Участие эндогенных антиоксидантов в механизмах толерантности мозга к гипоксии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Строев, Сергей Александрович

• Строев, Сергей Александрович
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Строев, Сергей Александрович

Список сокращений.

1.ВВЕДЕНИЕ.

2.0Б30Р ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1. Гипоксия: экспериментальные модели.

2.2. Молекулярные механизмы действия тяжелой гипоксии.

2.3. Свободные радикалы и окислительный стресс.

2.4. Роль окислительного стресса в индукции повреждения нервных клеток.

2.5. Участие внутриклеточных антиоксидантов в механизмах нейропротекции.

2.5.1. Тиоредоксины.

2.5.2. Супероксиддисмутазы.

2.6. Гипобарическая гипоксия.

2.7. Прекондиционирование.

3. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

3.1. Создание гипобарической гипоксии.

3.2. Иммуноцитохимическое исследование экспрессии антиоксидантов.

3.3. Исследование ферментативной активности Си, гп-вОО.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию тиоредоксина-1.

4.2. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию тиоредоксина-2.

4.3. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию Мп-супероксидцисмутазы.

4.4. Влияние гипобарической гипоксии на экспрессию Си, 2п-супероксиддисмутазы.

5. ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Эффект тяжелой непрекондиционированной гипоксии на экспрессию антиоксидантных белков.

5.2. Эффект прекондиционирования на экспрессию антиоксидантных белков после тяжелой гипоксии.

5.3. Эффект прекондиционированной и непрекондиционированной тяжелой гипоксии на ферментативную активность Си, Zn-SOD.

5.4. Экспрессия белков и экспрессия генов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие эндогенных антиоксидантов в механизмах толерантности мозга к гипоксии»

Актуальность темы.

Одним из важнейших механизмов повреждения клеток мозга при гипоксическом воздействии и последующей реоксигенации является окислительный стресс, обусловленный продукцией активных форм кислорода (АФК) и других свободных радикалов, а также нарушением внутриклеточного окислительно-восстановительного состояния (Choi, 1995; Chan, 1996; Clemens, 2000; Candelario-Jalil et al., 2001; Mohri et al., 2001; Sugawara, Chan, 2003). Уже в первые часы после гипоксического воздействия окислительный стресс вызывает высвобождение из митохондрий в цитозоль клеток мозга цитохрома с, который, в свою очередь, активирует каскад каспаз и тем самым запускает программу клеточной гибели (Fujimura et al., 2000).

Молекулярные механизмы, обеспечивающие адаптацию нейронов к гипоксии и последующей реоксигенации на клеточном уровне, включают активацию ферментативных и неферментативных антиоксидантных систем. Восстанавливая редокс-состояние, связывая и инактивируя свободные радикалы, эндогенные антиоксиданты препятствуют развитию процессов перекисного окисления липидов и окислительного повреждения ферментов и нуклеиновых кислот, предотвращают запуск апоптоза.

Митохондрия является главным источником свободных радикалов и ключевой органеллой в запуске апоптоза (Ueda et al., 2002), поэтому соотношение про- и антиоксидантных процессов в митохондрии имеет особо важное значение в развитии как патологических, так и адаптивных реакций. Интересно отметить, что эндогенные белковые антиоксиданты - тиоредоксин (Тгх), и супероксиддисмутаза (SOD) — наряду с «обычными», сравнительно давно известными и хорошо изученными цитозольными формами (Тгх-1; Си,

Zn-SOD) имеют и специфические митохондриальные формы (Тгх-2; Mn-SOD), отличающиеся по ряду структурных и функциональных показателей.

В последние годы установлено, что прекондиционирование умеренными (не вызывающими необратимых нарушений) гипоксическими воздействиями повышает структурную и функциональную резистентность клеток, в том числе клеток мозга, к последующей тяжелой (повреждающей) гипоксии (Kitagawa et al., 1990; Corbett, Crooks, 1997; Самойлов, 1999; Самойлов и др., 2001, 2003; Qi et al., 2001; Romanovskii et al., 2001; Wu et al., 2001; Semenov et al., 2002; Samoilov et al., 2003; Рыбникова и др., 2004). Одним из важнейших молекулярных механизмов цитопротективного эффекта прекондиционирования является активация эндогенных антиоксидантов, в том числе тиоредоксина и супероксиддисмутазы (Kato et al., 1995; Duan et al., 1999; Yamashita et al., 2000; Самойлов и др., 2001,2003; Gamier et al., 2001; Andoh et al., 2002 a, b; Hoshida et al., 2002).

Хотя исследованию молекулярного механизма гипоксических воздействий посвящено большое количество работ, подавляющее большинство из них выполнено с использованием различных моделей ишемии. Между тем, эффекты гипобарической гипоксии остаются малоизученными в целом и совсем не исследованными на уровне экспрессии антиоксидантов. Различные виды гипоксических воздействий обладают общими, едиными для всех них ключевыми механизмами, однако очевидно, что между ними должны существовать и существенные различия, в особенности в отношении сроков развития реакции.

Известно, что в развитии адаптивных или дезадаптивных реакций на гипоксию особое значение принадлежит молекулярным механизмам, реализующимся на ранних сроках после воздействия, критических для выживания либо гибели клетки (Fujimura et al., 2000). Тем не менее, экспрессия антиоксидантов именно в эти первые часы после гипоксических воздействий остается наименее изученной и была исследована лишь в нескольких работах, причем данные по разным антиоксидантам были получены в разных экспериментальных моделях, что существенно затрудняет сопоставление результатов между собой (Ohtsuki et al., 1993; Liu et al., 1993a, 1994a; Kato et al., 1995; Takagi et al., 1998a, b; Hattori et al., 2002).

Цели и задачи исследования.

Целью настоящей работы было исследовать влияние непрекондиционированной и прекондиционированной тяжелой гипобарической гипоксии на экспрессию четырех эндогенных белковых антиоксидантов (цитозольных и митохондриальных тиоредоксинов и супероксиддисмутаз) в различных образованиях мозга крысы, чувствительных к данному воздействию, в течение 24 часов после воздействия. Нами были поставлены следующие задачи:

1. Исследовать влияние тяжелой гипобарической гипоксии и последующей реоксигенации на экспрессию Си, Zn- и Мп- супероксиддисмутаз, тиоредоксина -1 и -2 в гиппокампе и коре мозга крысы.

2. Исследовать влияние тяжелой гипобарической гипоксии и последующей реоксигенации на ферментативную активность Си, Zn-супероксиддисмутазы в различных областях мозга.

3. Изучить влияние гипоксического прекондиционирующего воздействия на экспрессию Си, Zn- и Мп- супероксиддисмутаз, тиоредоксина -1 и -2, а также на активность Си, Zn-супероксиддисмутазы после последующей тяжелой гипоксии.

Научная новизна работы.

Впервые исследован эффект тяжелой гипобарической гипоксии на экспрессию эндогенных пептидных антиоксидантов (Си, Zn-SOD, Mn-SOD, тиоредоксина-1 и тиоредоксина-2) в мозге непрекондиционированных и прекондиционированных умеренной гипоксией животных.

Исследован эффект тяжелой гипобарической гипоксии на ферментативную активность Си, 2п-5(Ю у не- и прекондиционированных животных. Показано, что непрекондиционированная тяжелая гипоксия существенно снижает ферментативную активность Си, 2п-8СЮ в различных образованиях мозга, а прекондиционированная -повышает ее.

Впервые исследован эффект гипоксии на экспрессию митохондриального тиоредоксина-2. Обнаружена его индукция и ее выраженное усиление в результате прекондиционирования в различных образованиях мозга.

Изменения экспрессии четырех указанных антиоксидантов были исследованы в одной и той же гипоксической модели, что позволяет наиболее корректно сопоставить полученные данные между собой.

Положения, выносимые на защиту.

1. Тяжелая гипобарическая гипоксия и последующая реоксигенация вызывают реакции как адаптивного (индуцируют экспрессию антиоксид антов), так и дезадаптивного (подавляют ферментативную активность Си, гп-БОО) характера в чувствительных образованиях мозга крыс.

2. Прекондиционирование выражено усиливает адаптивные и нивелирует дезадаптивные вызываемые тяжелой гипобарической гипоксией реакции.

3. Эффект прекондиционирования существенен на самых ранних (3 часа) сроках реоксигенации

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные в работе результаты вносят существенный вклад в раскрытие молекулярных механизмов толерантности к тяжелой гипоксии и последующей реоксигенации и адаптогенного эффекта прекондиционирования. Установлено, что эндогенные антиоксиданты вовлекаются в ответ на гипобарическую гипоксию, что, очевидно, является механизмом адаптации. Значительное усиление этой индукции под действием прекондиционирования, раскрывает один из молекулярных механизмов его нейропротекгивного действия.

Индукция экспрессии исследованных антиоксидантов на самых ранних (3 часа) сроках реоксигенации имеет важное значение, т.к. именно эти сроки являются критическими для запуска программы клеточной гибели. С другой стороны ранняя экспрессия белков, наблюдаемая в некоторых образованиях мозга до выраженной индукции экспрессии соответствующих генов, ставит важный теоретический вопрос о молекулярных механизмах такого рода регуляции, происходящей, по-видимому, на уровне трансляции белка.

Результаты проведенного исследования восполняют пробел, связанный с практически полным отсутствием литературных данных о влиянии гипобарической гипоксии на системы антиоксидантной защиты. Вместе с тем, именно гипобарическая гипоксия является тем видом гипоксии, с последствиями которой человек сталкивается достаточно часто. Полученные данные об индукции антиоксидантных белков прекондиционирующим воздействием могут быть использованы в разработке новых немедикаментозных методов лечения и профилактики ряда гипоксических нарушений: в клинике новорожденных, в профессиональной подготовке лиц, сталкивающихся со стрессорными и гипоксическими воздействиями, в профилактике нейродегенеративных заболеваний.

Апробация работы:

Результаты исследований были представлены и обсуждены на Российско-польском симпозиуме «Механизмы внутриклеточной сигнальной трансдукции как основа нейрональной пластичности при адаптивных и патологических состояниях» (Санкт-Петербург, 2001); Международной конференции «Neuroscience Finland 2002» (Турку, 2002); Международной конференции «Genes, Heart and Brain - Lessons of molecular epidemiology and molecular mechanisms» (Куопио, 2002); Международной конференции по функциональной нейроморфологии «Колосовские чтения - 2002» (Санкт-Петербург, 2002); Третьей Всероссийской Конференции «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция» (Москва, 2002); Шестой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2003); Польско-российском симпозиуме «Нейробиологические и нейрофизиологические исследования в медицине» (Варшава, 2004); Российской конференции «Механизмы стресса в экстремальных условиях» (Москва, 2004); заседаниях Лаборатории регуляции функций нейронов мозга (2000-2004).

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ: 9 тезисов (из них 5 -Российские и 4 - международные) и 4 статьи (из них 1 опубликована в отечественном журнале, 2 - в международных научных журналах, и 1 - в коллективной монографии). 2 статьи подготовлены и направлены в печать.

Структура и объем диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов, обсуждения результатов, выводов и библиографии. Диссертация

Заключение диссертации по теме «Физиология», Строев, Сергей Александрович

6. Выводы

1. Тяжелая гипобарическая гипоксия и последующая реоксигенация индуцируют экспрессию четырех исследованных белковых антиоксид антов (тиоредоксина-1, тиоредоксина-2, Мп-супероксиддисмутазы и Си, гп-супероксиддисмутазы) в гиппокампе и неокортексе мозга крыс. При этом повышение экспрессии обоих тиоредоксинов и Мп-супероксиддисмутазы в гиппокампе отмечается на раннем сроке (3 часа) после окончания воздействия, а повышение экспрессии Си, ¿п-супероксиддисмутазы наблюдается в исследованных образованиях лишь к 24 часам после воздействия.

2. Индукция экспрессии антиоксидантов в ответ на тяжелую гипобарическую гипоксию в гиппокампе происходит быстрее, чем в неокортексе. В неокортексе заметное увеличение количества иммунореактивных к тиоредоксину-1 и обеим супероксиддисмутазам отмечается к 24 часам, и только экспрессия тиоредоксина-2 повышается на 3-часовом сроке.

3. Прекондиционирование выраженно усиливает индукцию экспрессии исследованных антиоксидантов на 3-часовом (но не на 24-часовом) сроке после тяжелой гипоксии в гиппокампе по сравнению с непрекондиционированными животными.

4. В митохондриях прекондиционированных животных на раннем сроке после тяжелой гипоксии тиольный антиоксидант тиоредоксин-2 экспрессируется в гиппокампе и неокортексе интенсивнее, чем Мп-супероксиддисмутаза.

5. У непрекондиционированных крыс ферментативная активность Си, Ъл-суп ерокс иддис мутазы в гиппокампе, стриатуме, пириформной коре и миндалине заметно снижается к 3 часам после тяжелой гипоксии. У прекондиционированных животных она, напротив, существенно повышается по сравнению с контролем. К 24 часам активность в обоих случаях приближается к контрольным величинам.

5.5. Заключение

Обобщая полученные данные, можно сделать следующее заключение. Тяжелая гипобарическая гипоксия и последующая реоксигенация вызывают реакции как адаптивного (индуцируют экспрессию антиоксидантов), так и дезадаптивного (подавляют ферментативную активность Си, 2п-800) характера в чувствительных образованиях мозга крыс. При этом адаптивные реакции, по-видимому, недостаточны для эффективной защиты нейронов от вызванного тяжелой гипоксией окислительного стресса. Прекондиционирование значительно усиливает адаптивные реакции и нивелирует дезадаптивные: индуцирует повышение экспрессии белковых антиоксидантов и ферментативной активности Си, Ъп-ЭОО. Эффект прекондиционирования существенен на ранних сроках (3 часа), критических для запуска апоптотической программы. К 24 часам различия в экспрессии антиоксидантов у прекондиционированных и непрекондиционированных животных сглаживаются, а в ряде случаев у прекондиционированных крыс к этому сроку экспрессия антиоксидантов начинает снижаться.

Имеются характерные особенности динамики экспрессии различных цитозольных и митохондриальных ферментативных и тиольных антиокидантов в разных областях гиппокампа и неокортексе у не- и прекондиционированных животных. Наиболее ранней и наиболее интенсивной из исследованных антиоксидантов была индукцируемая гипоксией экспрессия тиоредоксина-2 - митохондриального тиольного антиоксиданта, обладающего, по-видимому, большой эффективностью в защите нейронов от окислительного стресса.

Результаты проведенной работы могут иметь важное значение для поиска и разработки новых способов повышения адаптивных возможностей нейронов мозга, профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний мозга, индуцируемых тяжелыми гипоксическими воздействиями.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Строев, Сергей Александрович, 2004 год

1. Болдырев A.A. Парадоксы окислительного метаболизма мозга. Биохимия. 1995. Т. 60, № 9. С. 1536-1542.

2. Болдырев A.A. Карнозин. Биологическое значение и возможности применения в медицине. М.: Издательство МГУ, 1998. 320 с.

3. Васильев Г.А., Медведев Ю.А., Хмельницкий O.K. Эндокринная система при кислородном голодании. Л., 1974.169 с.

4. Владимиров Ю.А. Свободно-радикальное окисление липидов и физические свойства липидного слоя биологических мембран. Биофизика. 1987. Т. 32, № 5. С. 830-844.

5. Галкина О.В. Роль тироксина и гидрокортизона в регуляции перекисного окисления липидов в головном мозге крыс. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук. СПб., 2000.

6. Дубинина Е.Е., Шугалей Н.В. Окислительная модификация белков. Успехи, соврем, биол. 1993. Т. 113, № 1.С. 71-81.1

7. Журавлев Л.И. Свободнорадикальная биология. М.: Моск. вет. академия, 1993.24 с.

8. Зенков Н.К., Панкин В.З., Меныцикова Е.Б. Окислительный стресс. Биохимический и патофизиологический аспекты. М.: МАИК «Наука/Интерпериодика», 2001.343 с.

9. Зенков Н.К., Меньшикова Е.Б., Шергин С.М. Окислительный стресс. Диагностика, терапия, профилактика. РАМН: Новосибирск, 1993. С. 1-181.

10. Каган В.Е., Орлов О.Н., Прилипко A.A. Проблема анализа эндогенных продуктовперекисного окисления липидов. Итоги науки и техн. Сер. Биофизика. 1986. Т. 18. 135 с.

11. Каган В.Е., Савов В.М., Днденко В.В., Архипенко Ю.В., Меерсон Ф.З. Кальций и перекисное окисление липидов в мембранах митохондрий и макросом сердца. Бюлл. эксп. биол. и мед. 1983. Т. 95, № 4. с. 46-48.

12. Кольтовер В.К. Надежность митохондриальных электрон-транспортных мембран и роль супероксидных радикалов в старении. Хим. физ. 1996. Т. 15, № 1 С. 101-106.

13. Кольтовер В.К. Свободнорадикальная теория старения: современное состояние и перспективы. Успехи геронтологии. 1998. Т. 2. С. 37-42.

14. Костюк П.Г. Кальций и клеточная возбудимость. М.: Наука, 1986.

15. Крепе Е.М., Вержбинская H.A., Ченыкаева Е.Ю., Чирковская Е.В., Говурина Ц.К. О приспособлении животных к хронической гипоксии. Физиол. журн. СССР. 1956. Т. 42, №2. С. 149-158.

16. Левадная О.В., Донченко Г.В., Валуцина В.М., Корж Е.В., Хиль Ю.Н. Соотношение между величинами активности ферментов антиоксидантной системы в различных тканях интактных крыс. Укр. биохим. журн. 1998. Т. 70, № 6. С. 53-58.

17. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголев А.Т. Кислородзависимые процессы в клетке и ее функциональное состояние М., 1982. 301 с.

18. Львова С.П., Абаева Е.М. Антиокислительная система тканей в раннем постнатальном развитии крыс. Онтогенез. 1996. Т. 27, № 3. С. 204-207.

19. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс лимитирующие системы организма. В кн. Физиология адаптивных процессов. М.: Наука. 1986. С. 521-622.

20. Мирошниченко О.С. Биогенез, физиологическая роль и свойства катапазы. Биополимеры и клетка. 1992. Т. 8, № 6. С. 3-25.

21. Пылова С.И. Аденилатциклазная система ткани головного мозга при клинической смерти и в постреанимационном периоде. Нейрохимия. 1988. Т. 7, № 1. С. 39-46.

22. Самойлов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. Л.: Наука, 1985. 190 с.

23. Самойлов М.О. Мозг и адаптация. Молекулярно-клеточные механизмы. СПб, 1999. 272 с.

24. Самойлов М.О., Лазаревич Е.В., Семенов Д.Г., Мокрушин A.A., Тюлькова Е.И., Романовский Д.Ю., Милякова Е.А., Дудкин К.Н. Адаптивные эффекты прекондиционирования нейронов мозга. Физиол. журн. 2001. Т. 87, № 6. С. 714-729.

25. Самойлов М.О., Мокрушин A.A. Пептидная модуляция синаптической пластичности, индуцируемая аноксией. Докл. РАН. 1997. Т. 354, № 4. С. 565 567.

26. Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Майоров В.Н. Динамика содержания связанного кальция в коре головного мозга после прекращения снабжения кислородом. Физиол. журн. СССР. 1984 а. Т. 70, № 5. С. 601-608.

27. Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Тюлькова Е.И., Болехан Е.А. Молекулярно-клеточные механизмы протектирующего эффекта краткосрочной аноксии. Физиол. журн. им. ИМ.Сеченова 1994. Т. 80, № 12. С. 71-75.

28. Самойлов М.О., Семенов Д.Г., Яранцев Н.Г. Ранние изменения содержания связанного кальция в структурах коры головного мозга, вызванные аноксией. Докл. АН СССР. 1984 б. Т. 274, № 5. С. 1271-1273.

29. Скулачев В.П. О биохимических механизмах эволюции и роли кислорода. Биохимия. 1998. Т. 63, № 11. С. 1570-1579.

30. Трофимов С.С., Островская Р.У., Смольникова Н.М., Кравченко Е.В., Кутепова O.A., Бондаренко H.A., Неробкова JI.H., Немова Е.П., Воронина Т.А. Эксп. клин, фармакол. 1993 а. Т. 56, №6. С. 8-11.

31. Хавинсон В.Х., Баринов В.А., Арутюнян А.В., Малинин В.В. Свободнорадикальное окисление и старение. СПб: Наука, 2003. 327 с.

32. Чевари С., Чаба И., Секей Й. Роль супероксиддисмутазы в окислительных процессах клетки и метод определения ее в биологических материалах. Лабораторное дело. 1985. № 11. С. 678-681.

33. Abe Н., Nowak T.S. Jr. Gene expression and induced ischemic tolerance following brief insults. Acta Neurobiol Exp (Wars). 1996. V.56, № 1. P. 3-8.

34. Abe Т., Takagi N., Nakano M., Furuya M., Takeo S. Altered Bad localization and interaction between Bad and Bcl-xL in the hippocampus after transient global ischemia. Brain Res. 2004. V. 1009, № 1-2. P. 159-168.

35. Aitken P.G., Jing J., Young J.,Somjen G.G. Ion chennel involvement in hypoxia-induced spreading depression in hippocampal slices. Brain Res. 1991. Vol. 541, № 1. P. 7 11.

36. Akamatsu Y., Ohno Т., Hirota K., Kagoshima H., Yodoi J., Shigesada K. Redox regulation of the DNA binding activity in transcription factor PEBP2. The roles of two conserved cysteine residues. J Biol Chem. 1997. V. 272, № 23. P. 14497-14500.

37. Aketa S., Nakase H., Kamada Y., Hiramatsu K., Sakaki T. Chemical preconditioning with 3-nitropropionic acid in gerbil hippocampal slices: therapeutic window and the participation of adenosine receptor. Exp Neurol. 2000. V. 166, № 2. P. 385-391.

38. Akira Т., Heniy D., Baldwin R.A., Wasterlain C.G. Nitric oxide participates in excitotoxic mechanisms induced by chemical hypoxia. Brain Res. 1994. V. 645, № 1-2. P. 285-290.

39. Amundson S.A., Myers T.G., Fornace A.J. Jr. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: putting on the brakes after genotoxic stress. Oncogene. 1998. V. 17, № 25. P. 3287-3299.

40. An G., Lin T.N., Liu J.S., Xue J.J., He Y.Y., Hsu C.Y. Expression of c-fos and c-jun family genes after focal cerebral ischemia. Ann Neurol. 1993. V. 33, № 5. P. 457-464.

41. Andoh T., Chock P.B., Chiueh C.C. Preconditioning-mediated neuroprotection: role of nitric oxide, cGMP, and new protein expression. Ann N Y Acad Sci. 2002 a. V. 962, P. 1-7.

42. Andoh T., Chock P.B., Chiueh C.C. The roles of thioredoxin in protection against oxidative stress-induced apoptosis in SH-SY5Y cells. J Biol Chem. 2002 b. V. 277, № 12. P. 96559660.

43. Arai A., Vanderklish P., Kessler M., Lee K., Lynch G. A brief period of hypoxia causes proteolysis of cytoskeletal proteins in hippocampal slices. Brain Res. 1991. V. 555, № 2. P. 276-280.

44. Aruoma O. Free radicals, oxidative stress, and antioxidants in human heals and disease. J Amer Oil Chem Soc. 1998. V. 75, № 2. P. 199-212.

45. Asai S., Iribe J., Kohno T., Ishikawa K. Real time monitoring of biphasic glutamate release using dialysis electrode in rat acute brain ischemia. Neuroreport. 1996. V. 7, № 5. P. 10921096.

46. Banasiak K.J., Haddad G.G. Hypoxia-induced apoptosis: effect of hypoxic severity and role of p53 in neuronal cell death. Brain Res. 1998. V. 797, № 2. P. 295-304.

47. Bidmon H.-J., Kato K., Schleicher A., Witte O. W., Zilles K. Transient increase of manganese-superoxide dismutase in remote brain areas after focal photothrombotic cortical lesion. Stroke. 1998. V. 29, № 1. P. 203-211.

48. Blass J.P., Gibson G.E. Consequences of mild, graded hypoxia. Adv Neurol. 1979. V. 26. P. 229-250.

49. Block F., Tondar A., Schmidt W., Schwarz M. Delayed treatment with rolipram protects against neuronal damage following global ischemia in rats. Neuroreport. 1997. V. 8, № 17. P. 3829-3832.

50. Bossy-Wetzel E., Newmeyer D.D., Green D.R. Mitochondrial cytochrome c release in apoptosis occurs upstream of DEVD-specific caspase activation and independently of mitochondrial transmembrane depolarization. EMBO J. 1998. V. 17, № 1. P. 37-49.

51. Candelario-Jalil E., Mhadu N.H., Al-Dalain S.M., Martinez G., Leon O.S. Time course of oxidative damage in different brain regions following transient cerebral ischemia in gerbils. Neurosci Res. 2001. V. 41, № 3. P. 233-241.

52. Cardell M., Wieloch T. Time course of the translocation and inhibition of protein kinase C during complete cerebral ischemia in the rat J Neurochem. 1993. V. 61, № 4. P. 1308-1314.

53. Carter AJ., Muller R.E. Activation of excitatory amino acid receptors cannot alone account for anoxia-induced impairment of protein synthesis in rat hippocampal slices. J Neurochem. 1991. V. 57, № 3. P. 888-896.

54. Chan P.H. Role of oxidants in ischemic brain damage. Stroke. 1996. V. 27, № 6. P. 11241129.

55. Chan P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain. J Cereb Blood Flow Metab. 2001. V. 21, № 1. P. 2-14.

56. Chan P.H., Epstein C.J., Kinouchi H., Kamii H., Chen S.F., Carlson E., Gafni J., Yang G., Reola L. Neuroprotective role of Cu Zn-superoxide dismutase in ischemic brain damage. Adv Neurol. 1996. V. 71. P. 271-280.

57. Chan P.H., Kamii H., Yang G., Gafni J., Epstein C.J., Carlson E., Reola L. Brain infarction is not reduced in SOD-1 transgenic mice after a permanent focal cerebral ischemia. Neuroreport. 1993. V. 5, № 3. P. 293-296.

58. Chance B., Sies H., Boveris A. Hydroperoxide metabolism in mammalian organs. Physiol. Reviews. 1979. V. 59, № 3. P. 527-605.

59. Chen J., Graham S.H., Chan P.H., Lan J., Zhou R.L., Simon R.P. bcl-2 is expressed in neurons that survive focal ischemia in the rat. Neuroreport. 1995. V. 6, № 2. P. 394-398.

60. Chen J., Graham S.H., Zhu R.L., Simon R.P. Stress proteins and tolerance to focal cerebral ischemia. J Cereb Blood Flow Metab. 1996. V. 16, № 4. P. 566-577.

61. Chen Y., Cai J., Murphy T.J., Jones D.P. Overexpressed human mitochondrial thioredoxin confers resistance to oxidant-induced apoptosis in human osteosarcoma cells. J Biol Chem. 2002. V. 277, № 36. P. 33242-33248.

62. Chen Z., Siu B., Ho Y.-S., Vincent R., Chua C.C., Hamdy R.C., Chua B.H.L. Overexpression of MnSOD protects against myocardial ischemia/reperfiision injury in transgenic mice. J Mol Cell Cardiol. 1998. V. 30, № 11. P. 2281-2289.

63. Choi D.W. Calcium: still center-stage in hypoxic-ischemic cell death. Trends Neurosci. 1995. V. 18, № 2. P. 58-60.

64. Choi D.W., Lobner D., Dugan L.L. Glutamate receptor-mediated neuronal death in the ishemic brain. Ischemic stroke: from basic mechanisms to new drug development. Monogr Clin Neurosci Basel: Karger. 1998. V. 16. P. 2-13

65. Choi D.W., Rothman S.M. The role of glutamate neurotoxicity in hypoxic-ischemic neuronal death. Annu Rev Neurosci. 1990. V. 13. P. 171-182.

66. Clemens J.A. Cerebral ischemia: gene activation, neuronal injury, and the protective role of antioxidants. Free Radic Biol Med. 2000. V. 28, № 10. P. 1526-1531.

67. Copin J.-C., Gasche Y., Chan P.H. Overexpression of copper/zinc superoxide dismutase does not prevent neonatal lethality in mutant mice that lack manganese superoxide dismutase. Free Radic Biol Med. 2000. V. 28, № 10. P. 1571-1576.

68. Corbett D., Crooks P. Ischemic preconditioning: a long term survival study using behavioural and histological endpoints. Brain Res. 1997. V. 760, № 1-2. P. 129-136.

69. Coiy S., Adams J.M. The Bcl2 family: regulators of the cellular life-or-death switch. Nat Rev Cancer. 2002. V. 2, № 9. P. 647-656.

70. Crapo J.D., Ouiy T., Rabouille C., Slot J.W., Chang L.Y. Copper, zinc superoxide dismutase is primarily a cytosolic protein in human cells. Proc Natl Acad Sei USA. 1992. V. 89, №21. P. 10405-10409.

71. Damdimopoulos A.E., Miranda-Vizuete A., Pelto-Huikko M., Gustafsson J.A., Spyrou G. Human mitochondrial thioredoxin. Involvement in mitochondrial membrane potential and cell death. J Biol Chem. 2002. V. 277, № 36. P. 33249-33257.

72. Dana A., Jonassen A.K., Yamashita N., Yellon D.M. Adenosine A(l) receptor activation induces delayed preconditioning in rats mediated by manganese superoxide dismutase. Circulation. 2000. V. 101, № 24. P. 2841-2848.

73. Das K.C., Guo X., White C.W. Protein Kinase C8-dependent Induction of Manganese Superoxide Dismutase Gene Expression by Microtubule-active Anticancer Drugs. J Biol Chem. 1998. V. 273, № 51, P. 34639-34645.

74. Das K.C., Lewis-Molock Y., White C.W. Elevation of manganese superoxide dismutase gene expression by thioredoxin. Am J Respir Cell Mol Biol. 1997. V. 17, № 6. P. 713-726.

75. Dawson V.L., Dawson T.M. Free radicals and neuronal cell death. Cell Death Differentiation. 1996. V. 3. P. 71-78.

76. Domanska-Janik K., Zablocka B. Protein kinase C as an early and sensitive marker of ischemia-induced progressive neuronal damage in gerbil hippocampus. Mol Chem Neuropathol. 1993. V. 20, № 2. P. 111-123.

77. Drago F., Grassi M., Valerio C., Spadaro F., D'Agata V., Lauria N. Effects of vinburnine on experimental models of learning and memoiy impairments. Pharmacol Biochem Behav. 1990. V. 37, № 1. P. 53-57.

78. Dragunow M., Goulding M., Faull R.L., Ralph R., Mee E., Frith R. Induction of c-fos mRNA and protein in neurons and glia after traumatic brain injury: pharmacological characterization. Exp Neurol. 1990. V. 107, № 3. P. 236-248.

79. Duan C., Yan F., Song X., Lu G.W. Changes of superoxide dismutase, glutathione perioxidase and lipid peroxides in the brain of mice preconditioned by hypoxia. Biol Signals Recept. 1999. V. 8, № 4-5. P. 256-260.

80. Emerson M.R., Nelson S.R., Samson F.E., Pazdernik T.L. A global hypoxia preconditioning model: neuroprotection against seizure-induced specific gravity changes (edema) and brain damage in rats. Brain Res Prot. 1999. V. 4, № 3. P. 360-366.

81. Encinas J.M., Fernandez A.P., Salas E., Castro-Blanco S., Munoz P., Rodrigo J., Serrano J. Nitric oxide synthase and NADPH-diaphorase after acute hypobaric hypoxia in the rat caudate putamen. Exp Neurol. 2004. V. 186, № 1. P. 33-45.

82. Estabrook R.W., Werringloer J. The oxygen sensing characteristics of microsomal enzymes. Adv Exp Med Biol. 1977. V. 78. P. 19-35.

83. Fattman C.L., Schaefer L.M., Oury T.D. Extracellular superoxide dismutase in biology and medicine. Free Radic Biol Med. 2003. V. 35, № 3. P. 236-256.

84. Flanagan S.W., Anderson R.D., Ross M.A., Oberley L.W. Overexpression of manganese superoxide dismutase attenuates neuronal death in human cells expressing mutant (G37R) Cu/Zn-superoxide dismutase. J Neurochem. 2002. V. 81, № 1. P. 170-177.

85. Friedman P.A., Kappelman A.H., Kaufman S. Partial purification and characterization of tryptophan hydroxylase from rabbit hindbrain. J Biol Chem. 1972. V. 247, № 13. P. 41654173.

86. Gage A.T., Stanton P.K. Hypoxia triggers neuroprotective alterations in hippocampal gene expression via a heme-containing sensor. Brain Res. 1996. V. 719, № 1-2. P. 172-178.

87. Gamier P., Demougeot C., Bertrand N., Prigent-Tessier A., Marie C., Beley A. Stress response to hypoxia in gerbil brain: HO-1 and Mn SOD expression and glial activation. Brain Res. 2001. V. 893, № 1-2. P. 301-309.

88. Gibson G.E., Blass J.P. Impaired synthesis of acetylcholine in brain accompanying mild hypoxia and hypoglycemia. J Neurochem. 1976. V. 27, № 1. P. 37-42.

89. Glazier S.S., O'Rourke D.M., Graham D.I., Welsh F.A. Induction of ischemic tolerance following brief focal ischemia in rat brain. J Cereb Blood Flow Metab. 1994. V. 14, № 4. P. 545-553.

90. Gleason F.K., Holmgren A. Thioredoxin and related proteins in procaryotes. FEMS Microbiol Rev. 1988. V. 4, № 4. P. 271-297.

91. Greenlund L.J., Deckwerth T.L., Johnson E.M. Jr. Superoxide dismutase delays neuronal apoptosis: a role for reactive oxygen species in programmed neuronal death. Neuron. 1995. V. 14, №2. P. 303-315.

92. Halliwell B., Gutteridge J.M.C. Oxigen toxicity, oxigen radicals, transition metals and disease. Biochem J. 1984. V. 219, № 1. P. 1-14.

93. Hansen A.J. Effect of anoxia on ion distribution in the brain. Physiol Rev. 1985. V. 65, № l.P. 101-148.

94. Harper J.W., Adami G.R., Wei N., Keyomarsi K., Elledge S.J. The p21 Cdk-interacting protein Cipl is a potent inhibitor of G1 cyclin-dependent kinases. Cell. 1993. V. 75, № 4. P. 805-816.

95. Hartwell L.H., Kastan M.B. Cell cycle control and cancer. Science. 1994. V. 266, № 5192. P. 1821-1828.

96. Hattori I., Takagi Y., Nozaki K., Kondo N., Bai J., Nakamura H., Hashimoto N., Yodoi J. Hypoxia-ischemia induces thioredoxin expression and nitrotyrosine formation in new-born rat brain. Redox Rep. 2002. V. 7, № 5. P. 256-259.

97. Hayashi S., Hajiro-Nakanishi K., Makino Y., Eguchi H., Yodoi J., Tanaka H. Functional modulation of estrogen receptor by redox state with reference to thioredoxin as a mediator. Nucleic Acids Res. 1997. V. 25, № 20. P. 4035-4040.

98. Hayes J.D., Milner S.W., Walker S.W. Expression of glyoxalase, glutathione peroxidase and glutathione S-transferase isoenzymes in different bovine tissues. Biochim Biophys Acta. 1989. V. 994, № 1. P. 21-29.

99. Hengerer B., Lindholm D., Heumann R., Ruther U., Wagner E.F., Thoenen H. Lesion-induced increase in nerve growth factor mRNA is mediated by c-fos. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990. V. 87, № 10. P. 3899-3903.

100. Hiestand D.M., Haley B.E., Kindy M.S. Role of calcium in inactivation of calcium/calmodulin dependent protein kinase II after cerebral ischemia. J Neurol Sci. 1992. V. 113, № 1. P. 31-37.

101. Hirota K., Matsui M., Iwata S., Nishiyama A., Mori K., Yodoi J. AP-1 transcriptional activity is regulated by a direct association between thioredoxin and Ref-1. Proc Natl Acad Sci USA. 1997. V. 94, № 8. P. 3633-3638.

102. Hisanaga K., Sagar S.M., Sharp F.R. N-methyl-D-aspartate antagonists block fos-Iike protein expression induced via multiple signaling pathways in cultured cortical neurons. J Neurochem. 1992. V. 58, № 5. P. 1836-1844.

103. Hochachka P.W. Mechanism and evolution of hypoxia-tolerance in humans. J Exp Biol.1998. V. 201 ( Pt 8). P. 1243-1254.

104. Holinger E.P., Chittenden T., Lutz R.J. Bak BID peptides antagonize Bcl-xL function and induce apoptosis through cytochrome c-independent activation of caspases. J Biol Chem.1999. V. 274, № 19. P. 13298-13304.

105. Holmgren A. Thioredoxin. Annu Rev Biochem. 1985. V. 54. P. 237-271.

106. Holmgren A. Thioredoxin and glutaredoxin systems. J Biol Chem. 1989. V. 264, № 24. P. 13963-13966.

107. Holmgren A., Soderberg B.O., Eklund H., Branden C.I. Three-dimensional structure of Escherichia coli thioredoxin-S2 to 2.8 A resolution. Proc Natl Acad Sci USA. 1975. V. 72, № 6. P. 2305-2309.

108. Homi H.M., Freitas J.J., Curi R., Velasco I.T., Junior B.A. Changes in superoxide dismutase and catalase activities of rat brain regions during early global transient ischemia/reperfusion. Neurosci Lett. 2002. V. 333, № 1. P. 37-40.

109. Hori K., Katayama M., Sato N., Ishii K., Waga S., Yodoi J. Neuroprotection by glial cells through adult T cell leukemia-derived factor/human thioredoxin (ADF/TRX). Brain Res.1994. V. 652, № 2. P. 304-310.

110. Hoshida S., YamashitaN., Otsu K., Hori M. The importance of manganese superoxide dismutase in delayed preconditioning. Cardiovasc Res. 2002. V. 55, № 3. P. 495-505.

111. Hsu Y.T., Youle R.J. Bax in murine thymus is a soluble monomelic protein that displays differential detergent-induced conformations. J Biol Chem. 1998. V. 273, № 17. P. 1077710783.

112. Itoh N., Yonehara S., Ishii A., Yonehara M., Mizushima S., Sameshima M., Hase A., Seto Y., Nagata S. The polypeptide encoded by the cDNA for human cell surface antigen Fas can mediate apoptosis. Cell. 1991. V. 66, № 2. P. 233-243.

113. Kaplan J., Dimlich R.V., Biros M.H., Hedges J. Mechanisms of ischemic cerebral injury. Resuscitation. 1987. V. 15, № 3. P. 149-169.

114. Kaplin A.I., Snyder S.H., Linden D.J. Reduced nicotinamide adenine dinucleotide-selective stimulation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors mediates hypoxic mobilization of calcium. J Neurosci. 1996. V. 16, № 6. P. 2002-2011.

115. Kato H., Kogure K., Araki T., Liu X.H., Kato K., Itoyama Y. Immunohistochemical localization of superoxide dismutase in the hippocampus following ischemia in a gerbil model of ischemic tolerance. J Cereb Blood Flow Metab. 1995. V. 15, № 1. P. 60-70.

116. Katz L.M., Callaway C.W., Kagan V.E., Kochanek P.M. Electron spin resonance measure of brain antioxidant activity during ischemia/reperfusion. Neuroreport. 1998. V. 9, № 7. P. 1587-1593.

117. Kerr J.F., Wyllie A.H., Currie A.R. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wideranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 1972. V. 26, № 4. P. 239-257.

118. Kiningham K.K., St Clair D.K. Overexpression of manganese superoxide dismutase selectively modulates the activity of Jun-associated transcription factors in fibrosarcoma cells. Cancer Res. 1997. V. 57, № 23. P. 5265-5271.

119. Kiningham K.K., Xu Y., Daosukho C., Popova B., St Clair D.K. Nuclear factor kappaB-dependent mechanisms coordinate the synergistic effect of PMA and cytokines on the induction of superoxide dismutase 2. Biochem J. 2001. V. 353 (Pt 1). P. 147-156.

120. Kinoshita A., Yamada K., Kohmura E., Hayakawa T. Human recombinant superoxide dismutase protects primary cultured neurons against hypoxic injuiy. Pathobiology. 1991. V. 59, № 5. P. 340-344.

121. Kinouchi H., Kamii H., Mikawa S., Epstein C.J., Yoshimoto T., Chan P.H. Role of superoxide dismutase in ischemic brain injury: a study using SOD-1 transgenic mice. Cell Mol Neurobiol. 1998. V. 18, № 6. P. 609-620.

122. Kirino T., Tsujita Y., Tamura A. Induced tolerance to ischemia in gerbil hippocampal neurons. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1991. V. 11, № 2. P. 299-307.

123. Kitagawa K., Matsumoto M., Kuwabara K., Tagaya M., Ohtsuki T., Hata R., Ueda H., Handa N., Kimura K., Kamada T. 'Ischemic tolerance' phenomenon detected in various brain regions. Brain Res. 1991. V. 561, № 2. P. 203-211.

124. Kitagawa K., Matsumoto M., Tagaya M., Hata R., Ueda H., Niinobe M., Handa N., Fukunaga R., Kimura K., Mikoshiba K., Kamada T. "Ischemic tolerance' phenomenon found in the brain. Brain Res. 1990. V. 528, № 1. P. 21-24.

125. Koppenol W. Chemistry of iron and copper in radical reactions. In: Free radical damage and its control. New comprehensive biochem. 1994. V. 28. P. 3-25.

126. Kmjevic K., Leblond J. Changes in membrane currents of hippocampal neurons evoked by brief anoxia. J Neurophysiol. 1989. V. 62, № 1. P. 15-30.

127. Kuida K., Haydar T.F., Kuan C.Y., Gu Y., Taya C., Karasuyama H., Su M.S., Rakic P., Flavell R.A. Reduced apoptosis and cytochrome c-mediated caspase activation in mice lacking caspase-9. Cell. 1998. V. 94, № 3. P. 325-337.

128. Larrick J.W., Wright S.C. Cytotoxic mechanism of tumor necrosis factor-a. FASEB J. 1990. V. 4, № 14. P. 3215-3223.

129. Laurent T.C., Moore E.C., Reichard P. Enzymatic synthesis of deoxyribonucleotides. IV. Isolation and characterization of thioredoxin, the hydrogen donor from Escherichia coli b. J Biol Chem. 1964. V. 239. P. 3436-3444.

130. Lemasters J., Nieminen A. Mitochondrial oxigen radical formation during reductive and oxidative stress to intact hepatocytes. Biosci repts. 1997. V. 17, № 3. P. 281-291.

131. Lewen A., Fujimura M., Sugawara T., Matz P., Copin J.C., Chan P.H. Oxidative stress-dependent release of mitochondrial cytochrome c after traumatic brain injury. J. Cereb. Blood Flow Metab. 2001. V. 21, № 8. P. 914-920.

132. Li P., Nijhawan D., Budihardjo I., Srinivasula S.M., Ahmad M., Alnemri E.S., Wang X. Cytochrome c and dATP-dependent formation of Apaf-l/caspase-9 complex initiates an apoptotic protease cascade. Cell. 1997. V. 91, № 4. P. 479-489.

133. Lin T.N., Liu T.H., Xu J., Hsu C.Y., Sun G.Y. Brain polyphosphoinositide metabolism during focal ischemia in rat cortex. Stroke. 1991. V. 22, № 4. P. 495-498.

134. Lindenau J., Noack H., Possel H., Asayama K., Wolf G. Cellular distribution of superoxide dismutases in the rat CNS. Glia. 2000. V. 29, № 1. P. 25-34.

135. Lipton P., Lobner D. Mechanisms of intracellular calcium accumulation in the CA1 region of rat hippocampus during anoxia in vitro. Stroke. 1990. V. 21(11 Suppl). P. IH60-III64.

136. Liu P.K., Salminen A., He Y.Y., Jiang M.H., Xue J.J., Liu J.S., Hsu C.Y. Suppression of ischemia-induced fos expression and AP-1 activity by an antisense oligodeoxynucleotide to c-fos mRNA. Ann Neurol. 1994 c. V. 36, № 4. P. 566-576.

137. Liu X.H., Kato H., Araki T., Itoyama Y., Kato K., Kogure K. An immunohistochemical study of copper/zinc superoxide dismutase and manganese superoxide dismutase following focal cerebral ischemia in the rat. Brain Res. 1994 a. V. 644, № 2. P. 257-266.

138. Liu X.H., Kato H., Araki T., Itoyama Y., Kato K., Kogure K. An immunohistochemical observation of manganese superoxide dismutase in rat substantia nigra after occlusion of middle cerebral arteiy. Neurosci. Lett. 1994 b. V. 173, № 1-2. P. 103-106.

139. Liu X.H., Kato H., Nakata N., Kogure K., Kato K. An immunohistochemical study of copper/zinc superoxide dismutase and manganese superoxide dismutase in rat hippocampus after transient cerebral ischemia. Brain Res. 1993 a. V. 625, № 1. P. 29-37.

140. Liu X., Kim C.N., Yang J., Jemmerson R., Wang X. Induction of apoptotic program in cellfree extracts: requirement for dATP and cytochrome c. Cell. 1996. V. 86, № 1. P. 147-157.

141. Liu Y., Kato H., Nakata N., Kogure K. Temporal profile of heat shock protein 70 synthesis in ischemic tolerance induced by preconditioning ishemia in rat hippocampus. Neuroscience. 1993 b. V. 56, № 4. P. 921-927.

142. Lobner D., Choi D.W. Preincubation with protein synthesis inhibitors protects cortical neurons against oxygen-glucose deprivation-induced death. Neuroscience. 1996. V. 72, № 2. P. 335-341.

143. Lu G., Ding D., Shi M. Acute adaptation of mice to hypoxic hypoxia. Biol Signals Recept. 1999. V. 8, № 4-5. P. 247-255.

144. Maehara K., Oh-Hashi K., Isobe K.I. Early growth-responsive-1-dependent manganese superoxide dismutase gene transcription mediated by platelet-derived growth factor. FASEB J. 2001. V. 15, № 11. P. 2025-2026.

145. Maiese K., Boniece I.R., Skurat K., Wagner J.A. Protein kinases modulate the sensitivity of hippocampal neurons to nitric oxide toxicity and anoxia. J Neurosci Res. 1993. V. 36, № 1. P. 77-87.

146. Makino Y., Yoshikawa N., Okamoto K., Hirota K., Yodoi J., Makino I., Tanaka H. Direct association with thioredoxin allows redox regulation of glucocorticoid receptor function. J Biol Chem. 1999. V. 274, № 5. P. 3182-3188.

147. Marklund S.L. Extracellular superoxide dismutase and other superoxide dismutase isoenzymes in tissues from nine mammalian species. Biochem J. 1984. V. 222, № 3. P. 649-655.

148. Marklund S.L., Holme E., Hellner L. Superoxide dismutase in extracellular fluids. Clin. Chim. Acta. 1982. V. 126, № 1. P. 41-51.

149. Martinou J.C., Green D.R. Breaking the mitochondrial barrier. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001. V. 2, № l. p. 63-7.

150. Masutani H., Hirota K., Sasada T., Ueda-Taniguchi Y., Taniguchi Y., Sono H., Yodoi J. Transactivation of an inducible anti-oxidative stress protein, human thioredoxin by HTLV-I Tax. Immunol Lett. 1996. V. 54, № 2-3. P. 67-71.

151. McCord J.M., Fridovich I. Superoxide dismutase. An enzymic function for erythrocuprein (hemocuprein). J Biol Chem. 1969. V. 244, № 22. P. 6049-6055.

152. Miyashita T., Reed J.C. Tumor suppressor p53 is a direct transcriptional activator of the human bax gene. Cell. 1995. V. 80, № 2. P. 293-299.

153. Mobley W.C., Neve R.L., Prusiner S.B., McKinley M.P. Nerve growth factor increases mRNA levels for the prion protein and the beta-amyloid protein precursor in developing hamster brain. Proc Natl Acad Sci USA. 1988. V. 85, № 24. P. 9811-9815.

154. Mohri D., Satomi F., Kondo E., Fukuoka T., Sakagami M., Noguchi K. Change in gene expression in facial nerve nuclei and the effect of superoxide dismutase in a rat model of -ischemic facial paralysis. Brain Res. 2001. V. 893, № 1-2. P. 227-236.

155. Morita-Fujimura Y., Fujimura M., Yoshimoto T., Chan P.H. Superoxide during reperfusion contributes to caspase-8 expression and apoptosis after transient focal stroke. Stroke. 2001. V. 32, № 10. P. 2356-2361.

156. Nagata S. Apoptosis by death factor. Cell. 1997. V. 88, № 3. P. 355-365.

157. Nakanishi K., Tajima F., Nakamura A., Yagura S., Ookawara T., Yamashita H., Suzuki K., Taniguchi N., Ohno H. Effects of hypobaric hypoxia on antioxidant enzymes in rats. J Physiol. 1995. V. 489 (Pt 3). P. 869-876.

158. Nonn L., Williams R.R., Erickson R.P., Powis G. The absence of mitochondrial thioredoxin 2 causes massive apoptosis, exencephaly, and early embryonic lethality in homozygous mice. Mol Cell Biol. 2003. V. 23, № 3. P. 916-922.

159. Ookawara T., Kizaki T., Ohishi S., Yamamoto M., Matsubara O., Ohno H. Purification and subunit structure of extracellular superoxide dismutase from mouse lung tissue. Arch Biochem Biophys. 1997. V. 340, № 2. P. 299-304.

160. Panahian N., Yoshida T., Huang P.L., Hedley-Whyte E.T., Dalkara T., Fishman M.C., Moskowitz M.A. Attenuated hippocampal damage after global cerebral ischemia in mice mutant in neuronal nitric oxide synthase. Neuroscience. 1996. V. 72, № 2. P. 343-354.

161. Partridge L.D., Swandulla D. Calcium-activated non-specific cation channels. Trends Neurosci. 1988. V. 11, № 2. P. 69-72.

162. Paxinos G., Watson C. The rat brain in stereotaxic coordinates. Second edition. Sydney, Orlando, San Diego, New York, Austin, London, Montreal, Tokyo, Toronto: Academic press. 1986.

163. Peters T. Calcium in physiological and pathological cell function. Eur Neurol. 1986. V. 25 Suppl 1. P. 27-44.

164. Pohle W., Rauca C. Does a moderate hypoxia induce manganese-superoxide dismutase or heat shock proteins to act as possible protective factors? Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 1997. V. 356, № 6. P. 746-749.

165. Powis G., Montfort W.R. Properties and biological activities of thioredoxins. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001. V. 41. P. 261-295.

166. Raley-Susman K.M., Lipton P. In vitro ischemia and protein synthesis in the rat hippocampal slice: the role of calcium and NMDA receptor activation. Brain Res. 1990. V. 515, № 1-2. P. 27-38.

167. Reed J.C. Cytochrome c: can't live with it~can't live without it. Cell. 1997. V. 91, № 5. P. 559-562.

168. Rigobello M.P., Callegaro M.T., Barzon E., Benetti M., Bindoli A. Purification of mitochondrial thioredoxin reductase and its involvement in the redox regulation of membrane permeability. Free Radic Biol Med. 1998. V. 24, № 2. P. 370-376.

169. Romanovskii D.Y., Tyul'kova E.I., Samoilov M.O. Preconditioning hypobaric hypoxia prevents anoxia-induced inhibition of generation of focal potentials in slices of olfactory cortex from rat brain. Bull Exp Biol Med. 2001. V. 132, № 6. P. 1154-1156.

170. Rybnikova E., Tulkova E., Pelto-Huikko M., Samoilov M. Mild preconditioning hypoxia modifies nerve growth factor-induced gene A messenger RNA expression in the rat brain induced by severe hypoxia. Neurosci Lett. 2002. V. 329, № 1. P. 49-52.

171. Sachi Y., Hirota K., Masutani H., Toda K., Okamoto T., Takigawa M., Yodoi J. Induction of ADF/TRX by oxidative stress in keratinocytes and lymphoid cells. Immunol Lett. 1995. V. 44, № 2-3. P. 189-193.

172. Saitoh M., Nishitoh H., Fujii M., Takeda K., Tobiume K., Sawada Y., Kawabata M., Miyazono K., Ichijo H. Mammalian thioredoxin is a direct inhibitor of apoptosis signal-regulating kinase (ASK) 1. EMBO J. 1998. V. 17, № 9. P. 2596-2606.

173. Sakahira H., Enari M., Nagata S. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis. Nature. 1998. V. 391, № 6662. P. 96-99.

174. Salminen A., Liu P.K., Hsu C. Y. Alteration of transcription factor binding activities in the ischemic rat brain. Biochem Biophys Res Commun. 1995. V. 212, № 3. P. 939-944.

175. Samoilov M.O., Lazarevich E.V., Semenov D.G., Mokrushin A.A., Tyul'kova E.I., Romanovskii D.Y., Milyakova E.A., Dudkin K.N. The adaptive effects of hypoxic preconditioning of brain neurons. Neurosci Behav Physiol. 2003. V. 33, № 1. P. 1-11.

176. Samoilov M.O., Rybnikova E.A., Tjulkova E.I., Spyrou G., Pelto-Huikko M. The mitochondrial antioxidants thioredoxin-2 and Mn-superoxide dismutase are involved in the mechanisms of brain hypoxic tolerance. Dokl Biol Sci. 2002. V. 387. P. 498-500.

177. Sasaki H., Matsuno T., Nakagawa K., Matsuoka J., Tanaka N. Superoxide induces hepatocyte apoptosis during the early phase of reperfusion after murine liver ischemia. Transplant Proc. 1998. V. 30, № 7. P. 2958-2959.

178. Semenov D.G., Samoilov M.O., Lazarewicz J.W. Calcium Transients in the Model of Rapidly Induced Anoxic Tolerance in Rat Cortical Slices: Involvement of NMDA Receptors. Neurosignals. 2002. V. 11, № 6. P. 329-335.

179. Sharma A., Singh S.B., Panjwani U., Yadav D.K., Amitabh K., Singh S., Selvamurthy W. Effect of a carbohydrate supplement on feeding behaviour and exercise in rats exposed to hypobaric hypoxia. Appetite. 2002. V. 39, № 2. P. 127-135.

180. Sharp F.R., Lowenstein D., Simon R., Hisanaga K. Heat shock protein hsp72 induction in cortical and striatal astrocytes and neurons following infarction. J Cereb Blood Flow Metab. 1991. V. 11, № 4. P. 621-627.

181. Shigeno T., Mima T., Takakura K., Graham D.I., Kato G., Hashimoto Y., Furukawa S. Amelioration of delayed neuronal death in the hippocampus by nerve growth factor. J Neurosci. 1991. V. 11, № 9. P. 2914-2919.

182. Shigeno T., Yamasaki Y., Kato G., Kusaka K., Mima T., Takakura K., Graham D.I., Furukawa S. Reduction of delayed neuronal death by inhibition of protein synthesis. Neurosci Lett. 1990. V. 120, № 1. P. 117-119.

183. Shukitt-Hale B., Stillman M.J., Lieberman H.R. Tyrosine administration prevents hypoxia-induced decrements in learning and memory. Physiol Behav. 1996. V. 59, № 4-5. P. 867871.

184. Shukitt-Hale B., Stillman M.J., Welch D.I., Levy A., Devine J.A., Lieberman H.R. Hypobaric hypoxia impairs spatial memory in an elevation-dependent fashion. Behav Neural Biol. 1994. V. 62, № 3. P. 244-252.

185. SiesjO B.K. Brain energy metabolism. Chichester ets., 1978.607 p.

186. Siesj5 B.K., Bengtsson F. Calcium fluxes, calcium antagonists, and calcium-related pathology in brain ischemia, hypoglycemia, and spreading depression: a unifying hypothesis. J Cereb Blood Flow Metab. 1989. V. 9, № 2. P. 127-140.

187. Simonova Z., Sterbova K., Brozek G., Komarek V., Sykova E. Postnatal hypobaric hypoxia in rats impairs water maze learning and the morphology of neurones and macroglia in cortex and hippocampus. Behav Brain Res. 2003. V. 141, № 2. P. 195-205.

188. Sims N.R., Anderson M.F. Mitochondrial contributions to tissue damage in stroke. Neurochem Int. 2002. V. 40, № 6. P. 511-526.

189. Singh S.B., Sharma A., Panjwani U., Yadav D.K., Chandra K., Sharma K.N., Selvamurthy W. Hypobaric hypoxia and hedonic matrix in rats. Jpn J Physiol. 1997. V. 47, № 4. P. 327333.

190. Slot J.W., Geuze H.J., Freeman B.A., Crapo J.D. Intracellular localization of the copper-zinc and manganese superoxide dismutases in rat liver parenchymal cells. Lab Invest. 1986. V. 55, №3. P. 363-371.

191. Soriano M.A., Ferrer I., Rodriguez-Fane E., Planas A.M. Apoptosis and c-Jun in the thalamus of the rat following cortical infarction. Neuroreport. 1996. V. 7, № 2. P. 425-428.

192. Spyrou G., Enmark E., Miranda-Vizuete A., Gustafsson J. Cloning and expression of a novel mammalian thioredoxin. J Biol Chem. 1997. V. 272, № 5. P. 2936-2941.

193. Sugawara T., Chan P.H. Reactive oxygen radicals and pathogenesis of neuronal death after cerebral ischemia. Antioxid Redox Signal. 2003. V. 5, № 5. P. 597-607.

194. Sutherland G., Bose R., Louw D., Pinsky C. Global elevation of brain superoxide dismutase activity following forebrain ischemia in rat. Neurosci Lett. 1991. V. 128, № 2. P. 169-172.

195. Szabo C. The pathophysiological role of peroxinitrite in shock, inflammation, and ischemia-reperfusion injury. Shock. 1996. V. 6, № 2. P. 79-88

196. Szatkowski M., Attwell D. Triggering and execution of neuronal death in brain ischaemia: two phases of glutamate release by different mechanisms. Trends Neurosci. 1994. V. 17, № 9. P. 359-365.

197. Takagi Y., Horikawa F., Nozaki K., Sugino T., Hashimoto N., Yodoi J. Expression and distribution of redox regulatory protein, thioredoxin during transient focal brain ischemia in the rat. Neurosci Lett. 1998 a. V. 251, № 1. P. 25-28.

198. Takagi Y., Mitsui A., Nishiyama A., Nozaki K., Sono H., Gon Y., Hashimoto N., Yodoi J. Overexpression of thioredoxin in transgenic mice attenuates focal ischemic brain damage. Proc Natl Acad Sci USA. 1999. V. 96, № 7. P. 4131-4136.

199. Takeuchi A., Miyaishi O., Kiuchi K., Isobe K. Cu/Zn- and Mn-superoxide dismutases are specifically up-regulated in neurons after focal brain injury. J Neurobiol. 2000. V. 45, № 1. P. 39-46.

200. Tokuda Y., Uozumi T., Kawasaki T. The superoxide dismutase activities of cerebral tissues, assayed by the chemiluminescence method, in the gerbil focal ischemia/reperfusion and global ischemia models. Neurochem Int. 1993. V. 23, № 2. P. 107-114.

201. Tomimoto H., Akiguchi I., Wakita H., Kimura J., Hon K., Yodoi J. Astroglial expression of ATL-derived factor, a human thioredoxin homologue, in the gerbil brain after transient global ischemia. Brain Res. 1993. V. 625, № 1. P. 1-8.

202. Toyoda T., Kassell N.F., Lee K.S. Induction of ischemic tolerance and antioxidant activity by brief focal ischemia. 1997. V. 8, № 4. P. 847-851.

203. Toyoda T., Lee K.S. Differential induction of superoxide dismutase in core and penumbra regions after transient focal ischemia in the rat neocortex. Neurosci Lett. 1997. V. 235, № 1-2. P. 29-32.

204. Tsubokawa H., Oguro K., Robinson H.P., Masuzawa T., Kawai N. Single glutamate channels in CA1 pyramidal neurones after transient ischaemia. Neuroreport. 1995. V. 6, № 3. P. 527-523.

205. Tsujimoto Y., Shimizu S. VDAC regulation by the Bcl-2 family of proteins. Cell Death Differ. 2000. V. 7, № 12. P. 1174-81.

206. Ueda S., Masutani H., Nakamura H., Tanaka T., Ueno M., Yodoi J. Redox control of cell death. Antioxid Redox Signal. 2002. V. 4, № 3. P. 405-414.

207. Ueda S., Nakamura H., Masutani H., Sasada T., Yonehara S., Takabayashi A., Yamaoka Y., Yodoi J. Redox regulation of caspase-3(-like) protease activity: regulatory roles of thioredoxin and cytochrome c. J Immunol. 1998. V. 161, № 12. P. 6689-6695.

208. Ueno M., Masutani H., Arai R.J., Yamauchi A., Hirota K., Sakai T., Inamoto T., Yamaoka Y., Yodoi J., Nikaido T. Thioredoxin-dependent redox regulation of p53-mediated p21 activation. J Biol Chem. 1999. V. 274, № 50. P. 35809-35815.

209. Vataeva L.A., Tyullcova E.I., Samoilov M.O. Influence of severe hypoxia on rat emotional behavior: the modifying effect of preconditioning. Dokl Biol Sei. 2004. V. 395. P. 109-111.

210. Von Ahsen O., Waterhouse N.J., Kuwana T., Newmeyer D.D., Green D.R. The 'harmless' release of cytochrome c. Cell Death Differ. 2000. V. 7, № 12. P. 1192-1199.

211. Wang P., Chen H., Qin H., Sankarapandi S., Becher M.W., Wong P.C., Zweier J.L. Overexpression of human copper, zinc-superoxide dismutase (SOD1) prevents postishemic injury. Proc Natl Acad Sei USA. 1998. V. 95, № 8. P. 4556-4560.

212. Weisiger R.A., Fridovich I. Mitochondrial superoxide simutase. Site of synthesis and intramitochondrial localization. J Biol Chem. 1973. V. 248, № 13. P. 4793-4796.

213. Westerterp-Plantenga M.S. Effects of extreme environments on food intake in human subjects. Proc Nutr Soc. 1999. V. 58, № 4. P. 791-798.

214. Wu C., Zhan R.Z., Qi S., Fujihara H., Taga K., Shimoji K. A forebrain ischemic preconditioning model established in C57Black/Cij6 mice. J Neurosci Methods. 2001. V. 107, № 1-2. P. 101-106.

215. Yamamoto M„ Yang G., Hong C., Liu J., Holle E., Yu X., Wagner T., Vatner S.F., Sadoshima J. Inhibition of endogenous thioredoxin in the heart increases oxidative stress and cardiac hypertrophy. J Clin Invest. 2003. V. 112, № 9. P. 1395-1406.

216. Yamaoka Y., Shimohama S., Kimura J., Fukunaga R., Taniguchi T. Neuronal damage in the rat hippocampus induced by in vivo hypoxia. Exp Toxicol Pathol. 1993. V. 45, № 4. P. 205-209.

217. Yamashita N., Hoshida S., Otsu K., Taniguchi N., Kuzuya T., Hori M. The involvement of cytokines in the second window of ischaemic preconditioning. Br J Pharmacol. 2000. V. 131, № 3. P. 415-422.

218. Yuan J., Yankner B.A. Apoptosis in the nervous system. Nature. 2000. V. 407, № 6805. P. 802-809.

219. Zalewska T., Domanska-Janik K. Brain ischaemia transiently activates Ca2+/calmodulin-independent protein kinase II. Neuroreport. 1996. V. 7, № 2. P. 637-641.

220. Zamorskii I.I., Pishak V.P. Effect of melatonin on cyclic nucleotide content and intensity of lipid peroxidation in the hippocampus and habenula of rats exposed to acute hypoxia. Bull Exp Biol Med. 2000. V. 130, № 8. P. 756-758.

221. Zamzami N., Kroemer G. The mitochondrion in apoptosis: how Pandora's box opens. Nat Rev Mol Cell Biol. 2001. V. 2, № 1. P. 67-71.

222. Zhang R., Al-Lamki R., Bai L., Streb J.W., Miano J.M., Bradley J., Min W. Thioredoxin-2 inhibits mitochondria-located ASKl-mediated apoptosis in a JNK-independent manner. Circ Res. 2004. V. 94, № 11. P. 1483-1491.

223. Zou H., Henzel W.J., Liu X., Lutschg A., Wang X. Apaf-1, a human protein homologous to C. elegans CED-4, participates in cytochrome c-dependent activation of caspase-3. Cell. 1997. V. 90, № 3. P. 405-413.

224. Zou H., Li Y., Liu X., Wang X. An Apaf-1 cytochrome c multimeric complex is a functional apoptosome that activates procaspase-9. J Biol Chem. 1999. V. 274, № 17. P . 11549-11556.