Участие адипокинов и острофазных белков в развитии сердечно-сосудистых осложнений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Авсарагова Анжела Заурбековна

• Авсарагова Анжела Заурбековна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Авсарагова Анжела Заурбековна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АДИПОКИНЫ И ФАКТОРЫ СИСТЕМНОГО 14 ВОСПАЛЕНИЯ, И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Актуальность проблемы

1.2. Сахарный диабет и ожирение как факторы риска острого 16 коронарного синдрома и его осложнений

1.3. Адипокины как факторы сердечно-сосудистого риска

1.4. Факторы системного воспаления как факторы сердечно- 25 сосудистого риска

1.5. Заключение 27 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ КЛИНИЧЕСКОГО 28 ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Дизайн исследования

2.2. Клиническая характеристика обследованных пациентов

2.3. Методы исследования

2.3.1. Общеклиническое обследование

2.3.2. Лабораторные методы исследования

2.3.3. Инструментальные методы исследования

2.4. Статистическая обработка результатов

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

ГЛАВА 3. ВЗАИМОСВЯЗИ АДИПОКИНОВ И КЛИНИЧЕСКИХ 47 ПАРАМЕТРОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

3.1. Резистин и его взаимосвязь с клиническими параметрами у 47 больных с острым коронарным синдромом

3.2. Апелин и его взаимосвязь с клиническими параметрами у больных 53 с острым коронарным синдромом

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗИ БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ И 62 КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

4.1. СРБ и его взаимосвязь с клиническими параметрами у больных с 62 острым коронарным синдромом

4.2. Фибриноген и его взаимосвязь с клиническими параметрами у 68 больных с острым коронарным синдромом

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ АДИПОКИНОВ И БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ НА 73 РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

5.1. Влияние адипокинов на риск сердечно-сосудистых осложнений

5.2. Влияние белков острой фазы на риск развития сердечно- 79 сосудистых осложнений

5.3. Содружественное влияние адипокинов и белков острой фазы на

риск сердечно-сосудистых осложнений

5.4. Влияние сахарного диабета и ожирения на риск развития сердечно- 103 сосудистых осложнений после острого коронарного синдрома

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются основной причиной смертности во всем мире, представляя большую медико-социальную проблему согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Инф. бюлл. №317 ВОЗ). По числу лет жизни, недожитых в экономически активном возрасте из-за преждевременной смерти от ССЗ наша страна в 2016 году потеряла 4,5 млн лет потенциальной жизни, преимущественно, за счет мужчин (3,3 млн потенциальной жизни) (А.В. Концевая и др., 2018). Почти 50% недожития мужчин обусловлены ишемической болезнью сердца (ИБС). Экономический ущерб от ССЗ в России в 2016 г. составил 2,7 трлн. руб., что эквивалентно 3,2% валового внутреннего продукта за этот год. В структуре ущерба среди всех ССЗ ИБС удерживает первое место (свыше 1 трлн.руб.). В совокупном ущербе от ССЗ 39,9% составляет ИБС (свыше 1 трлн. руб.), пятую часть - цереброваскулярные заболевания (560 млрд. руб.), 424 млрд. руб. и 213,1 млрд. руб. - инсульты и инфаркты, соответственно (А.В. Концевая и др., 2018).

Среди факторов риска, влияющих на смертность от ССЗ в целом и острого коронарного синдрома (ОКС) в частности немалую роль играют такие факторы, как ожирение, сахарный диабет (СД), факторы системного воспаления (С.А. Бойцов и др., 2018; А.А. Гарганеева и др., 2018; D.N. Kalkmanet al., 2018; A.C. Fanaroffet al., 2019). В настоящее время предлагаются современные программы реабилитации больных с ОКС на основе комплексного учета не только состояния сердечно-сосудистой системы, но и факторов риска, коморбидной патологии (Т.А. Князева и др., 2019; J. Sanchiset al., 2019). Оперативное лечение больных с ОКС является динамично развивающимся направлением современной кардиологии. При этом активное обсуждение путей снижения летальности больных с ОКС основано не только на выборе тактики реваскуляризации, но и на активном воздействии на факториальный и коморбидный фон (S. Yilmazet al., 2019).

Степень разработанности проблемы

СД повышает риск развития ОКС, а также риск последующих осложнений после перенесенного ОКС (F.C. Sassoet al., 2018). Более того, низкий уровень компенсации углеводного обмена, частые эпизоды гипогликемий, наличие микрососудистых осложнений в виде диабетической нейропатии, нефропатии также являются факторами риска неблагоприятного прогноза (L.C. Godoyet al., 2018; Y. Laoet al., 2018; J.P. Seferovic et al., 2018). Ожирение самостоятельно, а также в комплексе с СД повышает риск осложнений развития ОКС, а также риск более тяжелых форм ОКС и формирования осложнений в раннем и позднем периодах наблюдения (M.A. RodriguezRamos, 2018; C.B. Jonget al., 2019). Механизмов влияния СД и ожирения на риск ОКС известно много. В основе такой связи лежит прежде всего то, что при ожирении и СД развивается системное воспаление с поражением сосудистого русла, а инструментами такого воздействия помимо инсулинорезистентности и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы служат некоторые адипокины типа резистина, хемерина, несфатина-1, апелина и др., а также факторы системного и сосудистого воспаления типа С-реактивного белка (СРБ), фибриногена, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-а и др. (Р.И. Воробьев и др., 2017; J.A. Rymer et al., 2017; A. Kaplon-CiesHcka et al., 2019; F.C. Sasso et al., 2019).

Таким образом, оценка роли факторов воспаления и адипокинов является перспективным направлением научных исследований в области профилактики развития осложнений ОКС, а также формирует новые подходы к лечению путем применения препаратов, блокирующих факторы повреждения (Y. Maet al., 2018; T. Uelandet al., 2018). Сочетание новых подходов в комбинации с традиционными методами контроля веса при ожирении и уровня гликемии и микро- и макрососудистых осложнений при СД, вероятно, позволит снизить риск осложнений и улучшить прогноз больных с ОКС.

Цельисследования

Выявить и определить эффективный методический подход раннего прогнозирования сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных, перенесших острый коронарный синдром и процедуру стентирования.

Задачи исследования

1. Изучить взаимосвязи уровня резистина и апелина крови с клиническими параметрами и проявлениями ОКС у больных, перенесших ЧКВ со стентированием. Оценить роль уровней адипокинов крови в развитии сердечно-сосудистых осложнений: аритмия, повторный ОКС, госпитализация по причине обострения хронической сердечной недостаточности (ХСН), аритмия и повторный ОКС, комбинация всех осложнений.

2. Изучить роль СРБ и фибриногена крови в развитии таких сердечнососудистых осложнений, как аритмия, повторный ОКС, госпитализация по причине обострения ХСН, аритмия и повторный ОКС, комбинация всех осложнений.

3. Показать взаимосвязанное влияние повышенного уровня резистина, белков острой фазы и особенностей поражения бассейна коронарных артерий, как факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений.

4. Выявить характер влияний нарушений метаболизма углеводов на степень развития осложнений в отдаленном периоде у больных ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием.

5. Провести комплексную оценку факторов риска развития сердечнососудистых осложнений, включая роль адипокинов (резистина, апелина), острофазных белков (СРБ, фибриногена) и клинической характеристики у больных с метаболическими нарушениями: СД-типа 2, метаболический синдром, ожирение и атеросклероз коронарных артерий.

Научная новизна

Полученные результаты согласуются с данными исследований, опубликованными по данной проблеме ранее (Adeva-Andany М.М., 2019; АИеБР., 2018; А^ L., 2017.) Новизна полученных результатов заключается в следующидх положениях:

Впервые изучены уровни резистина и апелина в сочетании с белками острой фазы у больных с ОКС. Установлено, что гиперрезистинемия ассоциируется с повышенными уровнями СРБ и фибриногена, гипоапелинемия - с повышенным уровнем фибриногена. СД-типа 2 является патогенетической основой для повышения уровня резистина, белков острой фазы при снижении содержания апелина.

Доказано, что гиперрезистинемия и гипоапелинемия способны повышать риск развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием.

Установлено также, что высокий уровень СРБ способствует повышению уровня риска развития не только повторного ОКС, но и аритмий, а также необходимости в госпитализации по причине обострения ХСН в отдаленном периоде у больных с ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием. Продемонстрировано негативное влияние сочетанного влияния гиперрезистинемии, повышения СРБ и гиперфибриногенемии на проявление сердечно-сосудистых осложнений.

Гиперрезистинемия усиливает риск развития сердечно-сосудистых осложнений в случае ее сочетания с поражением тех или иных зон коронарного русла, в частности, выраженным стенозом левой коронарной артерии (ЛКА), а также стенозом передней межжелудочковой ветви (ПМЖВ) или гемодинамически значимым стенозом огибающей ветви (ОВ). Установлено, что длительное течение СД-типа 2 у больных с ОКС в дальнейшем повышает необходимость госпитализаций вследствие обострения ХСН и др.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Разработана научная идея по использованию данных содержания адипокинов и острофазных белков в плазме крови больных ОКС с целью диагностики и прогнозирования отдаленных сердечно-сосудистых осложнений. Данная научная идея обогащает научную гипотезу исследования о необходимости комплексного подхода в оценке риска развития отдаленных сердечно-сосудистых осложнений с учетом признаков системного воспаления и секреции адипокинов. Высокие значения резистина, СРБ, фибриногена и снижение концентрации апелина в крови больных ОКС могут служить ранними маркерами таких сердечно-сосудистых осложнений как: аритмии, повторный ОКС, госпитализации по причине ХСН и комбинации этих осложнений. Полученные автором данные с учетом их научной значимости открывают перспективу использования их в других областях медицинской науки.

Уровень гиперрезистинемии >8,5 нг/мл является фактором риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как аритмия, самостоятельно или в сочетании с повторным ОКС, а также комбинация всех осложнений в отдаленном периоде. Гипоапелинемия <11,2 нг/мл также является фактором риска развития аритмии, повторного ОКС, а также комбинации всех осложнений в отдаленном периоде.

Установлены критические уровни для СРБ (>3 мг/л) и фибриногена (>5 г/л). Превышение порога для СРБ является фактором риска развития всех конечных точек: аритмии, повторного ОКС, госпитализации по причине обострения ХСН, аритмии и повторного ОКС и их комбинации, тогда как повышение уровня фибриногена - только некоторых, таких как госпитализация по причине обострения ХСН, аритмии и повторного ОКС, комбинации всех осложнений.

Выявлены наиболее значимые комбинированные факторы высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Установлено, что гиперрезистинемия в сочетании с повышением СРБ или с гиперфибриногенемией соответственно является фактором риска развития таких конечных точек, как аритмия, госпитализация по причине обострения ХСН, аритмии и повторного ОКС, и всех

осложнений. Причем комбинация установленных нами факторов риска усиливает свое влияние на риск развития повторного ОКС без или в сочетании с аритмией, а также всех осложнений. Сочетание гиперрезистинемии с выраженным стенозом ЛКА, а также со стенозом ПМЖВ или гемодинамически значимым стенозом ОВ способствует риску развития аритмии и всех осложнений. Гипергликемия натощак наравне с повышением уровня ИЬА1е при метаболическом синдроме и СД-типа 2 обладают способностью повышать риск развития повторного ОКС с или без аритмии, а также всех осложнений.

Использование оригинальных подходов к прогнозированию в виде уравнений и номограмм помогут выявить высокий уровень риска развития сердечно -сосудистых осложнений у больных в отдаленном периоде после перенесенного ОКС с ЧКВ и стентированием в реальной клинической практике.

Методология и методы исследования

Предмет исследования -уровней резистина, апелина, фибриногена и СРБ, учет всех случаев СД-типа 2, уровня глюкозы натощак и ИЬА1с, локализация и степень поражения коронарного русла на основе коронароангиограмм.

Объект исследования - пациенты с ОКС.

Критерии включения - наличие у больного ОКС, с последующим выполнением ЧКВ с восстановлением коронарного кровотока инфаркт-зависимой/клинико-зависимой артерии путем стентирования.

Критерии исключения - многососудистые поражения коронарного русла, при отсутствии полной реваскуляризации миокарда, а также наличие заболеваний печени с синдромом мальабсорбции, первичные заболевания почек со снижением фильтрационной функции, опухолевые заболевания, пациенты моложе 18 лет, а также больные, ранее проходившие процедуру стентирования или шунтирования.

Методы исследования - методология научного исследования «Участие адипокинов и острофазных белков в развитии сердечно-сосудистых осложнений» была основана на общих познавательных оценочных подходах, включающих в себя следование двум ключевым этапам исследования - теоретическому и эмпирическому. Первый этап научного исследования включал в себя поиск и

анализ литературных данных по проблеме оценки риска развития отдаленных сердечно-сосудистых осложнений, изучение роли белков острой фазы и других молекул системного воспаления, а также адипокинов, в развитии конечных точек у больных с ОКС, которые поддерживали научную гипотезу исследования о необходимости комплексного подхода к оценке риска развития отдаленных сердечно-сосудистых осложнений с учетом признаков системного воспаления и секреции адипокинов. Целью второго этапа являлось подтверждение нашей научной гипотезы, для чего была использована совокупность анамнестических, клинико-лабораторных и инструментальных данных, исследование медицинской документации за период амбулаторного и стационарного наблюдения, объективный осмотр пациентов, исследование уровней резистина и апелина, СРБ и фибриногена в крови, биохимического анализа крови больных с определением параметров липидного, белкового и углеводного обмена, общий анализ крови, анализ мочи на альбуминурию, данные эхокардиоскопии, биоимпедансометрии, коронароангиографии. Выводы сделаны на основании статистической обработки полученных данных с применением параметрических и непараметрических методов биологической статистики, дисперсионного, корреляционного, регрессионного анализов, анализа выживаемости.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Исходно высокий уровень резистина, низкие значения апелина в крови, повышенные показатели СРБ, гиперфибриногенемия у больных с ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием, положительно коррелирует с СД-типа 2, ожирением, коронарным атеросклерозом, явлениями системного воспаления и гипергидратацией; при этом наличие СД-типа 2 является фактором активации проявлений системного воспаления. Взаимосвязанная совокупность выявленных метаболических нарушений определяет критерии с большой долей вероятности, как факторов риска развития сосудистых осложнений у больных ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием.

2. Установлены взаимосвязи между исходным уровнем адипокинов (резистина и апелина) и белков острой фазы (СБР и фибриногена) с риском развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных ОКС, перенесших ЧКВ со стентированием, что позволят дифференцировано подходить к оценке степени рисковой нагрузки. Такая методология анализа факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений позволит проведение более ранней их диагностики и разработку способов профилактики.

Степень достоверности результатов

Статистическая значимость и научная обоснованность полученных результатов и выводов в диссертационном исследовании обеспечена за счет обследования необходимого и достаточного количества больных (120 человек) с использованием современных методов диагностики и лечения. А также были использованы адекватные параметрические и непараметрические методы биологической статистики, с применением компьютерных программ Microsoft Office Excel 2010 и STATISTICA 10.0. Полученные результаты согласуются с современными представлениями по данной проблеме и данными других исследователей. Достоверность результатов работы подтверждена актом проверки первичного материала от 09.10.2017 г.

Апробация результатов исследования и публикации

Апробация диссертационной работы проведена на совместном заседании кафедры внутренние болезни №4 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО СОГМА Минздрава России (протокол № 25 от 22.06.2019 г.).

Материалы диссертации доложены и обсуждены на заседании общества терапевтов и кардиологов Северной Осетии (г. Владикавказ, 2018), представлены на 1 -ой и 2-ой Международной научно-практической конференции «Сердце

Кавказа», (г. Владикавказ, 2018, 2019), IX научно-образовательной конференции кардиологов и терапевтов Кавказа (г. Владикавказ, 2019).

По материалам диссертации опубликовано 5 научные работы, все - в научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, содержит 43 таблицы, иллюстрирована 78 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и литературной справки. Список литературы включает в себя 165 работ, из них 22 отечественных и 143 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. АДИПОКИНЫ И ФАКТОРЫ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ, И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЙ РИСК У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Участие адипокинов и острофазных белков в развитии сердечно-сосудистых осложнений»

1.1. Актуальность проблемы

ССЗ являются основной причиной смертности во всем мире, представляя большую медико-социальную проблему согласно данным ВОЗ (Инф. бюлл. №317 ВОЗ). Несмотря на усилия мирового сообщества, широкая распространенность ССЗ и высокая смертность по-прежнему сохраняются (H. Bueno, 2018). По числу лет жизни, недожитых в экономически активном возрасте из-за преждевременной смерти от ССЗ наша страна в 2016 году, потеряла 4,5 млн лет потенциальной жизни, преимущественно, за счет мужчин (3,3 млн лет потенциальной жизни) (А.В. Концевая и др., 2018). Почти 50% недожития мужчин обусловлены ИБС. Экономический ущерб от ССЗ в России в 2016 г. составил 2,7 трлн. руб., что эквивалентно 3,2% валового внутреннего продукта за этот год. В структуре ущерба среди всех ССЗ ИБС удерживает первое место (свыше 1 трлн.руб.). В совокупном ущербе от ССЗ 39,9% составляет ИБС (свыше 1 трлн. руб.), пятую часть - цереброваскулярные заболевания (560 млрд. руб.), 424 млрд. руб. и 213,1 млрд. руб. - инсульты и инфаркты, соответственно (А.В. Концевая и др., 2018).

Появление методов коронарной ангиопластики стало важнейшим этапом в контроле над смертностью при ОКС. Согласно результатам DANAMI-2 проведение ЧКВ при ОКС оказалось более эффективным при двухлетнем наблюдении, чем тромболитическая терапия, а анализ отдаленных исходов показал, что у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST ЧКВ снижала частоту повторных инфарктов, а также общую и сердечно-сосудистую смертность до 27,3% и 12,4%, соответственно

(P.H.Nielsen, 2010). Аналогичные данные были получены и в исследовании М.Ю. Соколова и др., которые в течение четырех лет наблюдали больных после ОКС без подъема сегмента ST, перенесших ЧКВ, у которых общая выживаемость составила 95% (М.Ю. Соколов,2013).

Среди факторов риска, влияющих на смертность от ССЗ в целом и ОКС в частности немалую роль играют такие факторы, как ожирение, СД, факторы системного воспаления (С.А. Бойцов и др., 2018; А.А. Гарганеева и др., 2018; D.N. Kalkman et al., 2018; A.C. Fanaroff et al., 2019; K. Yu et al., 2019). В настоящее время предлагаются современные программы реабилитации больных с ОКС на основе комплексного учета не только состояния сердечно-сосудистой системы, но и факторов риска, коморбидной патологии (Т.А. Князева и др., 2019; J. Sanchis et al., 2019). Оперативное лечение больных с ОКС является динамично развивающимся направлением современной кардиологии. При этом активное обсуждение путей снижения летальности больных с ОКС основано не только на выборе тактики реваскуляризации, но и на активном воздействии на факториальный и коморбидный фон (S. Yilmaz et al., 2019).

СД повышает риск развития ОКС, а также риск последующих осложнений после перенесенного ОКС (F.C. Sasso et al., 2018). Более того, низкий уровень компенсации обмена, частые эпизоды гипогликемий, наличие микрососудистых осложнений в виде диабетической нейропатии, нефропатии также являются факторами риска неблагоприятного прогноза (L.C. Godoy et al., 2018; Y. Lao et al., 2018; J.P. Seferovic et al., 2018). Ожирение самостоятельно, а также в комплексе с СД повышает риск осложнений развития ОКС, а также риск более тяжелых форм ОКС и формирования осложнений в раннем и позднем периодах наблюдения (M.A. RodriguezRamos, 2018; C.B. Jong et al., 2019). Механизмов влияния СД и ожирения на риск ОКС известно много. В основе такой связи лежит прежде всего то, что при ожирении и СД развивается системное воспаление с поражением сосудистого русла, а инструментами такого воздействия помимо инсулинорезистентности и активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы служат некоторые адипокины типа резистина, хемерина, несфатина-1, апелина и др., а также факторы системного и

сосудистого воспаления типа С-реактивного белка, фибриногена, интерлейкина-6 (ИЛ-6), фактора некроза опухоли-а и др. (Р.И. Воробьев и др., 2017; J.A. Rymer et al., 2017; A. Kaplon-Cieslicka et al., 2019; F.C. Sasso et al., 2019).

Таким образом, оценка роли факторов воспаления и адипокинов является перспективным направлением научных исследований в области профилактики развития осложнений ОКС, а также формирует новые подходы к лечению путем применения препаратов, блокирующих факторы повреждения (Y. Maet al., 2018; T. Ueland et al., 2018). Сочетание новых подходов в комбинации с традиционными методами контроля веса при ожирении и уровня гликемии и микро- и макрососудистых осложнений при СД, вероятно, позволит снизить риск осложнений и улучшить прогноз больных с ОКС.

1.2. Сахарный диабет и ожирение как факторы риска острого коронарного

синдрома и его осложнений

СД 1 и 2 типа является мощным фактором системного повреждения сосудистого русла, как на микро -, так и на макроуровне, представляя собой эндокринное заболевание, сопровождающееся развитием васкулопатии (S.P. Gray et al., 2014; K. King-Shier et al., 2019).

Именно поражение сосудистого русла и сердца лимитирует прогноз при СД, определяя высокую смертность от ССЗ (M. B^ckowski et al., 2018). СД-типа 2 является более распространенной патологией и часто возникает на фоне ожирения (J. Niedziela et al., 2014). Это обусловлено тем, что при ожирении формируется инсулинорезистентность, которая предшествует формированию СД-типа 2.

Ожирениетакже, как и СД-типа 2 само по себе является фактором сердечнососудистого риска и приводит к развитию в том числе ОКС (M. Bluher, 2019). Ожирение в сочетании с инсулинорезистентностью является двойным фактором риска ССЗ и смерти от них. А сочетание ожирения с СД-типа 2 повышает риск развития ССЗ, в том числе ОКС наиболее существенно (K.W. Mahaffey et al., 2010).

СД-типа 2 повышает риск развития осложнений у больных, перенесших ОКС (A.J. Mirza et al., 2018; X.L. Liuet al., 2018). В частности, при длительном

наблюдении за пожилыми пациентами, наличие СД-типа 2 у них повышает риск повторной реваскуляризации в последующем и смерти больных (E. Shemesh et al., 2019).

Механизмов реализации негативного влияния СД на риск развития ССЗ и осложнений при ОКС в настоящее время изучено много. В частности, при СД происходит активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (H. Abuissa et al., 2008; B.M. Patel et al., 2012).

Гиперренинемия, гиперангиотензинемия, а также повышение уровня ангиотензина в тканях сосудистой стенки и миокарда способствуют инициации ремоделирования с формированием гипертрофии миокарда и сосудистой стенки (M. Chaszczewska-Markowska et al., 2016). Есть ряд работ, в которых продемонстрирована способность ренина стимулировать процесс развития атеросклероза (W.W. Batenburg et al., 2012; I. Gonçalves et al., 2016). Реализация данного эффекта становится возможной по причине ангиотензина не только вызывать ремоделирование миокарда и сосудистой стенки, но и стимулировать процессы воспаления, влияя на такие универсальные воспалительные трансмиттеры, как NFkB, TGF-ß, интерлейкины (M. Ruiz-Ortega et al., 2000; X.C. Li et al., 2008).

Также СД приводит к развитию эндотелиальной дисфункции, проявляющейся повышением сосудистой проницаемости для ряда субстанций, в частности, для липопротеидов (C.R. Triggle et al., 2008; Y. Shi et al., 2017). Эндотелиальная дисфункция тесно связана с процессами хемотаксиса лейкоцитов и, в частности, моноцитов и макрофагов (A.S. Silva-Herdade et al., 2017; D. Wang et al., 2019). Привлечение их в зону сосудистого пространства реализует процесс формирования липидного пятна, воспаления (K. Kick et al., 2016). Активизация выработки поврежденными эндотелиоцитами таких субстанций, как молекулы адгезии (ICAM, VCAM), моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 и сосудистого адгезивного протеина-1 обеспечивает данный процесс (T.T. Wang et al., 2019). При СД показано, что происходит активация фиброза миокарда и сосудистой стенки. Данный процесс реализуется посредством активации тканевых металлопротеиназ (B.A. Ferreira et al., 2018).

Помимо этого, фиброобразование стимулируется ввиду преобразования посредством мезенхимально-мезенхимального перехода части гладкомышечных клеток в миофибробласты, способные вырабатывать в большом количестве коллаген-1а (M. Wesseling et al., 2018; Y.M. Hao et al., 2019). Такое изменение коллагенизации стромы приводит к уменьшению площади капиллярных сосудов, т.е. рарефикации, усугублению тканевой гипоксии и дополнительному стимулированию коллагенообразования уже за счет гипоксия-стимулированной реакции фибробластов (A. Edsfeldt et al., 2014).

У больных СД типа 2 наблюдается повышение выработки тканевого фактора роста-ß (TGF-ß), являющегося универсальным профибротическим фактором, стимулирующим коллагенообразование не только в сосудистой стенке и миокарде, но и паренхиматозных органах (J. Podolec et al., 2018). Выработка данного фактора осуществляется преимущественно макрофагами и моноцитами, а также некоторыми клетками эпителиального происхождения и лимфоцитами (F. Liu et al., 2018).

Также важным элементом эндотелиального повреждения при СД является активация перекисного окисления липидов (V.K. Pulakazhi Venu et al., 2019). Помимо воздействия на сосудистую стенку и стимулирования процессов ремоделирования, гидроперикиси способны активировать процессы роста атеросклеротической бляшки и способствовать ее нестабильности (H. Ding et al., 2007). Данный процесс дополняется развитием при СД явлений гиперкоагуляции за счет активации выработки фактора фон Виллербандта, повышения уровня ингибитора активатора плазминогена-1, фибриногена, активации компонентов системы комплимента, подавления продукции ADAMS-13 (K. Cohen-Hagai et al., 2017; P. Cassis et al., 2018; M.L. Harrison et al., 2019).

Ожирение также реализует свой повреждающий потенциал в отношении сердечно-сосудистой системы посредством гуморальных и гемодинамических факторов. При ожирении повышается объем циркулирующей плазмы, что приводит к повышению пред- и постнагрузки на миокард, гидростатическому воздействию на сосудистое русло (M. Packer, 2019). Это в свою очередь стимулирует процессы сердечно-сосудистого ремоделирования (M. Packer et al., 2018).

При ожирении активизируется ренин-ангиотензин-альдостероновая система, наблюдается задержка жидкости и соли, формируется гипернатриемическая гипергидратация, являющаяся дополнительным фактором стимуляции ремоделирования (Y. Zhang et al., 2018; A.M. South et al., 2019). Широкий спектр гуморальных воздействий обусловлен выработкой адипокинов, большая часть которых способствует развитию инсулинорезистентности, а также вызывает опосредованное воздействие на процессы воспаленияи фиброза в сосудистой стенке и миокарде (M. Bullo et al., 2007; C. Ruiz-Fernandez et al., 2019).

Инсулинорезистентность при ожирении является независимым фактором сердечно-сосудистой смертности (S. Kachur et al., 2018). Больные с ожирением имеют повышенную активность симпатоадреналовой системы, что проявляется распространенностью вазоконстрикторных реакций с повышением артериального давления (АД), а также неэффективным обеспечением кровотока ишемизированного миокарда при ИБС по причине тахикардитической реакции проводящей системы сердца (M. Tadic et al., 2018; P. Balasubramanian et al., 2019).

У больных с ожирением чаще развиваются как острые, так и хронические формы ИБС (T. Maksymets et al., 2018; M.M. Adeva-Andany et al., 2019). Гиперлипидемия, являющаяся частым спутником ожирения, в особенности на фоне инсулинорезистентности и эндотелиальной дисфункции, способствует формированию распространенного атеросклероза. У больных ожирением чаще встречаются цереброваскулярные инциденты в виде ишемических и геморрагических инсультов, ОКС. Также выше риск развития осложнений в раннем и отдаленном периоде после перенесенного ОКС, несмотря на применение тактики реваскуляризации или тромболизиса.

Важным аргументом в пользу активного воздействия на такие факторы риска, как ожирение, СД, инсулинорезистентность, является то, что такое воздействие позитивно сказывается на сердечно-сосудистом риске. Методы борьбы с ожирением и СД сопровождаются снижением летальности при ОКС. В исследовании J. Domienik-Karlowicz и др. (2019) было показано, что проведение бариатрических операций, сопровождающееся снижением веса и улучшением гликемического контроля при СД-типа 2 сопровождалось снижением летальности

при ОКС. Применение лекарственных технологий не только гипогликемической терапии, но и вазо-кардиопротективной терапии при СД также способствует снижению заболеваемости ССЗ и риска развития осложнений (S.Y. Choi et al., 2017; J. Wils et al., 2017; E.D.C. Frantz et al., 2018; M.H. Strauss et al., 2018).

1.3. Адипокины как факторы сердечно-сосудистого риска

Адипокины, вырабатываемые адипоцитами преимущественно из периваскулярных жировых зон и иммунокомпетентными клетками, оказывают влияние на инсулинорезистентность, а также на процессы ремоделированияя сосудистой стенки и миокарда (B. Michalski et al., 2017). К адипокинам, стимулирующим процессы ремоделирования и повышающим риск развития сердечно-сосудистых осложнений относятся резистин, висфатин, грелин, хемерин, лептин и FGF-21, а к адипокинам, противостоящим данным процессам -адипонектин, оментин, апелин (B. Michalski et al., 2017; A.D. Farcaç et al., 2018).

Резистин относится к адипокинам и характеризуется наличием 10-11 остатков цистеина (S.D. Patel et al., 2004). Модели экспрессии резистина у грызунов и людей значительно отличаются. Мышиный резистин экспрессируется преимущественно адипоцитами, человеческий резистин экспрессируется преимущественно мононуклеарными клетками периферической крови и макрофагами (L. Patel et al., 2003). Ослабление экспрессии резистина в адипоцитах человека может быть связано с отсутствием геномного участка связывания ядерного рецептора пролифератора пероксисом-активированного рецептора у, который контролирует экспрессию гена резистина в адипоцитах мыши (T. Tomaru et al., 2009). Экспрессия резистина стимулируется высоким уровнем глюкозы в крови, липополисахаридами (LPS), фактора некроза опухоли-а (TNF-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-ip (D.R. Schwa et al., 2011).

У человека резистин циркулирует в виде тримерной или олигомерной форм и способен оказывать стимулирующее воздействие на выработку ряда провоспалительных цитокинов (D. Novick et al., 2014). У мыши резистин является

медиатором инсулинорезистентности, индуцирует ее на уровне гепатоцитов, а нейтрализация его антирезистиновыми антителами повышает чувствительность к инсулину (R. Song et al., 2013). В настоящее время идут поиски рецептора к резистину. В некоторых исследованиях представлено несколько потенциальных кандидатов на рецепторы, включая изоформу декорина, известную как орфанный рецептор-1 (ROR1) (A.C. Daquinag et al., 2011).

Резистин человека играет важную регуляторную роль в формировании воспалительного ответа (M. Filkova et al., 2009) и макрофаги, мононуклеарные клетки периферической крови и гладкомышечные и эндотелиальные клетки сосудов являются основными мишенями резистина (M.S. Jamaluddin et al., 2012). Резистин регулирует экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как TNF-a, ИЛ-6, ИЛ-12 и моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1 (MCP-1), а также ядерного фактора-kB (NF-kB) (M. Bokarewa et al., 2005).

Уровень циркулирующего резистина в крови коррелирует с уровнями воспалительных и фибринолитических маркеров (С-реактивный белок, ФНО-а и ИЛ-6) как в общей популяции, так и у лиц с СД-типа 2, коронарным атеросклерозом, хронической болезнью почек, ревматоидным артритом и сепсисом (H.K. Park et al., 2013). Высокий уровень резистина плазмы также связан с тяжестью заболевания у пациентов с тяжелым сепсисом или острым панкреатитом и предиктирует худший результат у тяжелых реанимационных больных без сепсиса (D.R. Schwartz et al., 2011).

В эндотелиальных клетках резистин человека увеличивает экспрессию эндотелина-1 и матриксных металлопротеиназ, а также молекул адгезии, таких как межклеточная молекула адгезии-1 (ICAM-1), молекула адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1) и Р-селектин (I. Manduteanu et al., 2010; W.Y. Hsu et al., 2011). Человеческий резистин также увеличивает пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток человека и гладкомышечных клеток сосудов и повышает проницаемость эндотелия, что способствует адгезии моноцитов на поверхности эндотелиальных клеток и инфильтрации ими сосудистого стенки (M.S. Jamaluddin et al., 2013). Данный процесс опосредован сигнальными путями ERK и P38-митоген-активированной протеинкиназы (W.Y. Hsu et al., 2011).

Кроме того, резистин ингибирует эндотелиальную синтазу оксида азота в эндотелиальных клетках человека (C. Chen et al., 2010), способствует образованию пенистых клеток из макрофагов, индуцирует протромботический фенотип в эндотелиальных клетках (M.S. Jamaluddin et al., 2013) и активацию тромбоцитов путем увеличения экспрессии Р-селектина (W. Qiu et al., 2014). Все перечисленное свидетельствует о роли резистина в процессах развития атеросклероза.

В последние годы появляется все больше данных, указывающих на то, что резистин связан с заболеваниями коронарных и периферических артерий, ишемическим инсультом и застойной сердечной недостаточностью (Q. Ding et al., 2011). Повышенный уровень резистина является фактором риска коронарного атеросклероза независимо от уровня СРБ у бессимптомных лиц, а также предиктором рестеноза после стентирования коронарной артерии и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС (H.K. Park et al., 2013). Кроме того, повышенный уровень резистина является независимым предиктором смертности от всех причин у корейской когорты пациентов с острым инфарктом миокарда (S.H. Lee et al., 2009).

Структура рецептора апелина очень похожа на структуру рецептора ангиотензина, его еще называют орфанным рецептором. Апелин является кардиопротекторным фактором и обладает эффектами, противоположными эффектам РААС. Выражается это в воздействиях на гипоталамус, сосудистый эндотелий, сердце, легкие, почки, жировую ткань и желудочно-кишечный тракт (B. Chandrasekaran et al., 2008).

Рецепторы к апелину экспрессируются на поверхности эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов. Апелин способен вызывать вазодилатацию, предотвращать вазоконстрикцию, вызванную ангиотензином II, оказывать положительное инотропное и кардиопротекторное действие. Дефицит апелина в плазме крови сопровождается повышенным риском фибрилляции предсердий (C. Falcone et al., 2010).

Уровень апелина снижается как у больных с хроническими, так и острыми формами ИБС. Показано, что после острого инфаркта миокарда (ОИМ) уровень апелина в плазме крови снижается в ранний период и уже через несколько дней его

уровень снова начинает расти, но остается сниженнымдо 24 недель после ОИМ (A.M. Tycinska et al., 2010). Снижение уровня апелина является независимым фактором риска дисфункции миокарда в постинфарктном периоде.

У пациентов с нестабильной стенокардией и ОИМ уровни апелина были ниже, чем у больных со стабильными формами ИБС. Уровень апелина также отрицательно коррелировал с тяжестью коронарного стеноза (A.M. Kuklinska et al., 2010; N.P. Kadoglou et al., 2010). У больных с ХСН было показано повышение экспрессии апелина в левом желудочке и понижение в предсердиях при общем снижении его уровня в крови (G. Foldes et al., 2003). В эксперименте на крысах при инфузии апелина наблюдалось положительное инотропное действие (I. Szokodi et al., 2002).

Острое введение апелина больным с сердечной недостаточностью вызывало повышение коронарного кровотока, снижение АД и повышение сердечного выброса (A.G. Japp et al., 2010). Апелин является потенциально привлекательным кандидатом в дополнение к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности за счет, в частности, его антагонистического воздействия на РААС, смягчения индуцированного ангиотензином-2 фиброза миокарда и ишемии и апоптоза кардиомиоцитов (Z. Zhang et al., 2009; K. Siddiquee et al., 2011).

К категории кардиопротективных адипокинов относится адипонектин. Он способен подавлять пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, хемотаксис макрофагов, ингибировать процессы перекисного окисления липидов, стимулировать выработку оксида азота. В ряде работ показана обратная связь уровня адипонектина крови и провоспалительных цитокинов, включая С-реактивный протеин. Адипонектин ассоциируется с повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности, понижением уровня триглицеридов. При СД-типа 2 в сочетании с ожирением уровень адипонектина снижен, в особенности у больных, у которых развивается ИБС (K. Hotta et al., 2010; C. Weyer et al., 2001). В частности, было показано, что низкие значения адипонектина наблюдаются у больных с коронарным атеросклерозом, подтвержденным ангиографически, а также при ОКС (M. Kumada et al., 2003; A. Azizi Ghanbari et al., 2013).

Адипонектин имеет две изоформы - низкомолекулярную и высокомолекулярную и связывается с тремя видами рецепторов - AdipoR1, AdipoR2 и T-cadherin. AdipoR1 обнаруживается преимущественно в скелетной мускулатуре, AdipoR2 - в печени и их роль в сердечной мышце до конца не ясна. T-cadherin экспрессируется практически во всех тканях, и интенсивно в аорте, каротидных подвздошных и почечных артериях, кардиомиоцитах (M.S. Denzel et al., 2010).

Уровень T-cadherin существенно снижается при гипертрофии миокарда левого желудочка, а также снижение предшествует развитию ОИМ (A. Shehzad et al., 2012).

Еще один адипокин - фактор роста фибробластов-21 (FGF-21) продуцируется адипоцитами, гепатоцитами, а также кардиомиоцитами. FGF-21 повышает чувствительностьтканей к инсулину, усвоение тканями глюкозы, подавляет липогенез и перекисное окисление липидов (P. Cheng et al., 2016). Высокие уровни FGF-21 ассоциируются с процессами атеросклероза, гипертрофии миокарда левого желудочка и диабетической кардиомиопатией (P. Cheng et al., 2016). Также показана способность высоких концентраций FGF-21 снижать риск ОИМ в эксперименте (A. Planavila et al., 2015).

Один из адипокинов хемерин осуществляет регуляцию дифференцировки адипоцитов и играет важную роль в процессах хемотаксиса дендритных клеток и воспаления в тканях (K.B. Goralskiet al., 2007). Уровень хемерина положительно коррелирует с индексом массы тела, АД, холестерином низкой плотности и триглицеридами, негативно - с холестерином высокой плотности (Z. Maghsoudi et al., 2016). Высокий уровень хемерина крови ассоциируется с прогрессированием атеросклероза, развитием хронических форм ИБС, а также ОКС (Q. Ji et al., 2014; K.B. Neves et al., 2014).

1.4. Факторы системного воспаления как факторы сердечно-сосудистого

риска

Среди маркеров системного воспаления СРБ является наиболее изученным (РКО, 2017). СРБ относится к белкам острой фазы и продуцируется гепатоцитами и адипоцитами. Повышение уровня СРБ белка до 1-3 мг/л по данным ряда крупных исследований сопровождается умеренным повышением риска ССЗ, а >3 мг/л -высоким риском ССЗ. С повышением уровня СРБ ассоциируются и такие факторы риска, как избыточный вес, курение и мужской пол (J. Zacho et al., 2008). Снижение уровня СРБ посредством применения его ингибиторов в контролируемых исследованиях способствовало подтверждению его роли в развитии ССЗ (O. Zimmermann et al., 2014; A.R. Castro et al., 2018).

В недавно завершенном исследовании EXCEL было показано, что высокие значения СРБ строго ассоциируются с трехлетним риском развития повторного ОИМ, смерти и повторной реваскуляризации после проведенного ЧКВ по причине ОКС (I. Kosmidou et al., 2019).

Также повышенный уровень СРБ сопровождался повышением риска почечного повреждения у больных с ОКС, что также ухудшает прогноз (D. Zahler et al., 2019). У больных с ОКС после реваскуляризации на фоне высокого уровня СРБ также ухудшается течение фибрилляции предсердий, повышается риск развития аритмий (Y.Y. Jin et al., 2019). Прогностическую значимость при ОИМ имеет как СРБ в целом, так и его высокочувствительная форма (hs-CRP) (N.J. Pagidipati et al., 2018; L. Li et al., 2018).

Высокий уровень СРБ в совокупности с дефицитом альбумина крови имеют более высокую прогностическую значимость в отношении ОКС, чем каждый из компонентов в отдельности. С целью комплексной оценки используют так называемую шкалу воспаления Glasgow - GlasgowPrognosticScore (GPS). Высокие значения этой шкалы ассоциируются по данным проспективных наблюдений с более высоким сердечно-сосудистым риском после ЧКВ у больных с ОКС (Y. Jia et al., 2018).

Уровень СРБ также ассоциируется с рядом других факторов сердечнососудистого риска, такими как курение, гиперурикемия, гипергомоцистеинемия, гиперлипидемия и др. (L. Chen et al., 2018; M. Markovic Boras et al., 2018).

Помимо СРБ к белкам острой фазы, ухудшающим прогноз течения ОКС, относится белковая конвертаза субтилизина/кексина 9 (PCSK9). PCSK9 ассоциируется с гипертриглицеридемией, повышением СРБ, предшествующими ССЗ в анамнезе (Y. Gao et al., 2018; D.L. Dixon et al., 2019). PCSK9 вызывает деградацию рецепторов к липопротеидам низкой плотности, способствуя повышению их уровня в крови (J.D.Horton et al., 2007).

Применение блокаторов PCSK9 сопровождается снижением уровня липопротеидов низкой плотности в плазме крови (J.M. McKenney et al., 2012). Повышение уровня PCSK9 в плазме крови предшествует развитию ОИМ, что было показано в двух независимых друг от друга ретроспективных анализах (N.A. Almontashiri et al., 2014), а также ряде проспективных наблюдений (M.P. Reilly et al., 2011; M. Fan et al., 2013). При этом повышение PCSK9 ассоциируется с ОКС вследствие атеросклеротического поражения коронарных артерий, подтвержденного коронароангиографически (A.F. Stewart et al., 2009; K. Chan et al., 2013).

К числу белков системного воспаления, влияющих на сердечно-сосудистый риск, относится также фибриноген (L. Pletsch-Borba et al., 2019). Гиперфибриногенемия является фактором риска тяжелого течения ОИМ, а также смерти при ОКС (0.R. Mjelva et al., 2018). В случае гиперфибриногенемии при ОКС возрастает риск кардиальных осложнений в том числе после ЧКВ (L. Ang et al., 2017). Возрастает риск коронарного рестеноза, а также сосудистых поражений других локализаций, в частности, периферической сосудистой болезни, каротидного атеросклероза (H.M. Cho et al., 2015; X.Y. Gao et al., 2017; P. Altes et al., 2018). При этом прогностическое значение имеет как уровень фибриногена, определенный до, так и после ЧКВ (S. Kavitha et al., 2015).

При этом следует заметить, что способность фибриногена повышать риск неблагоприятных исходов у больных с ОКС сохраняется также в условиях СД-типа 2 и ожирения (S.H. Yang et al., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Авсарагова Анжела Заурбековна, 2020 год

/ нг \

Апелин (—) = 11,7 — 1,2 * глюкоза (ммоль/л) + 4,1 * ИМТ (ранги), \мл/

/нг\ /ммольч

Резистин (—) = 4,4 + 0,66 * глюкоза (-) + 0,13 * ЛООВ (л),

мл л

где глюкоза - уровень тощаковой глюкозы, ДООВ - дельта общего объема воды по

данным биоимпедансометрии. Формула является статистически значимой

^^=0,28, F=4,9, p=0,009).

Формула для расчета уровня апелина в крови у больных с ОКС: нг

Апелин (—) = 15,1 — 0,1 * ОТ (см) + 3,6 * ИМТ (ранги), мл

где ОТ - окружность талии, ИМТ - ранги индекса массы тела. Формула является

статистически значимой (multR=0,42, F=12,5, p=0,0045).

Еще одна формула для расчета уровня апелина в крови у больных с ОКС: нг

где глюкоза - уровень тощаковой глюкозы, ИМТ - ранги индекса массы тела. Формула является статистически значимой (multR=0,59, F=30,9, p<0,0001).

Таким образом, полученные данные свидетельствуют об ассоциации повышенных уровней резистина, СРБ и фибриногена, являющиеся белками острой фазы, а также их сочетание с высокими значения ИМТ. Наличие СД-типа 2 как правило сопряжено с высокими значениями резистина. При изучении системной гемодинамики гиперрезистинемия положительно коррелирует с гипокинезом верхушки миокарда. При оценки коронарного кровотока высокий уровень резистина ассоциирован с поражением дистальной 1/3 ПМЖВ; данная ветвь в свою очередь принимает непосредственное участие в кровоснабжении верхушки.

При снижении уровня апелина происходит повышение СРБ. Как отмечено, наличие СД-типа 2 достоверно ассоциируется со снижением уровня апелина, а также данные сисстемной гемодинамики и низкий уровень аппелина достоверно ассоциируется с проявлениями ОССН и возникновением зон гипокинезии задней стенки. При оценке коронарного кровотока низкий уровень апелина ассоциирован с высокой частотой и выраженностью поражения дистальной части ПМЖВ, а вероятность и выраженность поражения ее проксимальной части достоверно ниже.

ГЛАВА 4. ВЗАИМОСВЯЗИ БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ И КЛИНИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ ПРИ ОСТРОМ КОРОНАРНОМ СИНДРОМЕ

4.1. СРБ и его взаимосвязь с клиническими параметрами у больных с острым

коронарным синдромом

Уровень СРБ в плазме крови у исследованной когорты больных составил 6,0[4,0-9,0] и колебался от 1,0 до 55,0 мг/л. Распределение признака в группе статистически значимо отличалось от нормального (Рис. 14).

Histogram: СРБ

K-S d=0,29, p<0,01; Lilliefors p<0,01 - Expected Normal

110 -1-1-1-1-1-1-1-1-

100 - -

-10 0 10 20 30 40 50 60

СРБ, мг/л

Рисунок 14- Распределение по СРБ в когорте

Уровень фибриногена в крови у исследованной когорты больных составил 5,0[3,0-8,0] и колебался от 1,0 до 21,0 г/л. Распределение признака в группе статистически также отличалось от нормального (Рис. 15).

Histogram: Фибриноген

K-S d=0,21, p<0,01; Lilliefors p<0,01

-Expected Normal

80 70 60 50

о н о

f 40

£

<

30 20 10 0

-5 0 5 10 15 20 25

Фибриноген, г/л

Рисунок 15- Распределение по фибриногену в когорте

Нами был проведен корреляционный анализ с целью поиска взаимосвязей уровня СРБ с клиническими показателями у больных с ОКС (Табл. 14). Было показано, что уровень СРБ нарастал по мере повышения уровня СОЭ и АЛТ. Первый показатель также отражает явления системного воспаления. Повышение уровня АЛТ, свидетельствующее об активизации процессов цитолиза гепатоцитов, вероятно, ассоциировано с повышением СРБ по причине того, что СРБ синтезируется также, как и АЛТ гепатоцитами и данная взаимосвязь отражает воздействие системного воспалительного фактора на гепатоциты. Косвенным свидетельством последнего является и повышение уровня ТАГ по мере роста уровня СРБ, поскольку ТАГ активно метаболизируются в печени. Также уровень СРБ повышался по мере повышения уровня другого белка острой фазы -фибриногена.

Таблица 14 - Корреляционный анализ между уровнем СРБ и клиническими

параметрами

Показатель г Показатель R

Возраст, лет -0,03 АСТ, ед/д 0,17

Пол (муж-1,жен-0) -0,05 АЛТ, ед/л 0,20*

Курение 0,04 Натрий, ммоль/л 0,12

Стаж курения, лет -0,01 Калий, ммоль/л -0,09

ОИМ в анамнезе -0,04 Осм-ть плазмы, мосм/л 0,15

Гемоглобин, г/л -0,15 ОХС, ммоль/л -0,02

Эритроциты, *1012/л -0,09 ТАГ, ммоль/л 0,24*

Лейкоциты, *109/л -0,001 О1111 0,06

Тромбоциты, *109/л -0,07 Мочевина, ммоль/л 0,09

СОЭ, мм/час 0,23* Креатинин, мкмоль/л 0,01

ИМТ, кг/м2 0,02 Длит-ть СД, лет 0,04

ОТ 0,16 ИМТ, ранги -0,007

Глюкоза натощак, ммоль/л 0,25* HbA1c, % 0,09

СД 2 типа 0,31* Апелин, нг/мл -0,20*

Резистин, нг/мл 0,34* Фибриноген, г/л 0,55*

Гематокрит, % 0,12 ДООВ, л -0,01

Введено в/в до КАГ, мл 0,09 ДООЖ, л 0,03

Введ. в/в во вр. КАГ, мл -0,07 ДОвунж, л 0,18*

Введ. в/в после КАГ, мл 0,07 ДОвенж, л -0,10

Введ. внутрь после КАГ, мл -0,04 ДЖМ, кг 0,05

Введено всего, мл 0,14 ДБЖМ, кг -0,01

Основной обмен -0,20* ДАКМ, кг 0,06

Примечание: * - статистическая значимость при р<0,05

Помимо этого, СРБ был выше у больных ОКС, которые страдали СД-типа 2, также повышался по мере усугубления гипергликемии, но не менялся в

зависимости от степени компенсации углеводного обмена (т.е. не зависел от уровня HbA1c).

СРБ был выше у больных со снижением основного обмена, при этом не зависел от ИМТ и ОТ. Повышение СРБ ассоциировалось с признаками внутриклеточной гипергидратации, которая, в соответствии с данными ряда авторов, является независимым фактором поздних сердечно-сосудистых осложнений при ОКС (Е.О. Головинова, 2016). Это позволяет уточнить один из механизмов негативного влияния системного воспаления на сердечно-сосудистый риск у больных с ОКС.

Также повышение СРБ ассоциировалось с повышением уровня резистина и снижением уровня апелина. Поскольку повышение уровня резистина, как и снижение уровня апелина, оказывают провоспалительное действие, ассоциация данных изменений с повышением СРБ отражает однонаправленность процессов системного воспаления у больных с ОКС.

Далее нами производился корреляционный анализ уровня СРБ с гемодинамическими факторами (Табл. 15). В частности, было показано, что уровень СРБ снижался в крови у тех больных с ОКС, которые имели ХСН, причем тяжесть последней не связана с уровнем СРБ.

Иных статистически значимых взаимосвязей СРБ с параметрами сфигмоманометрии, ЭХОКГ, а также с такими факторами, как наличие и тяжесть ОССН, наличие у больных с ОКС АГ и ее выраженности, а также длительности, наличие в анамнезе цереброваскулярных болезней или атеросклеротического поражения периферических сосудов, выявлено не было.

Таблица 15 - Корреляционный анализ между уровнем СРБ и клиническими

параметрами, отражающими систему гемодинамики

Показатель г Показатель R

ОССН, ранги 0,17 Степени АГ 0,13

АГ -0,14 Длительность АГ, лет 0,002

мСАД, мм рт ст 0,11 ОНМК в анамнезе 0,0005

мДАД, мм рт ст 0,07 ОНМК, количество 0,001

ХСН -0,21* Атеросклероз н/кон. 0,08

ХСН, ФК -0,07 Атеросклероз сон.а. 0,09

САД1, мм рт ст 0,09 ФП 0,09

ДАД1, мм рт ст 0,01 ЖЭС -0,04

ЧСС1, мм рт ст 0,11 НЖЭС -0,04

САД2, мм рт ст 0,17 ГЛЖ 0,02

ДАД2, мм рт ст 0,15 ЛП, мм -0,06

ЧСС2, мм рт ст 0,14 ПЖ, мм 0,01

САД3, мм рт ст 0,07 ЗС ЛЖ, мм 0,008

ДАД3, мм рт ст 0,12 ЛА, мм -0,11

ЧСС3, мм рт ст 0,07 УО, мл -0,07

КДО ЛЖ, мл 0,05 ФВ, % -0,18

КСО ЛЖ, мл 0,11 МОК, мл -0,001

Гипокинез пер.-перег.ст. 0,15 ДДЛЖ -0,01

Гипокинез передн. ст. 0,17 Стадии ДДЛЖ -0,02

Гипокинез задн. ст. -0,04 Гипокинез МЖП 0,05

Гипокинез зад-бок.ст. -0,03 Гипокинез верхушки -0,01

Гипокинез зад.-перег.ст. -0,13

Примечание: * - статистическая значимость при р<0,05

Далее нами анализировались взаимосвязи уровня СРБ с параметрами, отражающими коронарный кровоток (Табл. 16).

Таблица 16 - Корреляционный анализ между уровнем СРБ и клиническими

параметрами, коронарный кровоток

Показатель г Показатель Я

ЛКА -0,09 ОВ, дист.1/3, степ., % -0,02

ПМЖВ 0,05 ДВ -0,02

Ствол ЛКА, степ., % -0,001 ДВ, % -0,004

ПМЖВ, прокс.1/3 0,11 ВТК 0,12

ПМЖВ, прокс.1/3, степ., % 0,12 ВТК, % 0,12

ПМЖВ, сред.1/3 0,06 ПКА 0,005

ПМЖВ, сред.1/3, степ., % 0,06 ПКА, прокс.1/3 -0,08

ПМЖВ, дист.1/3 0,16 ПКА, прокс.1/3, степ.,% -0,09

ПМЖВ, дист.1/3, степ., % 0,16 ПКА, средн.1/3 0,07

ОВ -0,12 ПКА, средн.1/3, степ.,% 0,06

ОВ, степ., % -0,12 ПКА, дист.1/3 -0,04

ОВ, прокс.1/3 0,11 ПКА, дист.1/3, степ.,% -0,05

ОВ, прокс.1/3, степ.,% 0,12 ЗМЖВ ПКА 0,05

ОВ, средн.1/3 -0,17 ЗМЖВ ПКА,ср.1/3, степ,% 0,05

ОВ, средн.1/3, степ.,% -0,18* Количество стентов 0,02

ОВ, дист.1/3 -0,02

Примечание: * - статистическая значимость при р<0,05

Из всех показателей статистически значимая связь небольшой силы СРБ была показана в отношении выраженности стеноза средней части ОВ.

4.2. Фибриноген и его взаимосвязь с клиническими параметрами у больных с

острым коронарным синдромом

Далее нами производился корреляционный анализ уровня фибриногена с параметрами, отражающими клинический статус больных с ОКС (Табл. 17).

Было показано, что уровень фибриногена был выше у больных СД-типа 2 и нарастал по мере повышения уровня глюкозы в крови натощак. Также уровень фибриногена возрастал по мере повышения уровня резистина и СРБ, отражая одновекторность изменения воспалительных факторов у больных с ОКС.

Таблица 17 - Корреляционный анализ между уровнем фибриногена и

клиническими параметрами

Показатель г Показатель R

Возраст, лет -0,05 АСТ, ед/д 0,14

Пол (муж-1,жен-0) -0,02 АЛТ, ед/л 0,16

Курение 0,02 Натрий, ммоль/л 0,13

Стаж курения, лет -0,05 Калий, ммоль/л 0.01

ОИМ в анамнезе 0,08 Осм-ть плазмы, мосм/л 0,14

Гемоглобин, г/л -0,11 ОХС, ммоль/л -0,07

Эритроциты, *1012/л -0,10 ТАГ, ммоль/л 0,04

Лейкоциты, *109/л -0,04 О1111 0,09

Тромбоциты, *109/л 0,05 Мочевина, ммоль/л -0,13

СОЭ, мм/час 0,16 Креатинин, мкмоль/л -0,01

ИМТ, кг/м2 0,11 Длит-ть СД, лет 0,01

ОТ 0,03 ИМТ, ранги -0,02

Глюкоза натощак, ммоль/л 0,26* HbA1c, % 0,03

СД 2 типа 0,22* СРБ, мг/л 0,55*

Резистин, нг/мл 0,39* ДООВ, л 0,05

Гематокрит, % -0,13 ДООЖ, л 0,05

Введено в/в до КАГ, мл -0,05 ДОвунж, л 0,12

Введ. в/в во вр. КАГ, мл 0,05 ДОвенж, л -0,08

Введ. в/в после КАГ, мл 0,05 ДЖМ, кг 0,04

Введ. внутрь после КАГ, мл 0,06 ДБЖМ, кг 0,05

Введено всего, мл 0,11 ДАКМ, кг 0,12

Водный баланс, л 0,11

Далее нами анализировалась связь фибриногена с параметрами, отражающими гемодинамику у больных с ОКС (Табл. 18).

Таблица 18 - Корреляционный анализ между уровнем фибриногена и клиническими параметрами, отражающими систему гемодинамики

Показатель г Показатель R

ОССН, ранги -0,002 Степени АГ 0,06

АГ -0,09 Длительность АГ, лет -0,01

мСАД, мм рт ст 0,07 ОНМК в анамнезе -0,18*

мДАД, мм рт ст -0,04 ОНМК, количество -0,17

ХСН -0,15 Атеросклероз н/кон. 0,01

ХСН, ФК -0,03 Атеросклероз сон.а. -0,06

САД1, мм рт ст 0,10 ФП 0,07

ДАД1, мм рт ст 0,07 ЖЭС -0,02

ЧСС1, мм рт ст 0,03 НЖЭС -0,06

САД2, мм рт ст 0,12 ГЛЖ -0,01

ДАД2, мм рт ст 0,05 ЛП, мм 0,01

ЧСС2, мм рт ст 0,11 ПЖ, мм 0,03

САД3, мм рт ст 0,02 ЗС ЛЖ, мм 0,03

ДАД3, мм рт ст 0,05 ЛА, мм -0,08

ЧСС3, мм рт ст 0,03 УО, мл -0,01

КДО ЛЖ, мл 0,02 ФВ, % -0,04

КСО ЛЖ, мл 0,01 МОК, мл 0,03

Гипокинез пер.-перег.ст. 0,05 ДДЛЖ 0,01

Гипокинез передн. ст. 0,03 Стадии ДДЛЖ 0,02

Гипокинез задн. ст. 0,02 Гипокинез МЖП -0,05

Гипокинез зад-бок.ст. -0,01 Гипокинез верхушки 0,14

Гипокинез зад.-перег.ст.

Было показано, что низкий уровень фибриногена наблюдался в крови у больных, ранее перенесших ОНМК. Статистически значимых связей фибриногена с показателями АД, наличием аритмий, признаков ХСН и ОССН, а также данными ЭХОКГ выявлено не было.

В случае поиска ассоциаций уровня фибриногена с параметрами коронарного кровотока следует отметить, что у больных с признаками стеноза ПМЖВ в средней части наблюдалась гиперфибриногенемия, которая при этом не коррелировала с выраженностью данного стеноза (Табл. 19).

Таблица 19 - Корреляционный анализ между уровнем фибриногена и

клиническими параметрами, коронарный кровоток

Показатель г Показатель R

ЛКА 0,02 ОВ, дист.1/3, степ., % 0,01

ПМЖВ 0,09 ДВ 0,10

Ствол ЛКА, степ., % -0,05 ДВ, % 0,10

ПМЖВ, прокс.1/3 -0,03 ВТК 0,03

ПМЖВ, прокс.1/3, степ., % -0.02 ВТК, % 0,02

ПМЖВ, сред.1/3 0,20* ПКА 0,03

ПМЖВ, сред.1/3, степ., % 0,17 ПКА, прокс.1/3 -0,01

ПМЖВ, дист.1/3 0,05 ПКА, прокс.1/3, степ.,% -0,04

ПМЖВ, дист.1/3, степ., % 0,05 ПКА, средн.1/3 0,04

ОВ -0,02 ПКА, средн.1/3, степ.,% 0,04

ОВ, степ., % -0,001 ПКА, дист.1/3 -0,05

ОВ, прокс.1/3 0,08 ПКА, дист.1/3, степ.,% -0,05

ОВ, прокс.1/3, степ.,% 0,09 ЗМЖВ ПКА 0,05

ОВ, средн.1/3 -0,04 ЗМЖВ ПКА,ср.1/3, степ,% 0,05

ОВ, средн.1/3, степ.,% -0,03 Количество стентов 0,06

ОВ, дист.1/3 0,01

Как и в случае с адипокинами, нами проведен анализ встречаемости повышенных уровней белков острой фазы в крови у больных с ОКС в зависимости от наличия или отсутствия СД-типа 2 или ожирения (Табл. 20).

Было показано, что встречаемость повышенных значений СРБ и фибриногена не отличается в группах с наличием СД и без него. Также не было разницы в встречаемости повышенных значений СРБ и фибриногена в зависимости от наличия или ожирения.

Таблица 20 - Распределение признаков в зависимости от наличия/отсутствия СД 2

типа или ожирения

Признак СД 2 типа х2 Р

Есть Нет

СРБ > 3 мг/л 88,6% 77,7% 1,9 0,17

Фибриноген > 5 г/л 54,3% 35,3% 3,7 0,054

Признак Ожирение х2 Р

Есть Нет

СРБ > 3 мг/л 77,8% 82,7% 0,43 0,51

Фибриноген > 5 г/л 37,8% 42,7% 0,28 0,59

Далее нами был проведен анализ ЛКОУЛ с тестом Ьеуепе, который показал, что средние значения СРБ и фибриногена были выше у больных СД-типа 2 (Табл. 21). Таблица 21 - Средние значения признаков в зависимости от наличия/отсутствия

СД-типа 2 или ожирения

Признак СД 2 типа Б Р

Есть Нет

СРБ, мг/л 15,5±15,3 6,2±3,9 83,3 <0,0001

Фибриноген, г/л 8,3±5,7 5,4±3,3 23,9 <0,0001

Признак Ожирение Б Р

Есть Нет

СРБ, мг/л 8,9±10,6 8,9±9,3 0,79 0,38

Фибриноген, г/л 6,5±4,7 6,1±4,1 1,1 0,30

Это не противоречит данным предыдущей таблицы, поскольку отражает распределение абсолютных значений с учетом тех, которые при частотном анализе относились к категории нормальных значений СРБ и фибриногена крови. Таким образом, СД-типа 2 ассоциируется с признаками системного воспаления у больных с ОКС.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о взаимозависимости между клиническими параметрами и уровнем СРБ. Так, повышенный уровень СРБ ассоциировался с гипергликимией натощак, возрастанием резистина, фибриногена и пониженным уровнем апелина. Более того, выявлено, что наличие СД-типа 2 сопряжено с высокими значениями СРБ. Данные изучения системной гемодинамики и коронарного кровотока свидетельствуют об отсутствии статистически значимых взаимосвязей между этими показателями и СРБ у больных ОКС, после ЧКВ со стентированием.

Повышенный уровень фибриногена ассоциировался с возрастанием уровня глюкозы натощак, резистина, СРБ. Следует отметить, что наличие СД-типа 2 сопряжено с высокими значениями фибриногена. При оценке коронарного кровотока отмечена прямая зависимость между повышенным уровнем фибриногена и нарушением кровотока в средней трети ПМЖВ. В отношении других показателей системной гемодинамики и коронарного кровотока существенных связей выявлено не было.

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ АДИПОКИНОВ И БЕЛКОВ ОСТРОЙ ФАЗЫ НА РИСК РАЗВИТИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА

5.1. Влияние адипокинов на риск сердечно-сосудистых осложнений

Для того, чтобы произвести оценку влияния уровня резистина и апелина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после перенесенного ОКС нами был использован логит-регрессионный анализ с определением критерия ^(Табл. 22).

Таблица 22 - Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых

осложнений в зависимости от уровня резистина

Признак Констант Оценк OR х2 P

а ВО а (гange)

Аритмия -5,0 0,15 52,2 7,5 0,006

Повторный ОКС -2,69 0,07 6,1 3,7 0,056

Госпитализация из-за ХСН -3,2 0,07 7,4 3,4 0,064

Аритмия и повторный ОКС -2,8 0,09 13,6 8,99 0,0027

Все осложнения -2,3 0,12 22,6 16,8 0,00004

Было показано, что исходное повышение уровня резистина в крови, наблюдаемое у больных ОКС, сопровождается в дальнейшем повышением риска развития аритмий (Рис. 16). При этом в особенности риск нарастал при значениях резистина более 8,5 нг/мл. Помимо этого, возрастал риск развития комбинированной конечной точки в виде прироста аритмий и/или повторного ОКС (Рис. 17). Риск нарастал существенно при значениях резистина более 8,5 нг/мл.

Резистин, нг/мл

Рисунок 16 - График влияния резистина на риск развития аритмии

Изолированный прирост риска повторного ОКС был на грани статистической значимости (р=0,056).

у=ехр(-2,8+0,1*х)/(1+ехр(-2,8+0,1*х))

Резистин, нг/мл

Рисунок 17 - График влияния резистина на риск развития аритмиии и повторного

ОКС

Риск госпитализации по причине обострения ХСН также был статистически не значимым, хотя и близким к таковому (р=0,064). При оценке риска развития комбинированной конечной точки - всех осложнений, было показано, что повышение уровня резистина в крови сопровождается повышением риска ее формирования (Рис. 18).

у=ехр(-2,3+0,12*х)/(1+ехр(-2,3+0,12*х))

Резистин, нг/мл

Рисунок 18 - График влияния резистина на риск развития всех осложнений

При этом следует отметить, что особенно интенсивно риск нарастал при уровне резистина более 8,5 нг/мл. В связи с этим нами было принято решение считать 8,5 нг/мл точкой отсечения, а уровень резистина более этого значения фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде после перенесенного ОКС с процедурой реваскуляризации в виде стентирования.

Поскольку оценка данного фактора риска может использоваться в клинической практике, то для упрощения его применения была предложена номограмма оценки риска (Табл. 23).

Таблица 23 - Номограмма риска сердечно-сосудистых событий в зависимости от

уровня резистина

Риск события % Уровень резистина, нг/мл

5 10 15 20 25

Аритмия 2 3 6 12 20

Аритмия и 10 13 21 30 41

повторный ОКС

Комбинация всех 17 24 37 50 65

осложнений

Например, при уровне резистина в крови 5 нг/мл риск аритмии составляет 2%, риск аритмии и повторного ОКС - 10%, а риск всех осложнений - 17%. При уровне резистина, равном 20 нг/мл риск перечисленных событий возрастает до 12, 30 и 50% соответственно.

Далее нами проведен логит-регрессионный анализ влияния апелина на риск развития сердечно-сосудистых осложнений (Табл. 24).

Таблица 24 - Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых

осложнений в зависимости от уровня апелина

Признак Констант а В0 Оценка оя (гап§е) х2 Р

Аритмия -4,1 0,06 5,9 0,98 0,32

Повторный ОКС 2,4 -0,44 2*10-6 31,1 <0,0001

Госпитализация из-за ХСН -1,2 -0,09 0,06 2,9 0,09

Аритмия и повторный ОКС 0,87 -0,24 0,0008 17,6 <0,0001

Все осложнения 1,47 -0,22 0,001 23,9 <0,0001

Было показано, что по мере снижения уровня апелина происходит повышение риска развития повторного ОКС (Рис. 19). Причем, при уровне апелина ниже 11,2 нг/мл риск возрастает наиболее сильно.

Апелин, нг/мл

Рисунок 19 - График влияния апелина на риск развития повторного ОКС

На риск развития аритмии, а также госпитализации по причине обострения ХСН снижение уровня апелина статистически значимого влияния не оказывало. Однако на развитие такой комбинированной конечной точки, как аритмия и/или повторный ОКС понижение уровня апелина влияло статистически значимо (Рис. 20). Также, как и в случае с повторным ОКС, данное влияние особенно усиливалось при значении апелина ниже 11,2 нг/мл.

Апелин, нг/мл

Рисунок 20 - График влияния апелина на риск развития аритмии и/или повторного

ОКС

Также пониженный уровень апелина способствовал росту риска развития комбинации всех осложнений (Рис. 21).

у=ехр(1,47-0,22*х)/(1+ехр(1,47-0,22*х))

Апелин, нг/мл

Рисунок 21 - График влияния апелина на риск развития комбинации всех

осложнений

И поскольку во всех трех случаях при значениях апелина ниже 11,2 нг/мл риск нарастал наиболее существенно, было принято решение считать 11,2 нг/мл точкой отсечения, а уровень апелина ниже данного значения - фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде у больных с ОКС, перенесших стентирование.

Также, как и в случае с резистином, нами предложен упрощенный вариант оценки рисковой нагрузки апелина в виде номограммы (Табл. 25).

Таблица 25 - Номограмма риска сердечно-сосудистых событий в зависимости от

уровня апелина

Риск события % Уровень апелина, нг/мл

2,5 5 10 15 20

Повторный ОКС 77 55 12 4 2

Аритмия и 56 43 18 6 3

повторный ОКС

Комбинация всех 72 60 33 15 5

осложнений

Использование данной номограммы позволит дифференцированно подходить к оценке риска, опираясь на индивидуальные особенности больного, в частности, на уровень секреции ряда адипокинов, обладающих влиянием на воспалительные процессы. Данные номограммы не заменят существующих шкал оценки риска, а послужат дополнением к ним.

5.2. Влияние белков острой фазы на риск развития сердечно-сосудистых

осложнений

Поскольку повышение концентрации в крови белков острой фазы, таких как СРБ и фибриноген, является фактором сердечно-сосудистого риска у больных с ОКС. Нашей задачей явилось уточнение данного факта и поиск путей

индивидуализации прогноза. С этой целью нами был проведен логит-регрессионный анализ. В таблице 26 представлены результаты логит-регрессионного анализа с применением в качестве фактора СРБ.

Таблица 26 - Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых

осложнений в зависимости от уровня СРБ

Признак Констант а В0 Оценка OR (range) х2 p

Аритмия -3,9 0,06 28,0 4,2 0,04

Повторный ОКС -2,6 0,05 14,3 4,74 0,029

Госпитализация из-за ХСН -3,2 0,06 33,2 7,3 0,0069

Аритмия и повторный ОКС -2,6 0,07 44,6 10,6 0,001

Комбинация всех осложнений -2,6 0,16 5227 31,0 <0,0001

Как видно, высокий уровень СРБ оказывал статистически значимое влияние на все конечные точки. В частности, при повышении уровня СРБ у больных с ОКС происходило повышение риска развития аритмий в отдаленном периоде после реваскуляризации (Рис. 22). Особенно существенно риск возрастал при уровне СБР более 3 мг/л.

у=ехр(-3,9+0,06*х)/(1+ехр(-3,9+0,06*х))

СРБ, мг/л

Рисунок 22 - График влияния СРБ на риск развития аритмии

Также возрастал риск развития повторного ОКС (Рис. 23).

у=ехр(-2,6+0,05*х)/(1+ехр(-2,6+0,05*х))

СРБ, мг/л

Рисунок 23 - График влияния СРБ на риск развития повторного ОКС

Как и в случае с аритмиями, риск повторного ОКС возрастал наиболее существенно при значениях СРБ, превышающих 3 мг/л. Также повышался риск развития госпитализации по причине обострения ХСН и риск комбинированной конечной точки - аритмии и/или повторного ОКС (Рис. 24, 25).

СРБ, мг/л

Рисунок 24 - График влияния СРБ на риск госпитализации по причине обострения

ХСН

Поскольку влияние на риск развития аритмии, повторного ОКС и госпитализации по причине ХСН был статистически значимым, то значимость продемонстрировала и комбинированная конечная точка, объединяющая все три перечисленных события. Риск всех осложнений возрастал по мере повышения уровня СРБ (Рис. 26).

Было принято решение считать точкой отсечения 3 мг/л и значения СРБ более 3 мг/л - фактором риска отдаленных сердечно-сосудистых осложнений после перенесенного ОКС.

СРБ, мг/л

Рисунок 25 - График влияния СРБ на риск развития аритмии и повторного ОКС

у=ехр(-2,6+0,16*х)/(1+ехр(-2,6+0,16*х))

СРБ, мг/л

Рисунок 26 - График влияния СРБ на риск развития комбинации всех осложнений

Для адаптации полученных данных в реальную клиническую практику нами была предложена номограмма оценки риска (Табл. 27).

Таблица 27 - Номограмма риска сердечно-сосудистых событий в зависимости от

уровня СРБ

Риск события % Уровень СРБ, мг/л

5 10 20 30 40 50

Аритмия 2 4 9 12 19 30

Повторный ОКС 9 12 17 25 36 47

Госпитализация 4 8 13 22 37 52

по причине ХСН

Аритмия и 10 14 23 38 46 72

повторный ОКС

Комбинация всех 13 26 63 87 91 95

осложнений

Из номограммы видно, что, к примеру, повышение уровня СРБ с 5 до 50 мг/л приводит к повышению риска повторного ОКС на 38%, а риска госпитализации по причине обострения ХСН на 48%.

Далее нами был проведен логит-регрессионный анализ риска развития сердечно-сосудистых осложнений в отдаленном периоде в зависимости от исходного уровня фибриногена у больных с ОКС (Табл. 28). Логит-анализ не продемонстрировал статистически значимого влияния на риск развития аритмии и повторного ОКС. Однако учитывая тенденцию к повышению риска, в случае объединения двух данных конечных точек статистическая значимость появилась (Рис. 27). Т.е. при повышении уровня фибриногена крови повышался риск конечной точки аритмии и/или повторного ОКС.

Таблица 28 - Результаты логит-регрессионного анализа риска сердечно-сосудистых

осложнений в зависимости от уровня фибриногена

Признак Константа В0 Оценка ОЯ (гап§е) х2 Р

Аритмия -3,7 0,08 4,7 0,73 0,39

Повторный ОКС -2,8 0,11 8,8 3,66 0,056

Госпитализация из-за ХСН -3,7 0,16 26,5 7,0 0,008

Аритмия и повторный ОКС -2,6 0,12 10,7 4,9 0,026

Комбинация всех осложнений -2,8 0,24 114,4 22,1 <0,0001

у=ехр(-2,6+0,12*х)/(1+ехр(-2,6+0,12*х))

1,0

Я 0,8

ю о о

н 0,6 ч

н 0,4

о §

& 0,2

<и И

0,0

ООО

0 0 0 0

ооооооооооооо

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

Фибриноген, г/л

Рисунок 27 - График влияния фибриногена на риск развития аритмии и повторного

ОКС

При этом в случае повышения уровня фибриногена более 5 г/л риск нарастал существенно.

Также повышался риск госпитализации по причине обострения ХСН, в особенности, при повышении уровня фибриногена более 5 г/л (Рис. 28).

Фибриноген, г/л

Рисунок 28 - График влияния фибриногена на риск госпитализации по причине

обострения ХСН

у=ехр(-2,78+0,24*х)/(1+ехр(-2,78+0,24*х))

Фибриноген, г/л

Рисунок 29 - График влияния фибриногена на риск развития комбинации всех

осложнений

Также статистически значимым было влияние уровня фибриногена на риск развития комбинации всех осложнений (Рис. 29). При этом, в качестве точки отсечения нами определен уровень фибриногена 5 г/л, а его превышение является фактором риска развития перечисленных осложнений.

Для адаптации в клиническую практику полученных результатов нами была разработана номограмма оценки риска (Табл.29).

Таблица 29 - Номограмма риска сердечно-сосудистых событий в зависимости от

уровня фибриногена

Риск события % Уровень СРБ, мг/л

1 2 6 10 14 18

Госпитализация 2 4 8 12 20 34

по причине ХСН

Аритмия и 7 10 14 19 27 38

повторный ОКС

Комбинация всех 7 10 21 40 63 83

осложнений

Использование номограммы позволяет оценить риск развития осложнений в отдаленном периоде в зависимости от исходного уровня фибриногена у больных с ОКС, подвергшихся стентированию. Применение данной номограммы может являться дополнительным инструментом прогнозирования у данной категории больных.

5.3. Содружественное влияние адипокинов и белков острой фазы на риск

сердечно-сосудистых осложнений

Поскольку изученные нами адипокины и белки острой фазы продемонстрировали свое влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений, а все пациенты имеют разные фенотипические профили комбинации данных факторов, то целесообразным является изучение содружественного влияния этих факторов на риск осложнений. Учитывая полученные выше данные наиболее неблагоприятным с точки зрения сердечно-сосудистого риска фенотипическим профилем является сочетание высокого уровня резистина, низкого уровня апелина, высокого уровня СРБ и высокого уровня фибриногена.

Нами проведен логит-регрессионный анализ комбинации факторов резистин-СРБ, резистин-фибриноген на риск развития конечных точек. С этой целью была выбрана двухфакторная модель анализа (Табл. 30).

Таблица 30 - Результаты лотиг-регрессионного анализа влияния пар факторов на

риск сердечно-сосудистых осложнений

Риск события Const.BO OR (range) OR (range) х2 Р

Резистин СРБ

Аритмия -5,0 29,2 3,2 7,8 0,019

Повторный ОКС -2,8 2,6 7,1 5,4 0,067

Госпитализация по причине ХСН -3,3 1,6 23,5 7,4 0,025

Аритмия и повторный ОКС -2,9 4,5 13,7 12,5 0,002

Комбинация всех осложнений -2,8 2,9 1459 32,1 <0,00001

Резистин Фибриноген

Аритмия -4,8 190,3 0,07 8,4 0,015

Повторный ОКС -2,9 3,2 4,6 4,9 0,085

Госпитализация по причине ХСН -3,8 2,3 17,9 7,5 0,023