторов, состояло в дренировании мочевого пузыря, деривации мочи и кала на 3-6 месяцев [162]. Повреждение стенки прямой кишки с образованием ректоуретральной фистулы имело место у 9 пациентов, которым повторный сеанс НШи-терапии проводился в сроки от 2 до 4 месяцев после первого [88].

Недержание мочи 1-П степени по данным Европейского многоцентрового исследования встречалось в 10,6% и 2,5% случаев, соответственно [88]. При этом было показано, что недержание носило кратковременный характер (3-6 месяцев) и купировалось консервативной терапией.

Для уменьшения количества осложнений после ультразвуковой абляции рядом авторов предложено предварительно проводить ТУР предстательной железы [91, 181]. Опубликованы результаты лечения больных с локализованным раком предстательной железы, которым одномоментно выполнили ТУР и ультразвуковую абляцию. Через 6 месяцев отрицательные результаты биопсии выявлены у 80% пациентов, уровень ПСА составил 0,9 нг/мл. По мнению исследователей, со-четанное применение методов значительно снижает риск возникновения побочных эффектов [283].

Это мнение подтверждает и другое исследование, в котором приведен анализ результатов комбинированного лечения, включивший 271 больного с локализованным РПЖ. В данной серии наблюдений 96 пациентов подверглись только

ультразвуковой абляции, 175 получали комбинированное лечение, включавшее дополнительно ТУР. Гистологические результаты в когортах были одинаковы: негативные результаты биопсии после лечения получены у 87,7% пациентов в первой и у 81,6% больных во второй группе (разница результатов недостоверна). Медиана минимального значения ПСА в обеих группах равна 0,0 нг/мл. Средняя продолжительность установки цистостомического дренажа составила 40 дней после HIFU и 7 дней после HIFU в сочетании с ТУР предстательной железы. Данное исследование продемонстрировало значительное снижение осложнений при комбинации методов [88].

Комбинированная ультразвуковой абляции с ТУР имеет небольшое количество осложнений. Наиболее часто встречаются: стрессовое недержание мочи I-II (5-15%) степени и стриктура уретры (5-15%). Тяжелое недержание мочи и урет-роректальные свищи в настоящее время регистрируются редко. Частота сохранения потенции зависит от выбранной технологии лечения. При нервосберегающей методике потенция сохраняется в 80% [85,162].

Частота осложнений после ультразвуковой абляции увеличивается при её использовании после ДЛТ [91].

Критерии оценки эффективности ультразвуковой абляции в настоящее время обсуждаются. В большинстве работ эффективность лечения определяется уровнем падения ПСА и биопсией предстательной железы [12, 63]. При этом биохимический рецидив определялся по различным критериям: ASTRO, EAU, штут-гардскому консенсусу. Большинство авторов в настоящее время оценивают эффективность HIFU-терапии по уровню ПСА и результатам биопсии предстательной железы с морфологическим исследованием полученной ткани предстательной железы [25, 54].

По мнению ряда исследователей [14, 63, 64] уровень ПСА равный 1 нг/мл является показателем эффективности лечения. В большинстве работ в качестве критерия рецидива после HIFU - терапии используют критерий ASTRO: прирост ПСА на 2 и более нг/мл по сравнению с надир после лечения [117]. Такой подход использовался в работах Chaussy С., Thuroff S., 2003 г. [88] и Uchida T. et al.,

2006 г. [295]. Другие авторы рекомендуют сочетанное использование критериев ASTRO [106, 177].

По данным Poissonnier L. et al., 2007 г. [106], вероятность развития рецидива зависит от первоначального уровня ПСА: отсутствие рецидива наблюдается в 90% случаев при уровне ПСА меньше 4 нг/мл; 57% при ПСА от 4,1 до 10 нг/мл и 61% при ПСА больше 10,5 нг/мл.

Важным критерием вероятности возникновения рецидива является уровень надир после HIFU терапии [290]. По данным Ganzer R. et al.. 2007 г. [238], надир ПСА является значимым прогностическим фактором риска возникновения рецидива. В работе было показано, что среднее время достижения надир ПСА составило 6,4 месяца. Минимальное значение ПСА у пациентов распределилось следующим образом: не превышало 0,2 нг/мл в 64% случаев, находилось в пределах 0,2-1 нг/мл в 22,3%) наблюдений и было более 1 нг/мл у 13,6% пациентов. Частота рецидива в этих группах составила 4,5%, 30,4% и 100%, соответственно.

По мнению многих авторов, биопсия предстательной железы остаётся основным методом подтверждения наличия местного рецидива РПЖ после HIFU терапии. Для диагностики местных рецидивов РПЖ после HIFU-терапии используются ТРУЗИ, МРТ, ПЭТ. По мнению ряда авторов, их диагностические возможности ограничены обнаружением очагов для выполнения прицельной биопсии [32, 54, 64, 106, 155,177, 204, 207, 274, 287].

1.2.6. Брахитерапия

Внутритканевая лучевая терапия (брахитерапия) для лечения РПЖ впервые применена Pasteau в 1911 году. Ученый использовал радиоактивный радий, который вводил через уретральный катетер [218]. Однако лечение сопровождалось значительными осложнениями. При этом не удавалось достичь равномерного распределения дозы на предстательную железу. Развитие медицинской техники позволило решить эти проблемы. На сегодняшний день брахитерапия применяет-

т125 DJ 103

ся в виде постоянной имплантации источников низкои мощности дозы -1 , га ,

192

или временного внедрения источников высокой мощности - Ir [296]. Брахитера-

пия РПЖ позволяет существенно увеличить дозы облучения, что делает ее распространенной методикой лечения локализованных форм РПЖ. Успехи брахите-рапии послужили толчком к широкому клиническому применению этого метода, особенно в последние пятнадцать лет, сделав эту методику лидирующей среди лучевых методов лечения [10, 216].

Брахитерапия является радикальным методом лечения и применяется у пациентов локализованным РПЖ с низким риском прогрессии. Необходимыми ус-

о

ловиями для проведения БТ является объем предстательной железы <50 см , отсутствие инфравезикальной обструкции и отсутствие операций на предстательной железе в анамнезе [51, 176]. В основном брахитерапия осуществляется под ульт-развукововой навигацией. С помощью БТ удается увеличить дозу облучения в опухоли до 140-160 Гр. При этом лучевая нагрузка на прямую кишку не превышает 2-5%, на уретру 15-20%. БТ легко переносится пациентами, может проводиться амбулаторно, уретральный катетер удаляется через 2-3 дня [187, 206, 267].

В настоящее время результаты БТ не уступают по клинической эффективности РПЭ, безрецидивная 10-летняя выживаемость достигает 75-85% [34, 133, 184]. Побочные эффекты и осложнения после БТ наблюдаются у небольшого количества пациентов. Наиболее часто отмечаются дизурические расстройства (2025%), нарушение мочеиспускания (5-10%), лучевой ректит (1-4%), недержание мочи (0-1%). У пациентов, которым выполнялась предварительная ТУР, недержание мочи достигало 50% [62, 65, 144, 173, 192, 256, 270, 273]. БТ позволяет сохранить потенцию у 55-86% пациентов, что является немаловажной причиной выбора этого метода лечения [103, 199, 268].

Результаты последних исследований продемонстрировали, что БТ является эффективным методом лечения локализованного РПЖ [10, 216]. Для местнорас-пространенного РПЖ брахитерапию в качестве монотерапии, применять не рекомендуется из-за худших, по сравнению с хирургическим лечением, показателей выживаемости [269].

Таким образом, увеличение больных раком предстательной железы, особенно в пожилом возрасте, диктует необходимость развития и совершенствования альтернативных методов лечения. В настоящее время

представляется очевидным значение малоинвазивных методов лечения РПЖ, таких как ультразвуковая абляция и брахитерапия, при этом ультразвуковая абляция и брахитерпия обладают высокой клинической эффективностью, имеют меньший риск для жизни пациентов с сопутствующими заболеваниями и незначительное количество осложнений.

Наряду с этим нет единого мнения о возможности применения данных методик у больных РПЖ с различной распространенностью опухоли, не разработаны четкие показания и противопоказания к применению этих технологий. Показания к применению НШи-терапии на наш взгляд, могут быть значительно расширены. Требуют уточнения данные по общей и безрецидивной выживаемости при длительных сроках наблюдения. Не оценивалась эффективность сочетания гормональной терапии с ультразвуковой абляцией у пациентов высокого риска прогрессии. Нет результатов лечения больных местнораспространенными формами РПЖ и больных с распространенным процессом, когда ультразвуковая абляция применяется как местная адъювантная терапия. До сих пор продолжается обсуждение вопроса о стандартах послеоперационного наблюдения и сроках контрольных биопсий. Не разработан протокол наблюдения после ультразвуковой абляции. Проблема профилактики возможных осложнений после ультразвуковой абляции и брахитерапии остается до конца нерешенной. Уточнение ответов на эти вопросы позволит улучшить результаты лечения, а, следовательно, и прогноз у больных РПЖ.

2. КЛИНИЧЕСКИЕ НАБЛЮДЕНИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2Л. Этика исследования

Исследование было одобрено этическим комитетом Самарского областного клинического онкологического диспансера (СОКОД). От всех больных было получено информированное согласие на проведение исследования. В ретроспективный анализ были включены результаты лечения 485 больных РПЖ, получивших лечение в 2007- 2009 годах в СОКОД. Из них 325 пациентам выполнена ультразвуковая абляция, 68 - брахитерапия. Контрольную группу составили 92 пациента, получивших курс ДЛТ по радикальной программе (72-76 Гр). Средний возраст по группам составил 70±6,5 лет, 67,2±8,9 лет, 68,4±6,5 лет соответственно.

2.2. Методы клинических и лабораторных исследований

Клинический анализ крови и общий анализ мочи выполнялись на автоматических анализаторах "Beckman Coulter НМХ"(США) и Clinitek ("Bayer",США), микроскопический анализ проводился при помощи автоматической системы ури-ноанализа IQ200 (IRIS DIAGNOSTIC, США). Биохимические исследования сыворотки крови выполнялось на автоанализаторе "Спектрум"("АЬЬоГ,США). Концентрации свободного и общего ПСА определяли иммуноферментным методом на автоматизированном анализаторе Cobas Core с использованием тест-систем Cobas Core PSA Total EIA и Cobas Core PSA Free EIA (Hoffman la Roche, Швейцария).

2.3. Методы инструментальных исследований

Всем пациентам было проведено трансректальное ультразвуковое исследование в режиме серой шкалы, цветового и энергетического допплеровского картирования, выполнена прицельная и мультифокальная трансректальная биопсия предстательной железы под ультразвуковым контролем с помощью биопсийного пистолета.

Трансабдоминальное и трансректальное УЗИ проводились на цифровых ультразвуковых аппаратах iU22(Philips, США) Logiq 9 (GE, США) датчиками 3,5 MHz и трансректальными датчиками 7,5 MHz. Осмотр проводился в положении лежа на левом боку с приведенными к животу ногами, согнутыми в коленных и тазобедренных суставах. С помощью трансректальных датчиков получали изображения предстательной железы, семенных пузырьков и семявыводящих протоков. Для вычисления объема предстательной железы определяли следующие размеры: краниокаудальный (СС) и переднезадний (АР) на уровне максимальных размеров предстательной железы. Поперечный размер (W) измерялся в поперечной плоскости на уровне максимального диаметра. Объем ПЖ рассчитывался по формуле для удлиненного эллипса: V= 0,52 х СС х АР х W в см3. Из-за большой вариабельности размеров семенных пузырьков первостепенное значение придавалось их симметрии. Для эхографического анализа предстательной железы мы придерживались концепции зональной анатомии, установленной J.E.McNeil, 1981. Трансректальное ультразвуковое исследование включало серую шкалу, цветовое и энергетическое допплеровское картирование. При серошкальном исследовании оценивались размеры и объем предстательной железы, симметричность ее отделов и семенных пузырьков. Отклонениями от нормы считались: гипо-, изо-, гипе-рэхогенные образования с четкими или нечеткими границами, или диффузные изменения предстательной железы. При выявлении фокальных изменений оценивались их размер, локализация, эхогенность и эхоструктура. В начале сосуды предстательной железы изучались в режиме цветового допплеровского картирования. Для оценки сосудистого рисунка на уровне мелких сосудов использовался режим энергетического допплеровского картирования, основанный на регистрации амплитуды сигналов, отражавшей плотность эритроцитов в заданном объёме. При исследовании в режимах ЦДК и ЭДК установочные параметры были настроенными на регистрацию кровотока с низкой скоростью в мелких сосудах. При сканировании предстательной железы в косой продольной проекции, на уровне уретры визуализировалась простатическая артерия. В поперечной и косой проекциях оценивались интрапростатические сосуды: уретральные и капсулярные ар-

терии и периуретральные вены. Учитывали их расположение, диаметр, симметричность, распределение в паренхиме предстательной железы. К отклонениям от нормы при цветовом и энергетическом допплеровском картировании относились фокальные области с усилением или ослаблением кровотока, асимметричный кровоток в простате. При выявлении асимметрии васкуляризации железы на поперечных сканах, проводилось прицельное изучение сосудистого рисунка в этой зоне. Для сравнения характера сосудистого рисунка исследовали симметричный, неизмененный участок железы. Качественно оценивалась степень васкуляризации в областях, подозрительных на наличие опухолевого процесса. В определяемом участке изучался характер кровотока. Отсутствие патологических изменений определялось при выявлении сосудов, имеющих анатомически нормальный ход, одинаковый при сравнении с контралатеральным отделом железы. При отклонении от нормы отмечалось увеличение измененных, извитых сосудов.

До биопсии пациентам были объяснены все риски и преимущества данной процедуры и получено добровольное информированное согласие на ее проведение. Трансректальную биопсию проводили на ультразвуковом сканере Logiq 9 (GE, США) трансректальным датчиком 7,5 MHz с помощью биопсийного пистолета Biopty фирмы Bard (США) с иглами UNICOR фирмы COOK (США) диаметром 18 G. Биопсия выполнялась под контролем ТРУЗИ в направлении к подозрительной области, затем осуществлялась систематическая мультифокальная биопсия всей железы. Когда ТРУЗИ не показывало отклонений, исполнялась только мультифокальная биопсия. Секстантная биопсия проводилась билатерально по средним парасагитальным областям у основания, в середине и у верхушки предстательной железы. При больших размерах железы количество образцов увеличивалось до 12-16. Образцы маркировались в соответствии с расположением и разделены на право- и лево-долевые. Всем пациентам был предписан 3-дневный курс антибиотиков - 500 мг ципрофлоксацина в день орально, начавшийся за день до процедуры. Вечером, накануне процедуры, и утром перед биопсией ставили очистительную клизму. Строгое следование методике и соблюдение пациентами всех

рекомендаций позволило избежать в нашем исследовании осложнений, связанных с выполнением биопсии.

Гистологический анализ выполнялся с использованием стандартных срезов, путем парафиновой проводки биоптатов с дальнейшей окраской срезов гематоксилин-эозином и их визуализации при помощи оптической системы Optihot 2 (Nikon, Япония). Для гистологической классификации злокачественных опухолей предстательной железы применяли шкалу гистоморфологической градации Гли-сона. Уровень Глисона был определен для всех опухолей как сумма первичных и вторичных степеней новообразования. Результаты гистологических заключений были следующими: норма, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рак, простатит и простатическая интраэпителиальная неоплазия.

Рентгеновскую компьютерную томографию проводили на спиральном мультисрезовом томографе «LigthspeedUltra» CR» (GE,CLLIA). Минимальная толщина полученных срезов составляет 0,6 мм, что позволяет проводить исследования с большей разрешающей способностью и визуализацией патологических образованиях размером до 3 мм. После получения исходной информации врач обрабатывал ее на рабочей станции, для получения дополнительных сведений, с возможностью:

• реконструкции изображения исследуемой области в пошаговом режиме (через 1-2 мм);

• построения объемного изображения;

• визуализация сосудистых структур;

• построения изображения в трех плоскостях.

Компьютерная томография позволяет выявлять изменения размеров, формы, структуры и плотности предстательной железы и окружающих ее тканей и органов (перипростатическая клетчатка, семенные пузырьки, мочевой пузырь, прямая кишка), и определять патологические изменения в них. Неизмененная предстательная железа на КТ-сканах имеет мягкотканую плотность, однородная, с ровными, четкими контурами. При отсутствии патологических изменений в железе сохраняются ее нормальные топографо-анатомические соотношения с окру-

жающими органами и тканями. При оценке компьютерных сканов использовались следующие критерии: контур железы (симметричный, асимметричный, неровный, бугристый), плотность железы (гомогенная или гетерогенная), наличие очаговых изменений и характер накопления контраста. KT не отражает изменений во внутренней структуре железы. Этот метод малоинформативен в раннем выявлении РПЖ. Метастазы на компьютерных томограммах определяются в увеличенных лимфатических узлах размерами более 1,0 см в диаметре. Использование KT позволяло определить степень распространения процесса в окружающие железу ткани и органы малого таза. С помощью KT исследовались органы брюшной и грудной полости, а также кости скелета с целью оценки степени генерализации процесса и выявлении отдаленных метастазов. Исследование в данных случаях выполнялось по стандартным программам КТ-сканирования. При выявлении очаговой патологии выполняли контрастное усиление омнипаком.

Магнитно-резонансную томографию проводили на томографе «Signa MR» (США) со сверхпроводящим магнитом 1,5 Тесла. Т1-взвешенное изображение получали в трех перпендикулярных плоскостях (аксиальной, фронтальной и саги-тальной), в режиме SE (спин-эхо), толщиной среза 5 мм. Для получения Т2-взвешенного изображения применялась импульсная последовательность TSE (турбо спин-эхо), что позволяло оценить структуру предстательной железы и выявленного патологического образования. При МРТ оценивали локализацию железы, ее размеры, конфигурацию, структуру, взаимоотношение с близлежащими органами и сосудистыми структурами, а также распространенность патологического процесса. На МР-томограммах, выполненных во фронтальной и аксиальной плоскостях, предстательная железа визуализировалась как мягкотканный орган, овальной формы, расположенный кпереди от мочевого пузыря. Анатомо-топографические характеристики определялись во фронтальных, аксиальных и сагиттальных плоскостях. Изображения, полученные во фронтальных плоскостях, позволяли оценить симметричность ее расположения, размеры, контуры, наличие или отсутствие патологических образований. Изображения, получаемые в аксиальных плоскостях, оценивались по аналогичным параметрам. Во всех случаях

удавалось отчетливо дифференцировать структуру железы. Важным свойством МРТ является возможность выявления зональной анатомии железы, что подтверждает данные об особенностях гистологической характеристики отдельных ее участков, а также вносит новые данные об их возрастных изменениях. Предстательная железа в МРТ изображении представляет собой овоидной формы образование, ориентированное во фронтальной плоскости. Выполнение МРТ во фронтальной плоскости вдоль продольной оси дистального отдела предстательной части мочеиспускательного канала позволяет выявить периферическую и центральную зону. Периферическая и центральная зоны значительно различаются по гис-томорфологическому строению. Различия лучше прослеживаются на МРТ с использованием Т2-взвешенных изображений в связи с более коротким временем релаксации Т2-центральной зоны. Периферическая зона характеризуется высокой интенсивностью сигналов, образующих яркую зону серповидной формы в задне-боковых отделах железы. Более слабая интенсивность сигналов от центральной зоны по сравнению с периферической зоной объясняется присутствием в ее стро-ме компактных пучков фиброзно-мышечных волокон, имеющих очень короткое время релаксации -Т2. Третья зона железы — переходная составляет около 5% от объема железы. Переходная зона у молодых мужчин характеризуется низкой интенсивностью гомогенных сигналов, сливающихся с сигналами от периуретраль-ных желез и препростатического сфинктера. У мужчин пожилого и старческого возраста переходная зона отличается большими размерами и сигналами различной интенсивности. При анализе МРТ предстательной железы обращают внимание на ее размер, характер сигналов от железы на Т1 и Т2-взвешенных изображениях, отражающих распределение величин релаксационных временен Т1 и Т2 на томограмме, которое может быть однородным или неоднородным.

Сцинтиграфия костей предусматривает регистрацию радиоактивного излучения от исследуемой области с последующим визуальным и математическим определением интенсивности накопления радиофармпрепарата (РФП). В качестве РФП наиболее часто использовались фосфатные соединения, меченные Тс99т. Радиоактивное излучение регистрируется гамма-камерой и воспроизводится на

телевизионном экране в виде изображения, которое фиксируется на бумаге с последующей математической обработкой полученной информации. Асимметрия очагов повышенного накопления РФП соответствовало метастатическому поражению при РПЖ остеобластического типа. При множественных метастазах РПЖ диффузное накопление препарата в костях в ряде случаев симулировало картину нормальной сцинтиграммы, но отличалось значительным снижением радиоактивности в проекции почек. Метастатический очаг на сцинтиграммах определялся как участок повышенной аккумуляции нуклида, что было связано с реактивным образованием костной ткани, окружающей метастатическую опухоль.

Урофлоуметрия (запись скорости потока мочи в естественных условиях мочеиспускания) - осуществлялась на аппарате «игоР1ои» (Швеция). Скорость потока мочи определялась объемом выделенной мочи в единицу времени (мл/с). Оценка результатов урофлоуметрии основывалась на показателях максимальной и средней объемной скорости потока мочи, соотношением объема выделенной мочи и объемной скорости мочеиспускания, общей продолжительности мочеиспускания и времени достижения максимальной объемной скорости потока мочи. Наиболее информативным показателем явилась максимальная объемная скорость мочеиспускания. В норме у мужчин ее значения колебались в пределах 18-30 мл/с. Величины в пределах 10-14 мл/с и ниже 10 мл/с, оценивались как резкое снижение скорости потока мочи. Средняя величина объемной скорости мочеиспускания определялась соотношением объема выделенной мочи и общей продолжительности мочеиспускания (в норме, в среднем, 15,7 мл/с). Наиболее точные данные о максимальной объемной скорости мочеиспускания были получены при объеме выделенной мочи от 200 до 400 мл. Инфравезикальная обструкция сопровождалась учащенным мочеиспусканием с выделением небольшого количества мочи. В связи с этим возникала необходимость в коррекции показателя максимальной объемной скорости потока мочи, в соответствии с объемом выделенной мочи, который являлся информативным показателем лишь при объеме, превышающим 150 мл. Для повышения информативности показателя максимальной объемной скорости мочеиспускания в диагностике инфравезикальной обструкции использо-

вались номограммы, в которых на основании статистической обработки большого числа исследований графически отражено распределение максимальных и средних величин объемной скорости потока при объемах от 50 мл до 500 мл. Номограммы позволяли определить нижнюю границу нормы максимального значения объемной скорости мочеиспускания (<15 мл/с) при небольшом объеме выделенной мочи (< 100 мл).

Пациенты были распределены по группам риска в соответствии с классификацией У.Б'Агтсо е1 а1.,2004, которая учитывает основные параметры опухолевого поражения (ПСА крови, индекс Глисона, стадия) (табл. 2.1).

Таблица 2.1 - Распределение пациентов по группам риска

Показатели Группы риска

Низкий Умеренный Высокий

ПСА крови, нг/мл <10 нг/мл 10-20 нг/мл > 10 нг/мл

Индекс Глисона 2-6 7 8-10

Стадия Т1-Т2а Т2б-Т2с ТЗа

2.4. Клинические наблюдения

2.4.1. Ультразвуковая абляция рака предстательной железы

Ультразвуковая абляция была выполнена 325 пациентам. Показания к проведению ШЩ-терапии: РПЖ локализованных стадий у пациентов с невозможностью выполнения РПЭ, местно-распространенный РПЖ стадии ТЗа-Зв, местный рецидив рака предстательной железы после ультразвуковой абляции, РПЭ и ДЛТ. Противопоказания: предшествующие или имеющиеся ректоуретральные фистулы, раковая инфильтрация стенки прямой кишки, металлические клипсы между простатой и прямой кишкой, утолщение стенки прямой кишки более 5 мм,

3 «_/

уменьшение объема ампулы прямой кишки менее 50 см , отсутствие прямой кишки.

2.4.2. Брахитерапия рака предстательной железы

Брахитерапия была выполнена 68 пациентам на брахитерапевтических комплексах Gammamed Varían (США) и MultiSourse (Германия) с высокой мощностью дозы с использованием трехмерной планирующей системы Brahy Vision (США). Компьютерное планирование проводилось по данным, полученным с компьютерного томографа и рентгеновского симулятора, а дозиметрическое планирование осуществлялось на трехмерной планирующей компьютерной системе. Показания к проведению БТ: гистологически подтвержденная аденокарцинома предстательной железы, клиническая стадия T1-T3N0M0, отсутствие клинических признаков поражения регионарных лимфатических узлов и отдаленных метастазов, объем предстательной железы менее 50 см , максимальный поток мочеиспускания более 10 мл в секунду, отказ пациента от оперативного вмешательства. Противопоказания: наличие выраженной инфравезикальной обструкции (УФМ Омах <10 мл/с) и наличие остаточной мочи более 80 мл, а также имеющиеся или могущие возникнуть показания к оперативному лечению в ближайшей перспективе, ранее выполненные операции на предстательной железе (ТУР, аденомэкто-мия), острый простатит и другие инфекционно-воспалительные заболевания органов мочеполовой системы. Имплантацию микроисточников проводили под эпи-дуральной анестезией. В диссертационном исследовании для БТ применяли микроисточники для постоянной стереотаксической имплантации низкой мощности

125

дозы I . Суммарная очаговая доза рассчитывалась на весь срок активной перси-стенции импланта составляла 140-160 Гр в предстательную железу. Лучевая нагрузка на прямую кишку составляла 2-5%, на уретру - 20-25%.

У 12 (17,6%) пациентов определялась стадия Т1, у 44 (64,8%) больных - Т2 и у 12 (17,6%) человек - ТЗ (рис.2.3). При анализе показателя степени Глисона установлено: у 60 (88,2%) пациентов значение было < 7, у 8 (11,8%) человек - < 7 (рис.2.4). Больные с исходным ПСА больше 12 нг/мл или объемом предстательной железы больше 50 нг/мл получили неоадъювантную гормональную терапию в течение 3 месяцев до процедуры брахитерапии (п=32,47%). 36 (53%) пациентов не имели какого-либо лечения до брахитерапии.

2.5. Статистическая обработка материала

Для статистической обработки данных использовалась программы Statistica 8.0, SPSS 16.0. При анализе и обработке данных использовались следующие статистические методы: метод описательной статистики, анализ выживаемости по методу Каплан-Мейера, сравнение средних значений количественных признаков в группах выполняли с применением непараметрического критерия Mann-Whitney, так как в большинстве групп признаки нормальному распределению не подчинялись. Критический уровень значимости (р) при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05. Исходная база данных была сформирована в электронных таблицах Microsoft Excel. Оценка интенсивности корреляционной связи проводилась с помощью рангового метода Спирмена.

кишки, ультразвуковой сканер, который используется на фазе планирования лечения. Кроме того, в систему входят лечебный зонд (фокусное расстояние -40 мм, частота 3 МГц) и датчик для визуализации (частота 7,5 МГц), которые помещаются эндоректально. В нее также входит система контроля дистанции между лечебным зондом и прямокишечной стенкой и детектор движений пациента, который останавливает лечение при изменении позиции пациента во время сеанса. Планирование проводится в зависимости от локализации и объема опухоли, размеров предстательной железы. Размеры зоны абляции одного импульса колеблются от 19 до 26 мм в длину и имеют диаметр 1,7 мм. Ультразвуковая абляция проводится в пульсовом режиме излучения: при первичной терапии ультразвуковой импульс длится 5 секунд с 5-секундными перерывами; во время повторного лечения ультразвуковые волны излучаются на протяжении 4,5 секунд с 5-секундными интервалами; при лечении рецидивных опухолей после дистанционной лучевой терапии - 4 секунды с 7-секундными перерывами. Лечение проводится в положении больного лежа на боку. На эндоректальный зонд надевают ла-тексный баллон, наполняемый охлаждающей жидкостью, который вводят в прямую кишку. После этого, хирург планирует зону абляции, и начинают лечебное воздействие, по направлению от верхушки к основанию предстательной железы. Перед сеансом НШи в мочевой пузырь вводят уретральный катетер Фолея. Лечение проводят под ультразвуковым контролем в режиме реального времени. Во время ультразвуковой абляции в тканях наблюдаются механические, тепловые и кавитационные эффекты.

Механические эффекты вызываются резким увеличением давления внутри тканей пучком НШи. Эта энергия индуцирует образование кавитационных пузырьков, которые разрушает мембраны клетки. Тепловой эффект обусловлен поглощением ультразвуковой энергии в тканях, которое приводит к повышению температуры в тканях и вызывает коагуляционный нектоз (рис. 3.2). Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук повышает температуру в течение нескольких секунд до 80-100 °С и разрушает ткани в запланированной области, в то время как окружающие ткани остаются невповрежденными. Объем ткани, кото-

В течение первых двух месяцев после ультразвуковой абляции отмечались следующие побочные эффекты: недержание мочи I и II ст. у 17,5 % и 7,7 % пациентов, соответственно. Недержание купировалось у большинства больных через 3-6 месяцев на фоне проводимой консервативной терапии. У 18,2 % пациентов в течение первых 12 месяцев после операции возникла стриктура простатического отдела уретры, которая явилась показанием для проведения трансуретральной резекции предстательной железы. У 2 (0,6 %) пациентов в течение 1 месяца после лечения развился ректоуретральный свищ, выполнено формирование эпицисто-стомы и колостомы. Свищи закрылись самостоятельно в течение 6-12 месяцев. Летальных исходов после лечения не наблюдалось (табл. 3.3).

Таблица 3.3 - Осложнения после НШи терапии

Подгруппы пациентов Недержание мочи I ст.(%) Недержание мочи II ст.(%) Стриктура (%) Фистула (%)

Низкий и умеренный риск прогрессии: индекс Глисона <7, стадия Т1-2М)М0 ПСА < 20 нг/мл 8,5 3,0 8,5 0

Высокий риск прогрессии: индекс Глисона <9, стадия Т2-31Ч0М0 ПСА 20-50 нг/мл 9,0 4,7 9,7 0,6

Через 6 месяцев после лечения объем предстательной железы уменьшился по сравнению с первоначальным и составил в среднем 9,3 (2-18) см (р<0,01).

Наши исследования показали, что НШи-терапия прошла успешно у 85,8 % пациентов. При этом 5-летняя безрецидивная выживаемость по подгруппам риска

4. БРАХИТЕРАПИЯ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ РАКОМ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Методика брахитерапии состояла из следующих этапов: планирование, имплантации микроисточников, оценка положения зерен после введения. Планирование осуществлялось с помощью специального программного обеспечения с использованием УЗИ, KT или МРТ изображений. Разрабатывался план имплантации микроисточников, обеспечивающий подведение необходимой изодозы в предстательной железе и предохраняющий прямую кишку и уретру.

Дозиметрическое планирование выполнялось до имплантации с использованием планирующей системы VariSeed 7.1, Varían, USA. Расчет доз осуществляется с помощью специальной компьютерной программы. Полученные изображения с контурами предстательной железы, уретры и прямой кишки импортируются в компьютерную планирующую систему. Зерна располагаются в узлах координатной сетки в соответствии с необходимой дозой излучения. СОД рассчитывается на весь срок активной персистенции импланта и составляет 160 Гр в предстательной железе. Нижний предел эффективной дозы составляет 144 Гр по контуру предстательной железы. При этом максимальная допустимая нагрузка на уретру составляет 140 Гр, на прямую кишку и мочевой пузырь 30 Гр, причем, она не должна превышать 30% от объема, рассчитанного при планировании (обычно 1-1,5 см ). Использование низких энергий гарантирует высокий градиент падения дозы. Нагрузка на прочие органы и структуры малого таза не превышает 0,1 Гр. Адекватность дозиметрического плана и доз оценивалась лучевым терапевтом.

Имплантация микроисточников проводилось под эпидуральной анестезией и продолжалась от 40-100 минут, в зависимости от объема предстательной железы. Датчик для брахитерапии вводился в прямую кишку и фиксировался с помощью специального устройства для стабилизации и пошагового позиционирования. Позиционирование игл осуществлялось с помощью шаблона, на котором были расположены отверстия с шагом 5 мм (рис. 4.1).

Рисунок 4.4 - Процедура имплантации

З-Р Graphic Window

Target Dose RK = 145 Gy Prostate

Total volume. 28.51 cm' Mindose - 135.0 Gy V100 28.49 cm'

V150 21.43 cm«

D90 187.00 Gy

00 Gy

: 9 53 cm>

00 Gy

Заключение диссертации по теме «Урология», Хаметов, Равиль Зиннюрович

Выводы

1. Показанием к ультразвуковой абляции является наличие у пациентов локализованного или местно-распространенного РПЖ. Показанием к брахитера-пии является наличие у пациентов локализованного рака предстательной железы, с объемом предстательной железы менее 40 см3, без инфравези-кальной обструкции и ранее выполненных операций на предстательной железе.

2. Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных после ультразвуковой абляции и брахитерапии составила 93 % и 75 % у больных с локализованным, 75 % и 50 % - у пациентов с местно-распространенным раком предстательной железы.

3. Показаниями к трансуретральной резекции предстательной железы перед НШи-терапии являются выраженная ифравезикальная обструкция, объем предстательной железы более 40 см .

4. Осложнения при ультразвуковой абляции наблюдались у 24,4 % пациентов, при брахитерапии - 58,4 %. Они купировались консервативной терапией в течение 3-6 месяцев.

5. Разработан и предложен алгоритм лечения рака предстательной железы с применением ультразвуковой абляции и брахитерапии, позволяющий увеличить пятилетнюю безрецидивную выживаемость по сравнению с ДЛТ на 36,7 %.

Практические рекомендации

1. Трансуретральную резекцию предстательной железы перед НШи-терпии рекомендуется проводить пациентам с выраженной ифравезикальной обструкцией, с объемом предстательной железы более 40 см , а также при наличии кальцификатов в простате. При объеме резецируемой ткани пред ста-тельной железы более 30 см рекомендуется проведение НШи-терапии через месяц, а при меньшем объеме - одномоментно.

2. При возникновении биохимического рецидива рекомендуется выполнять МРТ с холином для определения местного процесса. В связи с низкой диагностической точностью у этих пациентов пальцевое ректальное исследование и ТРУЗИ выполнять не целесообразно.

3. Для определения биохимического рецидива целесообразно использовать следующий критерий: Nadir ПСА + 1,2 нг/мл.

4. Нервосберегающую HIFU-терапию рекомендуется выполнять при стадиях Т1-Т2а.

5. Брахитерапия не рекомендуется при местно-распространенном раке предстательной железы в связи с высоким риском продолженного роста.

6. Для профилактики недержания мочи при объеме предстательной железы о более 50 см рекомендуется проводить неоадъювантную гормональную терапию в течение 3-6 месяцев.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хаметов, Равиль Зиннюрович, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев, Б.Я. Лечение локализованного и местнораспространенного рака предстательной железы: дис. ... докт. мед. наук./Б.Я.Алексеев. - Москва, 2006.

2. Рак предстательной железы и HIFU-терапия /Аляев Ю.Г., Амосов A.B., Григорян В.А. и др. //Урология. - 2007. - N 6. - С. 32-38.

3. Безруков, Е.А. Выбор метода лечения при локализованном и местн©распространенном раке предстательной железы : автореф. ... докт. мед. наук /Е.А.Безруков. - Москва, 2008. - 52 с.

4. Брахитерапия рака простаты / Цыб А.Ф., Свиридов П.В., Карякин О.Б. и др.// Медицинский Радиологический научный Центр РАМН, Обнинск. UroBel.UroWeb.ru

5. Влияние степени дифференцировки рака предстательной железы на отдаленные результаты лечения /Иванов С.А., Каприн А.Д., Фастовец C.B., Соснов-ский В.В. // Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2010. - №3. - С.53-57.

6. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук (ВИФУ) в лечение рака предстательной железы: наш 3-х летний опыт /Крупинов Г.Е., В.А.Григорян, Е.А.Безруков и др.// Медицинский вестник Башкортостана. - 2007. - №2. -С.244-247.

7. Высокоинтенсивный фокусированный ультразвук в лечении рака предстательной железы / Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Григорян В.А. и др.// Онкоуроло-гия. - 2007. - №2. - С. 42-51.

8. Распределение и оценка гистологических данных, полученных после биопсии предстательной железы в диагностике рака предстательной железы / Го-риловский Л.М., Велигура В.И., Вязенкин С.М. и др. // Тезисы докл. III Всероссийской науч. конф. «Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний». - М., 1999. - С. 67-68.

9. Давыдов, М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. /Давыдов М.И., Аксель Е.М. // Вестник РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН. - 2009. - Т.20, №3. - С. 1-156.

10. Иванов, С.А. Брахитерапия как метод радикального лечения при раке предстательной железы: автореф. ... докт. мед. наук /С.А.Иванов. - Москва, 2011.-47 с.

11. Кобзев, Д.С. Мониторинг больных раком предстательной железы после лечения высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком: автореф. ... канд. мед. наук / Д.С. Кобзев. - Москва, 2009. - 24 с.

12. Крупинов, Г.Е. Лечение больных раком предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком: автореф. ... докт. мед. наук/ Г.Е.Крупинов. - Москва, 2010. - 40 с.

13. Кушлинский, Н.Е. Молекулярные и клеточные маркеры пролиферации, дифференцировки, метастазирования и неоангиогенеза при раке предстательной железы / Н.Е Кушлинский. Избранные главы гериатрической урологии Под ред. Л.М.Гориловского. - М.: Ньюдиамед, 2000. - С.227-273.

14. Лечение рака простаты методом высокоинтенсивного фокусированного ультразвука (ВИФУ) на аппарате «АЫаШегт» /Аляев Ю.Г., Крупинов Г.Е., Безруков Е.А. и др. // Урология. - 2007. - № 6. - С. 39-44.

15. Мазо, Е.Б. Клинические, лабораторные и морфологические особенности предрака предстательной железы / Е.Б.Мазо, В.В. Мешков // Урология. - 1999. - №4. - С.49-52.

16. Матвеев, Б.П. Рак предстательной железы /Б.П.Матвеев, Б.В.Бухаркин, В.Б.Матвеев - М., 1999. - 153 с.

17. Монаков, Д.М. Абляция предстательной железы высокоинтенсивным фокусированным ультразвуком при первично-множественных злокачественных заболеваниях / Д.М.Монаков, Л.В. Шаплыгин //Актуальные проблемы оказания специализированной медицинской помощи. ФГУ ГВКГ им.Н.Н.Бурденко. -Москва. - 2009. - С. 103-104.

18. Петров, С. В. Сопоставление эффективности различных методик трансректальной мультифокальной пункционной биопсии предстательной железы под ультразвуковым контролем / С. В.Петров, Е.И.Велиев, П.Н. Харитонов // Со-

временные возможности и новые направления в диагностике и лечении рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы: Материалы Всероссийской научно-практической конференции. — Уфа: Здравоохранение Башкортостана -2001. —С. 88-89.

19. Плотникова, H.A. Морфологические особенности доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГП) и простатической интраэпитальной неоплазии (ПИН) / Н.А.Плотникова // Вопросы онкологии. - 1999. - Т.45, №5. - С.493-500.

20. Пожарисский, K.M. Патоморфологическая характеристика и особенности карциномы предстательной железы. Значение простатической интраэпители-альной неоплазии / К.М.Пожарисский, А.В.Воробьев //Практическая онкология. -2001.-№2(6).-С. 17-23.

21. Пушкарь Д.Ю. Радикальная простатэктомия / Д.Ю.Пушкарь - М.: МЕД-пресс-информ, 2002.

22. Пушкарь, Д.Ю. Простат-специфицеский антиген и биопсия прдстательной железы. /Д.Ю. Пушкарь //UroWeb.ru.

23. Лопаткин H.A. Рак предстательной железы /H.A. Лопаткин, A.B. Сивков, О.И. Аполихин и др. - М.,: НИИ урологии Минздрава РФ, 2002.

24. Соловов, В. А. Оптимизация диагностики рака предстательной железы /

B.А.Соловов, И.Г.Фролова // Сибирский онкологический журнал. 2005. - №5. -

C.209-214.

25. Соловов, В.А. Оценка эффективности ультразвукового исследования в диагностике рака предстательной железы / В.А.Соловов, И.Г.Фролова // Вестн. рентгенологии и радиологии. 2005. - №6. - С.51-55.

26. Соловов, В.А. Оптимизация диагностики рака предстательной железы: Дис. ... докт. мед. наук./В.А.Соловов - Томск, 2006.

27. Степанов, В.Н. Интраэпитальная неоплазия простаты / В.Н.Степанов, Г.А.Франк, P.P. Дисноев // Урология и нефрология. - 1999. - №1. - С. 16-19.

28. Хассельбахер, К. О гистологическом подтверждении рака предстательной железы / К.Хассельбахер, Э.Шлезингер // Урология и нефрология. - 1973. - № 5. - С.51-52.

29. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность). Ежегодный сборник/Под редакцией В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой - М: 2013. - С.13-14.

30. Шаплыгин, JI.B. Гормонотерапия в лечении рака предстательной железы / JI.B. Шаплыгин, Е.Ю. Смирнова // Лечащий врач. — 1999. — № 8.

31. Шаплыгин, Л.В. Высокоинтенсивная фокусированная ультразвуковая абляция в лечении гормонорезистентного рака предстательной железы / Л.В.Шаплыгин, В.А.Соловов, М.О.Воздвиженский и др. //Сибирский онкологический журнал. 2012. - №2. - Стр. 18-21.

32. [llC]Choline РЕТ/СТ for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study /L.Rinnab, FM Mottaghy, J Simon et al.// Urol Int. - 2008. - Vol.81(2). - P.191-7.

33. 10-year biochemical (prostate-specific antigen) control of prostate cancer with (125)i brachytherapy / PD Grimm, JC Blasko, JE Sylvester et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2001. - Vol. 51. - P.31-40.

34. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer /L.Potters , C.Morgenstern, E.Calugaru et al. //J Urol. - 2005. - Vol. 173. - P. 1562-1566.

35. A new method for the generation and use of focused ultrasound in experimental biology / JG Lynn, RL Zwemer, AJ Chick et al. //J Gen Physiol. - 1942. - V.26. -P.179-193.

36. A phase 3, multicentre, open label, randomized study of abarelix versus leuprolide plus daily antiandrogen in men with prostate cancer /J.Trachtenberg, M.Gittleman, C. Steidle et al.// J Urol. - 2002. - Vol. Apr;167(4). - P.1670-4.

37. A phase 3, multicentre, open-label, randomized study of abarelix versus leuprolide acetate in men with prostate cancer / DG McLeod, N.Zinner, K.Tomera et al. //Urology. - 2001. - Vol. Nov;58(5). - P.756-61.

38. A preoperative nomogram for disease recurrence following radical prostatectomy for prostate cancer / M.W.Kattan, J.A.Eastham, A.M. Stapleton et al. // J Natl Cancer Inst. — 1998. — Vol. 90.

39. A prospective randomized comparison of diagnostic efficiency between transpe-rineal and transrectal 12-core prostate biopsy / A.Takenaka, R.Hara, T.Ishimura et al. //Prostate Cancer and Prostatic Diseases. - 2008. - Vol. June;ll. - P.134-8.

40. Accuracy of transrectal ultrasound guided prostate biopsy: histopathological correlation to matched prostatectomy specimen / K.Cam, S.Yucel, L.Turkeri, A.Akdas // Int J Urol. - 2002. - May;9. - P. 257-260.

41. Activated anti-tumor immunity in cancer patients after high intensity focused ultrasound ablation /F.Wu et al. //Ultrasound Med. Biol. - 2004. - Vol.30(9). - P. 1217-1222.

42. Active surveillance; a reasonable management alternative for patients with prostate cancer: the Miami experience / MS Soloway, CT Soloway, S Williams et al. //BJU Int. - 2008. - Vol.Jan;101(2). - P.165-9.

43. Adams, JB High-intensity focused ultrasound ablation of rabbit kidney tumors / Adams, JB et al. // J Endourol. 1996. - Vol.10. - P. 71-75.

44. Adolfsson, J. Recent results of management of palpable clinically localized prostate cancer / J. Adolfsson, G. Steineck, WF Whitmore //Jr. Cancer. - 1993. -Jul;72(2). - P.310-22.

45. Adolfsson, J. Watchful waiting and active surveillance: the current position / J.Adolfsson // BJU Int. - 2008. - Jul;102(l). - P.10-4.

46. Amin, M. Prognostic and predictive factors and reporting of prostate carcinoma in prostate needle biopsy specimens / M Amin, L Boccon-Gibod, L.Egevad et al// Scand J Urol Nephrol. - 2005. - May; (Suppl);216. - P.20-33.

47. Amling, C.L. Long-term hazard of progression after radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer: continued risk of biochemical failure after 5 years / C.L.Amling, M.L.Blute, E.J.Bergstralh et al. // J Urol. — 2000. —Vol. 164. — № 1. -P . 101-105.

48. An algorithm for prostate cancer detection in a population using prostate-specific antigen and prostate-specific antigen density / M.C.Benson, D.J.McMahon, W.H.Cooner, C.A.Olsson // J Urol. - 1993. - 11(4). - P.206-213.

49. An extended 10-core transrectal ultrasonography guided prostate biopsy protocol improves the detection of prostate cancer / S.Y.Eskicorapci, D.E.Baydar, C.Akbal et al. // Urol. - 2004. - Apr; 45(4). - P.444-448.

50. Anderson, J. The role of antiandrogen monotherapy in the treatment of prostate cancer / J.Anderson //BJU Int. - 2003. - Mar;91(5). - P.455-61.

51. Ash, D. ESTRA/EAU Urological Brachytherapy Group; EORTC Radiotherapy Group. ESTRO/EAU/EORTC recommendations on permanent seed implantation for localized prostate cancer / D Ash, A Flynn, J Batterman et.al // Radiother Oncol. -2000. - Vol.Dec;57(3). - P.315-21.

52. Assessment of thermal tissue ablation with MR elastography /T.Wu et al. //Magn.Reson.Med. - 2001. - Vol.45. - P.80-87.

53. Augustin, H. Intraoperative and perioperative morbidity of contemporary radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1243 patients: results of a single center between 1999 and 2002 / H. Augustin, P. Hammerer, M.Graefen //Eur Urol. -2003. - Feb;43(2). - P.113-8.

54. Aus, G. Current status of HIFU and cryotherapy in prostate cancer — a review /G.Aus // Eur Urol. — 2006. — Vol. 50. — № 5. — P. 927934.

55. Ballantine, HT. Progress and problems in the neurological application of focused ultrasound / H. Ballantine, E. Bell, J.Manlapaz //J Neurosurg. - 1960. - Vol.17. - P.858-76.

56. Beerlage, H.P. Conciderations regarding prostate biopsies / H.P.Beerlage, T.M.De Reijke, J.J.De la Rosette // Eur. Urol. - 1998. - Vol.34. - P.303-312.

57. Beerlage, HP. High-intensity focused ultrasound (HIFU) followed after one to two weeks by radical retropubic prostatectomy: results of a prospective study / HP Beerlage et al. //Prostate. - 1999. - Vol. 39. - P. 41-46.

58. Beyer, D.C. Biochemical disease-free, survival following 1251 prostate implantation / D.C.Beyer, J.B.Priestley //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 1997. - Feb.-l.-37(3). P.559-63.

59. Bianco, F.J. Radical prostatectomy: long-term cancer control and recovery of sexual and urinary function ("trifecta') / FJ Bianco, PT Scardino, JA Eastham. // Urology. - 2005. - Vol.Nov;66(5Suppl). - P.83-94.

60. Bill-Axelson, A. Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 4. Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial / A.Bill-Axelson, L.Holmberg, F.Filen et al. //J Natl Cancer Inst. - 2008. - Vol.Aug;100(16). - P.l 144-54.

61. Biochemical outcome for hormone naive patients with Gleason score 3+4 versus 4+3 prostate cancer undergoing permanent prostate brachytherapy / GS Merrick, WM Butler, RW Galbreath, et al. // Urology. - 2002. - Vol.Jul;60(l). - P.98-103.

62. Biochemical outcome for hormone-naive intermediate-risk prostate cancer managed with permanent interstitial brachytherapy and supplemental external beam radiation / G.S.Merrick , W.M Butler., J.H. Lief et al.// Brachytherapy. - 2002. -Vol.l (2). - P.95-101.

63. Blana, A. (2008) First analysis of the long-term results with transrectal HIFU in patients with localized prostate cancer / A.Blana, FJMurat, B.Walter et al //Eur. Urol. - 2008. - T. 53. - P. 1194 -201.

64. Blana, A. High intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: 5-year experience / A.Blana, B.Walter, S.Rogenhofer et al. // Urology. — 2004. — Vol. 63. — № 2. — P. 297-300.

65. Blasko J.C. Brachytherapy for carcinoma of the prostate: techniques, patient selection, and clinical outcomes / J.C.Blasko, T.Mate, J.E.Sylvester et al. //Semin Radiat Oncol.-2002 Jan.-12(1).-81-94.

66. Borboroglu, P.G. Extensive repeat transrectal ultrasound guided prostate biopsy in patients with previous benign sextant biopsies / P.G. Borboroglu, S.W.Comer, R.H.Rifenburgh et al. // J.Urol. - 2000. - Vol.163. - P.158-162.

67. Bostwick, D.G. Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia / D.G.Bostwick, M.B.Amin, P.Dundore et al. // Hum. Pathol. - 1993. -Vol.24. - P.298-310.

68. Bostwick, D.G. Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria for its distinction from well-differentiated carcinoma / D.G.Bostwick, G.Srigley, D.Grignon // Ibid. -1993. - Vol.24. - P.819-832.

69. Bostwick, D.G. Progression of prostatic intrapithelial neoplasia to early invasive / D.G.Bostwick // Europ. Urol. - 1996. - Vol. 30. - P. 145-152.

70. Bostwick, D.G. Prostatic intraepithelial neoplasia and early invasion in prostate cancer / D.G.Bostwick, M.R.Brawer // Cancer(Philad.) - 1987. - Vol. 59. - P. 588794.

71. Boyle, P. Cancer incidence and mortality in Europe 2004 /P.Boyle, J.Ferlay // Ann Oncol 2005 Mar;16(3):481-8.

72. Brossner ,C. Twelve prostate biopsies detect significant cancer volumes (>0.5 mL) / C.Brossner, G.Bayer, S.Madersbacher et al. // BJU Int. - 2000. - Apr;85(6). -P.705-707.

73. Bubley, GJ. Is the flare phenomenon clinically significant? / GJ.Bubley // Urology. - 2001. - Aug;58(2 Suppl 1). - P.5-9.

74. Burov, AK. High-intensity ultrusonic vibrations for action on animal and human malignant tumours /A.K.Burov// Dokl Akad Nauk SSSR. - 1956. - Vol.106. - P.239-41.

75. Cahlon, O. Ultrahigh dose (86.4 Gy) IMRT for localized prostate cancer: toxicity and biochemical outcomes / O.Cahlon, MJ Zelefsky, A Shippy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2008. - Jun;71(2). - P.330-7.

76. Cancer incidence in Sweden 2004. The National Board of Health and Welfare: Stockholm.

77. Cancer statistics, 2008 / AJemal, R.Siegel, E.Ward et al. I/CA Cancer J Clin. -2008. - Vol. Mar;58(2). - P.71-96.

78. Carvalhal, GF. Digital rectal examination for detecting prostate cancer at prostate specific antigen levels of 4 ng/ml or less / GF Carvalhal, DS Smith, DE Mager et al.//J Urol 1999 Mar;161:835-9.

79. Catalona, WJ. Use of the percentage of free prostate-specific antigen to enhance differentiation of prostate cancer from benign prostatic disease: a prospective multicenter clinical trial / WJ Catalona, AW Partin, KM Slawin et al. //JAMA. - 1998. -May 20;279(19). - P.1542-7 (level of evidence: 2a).

80. Catalona. WJ. Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men / WJ Catalona, JP Richie, FR Ahmann et al. //J Urol. - 1994. -May;151(5). - P.1283-90.

81. Chapelon JY. New piezoelectric transducers for therapeutic ultrasound / JY Chapelon et al. //Ultrasound Med Biol. - 2000. - Vol. 26. - P. 153-159.

82. Chapelon, JY. In vivo effects of high intensity ultrasound on prostatic adenocarcinoma Dunning R3327 / JY Chapelon et al. //Cancer Res. - 1992. - Vol.52. - P. 6353-6357.

83. Chaussy, C et al. Results and side effects of high-intensity focused ultrasound in localized prostate cancer / C.Chaussy et al. //J. Endourol. - 2001. - Vol. 15. - P. 437440.

84. Chaussy, C. (2010) High-intensity focused ultrasound in the management of prostate cancer / C.Chaussy et al.//Expert Rev.Med.Devices. - 2010. - Vol. 7(2). - P. 209-217.

85. Chaussy, C. High-intensive focused ultrasound in localized prostate cancer / C.Chaussy et al. //J Endourol. - 2000. - Vol. 14. - P. 293-299.

86. Chaussy, C. Local recurrence of prostate cancer after curative therapy. HIFU (Ablatherm) as a treatment option / C.Chaussy et al.//Urologe A. - 2006. - 2006. -Vol.45 (10). - P.1271-1275

87. Chaussy, C. Technology Insight: high-intensity focused ultrasound for urologic cancers / C.Chaussy et al.// Nat.Clin.Pract.Urol. - 2005. - Vol.2 (4). - P.191-198.

88. Chaussy, C. The status of high-intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer and the impact of a combined resection. // C.Chaussy, S.Thuroff // Curr Urol Rep. — 2003. — Vol. 4. — № 3. — P. 248-252.

89. Chaussy, C. The use of high-intensity focused ultrasound in prostate cancer. In: O. Ukimura and I.S. Gill (eds.) / C.Chaussy et al. //Contemporary Interventional Ultrasonography in Urology. - 2009. - Springer -Vlg. London, Ltd.: Chapter 7. - P. 6373

90. Chaussy, CG. Robot-assisted high-intensity focused ultrasound in Prostate Cancer / C.Chaussy et al. //JEndourol.- 2010. - Vol. 245. - P.843-7.

91. Chaussy,C. Transrectal high-intensity focused ultrasound for local treatment of prostate cancer: current role / C.Chaussy, S.Thuroff //Arch. Esp. Urol. -2011. - Vol. 64 (6). - P. 493-506.

92. Chavrier, F. Modeling of high intensity focused ultrasound-induced lesions in the presence of cavitation bubbles / F.Chavrier et al. //J Acoust Soc Am. - 2000. -Vol. 108. - P.432-440.

93. Chemotherapy with mitoxantrone plus prednisone or prednisone alone for symptomatic hormone-resistant prostate cancer: a Canadian randomized trial with palliative end points / IF Tannock, D Osoba, MR Stockier et al.//J Clin Oncol. -1996. - T.14 - P.1756-64.

94. Cher, ML. Limited role of radionuclide bone scintigraphy in patients with prostate specific antigen elevations after radical prostatectomy / ML Cher, FJ Jr Bianco, JS Lam et al. //J Urol. - 1998. - 0ct;160(4). - P.1387-91.

95. Chodak, GW. Results of conservative management of clinically localized prostate cancer / GW Chodak, RA Thisted, GS Gerber et al. //N Engl J Med. - 1994. -Jan;330(4). - P.242-8.

96. Ciatto, S. Predicting prostate biopsy outcome by findings at digital rectal examination, transrectal ultrasonography, PSA, PSA density and free-to-total PSA ratio

in a population-based screening setting / S.Ciatto, R.Bonardi, C.Lombardi et al. // J Biol Markers. - 2001. - Jul-Sep; 16(3). - P.179-182.

97. Ciatto, S. Tranperineal sonography guided biopsy of the prostate: critical review of 1107 cases/ S.Ciatto, R.Bonardi, G. Gervasi et al. // Radio Med (Torino). -2002. - Mar;103(3). - P.219-224.

98. Cirillo, S. Endorectal magnetic resonance imaging at 1.5 Tesla to assess local recurrence following radical prostatectomy using T2-weighted and contrast-enhanced imaging / S.Cirillo, M.Petracchini, L.Scotti et al. //Eur Radiol. - 2009. - Mar;19(3). -P.761-9.

99. Clinical significance of small (less than 0,2 cm3) hypoechoic lesions in men with normal digital rectal examinations and prostate-specific antigen levels less than 10 ng/mL / N.E.Fleshner, M.O'Sullivan, C.Premdass, W.R. Fair // Urology. - 1999. -Feb;53(2). - P.356-358.

100. Combinations of prostate-specific antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. A multi-institutional update / A.W.Partin, M.W.Kattan, E.N. Subong et al. //JAMA. — 1997. — Vol. 277. —№ 18.—P. 1445-1451.

101. Combined androgen blockade with non-steroidal antiandrogens for advanced prostate cancer: a systematic review /Schmitt B, Wilt TJ, Schellhammer PFet al .//Urology. - 2001. - Vol.Apr;57(4). - P.727-32.

102. Combined T2-weighted and diffusion weighted MRI for localization of prostate cancer / MA Haider et al.// Am. J. Roentgenol. - 2007. - Vol.189 (2). - P. 323-328.

103. Comparison of 5-year outcome and morbidity of three-dimensional conformal radiotherapy versus transperineal permanent iodine-125 implantation for early-stage prostatic cancer / MJ Zelefsky, KE Wallner, CC Ling et al. //J Clin Oncol. - 1999. -Vol. 17. - P.517-523.

104. Competing risk analysis of men aged 55 to 74 years at diagnosis managed conservatively for clinically localized prostate cancer / PC Albertsen, JA Hanley, DF Gleason, MJ Barry // JAMA. - 1998. - Sep;280(ll). - P.975-80.

105. Contemporary risk profile of prostate cancer in the United States / Y.H. Shao, K. Demissie, W.Shih et al.// JNatl Cancer Inst. - 2009. - Vol. Sep 16;101(18). -P. 1280-3.

106. Control of prostate cancer by transrectal HIFU in 227 patients / L.Poissonnier, J.Y.Chapelon, O.Rouviere et al. // Eur Urol. — 2007. — Vol. 51. — № 2. — P. 381387.

107. Corral, DA. Survival of men with clinically localized prostate cancer detected in the eighth decade of life / DA Corral, RR Bahnson //J Urol. - 1994. - May;151(5). -P.1326-29.

108. Correlation of Gleason scores between needle-core biopsy and radical prostatectomy specimens in patients with prostate cancer / T.F.Hsieh, C.H.Chang, W.C. Chen et al. // J Chin Med Assos. - 2005. - Apr; 68(4). - P.167-171.

109. Cox, JD. Consensus statements on radiation therapy of prostate cancer: guidelines for prostate re-biopsy after radiation and for radiation therapy with rising prostate-specific antigen levels after radical prostatectomy / JD Cox, MJ Gallagher, EH Hammond et al. //American Society for Therapeutic Radiology and Oncology Consensus Panel. J Clin Oncol 1999 Apr;17(4):1155.

110. Curiel, L. 1.5-D high intensity focused ultrasound array for non-invasive prostate cancer surgery / L.Curiel et al. //IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control. -2002. - Vol.49. - P. 231-242.

111. Curiel, L. Experimental evaluation of lesion prediction modelling in the presence of cavitation bubbles: intended for high-intensity focused ultrasound prostate treatment / L.Curiel et al. //Med Biol Eng Comput. - 2004. - Vol.42. - P. 44-54.

112. Customized dose prescription for permanent prostate brachytherapy: insights from a multicenter analysis of dosimetry outcomes /Stone NN, Potters L, Davis BJ. Et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Dec 1;69(5). - P.1472-7.

113. DvAmico, AV. Cancer-specific mortality after surgery or radiation for patients with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era / A.V.D'Amico et al. //J. Clin. Oncol. - 2003. - Vol.21(ll). - P. 2163-2172

114. Damianou, C. High intensity focused ultrasound ablation of kidney guided by MRI / C.Damianou et al. //Ultrasound Med Biol. - 2004. - Vol. 30. - P. 397-404.

115. Damianou, C. In vitro and in vivo ablation of porcine renal tissues using high-intensity focused ultrasound / C.Damianou //Ultrasound Med Biol. - 2003. - Vol. 29. -P. 1321-1330.

116. Damianou, CA. Evaluation of accuracy of a theoretical model for predicting the necrosed tissue volume during focused utrasound surgery / C.Damianou et al. // IEEE Trans Ultrason Ferroelec Freq Control. - 1995. - Vol. 42. - P. 182-187.

117. Defining biochemical failure following radiotherapy with« or without hormonal- therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix consensus conference / M.Roach, H G.anks, Jr. H. Thames et al. // Int J Radiat'Oncol Biol'Phys. — 2006. — Vol. 65. — № 4. — P: 965-9741

118. DeNoon, D. Bubble biopsies better at finding prostate cancer / D. DeNoon // Prostate. - 2003. - Vol.138. - P.296-331.

119. Desmond, AD. Subcapsular orchiectomy under local anaesthesia. Technique, results and implications / AD Desmond, AJ Arnold, KJ.Hastie // Br J Urol. - 1988. -Feb;61(2). - P.143-5.

120. Detection of prostate cancer by TURP or open surgery in patients with previously negative transrectal prostate biopsies / R.Zigeuner, L.Schips, K.Lipsky et al. // Urology. - 2003. - Nov; 62(5). - P.883-887.

121. Djavan, B. Prostate biopsy: who, how and when. An update / B.Djavan, S.Milani, M. Remzi // Can J Urol. - 2005. - Feb. - P.44-48.

122. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer / DP Petrylak, CM Tangen, MH Hussain et al. // N Engl J Med. - 2004. - T.351. - P.1513-20.

123. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer / IF Tannock, R de Wit, WR Berry, et al. // N Engl J Med. - 2004. -T.351. - P.1502-12.

124. Donahue, T. The current art of prostate needle biopsy / T.Donahue, J. Moul // Contemporary Urology Archive. - 2003. - 267(5). - P.244-249.

125. Dynamic contrast-enhanced MRI of anterior prostate cancer: morphometric assessment and correlation with radical prostatectomy findings / L Lemaitre, P Puech, E Poncelet et al. //Eur Radiol. - 2009. - Vol. Feb;19(2). - P.470-80.

126. Early biochemical outcomes following permanent interstitial brachytherapy as monotherapy in 1050 patients with clinical T1-T2 prostate cancer /Guedea F, Aguilo F, Polo A et al. //Radiother Oncol. - 2006. - Jul;80(l). - P.57-61.

127. Echo-guided transrectal biopsy. An analysis of the results in a series of 1900 patients / Dehesa T. Mayayo, R.Rodriguez-Patron, A.L. Zuccarino et al. // Arch Esp Urol. - 1999. - Jun; 52(5). - P.453-463.

128. Effect of high- intensity focused ultrasound on human prostate cancer in vivo / S.Madersbacher, M.Pedevilla, L.Vingers et al. // Cancer Res. — 1995. — Vol. 55. — № 15. —P. 3346-3351.

129. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination / JP Richie, WJ Catalona, FR Ahmann et al. //Urology. - 1993. - Vol. Oct:42(4). - P.365-74 (level of evidence 2a).

130. Effect of patient age on early detection of prostate cancer with serum prostate-specific antigen and digital rectal examination // JP Richie, WJ Catalona, FR Ahmann et al. // Urology. - 1993. - Oct:42(4). P.365-74.

131. Eight years'experience with high-intensity focused ultrasonography for treatment of localized prostate cancer / A Blana, S Rogenhofer, R Ganzer, et al. //Urology. - 2008. - Dec;72(6). - P.1329-33.

132. Eocal recurrence of prostate cancer after external beam radiotherapy: early experience of salvage herapy using high-intensity focused? ultrasonography. /Gélet A., Chapetón JtY., Poisonniér L. et al/ Urology.—2004. Vol. 63. — № 4. — P. 625629.

133. Epstein, J.I. Prostate Biopsy Interpretation. - Biopsy Interpretation Series -Second Edition. /J.I. Epstein- Philadelphia, New York: Lippincott-Raven, 1995. -272 p.

134. Epstein, J.I. Radical prostatectomy for impalpable prostate cancer: the Johns Hopkins experience with tumors found on transurethral resection (stages T1A and TIB) and on needle biopsy (stage TIC) / J.I. Epstein, P.C. Walsh, C.B. Brendler // J Urol. - 1994. - Vol. Nov; 152(5 Pt 2). - P.1721-9.

135. Epstein, JI. Prostate needle biopsies containing prostatic intraepithelial neoplasia or atypical foci suspicious for carcinoma: implications for patient care / JI Epstein, M.Herawi //J Urol. - 2006. - Mar: 175(3 Pt 1). - P.820-34.

136. ERSPC Investigators.Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study / Schroder FH, Hugosson J, Roobol MJ, et al. // N Engl J Med. -2009. - Vol.Mar;360(13). - P.1320-8.

137. ETS gene fusions in prostate cancer: from discovery to daily clinical practice / SA Tomlins, A Bjartell, AM Chinnaiyan et al.// Eur Urol. - 2009. - Vol. Aug;56(2). - P.275-86.

138. Etude prospective comparant la biopsie trans-rectale echoguidee et la biopsie trans-perineale guide au doigt dans le diagnostic du cancer de la prostate / G.Garcia, C D.hevallier, J.Amiel et al. // Prog. Urol. - 2001. - Vol.11. - P.40-44.

139. Evaluation of [(18)F]-choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer / DB Husarik, R Miralbell, M Dubs et al. //Eur J Nucl Med Mol Imaging. -2008. - Vol. Feb;35(2). - P.253-63.

140. Evaluation of complications and results in a contemporary series of 300 consecutive radical retropubic prostatectomies with the anatomic approach at a single institution / M.Maffezzini, M.Seveso, G.Taverna et al. // Urology. - 2003. - Vol. May;61(5). - P.982-6.

141. Evaluation of high-intensity therapeutic ultrasound irradiation in the treatment of experimental hepatoma / WE Moore et al//J Pediatr Surg. - 1989. - Vol.24. - P. 30-33

142. Expression of tumor antigens and heat-shock protein 70 in breast cancer cells after high-intensity focused ultrasound ablation /F.Wu et al. // Ann. Surg. Oncol. -2007. - Vol. 14(3). - P. 1237-1242.

143. Extensive biopsy protocol improves the detection rate of prostate cancer /Ravery V., Goldblatt L., Royer B. et al.// J. Urol. - 2000. - Vol. 164. - P. 393-396.

144. Fifteen year follow-up of the first cohort of localized prostate cancer patients treated with brachytherapy / JE Sylvester, JC Blasko, R. Grimm et al.// J Clin Oncol.

- 2004. - Vol. Apr;22(14S). - P.4567.

145. Five years experience of transrectal high-intensity focused ultrasound1 using the Sonablate device in the treatment of localized prostate cancer /T.Uchida, H.Ohkusa, H. Yamashita et al. // Int J Urol. 2006. —Vol. 13.— №3». _ p. 228-233.

146. Five-year outcome of intraoperative conformal permanent i-125 interstitial implantation for patients with clinically localized prostate cancer /Zelefsky MJ, Yamada Y, Cohen GN, et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Vol. 67. - P.65-70.

147. Focal therapy with high intensity focused ultrasound in the treatment of localized prostate cancer / S Muto et al//Jpn. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol.38(3). - P. 192-199.

148. Fry FJ., Mosberg WH, Barnard JW, et al. Production of focal destructive lesions in central nervous system with ultrasound. J Neurosurg 1954; 11 p. 471-478.

149. Fry, FJ. Tumor irradiation with intense ultrasound /F.J.Fry, LK Johnson // Ultrasound Med Biol. - 1978. - Vol. 4. - P. 337-341.

150. Ganzer R et al. (2008) PSA nadir is a significant predictor of treatment failure after high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment of localized prostate cancer. Eur. Urol. 53:547-553

151. Gender Statistics - 2010 / A.Jemal, R.Siegel, E.Ward et al. //CA Cancer J. Clin

- 2010, July 7.

152. Gleason, D.F. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging / D.F.Gleason, G.T. Mellinger // J Urol. - 1974. - Jan; 111(1). - P.58-64.

153. Gleason, DF. Prediction of prognosis for prostatic adenocarcinoma by combined histological grading and clinical staging / DF Gleason, GT Mellinger //J Urol 1974 Jan;lll(l):58-64.

154. Greene, D.R. Anatomy of the prostate and distribution of early prostate cancer / D.R. Greene, J.M.Fitzpatrick, P.T. Scardino // Semin Surg Oncol. - 1995. - Jan-Feb; 11(1). - P.9-22.

155. Guidelines on Prostate Cancer. / A.Heidenreich, G.Aus, C.C. Abbou et al. //European Association of Urology. — 2007. — 114 p.

156. Hammerer, P. Systemic sextant biopsies in 651 patients referred for prostate evaluation / P.Hammerer, H. Huland // J Urol. - 1994. - Vol.151. - P.99-102.

157. Hellerstedt, B.A. The current state of hormonal therapy for prostate cancer / B.A Hellerstedt., KJ. Pienta // C.A. Cancer J. Clin. - 2002. - Vol. 52. - P.154-179.

158. High-dose-rate brachytherapy without external beam irradiation for locally advanced prostate cancer /Yoshioka Y, Konishi K, Oh RJ, et al..//Radiother Oncol. -2006. - Vol.80. - P.62-68.

159. High-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment of BPH: results of a multicenter phase III study / NT Sanghvi et al. //Ultrasound Med Biol. - 2003. - Vol.29. -P. S102.

160. High-intensity focused ultrasound and localized prostate cancer: efficacy from the European multicentric study / S.Thüroff, C.Chaussy, Vallancien.G, et al. //J En-dourol. - 2003. - Vol.Oct;17(8). - P.673-7.

161. High-intensity focused ultrasound in the treatment of experimental liver cancer /R.Yang et al. //Arch Surg. - 1991. - Vol. 126. - P. 1010.

162. High-intensity focused ultrasound: complications and adverse events / S Thüroff et al. //Mol Urol. - 2000. - Vol. 4. - P. 183-187.

163. Hodgson, D. The management of locally advanced prostate cancer / D.Hodgson, P.Warde, M. Gospodarowicz //Urol Oncol. - 1998. - Vol.4. - P.3-12.

164. How good is MRI at detecting and characterising cancer within the prostate ? / AP Kirkham et al. //Eur.Urol. - 2006. - Vol.50. - P.1163-1174.

165. Huland, H. Best treatment for localized prostate cancer / H.Huland // ESU Course. - Geneva, 2001. - Vol.23. - P.l-8.

166. Impalpable invisible stage Tic prostate cancer: characteristics and clinical relevance in 100 radical prostatectomy specimens-a different view / AA Elgamal, HP Van Poppel, WM Van de Voorde et al. // J Urol. - 1997. - Vol.Jan;157(l). - P.244-50.

167. Importance of TURP in diagnosing prostate cancer in men with multiple negative biopsies / J.Philip, S.Dutta Roy, J. Scally et al. // Prostate. - 2005. - Feb.- Vol. 14 (2). - P.623-628.

168. Increased infiltration of activated tumor-infiltrating lymphocytes after high intensity focused ultrasound ablation of human breast cancer /P.Lu et al. // Surgery. -2009. - Vol. 145 (3). - P. 286-293.

169. Indications for ultrasound guided transition zone biopsies in the detection of prostate cancer / P.D.Lui, M.K.Terris, J.E.McNeal, T.A. Stamley // J Urol. - 1995. -Mar;153(3 Pt2). - P.100-103.

170. Interchangeability of measurements of total and free prostate-specific antigen in serum with 5 frequently used assay combinations: an update /C.Stephan, M.Klaas, C.Muller et al.// Clin Chem. - 2006. - Vol. Jan;52(l). - P.59-64

171. Investigation of HIFU-induced anti-tumor immunity in a murine tumor model / Z.Hu et al. // J.Transl.Med. - 2007. - Vol.5. - P.34.

172. Is one set of sextant biopsies enough to rule out prostate cancer? A prospective study on the influence of transition and total prostate volumes on prostate cancer yield / A.Zlotta, B.Djavan, S.Ekane et al. // Eur. Urol. - 2000. - Vol.37(Suppl.2). -Absrt.295.

173. ISUP grading committee. The 2005 International Society of Urologic Pathology (ISUP) Consensus Conference on Gleason grading of Prostatic Carcinoma / JI Epstein, WC Jr Allsbrook, MB Amin, LL.Egevad //Am J Surg Pathol. - 2005. - Sep;29. -P.1228-42.

174. Iversen, P. Antiandrogen monotherapy: indications and results / P. Iversen //Urology. - 2002. - Vol.60(3 Suppl 1). - P.64-71.

175. Kirby, R.S. Prostate cancer: anatomical and pathological considerations / R.S.Kirby, T.J.Christmas, M.Brawer //Mosby, Times Mirror International Publishers, St. Louis. - 1998.- P.2-21.

176. Kollmeier MA. Brachytherapy for clinically localized prostate cancer: optimal patient selection /MA. Kollmeier, MJ. Zelefsky //Arch. Esp. Urol. - 2011 - Vol. 64 (8). - P. 847-856

177. Lee, H.M. High-intensity focused ultrasound, therapy for clinically localized prostate cancer / H.M Lee:, J.H Hong., H1Y Choi // Prostate Cancer Prostatic.Dis. — 2006. — Vol. 9. — № 4. — P. 439-443.

178. Lele, PP. Concurrent detection of the production of ultrasonic lesions / PP. Lele //Med Biol Eng. - 1966.

179. Lele, PP. Production of deep focal lesions by focused ultrasound-current status / PP. Lele //Ultrasonics. - 1967.

180. Lepor, H. Intraoperative and postoperative complications of radical retropubic prostatectomy in a consecutive series of 1,000 cases / Lepor H, Nieder AM, Ferran-dino MN. //J Urol. - 2001. - Vol. Nov;166(5). - P.1729-33.

181. Local control of prostate cancer by transrectal high intensity focused ultrasound therapy: preliminary results / A Gelet, JY Chapelon, R Bouvier et al. //J Urol. -1999. - Jan;161(l). - P.156-62.

182. Local recurrence of prostate cancer after external beam radiotherapy: early experience of salvage therapy using high-intensity focused ultrasonography / A.Gelet et al. //Urol. - 2004. - Vol. 63. - P. 625-629.

183. Long-term (15 years) results after radical prostatectomy for clinically localized (stage T2c or lower) prostate cancer / H.Zincke, J.E.Oesterling, MX.Blute et al. // J Urol. — 1994. - Vol. 152. - P. 1850-1857.

184. Long-term biochemical and survival outcome of 921 patients treated with i-125 permanent prostate brachytherapy /Kinnen K, Batterman J, van Roermung J, et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys - 2009.

185. Long-term multiinstitutional analysis of stage T1-T2 prostate cancer treated with, radiotherapy in the PSA era /Kuban- D.A., Thames H.D., Levy L.B. et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. — 2003. — Vol: 57. — № 4. — P . 915-928.

186. Long-term results of interstitial brachytherapy (LDR-brachytherapy) in the treatment of patients with prostate cancer / S.Machtens, R. Baumann, J Hagemann et al. // World J Urol. - 2006. - Vol. Aug;24(3). - P.289-95.

187. Long-term Results with HIFU in 140 Patients with Localized Prostate Cancer / F.J.L.Murat, A.Blana, S.Tiiroff et al. //In Proceedings of 7th International Symposium on Therapeutic Ultrasound, 2007, Seoul,Korea. - P.36.

188. Long-term survival probability in men with clinically localized prostate cancer: a case-control, propensity modeling study stratified by race, age, treatment and comorbidities / A Tewari, CC Johnson, G Divine, et al.//J Urol. - 2004. - Vol. Apr;171(4). - P.1513-9.

189. Lui, P.D. Extensive biopsy protocol improves the detection rate of prostate cancer / P.D. Lui // J Urol. - 2000. - Aug; 164. - P.393-396.

190. Madersbacher, S. High-energy shockwaves and extracorporeal high-intensity focused ultrasound / Madersbacher S, Marberger M. //J Endourol. - 2003. - Vol. Oct;17(8). - P.667-72.

191. Maximal androgen blockade for advanced prostate cancer Cochrane Database Syst Rev / B.Schmitt, CL Bennett, J Seidenfeld, et al. - 2000. - Vol.2. - P.D001526.

192. McElveen, T.L. Factors predicting for urinary incontinence after prostate brachytherapy / T.L.McElveen, F.M. Waterman // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2004. - Vol. Aug.-l.- 59(5). - P.1395-404.

193. McHeal, J.E. Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate / J.E. McHeal // Hum. Pathol. - 1986. - Vol.17. - №1. - P.64-71.

194. McLeod, DG. Hormonal therapy: historical perspective to future directions / DG. McLeod //Urology. - 2003. - Vol. Feb;61(2 Suppl 1)/ P.3-7.

195. McNeal, J.E. Normal and pathologic anatomy of the prostate / J.E. McNeal // Urology. - 1981. - Vol.17. - P. 17-24.

196. McNeal, J.E. Normal histology of the prostate / J.E. McNeal // Am J Surg Pathol. - 1988. - Aug; 12(8). - P.619-633.

197. McNeal, J.E. The zonal anatomy of the prostate / J.E. McNeal // Prostate. -1981.-2(1).-P. 35-49.

198. Memmelaar, J. Total prostatovesiculectomy; retropubic approach / Memmelaar J, Millin T. // J Urol. - 1949. - Vol. Sep;62(3). - P.340-8.

199. Merrick, GS. The importance of radiation doses to the penile bulb vs. crura in the development of postbrachytherapy erectile dysfunction / GS Merrick, WM Butler, KE Wallner // Int J Radiation Oncology Biol Phys. - 2002. - Vol. 54. -P.1055-1062.

200. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecur-rent prostate cancer / FJ Murat et al. //Eur. Urol. - 2009. - Vol.55(3). - P. 640-647.

201. Monotherapy for stage T1-T2 prostate cancer: radical prostatectomy, external beam radiotherapy, or permanent seed implantation / L Potters, EA Klein, MW Kat-tan et al. //Radiother Oncol. - 2004. - Vol.71(l). - P.29-33.

202. Mostofi, F.K. A pathologist's view of prostatic carcinoma / F.K.Mostofi, I.A.Sesterhenn, Ch.J. Davis // Cancer (Philad.). - 1993. - Vol. 71. - P.906-932.

203. MR imaging of prostate after treatment with high-intensity focused ultrasound /Kirkham AP et al. /Radilogy. - 2008. - Vol.246. - P.833-844.

204. MRI appearance of prostate following transrectal HIFU ablation of localized cancer / O.Rouviere et al. //Eur Urol. - 2001. - Vol. 40. - P. 265-274.

205. Mullen E. 12-year outcomes following permanent prostate brachytherapy in patients with clinically localized prostate cancer /L.Potters , C.Morgenstern, E.Calugaru et al. //J Urol. - 2008. - Vol. May;179(5 Suppl.). - P.20-24.

206. Multi-institutional analysis of long-term outcome for stages T1-T2 prostate cancer treated with permanent seed implantation / MJ Zelefsky, DA Kuban, LB Levy et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Vol.Feb;67(2). - P.327-33.

207. Natural history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy / C.R.Pound, A.W.Partin, M.A. Eisenberger et al. //JAMA. - 1999. -Vol.281. -№17. -P. 1591-1597.

208. Oefelein, MG. Effective testosterone suppression for patients with prostate cancer: is there a best castration? / MG Oefelein, MI Resnick //Urology. - 2003. - Vol. Aug;62(2). - P.207-13.

209. Oesterling, J. Age-specific reference ranges for serum PSA / J.Oesterling //New Engl.J. Med. - 1996. - Vol.335. - P. 345-346.

210. Optimal approach for prostate cancer detection as initial biopsy: prospective randomized study comparing transperineal versus transrectal systematic 12-core biopsy / R Hara, Y Jo, T Fujii et al. //Urology. - 2008. - Vol. Feb;71(2). - P.191-5.

211. Optimal predictors of prostate cancer on repeat prostate biopsy: a prospective study of 1,051 men / B.Djavan, A.Zlotta, M.Remzi et al. // Urol. - 2000. - Apr; 163(4). -P.1144-1148.

212. Ornstein, D.K. How to improve prostate biopsy detection of prostate cancer / D.K.Ornstein, J.Kang // Curr Urol Rep. - 2001. - Jun;2(3). - P.218-223.

213. Outcome of surgery for clinical unilateral T3a prostate cancer: a singleinstitution experience / CY Hsu, S.Joniau, R. Oyen et al. // Eur Urol.- 2007. - Vol. Jan;51(l). - P.121-8; discussion 128-9.

214. Outcomes following iodine-125 monotherapy for localized prostate cancer: the results of leeds 10-year single-center brachytherapy experience /Henry AM, Al-Qaisieh B, Gould K, et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2010. - Jan 1;76(1). -P.50-6.

215. Outcomes of external beam radiation therapy for prostate cancer: a study of Medicare beneficiaries in three surveillance epidemiology and end results areas / FJ

Fowler, MJ Barry, G Lu-Yao et al. //J Clin Oncol. - 1996. - Aug; 14(8). - P.2258-65.

216. Outcomes of men with screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly / RC Van den Bergh, S Roemeling, MJ Roobol et al.// Eur Urol. - 2009. - Vol.Jan;55(l). - P.l-8.

217. Parkin, DM. Cancer burden in the year 2000: the global picture / D.M. Parkin, F.I. Bray, S.S. Devesa // Eur J Cancer. - 2001. - Vol.Oct;37(Suppl 8). - P.4-66.

218. Pasteau, O. Traitement du cancer de la prostate par le radium. Review du Maladies et Nutrition / O. Pasteau. - 1911. - P. 363-3 67.

219. Patfalls in interpreting prostate specific anrigen velocity / Kadman D., Weinberg A., Williams R. et al. //J.Urol (Baltimore). - 1996. - Vol.155. - P.1655-1657.

220. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of nonpalpable (stage Tic) prostate cancer / J.I.Epstein, P.C.Walsh, M.Carmichael et al. // JAMA. — 1994. — Vol. 271. — № 5. - P. 368-374.

221. Patient and treatment factors associated with complications after prostate bra-chytherapy / AB Chen, AV D'Amico, BA Neville, CC Earle//J Clin Oncol. - 2006. -Nov;24(33). - P.5298-304.

222. Pepe, P. Prostate needle biopsy: 12 vs. 18 cores - is it necessary? / P.Pepe, F. Aragona // Urol Int. - 2005. - Vol.74(l). - P. 19-22.

223. Polyp Prevention Trial Study Group. Variation of serum prostate-specific antigen levels: an evaluation of year-to-year fluctuations / J.A. Eastham, E.Riedel, P.T.Scardino et al. //JAMA. - 2003. - May 28:289(20). - P.2695-700.

224. Potosky, AL. Radical prostatectomy: does higher volume lead to better quality? / AL Potosky, JL Warren //J Natl Cancer Inst. - 1999. - Vol. Nov; 91(22). - P.1906-7.

225. Predictors of prostate cancer on repeat prostatic biopsy in men with serum total prostatic-specific antigen between 4.1 and 10 ng/mL / T.Okegawa, M.Kinjo, M. Ohta et al. // Int J Urol. - 2003. - Apr;10(4). - P.201-204.

226. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter / IM Thompson, DK Pauler, PJ Goodman et al. // N Engl J Med. - 2004. - May 27;350(22). - P.2239-46. (level of evidence: 2a).

227. Production of prostatic lesions in canines using transrectally administered high intensity focused ultrasound / RS Foster et al. //Eur Urol/ - 1993. - Vol. 23. - P. 330336.

228. Prognostic significance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia and atypical small acinar proliferation in the contemporary era / C.K. Moore, S. Karike-halli, T.Nazeer et al. // J Urol. - 2005. - Vol. Jan:173(l). - P.70-2.

229. Prophylactic tamsulosin (Flomax) in patients undergoing prostate 1251 brachy-therapy for prostate carcinoma: final report of a double-blind placebo-controlled randomized study / MA Elshaikh, JC Ulchaker, CA Reddy et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2005. - May;62(l). - P.164-9.

230. Prostate Cancer Clinical Guidelines Panel Summary report on the management of clinically localized prostate cancer / RG Middleton, IM Thompson, MS Austenfeld, et al //The American Urological Association. J Urol 1995 Dec;154(6):2144-8.

231. Prostate cancer detection with digital rectal examination, prostate-specific antigen, transrectal ultrasonography and biopsy in clinical urological practice / T.K.Ng, D.Vasilareas, A.J. Mitterdorfer et al. // BJU Int. - 2005. - Mar; 95(4). - P.545-548.

232. Prostate cancer: correlation of MR imaging and MR spectroscopy with pathologic findings after radiation therapy-initial experience / D.Pucar, A.Shukla-Dave, H.Hricak et al. //Radiology. - 2005. - Vol. Aug;236. - P.545-53.

233. Prostate rebiopsy is a poor surrogate of treatment efficacy in localized prostate cancer / D.Svetec, K.McCabe, S. Peretsman et al. // J Urol. - 1998. - Vol.159. -P.1606-1608.

234. Prostatespecific antigen after anatomic radical retropubic prostatectomy. Patterns of recurrence and cancer control / C.R.Pound, A.W.Partin, J.I.Epstein, P.C. Walsh // Urol Clin North Am. — 1997. — Vol. 24. — №2. — P . 395-406.

235. Prostate-specific antigen as a serum marker for adenocarcinoma of the prostate / TA Stamey, N Yang, AR Hay et al.// N Engl J Med. - 1987. - Vol.Oct;317(15). -P.909-16.

236. Prostate-specific antigen relapse-free survival and side-effects in 734 patients with up to 10 years of follow-up with localized prostate cancer treated by permanent iodine implants /Prada PJ, Juan G, Gonzalez-Suarez H. et al. //BJU Int. - 2010. -Jul;106(l). - P.32-6.

237. Prostatic tissue destruction by high-intensity focused ultrasound: experimentation on canine prostate /A.Gelet et al. // J Endourol. - 1993. - Vol. 7. - P. 249-253.

238. PSA nadir is a significant predictor of treatment failure after high-intensity focused ultrasound (HIFU) treatment' of localised prostate cancer / R.Ganzer, S.Rogenhofer, B. Walter et al. // Eur Urol. — 2007.—Jul 17; [Epub ahead of print].

239. PSA progression following radical prostatectomy and radiation therapy: new standards in the new Millennium / B.Djavan, J.W.Moul, A.Zlotta et al. // Eur Urol. -2003.-Vol.43, № 1. - P.12-27.

240. PSA-detected (clinical stage Tic or B0) prostate cancer. Pathologically significant tumors / JE Oesterling, VJ Suman, H Zincke, DG Bostwick et al. // Urol Clin North Am. - 1993. - Vol. Nov;20(4). - P.687-93.

241. Quinn, M. Patterns and trends in prostate cancer incidence, survival, prevalence and mortality. Part I: international comparisons / M.Quinn, P.Babb //BJU Int. - 2002. - Vol. Jul;90(2). - P. 162-73.

242. Radical prostatectomy for clinically advanced (cT3) prostate cancer since the advent of prostate-specific antigen testing: 15-year outcome / JF Ward, JM Slezak, ML Blute et al. // BJU Int. - 2005. - Vol. Apr;95(6). - P.751-6.

243. Radical salvage prostatectomy: Treatment of local recurrence of prostate cancer after radiotherapy / A.Heidenreich, R.Semrau, D.Thuer, D.Pfister //Urologe A -2008. - Vol.Nov;47(ll). - P.1441-6.

244. Radiotherapy treatment of early-stage prostate cancer with IMRT and protons: a treatment planning comparison / A Trofimov, PL Nguyen, JJ Coen et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Vol. Oct;69(2). - P.444-53.

245. Random systematic versus directed ultrasound guided transrectal core biopsies of the prostate / K.K.Hodge, J.E.McNeal, M.K. Terns et al. // J. Urol. (Baltimore). -1989.- Vol.142. -P.71-75.

246. Ravery, V. Brachytherapy versus radical prostatectomy / V. Ravery// Br J Urol. -2001.-Vol.87.-P.141-3.

247. Real-time visualization of high-intensity focused ultrasound treatment using ultrasound imaging /S.Vaezy et al. //Ultrasound Med Biol. - 2001. - Vol. 27. - P. 3342.

248. Reassessment of the definition of castrate levels of testosterone: implications for clinical decision making / MG Oefelein, A. Feng, MJ Scolieri et al. // Urology. -2000. - Vol. Dec;56(6). - P.1021-4.

249. Relative effectiveness and cost-effectiveness of methods of androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer / J Seidenfeld, DJ Samson, N Aron-son et al/ //Evidence Report/Technology Assessment No. 4. AHCPR Publication No. 99-E0012, May 1999, Agency for Health Care Policy and Research, Public Health Service, US Department of Health and Human Services, Rockville, MD.

250. Repeat prostate biopsy: who, how and when? (a review) / B.Djavan, M.Remzi, C.Schulman et al. // Eur Urol. - 2002. - Aug;42(2). - P.93-103.

251. Results of a phase II trial of transrectal ultrasound-guided permanent radioactive implantation of the prostate for definitive management of localized adenocarcinoma of the prostate (RTOG 98-05) / CA Lawton, M DeSilvio, WR Lee, et al. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2007. - Vol. Jan;67(l). - P.39-47.

252. Results of transrectal focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer (120 patients with PSAcor +10 ng/ml) /L.Poissonnier, J.Y.Chapelon, O.Rouviere et al. //Prog Urol. - 2003. - Vol. 13. - P. 60-72

253. Retrospective evaluation of PSA density for selection of biopsy candidates with prostate specific antigen in the gray zone / T.Tochigi, K Sawamura, K. Numahata et al.// Jap.J.Urol. - 2001. - Vol.92. - P.609-614.

254. Role of ultrasonography-guided prostatic biopsy of hypoechoic areas associated with systematic biopsies in patients with normal and high PSA levels / V.Scattoni, M.Roscigno, M. Raber et al. // Arch Ital Urol Androl. - 2002. - Dec;74(4). - P.273-275.

255. Role of whole-body 18F-choline PET/CT in disease detection in patients with biochemical relapse after radical treatment for prostate cancer / E. Pelosi, V. Arena, A.Skanjeti et al. //Radiol Med 2008 Sep;113(6):895-904.

256. Russo, A. 30-day mortality and major complications after radical prostatectomy: influence of age and comorbidity / A. Russo, M.Autelitano, L.Bisanti // J Natl Cancer Inst. - 2006. - Vol. Mar. 15.-98(6). - P.421.

257. Schellhammer, PF. Contemporary expectant therapy series: a viewpoint. / PF. Schellhammer //Urology Symposium. - 1994. - Vol.44(6A). - P.47-52.

258. Schroder, FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer (AIPC): a review of potential endocrine-mediated mechanisms / FH.Schroder // Eur Urol. - 2008. - Vol. Jun;53(6). - P.1129-37.

259. Screening decreases prostate cancer death: first analysis of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial / F. Labrie, B. Candas, A. Dupont et al. // Prostate. - 1999. - Vol.38(2). - P.83-91.

260. Sextant prostate biopsies predict side and sextant site of extracapsular extension of prostate cancer / SP Elliott, K Shinohara, SL Logan, PR.Carroll //J Urol. - 2002. -Jul;168(l). - Vol.105-9.

261. Shappell, SB. Clinical utility of prostate carcinoma molecular diagnostic tests / SB. Shappell //Rev Urol. - 2008. - Vol. Winter;10(l). - P.44-69.

262. Short-term outcome after high-intensity focused ultrasound in the treatment of patients with high- risk prostate cancer / V.Ficarra, S.Z.Antoniolli, G.Novara et al. // BJU Int. — 2006. — Vol. 98. — № 6. — P. 1193-1198.

263. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis / Harn-den P, Shelley MD, Coles B et al. // Lancet Oncology. - 2007. - Vol.May;8(5). -P.411-9.

264. Solovov, V.A. High-Intensity Focused Ultrasound for the Treatment of Localized and Locally Advanced Hormone-resistant Prostate Cancer: 2,5 year Outcome / V.A.Solovov, S.Yu.Dvoynikov, M.O. Vozdvizheskiy // Materials of ISTU 2010, 912 June 2010, Tokio, Japan. P. 120.

265. Srodon, M. Central zone histology of the prostate: a mimicker of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia / M.Srodon, J.I.Epstein // Hum Pathol. - 2002. -May; 33(5). - P.518-523.

266. Steiner, M.S. High-grade prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer risk reduction / M.S. Steiner // World J Urol. -2003. - Vol.21(l). - P. 15-20.

267. Stock, RG. Importance of post-implant dosimetry in permanent brachytherapy / RG Stock, NN Stone // Eur Urol. - 2002. - Vol. Apr;41(4). - P.434-9.

268. Stock, RG. Penile erectile function after permanent radioactive seed implantation for treatment of prostate cancer / RG Stock, J Kao, NN Stone // J Urol. - 2001. -Vol.165.-P.436-439.

269. Stokes, S.H. Comparison of biochemical disease-free survival of patients with localized carcinoma of the prostate undergoing radical prostatectomy, transperineal ultrasound-guided radioactive seed implantation, or definitive external beam irradiation / S.H. Stokes // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2000. - Vol. Apr.-l .-47(1). -P.129-36.

270. Stone, NN. Intermediate term biochemical-free progression and local control following 125iodine brachytherapy for prostate cancer / NN Stone, RG Stock, P.Unger // J Urol. - 2005. - Vol.Mar; 173(3). - P.803-7.

271. Systematic review and meta-analysis of monotherapy compared with combined androgen blockade for patients with advanced prostate carcinoma / DJ Samson, J Seidenfeld, B Schmitt, et al. //Cancer. - 2002. - Vol. Jul;95(2). - P.361-76.

272. Taylor, KJW. Differing hepatic lesions caused by the same dose of ultrasound / KJW Taylor, CC. Connolly // J.Pathol. - 1969. - Vol.Aug;98(4). - P.291-3.

273. Ten-year biochemical relapse-free survival after external beam radiation and brachytherapy for localized prostate cancer: the Seattle experience / J.E.Sylvester, J.C.Blasko, P.D. Grimm et al.// Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2003. - Vol. Nov.-15.-57(4). - P.944-52.

274. The application of three-dimensional contrast-enhanced ultrasound to measure volume of affected tissue after HIFU treatment for localized prostate cancer / JPM Sedelaar et al. //Eur Urol. - 2000. - Vol. 37. - P. 559-568.

275. The cellular and molecular basis of prostate cancer /C.S. Foster, P.Cornford, L. Forsyth et al. // Brit. J. Urol. - 1999. - Vol.83. - P.171-194.

276. The detection rate of [llC]Choline-PET/CT depends on the serum PSAvalue in patients with biochemical recurrence of prostate cancer / BJ Krause, M.Souvatzoglou, M.Tuncel et al. //Eur J Nucl Med Mol Imaging. - 2008. - Vol.Jan;35(l). - P.18-23.

277. The influence of prostate volume on the ratio of free to total prostate specific antigen in serum of patients with prostate carcinoma and benign prostate hyperplasia / C Stephan, M Lein, K Jung et al. //Cancer. - 1997. - Vol.Jan;79(l). - P.104-9.

278. The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues / M.J.Haggman, J.A.Macoska, K.J. Wojno et al. // J. Urol. - 1997. -Vol.158.-P.12-22.

279. The sextant protocol for ultrasound-guided core biopsies of the prostate for the detection of prostate cancer / M.Norberg, L.Egevad, L. Holmberg et al. // Urology. -1997. - Vol.50. - P.562-566.

280. Thompson, IM. Observation alone in the management of localized prostate cancer: the natural history of untreated disease / IM. Thompson // Urology. - 1994. -Vol.Feb; 43(2 Suppl). - P.41-6.

281. To what extent does the prostate-specific antigen nadir predict subsequent treatment failure after transrectal high-intensity focused ultrasound therapy for pre-

sumed localized adenocarcinoma of the prostate? /T.Uchida, RO Illing, PJ Cathcart, M. Emberton M. // BJU Int. - 2006. - Vol. Sep;98(3) - P.537-9.

282. Tomotherapy for prostate adenocarcinoma: a report on acute toxicity /L.Keiler, D.Dobbins, R.Kulasekere, D. Einstein //Radiother Oncol 2007 Aug;84(2): 171-6.

283. Transrectal focused ultrasound combined with transurethral resection of the prostate for the treatment of localized prostate cancer: feasibility study /G.Vallancien et al. //J Urol 171. - 2004. - Vol. (Pt 1). - P. 2265-2267.

284. Transrectal focused ultrasound combined with transurethral resection of the prostate for the treatment of localized prostate cancer: feasibility study / G.Vallancien, D.Prapotnich, X. Cathelineau et al. // J Urol. — 2004. — Vol. 171. — № 6. — P. 2265-2267.

285. Transrectal high intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: factors influencing the outcome / A.Gelet et al. // Eur. Urol. - 2001. - Vol.40. - P. 124-129.

286. Transrectal high intensity focused ultrasound for the treatment of localised prostate cancer: factors influencing the outcome / A Gelet, JY Chapelon, R Bouvier et al. // Eur Urol - 2001. - T. 40. - P. 124-129.

287. Transrectal high-intensity focused ultrasound ablation of prostate cancer: effective treatment requiring accurate imaging /O.Rouviere et al. // Eur.J.Radiol. - 2007. -Vol.63. - P.317-327.

288. Transrectal high-intensity focused ultrasound for the treatment of localized prostate cancer: eight-year experience / T.Uchida, S.Shoji, M.Nakano et al. //Int J Urol. - 2009, Nov. - T.16(ll). - P.881-6.

289. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment for patients with biochemical failure after radical prostatectomy /M.Hayashi et al // Int. J. Urol. - 2007. -Vol.14. P.1048-1050.

290. Transrectal high-intensity focused ultrasound for treatment of patients with stage Tlb-2n0m0 localized prostate cancer: a preliminary report /T.Uchida et al. //Urology. - 2002. - Vol. 59. - P. 394-398.

291. Transrectal ultrasound (TRUS) guided prostate biopsy: comparison of sextant versus targeted techniques for cancer detection / H.Fenlon, M.Blake, M. Barish et al. // Abstract ECR'99. - Presentation 71.

292. Transrectal ultrasound and biopsy in the early diagnosis of prostate cancer / J.C.Applewhite, B.R.Matlaga, D.L.McCullough, M.C.Hall // Cancer Control. - 2001.

- Mar-Apr;8(2). - P.141-150.

293. Transrectal ultrasound guided biopsy of the prostate: random sextant versus biopsies of sono-morphologically suspicious lesions / T.Loch, U.Eppelmann, J. Lehmann et al. // World J Urol. - 2004. - Nov;22(5). - P.357-360.

294. Treatment by HIFU of prostate cancer: survey of literature and treatment indications /X.Rebillard et al. //Prog Urol. - 2003. - Vol. 13. - P.1428-1456.

295. Treatment of localized' prostate cancer using high-intensity focused ultrasound /Uchida T., Ohkusa H., Nagata Y. et al. // BJU Int. — 2006.

296. Tumour and target volumes in permanent prostate brachytherapy: a supplement to the ESTRO/EAU/EORTC recommendations on prostate brachytherapy / Salembier C, Lavagnini P, Nickers P et al. GEC ESTRO PROBATE Group. //Radiother Oncol.

- 2007. - Vol.Apr;83(l). - P.3-10.

297. Two consecutive sets of transrectal ultrasound-guided sextant biopsies of the prostate for the detection of prostate cancer / M.A.Levine, M.Ittman, J.Melamed et al. // J Urol. - 1998. - Vol.159. - P.471-476.

298. Tyrol Prostate Cancer Screening Group. Prostate cancer mortality after introduction of prostate specific antigen mass screening in the Federal State of Tyrol, Austria / G. Bartsch, W. Horninger, H. Klocker, et al. // Urology. - 2001. - Sep;58(3). -P.417-24.

299. Validation of a nomogram predicting the probability of lymph node invasion based on the extent of pelvic lymphadenectomy in patients with clinically localized prostate cancer / A.Briganti, FK Chun, A.Salonia et al.// BJU Int. - 2006. - Vol.Oct; 98(4). - P.788-93.

300. Walsh, PC. Impotence following radical prostatectomy: insight into etiology and prevention / PC Walsh, PJ Donker. //J Urol. - 1982. - Vol.Sep;128(3). - P.492-7.

301. Warwick, R. Trackless lesions in nervous tissues produced by HIFU (high-intensity mechanical waves) / R Warwick, JB Pond //J Anat. - 1968. - Vol.102. -P.387- 405.

302. Wash-in rate on the basis of dynamic contrast-enhanced MRI: usefulness for prostate cancer detection and localization / JK Kim et al. //J.Magn.Reson. Imaging. -2005. - Vol.22(5). - P. 639-646.

303. Young, H. Radical perineal prostatectomy / Young H. - Johns Hopkins Hosp Bull. - 1905. - Vol.16. - P.315-21.

Рисунок П. 1.5

Рисунок П. 1.6

а)

б)

в)

г)

Рисунок П. 1.7 - а, в, г) Лечение локализованного РПЖ периферической зоны левой доли; б) Лечение локализованного РПЖ периферической зоны правой доли

2013-05-21 8657 13 24 54 7 5ННг

2013-05-21 8657 13 25 36 7.5ПНг 8.2