Турбидиметрия в стандартизации и контроле качества лекарственных средств (на примере антибиотиков группы аминогликозидов) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Семенова Екатерина Николаевна

• Семенова Екатерина Николаевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Семенова Екатерина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные требования к стандартизации и последующей оценке качества лекарственных средств

1.2 Особенности стандартизации и контроля качества антибиотиков группы аминогликозидов

1.2.1 Аминогликозиды: общая характеристика, классификация, химическое строение и физические свойства

1.2.2 Сравнительная характеристика методов фармакопейного анализа антибиотиков группы аминогликозидов по данным зарубежных фармакопей

1.3.Турбидиметрия. Современные аспекты использования в фармацевтическом анализе

1.3.1. Теоретические основы турбидиметрического метода анализа

1.3.2. Турбидиметрия как метод фармакопейного анализа

1.3.3. Применение турбидиметрического метода в биологическом анализе

лекарственных средств

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Объекты исследования

2.2 Микроорганизмы

2.3 Реактивы и расходные материалы

2.3.1 Питательные среды и компоненты питательных сред

2.4 Оборудование

2.5 Методы исследования

2.5.1 Биологические методы исследования

2.5.1.1 Стандартизация микробной взвеси

2.5.1.2 Определение биологических показателей жидкой питательной среды

2.5.1.3 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам

2.5.1.4 Определение специфической антимикробной активности антибиотиков

методом диффузии в агар

2.5.2 Физико-химические методы исследований

2.5.2.1 Физико-химические методы исследования питательных сред

2.5.2.2 ВЭЖХ

2.6 Статистическая обработка данных, валидация аналитических методик

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА МЕТОДИЧЕСКИХ ПОДХОДОВ И СОСТАВЛЕНИЕ ДИЗАЙН-ПРОЕКТА ИССЛЕДОВАНИЯ. ВЫБОР ТЕСТ-ШТАММА МИКРООРГАНИЗМА И РАЗРАБОТКА ПИТАТЕЛЬНОЙ СРЕДЫ

3.1 Определение методических подходов к разработке количественного определения антибиотиков турбидиметрическим методом (на примере антибиотиков группы аминогликозидов), составление дизайн-проекта исследования

3.2 Подготовительный (теоретический) этап исследования

3.3 Основной (практический) этап исследований

3.3.1 Выбор тест-штамма микроорганизма

3.3.2 Разработка питательной среды (конструирование состава и определение технологии приготовления) с учетом требований, предъявляемых к питательным

средам для турбидиметрии

3.3.2.1Выбор белковой основы питательной среды. Обогащение питательной среды

3.3.2.2 Технологические особенности приготовления жидкой питательной среды для турбидиметрии

3.3.2.3 Сравнительная оценка качества питательных сред для культивирования микроорганизмов при количественном определении антибиотиков турбидиметрическим методом

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. УСТАНОВЛЕНИЕ ОПТИМАЛЬНЫХ УСЛОВИЙ ВЫПОЛНЕНИЯ МЕТОДИКИ КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ

4.1 Основные условия выполнения пробоподготовки

4.2 Определение оптимальных условий культивирования тест-штаммов микроорганизмов при определении антимикробной активности антибиотиков турбидиметрическим методом

4.2.1 Определение условий инкубации

4.2.2 Определение оптимального времени инкубации посевов

4.2.3 Определение количества посевного материала

4.3 Выбор математической модели метода для расчета антимикробной активности антибиотиков

4.4 Определение аналитической области методик количественного определения

аминогликозидных антибиотиков турбидиметрическим методом

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА МЕТОДИК КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВАХ ТУРБИДИМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ

5.1 Разработка методик определения антимикробной активности антибиотиков группы аминогликозидов турбидиметрическим методом

5.1.1 Разработка общего алгоритма проведения испытания по количественному определению антибиотиков группы аминогликозидов турбидиметрическим методом

5.1.2 Разработка методики количественного определения стрептомицина сульфата в фармацевтической субстанции и лекарственных препаратах турбидиметрическим методом

5.1.3 Разработка методики количественного определения гентамицина сульфата в лекарственных препаратах турбидиметрическим методом

5.1.4 Разработка методики количественного определения неомицина сульфата в лекарственных препаратах турбидиметрическим методом

5.1.5 Разработка методики количественного определения тобрамицина в

лекарственных препаратах турбидиметрическим методом

5.2 Оценка применимости турбидиметрических методик для анализа ЛС на

основании метрологических характеристик

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ГЛАВА 6 ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПАРАМЕТРОВ ВАЛИДАЦИИ МЕТОДИК КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ ГРУППЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВАХ ТУРБИДИМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ. ПОДГОТОВКА МАТЕРИАЛОВ ДЛЯ ВКЛЮЧЕНИЯ В ПРОЕКТ ОФС «ТУРБИДИМЕТРИЯ» И ПРОЕКТ ОФС «ОПРЕДЕЛЕНИЕ АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТИ АНТИБИОТИКОВ ТУРБИДИМЕТРИЧЕСКИМ МЕТОДОМ»

6.1 Выбор валидационных параметров

6.2 Результаты валидационных испытаний

6.3 Подготовка материалов для включения в проект ОФС «Турбидиметрия» и проект ОФС «Определение антимикробной активности антибиотиков

турбидиметрическим методом»

ВЫВОДЫ К ГЛАВЕ

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

158

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Турбидиметрия в стандартизации и контроле качества лекарственных средств (на примере антибиотиков группы аминогликозидов)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы. Антибиотики являются одной из наиболее широко используемых групп лекарственных средств (ЛС), применяемых для лечения различных инфекционных заболеваний. В большинстве развитых стран они занимают ведущее место по объему производства и потребления. Сегмент ЛС на основе антибиотиков в разных странах составляет от 6 до 21 % объёма всего фармацевтического рынка [1 - 5]. По данным Государственного реестра лекарственных средств на начало 2021г. в Российской Федерации (РФ) зарегистрировано более 1000 препаратов антибиотиков отечественного и зарубежного производства в различных лекарственных формах (лиофилизаты, порошки, таблетки, капсулы, суспензии, растворы, капли, спреи, суппозитории, мази, кремы и др.) [5, 6].

Антибактериальные средства в РФ включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов. На начало 2021 г они представлены 50 международными непатентованными наименованиями [5, 7].

Государственная программа «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности на период до 2030 г.», а также «Стратегия лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 г. и плана ее реализации» обозначают как одно из приоритетных направлений государственной политики в этой области - разработку конкурентоспособных импортозамещающих отечественных ЛС, в том числе и таких стратегически важных ЛС, с позиции обеспечения национальной безопасности, как антибиотики [8, 9]. Решение этой задачи подразумевает, в свою очередь, совершенствование методов их стандартизации и последующей оценки качества, что должно найти отражение в общих фармакопейных статьях (ОФС) и фармакопейных статьях (ФС) Государственной фармакопеи Российской Федерации (ГФ РФ).

Одним из основных показателей качества антибиотиков является количественное определение. Методы, используемые для этих целей, их специфичность, чувствительность, воспроизводимость и другие характеристики

постоянно совершенствуются и модифицируются, так как их правильный выбор определяет в дальнейшем и качество ЛС [5].

Известны различные методы количественного определения антибиотиков: биологические, например, метод последовательных разведений, диффузионный и турбидиметрические методы, спектроскопические, хроматографические и другие. Каждый метод имеет область своего применения и характеризуется как определенными преимуществами, так и недостатками [10-17].

В последние годы широкое распространение для количественного определения антибиотиков, в частности для антибиотиков полусинтетического происхождения, получили методы физико-химического анализа. Наиболее широко используются в фармакопейной практике такие методы как: высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) и УФ-спектроскопия. Они обладают высокой воспроизводимостью и точностью, однако требуют использования дорогостоящего оборудования и высокотоксичных органических растворителей, а также, в ряде случаев, отличаются длительностью анализа из-за необходимости предварительной пробоподготовки [18-23]. Несмотря на распространение методов физико-химического анализа, микробиологические методы по-прежнему актуальны, а для некоторых антибиотиков остаются незаменимыми. Примером таких антибиотиков являются ЛС антибиотиков группы аминогликозидов. Это связано с особенностями их химического строения, усложняющими применение методов физико-химического анализа [17, 24, 25].

Микробиологические методы, основанные на определении активности антибиотика (способность антибиотика угнетать рост популяции тест-микрооргнизмов), то есть на непосредственном биологическом действии антибиотика на используемый тест-микроорганизм, чувствительный к данному препарату, являются более информативными и объективными, чем методы химического или физико-химического анализа, и позволяют устанавливать не только общее содержание антибиотика, но и его фармакологически активные формы, что особенно важно в свете глобальной проблемы человечества -антибиотикорезистентности. Именно поэтому микробиологические и

биологические испытания рекомендованы в качестве стандартных методов при разрешении сомнений, касающихся возможного снижения или потери активности антибиотиков [5, 26 - 34].

В настоящее время ведущими зарубежными фармакопеями (USP, Ph.Eur., BP, JP) для количественного определения антибиотиков рекомендованы два биологических метода: метод диффузии в агар и турбидиметрический метод. Однако следует отметить, что в отечественной фармакопейной практике (Фармакопеях СССР и ГФ РФ) рекомендован к применению только диффузионный метод [27, 35-42].

Вместе с тем, турбидиметрический метод обладает рядом преимуществ: он экономичен, более чувствителен к низким концентрациям действующего вещества и может быть адаптирован для получения точных результатов в короткие периоды времени, что позволяет использовать его как экспресс-метод для определения активности антибиотических препаратов [17, 43-46].

В связи с этим, представляется своевременным актуализация действующих и разработка новых фармакопейных стандартов качества (ОФС и ФС) на ЛС на основе антибиотиков, в том числе, на методы их стандартизации, которые должны быть, с одной стороны, гармонизированы с таковыми ведущих фармакопей мира, а с другой - отражать специфику развития отечественной фармацевтической промышленности и фармацевтического рынка России и Евразийского экономического союза (ЕАЭС).

Цель диссертационной работы состоит в разработке методических подходов и проведении последующих исследований по введению в практику отечественного фармакопейного анализа турбидиметрического метода количественного определения антибиотиков (на примере антибиотиков группы аминогликозидов).

Задачи исследования.

1. Провести анализ существующих методов и методик количественного определения антибиотиков в лекарственных средствах отечественного и

зарубежного производства для обоснования перспективности использования турбидиметрии.

2. Разработать методические подходы и составить дизайн-проект исследования, выполнение которого позволит включить метод турбидиметрии в практику отечественного фармакопейного анализа для количественного определения антибиотиков на примере группы аминогликозидов.

3. Провести исследования по разработке оригинального состава питательной среды для культивирования тест-штаммов микроорганизмов с использованием отечественных компонентов, предназначенной к применению для количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов турбидиметрическим методом.

4. Разработать методики количественного определения лекарственных средств антибиотиков группы аминогликозидов в различных лекарственных формах турбидиметрическим методом.

5. Провести сравнительную оценку разработанных методик количественного определения антибиотиков методом турбидиметрии с существующими фармакопейными методиками.

6. Изучить основные валидационные характеристики и провести валидацию турбидиметрических методик количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов.

7. На основе материалов исследования разработать проекты ОФС «Турбидиметрия» и ОФС «Определение антимикробной активности антибиотиков турбидиметрическим методом», предназначенные к включению в Государственную фармакопею Российской Федерации.

Научная новизна работы.

Впервые обоснована целесообразность включения в практику отечественного фармакопейного анализа метода турбидиметрии для количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов.

Разработаны методические подходы к введению турбидиметрического метода анализа в практику стандартизации и последующего контроля качества лекарственных средств антибиотиков группы аминогликозидов.

Определены основные критерии выбора тест-штамма микроорганизма, способствующие рациональному проведению испытаний: чувствительность к исследуемому антибиотику; интенсивный и равномерный рост в жидкой питательной среде без образования пленки и осадка.

Впервые разработан состав жидкой питательной среды для турбидиметрии, на основе отечественных компонентов («питательная среда «Т»). Приоритет и новизна исследований подтверждены Патентом РФ на изобретение № 2720691 от 02.08.2019 «Жидкая питательная среда для культивирования микроорганизмов при определении гентамицина и стрептомицина в лекарственных средствах и способ их определения турбидиметрическим методом» (Приложение А).

Предложена и отработана процедура проведения валидационных исследований для подтверждения возможности использования турбидиметрических методик количественного определения действующего вещества в лекарственных средствах на примере антибиотиков группы аминогликозидов.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработан дизайн-проект исследования и предложен алгоритм выполнения методики количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов турбидиметрическим методом.

Проведены исследования по сравнительной оценке характеристик разработанной жидкой питательной среды для культивирования микроорганизмов, предназначенной к использованию при количественном определении антибиотиков турбидиметрическим методом с широко используемыми в настоящее время зарубежными аналогами.

Разработана и обоснована схема проведения пробоподготовки субстанций и лекарственных препаратов при выполнении турбидиметрической методики количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов.

Разработаны методики количественного определения действующего вещества в ЛС группы аминогликозидов турбидиметрическим методом и проведена оценка их применимости для анализа лекарственных средств на основе антибиотиков в различных лекарственных формах.

Дана метрологическая оценка разработанным методикам и выполнено сравнение метрологических характеристик методик турбидиметрического анализа с используемыми в настоящее время аналитическими методиками и показана сопоставимость результатов количественного определения.

Теоретическая и практическая значимость работы состоит также в том, что материалы исследований использованы при разработке проектов ОФС «Турбидиметрия» и ОФС «Определение антимикробной активности антибиотиков турбидиметрическим методом».

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России на проведение прикладных научных исследований «Научное обоснование перспективных направлений совершенствования методологии экспертизы лекарственных средств», номер государственного учета НИР АААА-А18-118021590049-0 [47].

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.2 -Фармацевтическая химия, фармакогнозия.

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки цели и задач, обосновании их достижения, выборе объектов исследования, проведении теоретических и экспериментальных исследований до получения основных результатов, интерпретации и статистической обработки, а также обсуждения их в научных публикациях и докладах, написании диссертационной работы.

Методология исследования. Методология исследования базировалась на обобщении и анализе литературных данных и полученных в ходе экспериментальных исследований результатов, оценке степени разработанности и

актуальности темы. Методологическая основа работы заключалась в подборе оптимальных условий проведения испытаний, включая пробоподготовку образцов ЛС, оценке применимости и валидации разработанных методик. В процессе выполнения работы были использованы методы микробиологического анализа (культивирование микроорганизмов, определение стабильности основных биологических свойств, чувствительности питательных сред и кинетики роста микроорганизмов, определение антимикробной активности), химического и физико-химического анализа (определение рН, содержания аминного азота, хлоридов, ВЭЖХ с УФ-детектированием).

Основные положения, выносимые на защиту:

- Перечень тест-штаммов микроорганизмов, рекомендуемых к использованию при выполнении турбидиметрического количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов.

- Состав и технология производства питательной среды, обеспечивающей культивирование тест-штаммов микроорганизмов при количественном определении действующего вещества в лекарственных средствах группы аминогликозидов турбидиметрическим методом.

- Методики турбидиметрического количественного определения лекарственных средств антибиотиков группы аминогликозидов, представленных в различных лекарственных формах, включая пробоподготовку.

- Метрологические и валидационные характеристики разработанных методик.

Степень достоверности результатов. Диссертационная работа выполнена на современном научно-методическом уровне. Первичные данные получены с использованием современных методов биологического, физико-химического анализа. Достоверность научных положений и выводов обеспечена статистической обработкой полученных экспериментальных данных и последующей валидацией аналитических методик. Для проведения экспериментальных работ использовалось оборудование с действующими свидетельствами о поверке, аттестации и калибровки, зарегистрированное в Реестре средств измерений.

Апробация результатов исследования. Основные положения работы и результаты исследования доложены на XX Международной научной конференции «Научный диалог: Вопросы медицины» (Санкт-Петербург, 2019 г.), на VIII Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские чтения - 2019» (Санкт-Петербург, 2019 г.), на XXVII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2020 г.).

Публикация результатов исследования. Основные результаты по теме диссертации изложены в 9 печатных работах, из которых - 5 в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК), 3 статьи в журналах, входящих в международные реферативные базы Scopus, PubMed, CA, 1 патент на изобретение, 3 тезисов докладов в сборниках трудов научных конференций.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные требования к стандартизации и последующей оценке

качества лекарственных средств

Стратегия развития фармацевтической промышленности РФ подразумевает повышение эффективности системы стандартизации лекарственных средств и последующего контроля их качества на всех этапах жизненного цикла под непосредственным государственным надзором [48, 49].

Историко-аналитическое исследование вопросов государственного управления качеством лекарственного обеспечения позволило установить, что лекарственные средства были первым видом товаров, качество которых стало контролироваться на государственном уровне. В России система контроля качества ЛС имеет более чем 400-летнюю историю развития. Основой становления зародившейся системы управления фармацевтической деятельности и производством ЛС явилось учреждение Аптекарского приказа (1581-1721 гг.), осуществлявшего среди прочих задач контроль за качеством изготовления ЛС в аптеках. С 1763 года контроль за деятельностью аптек и лекарственным обеспечением населения осуществляла Медицинская коллегия (1763-1803 гг.). В это же время, с издания в 1765 г. первой Российской фармакопеи на латинском языке, начинается история фармакопейной практики России. Российская фармакопея на русском языке впервые была издана в 1866 г. [50].

Необходимо отметить, что на сегодняшний день отечественная система стандартизации лекарственных средств, ее совершенствование и развитие, теснейшим образом связана с формированием Государственной Фармакопеи РФ, которая имеет законодательный характер и представляет собой сборник основных стандартов, применяемых в фармакопейном анализе и производстве лекарственных средств. Основу ГФ составляют общие фармакопейные статьи (ОФС) и фармакопейные статьи (ФС). ОФС описывает принятые в фармакопейном анализе общие положения, методы анализа или включает в себя

перечень нормируемых показателей и методов испытаний определенной лекарственной формы. ФС определяет уровень требований к конкретным лекарственным средствам [51, 52].

За более чем 250-летнюю историю развития, российская государственная фармакопея претерпела значительные изменения, отражая уровень развития, как собственной фармацевтической промышленности, так и контрольно-разрешительной системы. Если первые издания фармакопеи содержали статьи преимущественно на лекарственное растительное сырье и галеновые препараты, то в последующем в них стали включать статьи на препараты синтетического, биологического происхождения и т.д. По мере развития отечественного фармацевтического производства изменениям подвергались и методы фармакопейного анализа. Так, первоначально для проведения фармакопейного анализа применяли исключительно химические методы: реакции подлинности, реакции на содержание примесей и титрование при количественном определении (метод, также основанный на химическом взаимодействии). Современный этап развития фармацевтической отрасли, параллельно с техническим развитием и изменением требований к качеству лекарственных средств, характеризуется исключительными темпами реформирования методологической базы фармакопейного анализа. В настоящее время на смену традиционным химическим методам анализа, пришли методы физико-химического анализа, преимущественно инструментальные, что создает более широкие возможности при установлении структуры и определении показателей качества лекарственных средств [48, 49]. Современный этап развития науки в целом характеризуется глубоким взаимодействием и взаимопроникновением отдельных дисциплин науки, что находит отражение, прежде всего, во взаимообмене методами и приемами исследования, т.е. применения методов одних наук в других. Этот процесс объединения усилий различных наук для решения важных практических задач получает развитие сегодня и в фармакопейном анализе.

Необходимо отметить, что важнейшей особенностью современного этапа развития российской фармацевтической отрасли является, сформулированная в

рамках стратегии Фарма 2030, концепция перехода российской фармацевтической промышленности на международные стандарты производства и контроля качества лекарственных средств. Одновременно с этим продолжается работа, которая ведется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), ведущими мировыми фармакопеями, в том числе и ГФ РФ, начиная с 2012 г. по улучшению межгосударственных взаимоотношений в сфере обращения ЛС и гармонизации требований ведущих мировых фармакопей, регламентирующих качество лекарственных средств и используемых для этих целей методов анализа. Важной частью этой работы является создание Руководства ВОЗ по надлежащей фармакопейной практике (GPhP), содержащей унифицированные требования и подходы в создании фармакопейных стандартов [53, 54].

Активный процесс глобализации рынка фармацевтической промышленности и, как следствие, необходимость гармонизации требований, предъявляемых к качеству лекарственных средств, явились основой тесного сотрудничества фармакопей стран как на международном, так и на региональном уровнях [38].

На сегодняшний день подходы к гармонизации структуры и требований монографий, реализованные в Руководстве ВОЗ используются и в работе над созданием Фармакопеи ЕАЭС, что нашло отражение в Концепции гармонизации фармакопей стран Союза [55].

Вместе с тем, продолжается работа по разработке национальных подходов к оценке качества, эффективности и безопасности лекарственных препаратов, позволяющих обеспечить надежную защиту населения от недоброкачественной и фальсифицированной фармацевтической продукции [49].

В рамках выполнения задачи по созданию отечественных фармакопейных стандартов в настоящее время проводятся исследования по пересмотру, актуализации, совершенствованию и разработке новых ОФС [49], в том числе и на методы анализа лекарственных средств, с учетом современных достижений в мировом фармакопейном анализе.

1.2 Особенности стандартизации и контроля качества антибиотиков группы

аминогликозидов

1.2.1Аминогликозиды: общая характеристика, классификация, химическое

строение и физические свойства

Одной из первых групп антибиотиков, введенных в медицинскую практику, является группа аминогликозидов. Группа аминогликозидов объединяет родственные по химическому строению и антимикробному спектру антибиотики гликозидной природы.

Аминогликозиды характеризуются широким спектром действия, включающим основных представителей грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [5, 56, 57].

В малых концентрациях аминогликозидные антибиотики действуют бактериостатически, связываясь со специфическими белками-рецепторами на 30S субъединице рибосом, что приводит к нарушению образования инициирующего комплекса между матричной РНК и 30S субъединицей рибосомы. В результате возникают дефекты при считывании информации с ДНК, синтезируются неполноценные белки, что приводит к остановке роста и развития микробной клетки. В больших концентрациях аминогликозиды нарушают проницаемость и барьерные функции цитоплазматической мембраны и поэтому обладают бактерицидным действием [58].

На сегодняшний день группа аминогликозидов насчитывает более 10 природных антибиотиков, продуцируемых микроорганизмами рода Actinomyces (неомицин, канамицин, тобрамицин и др.), рода Micromonospora (гентамицин), рода Streptomyces (стрептомицин) и несколько полусинтетических, полученных на их основе (например амикацин, являющийся производным канамицина А) [5, 56].

Классификация ЛС группы аминогликозидов, основывается на последовательности введения отдельных препаратов в практику, особенностях антимикробного спектра новых препаратов, их химического строения, а также

происхождения: природные или полусинтетические. Как правило, выделяют три

поколения препаратов группы аминогликозидов (табл. 1) [5].

Таблица 1 - Классификация антибиотиков группы аминогликозидов.

I поколение II поколение III поколение

Стрептомицин Неомицин Канамицин Мономицин Гентамицин Сизомицин Тобрамицин Амикацин Нетилмицин Изепамицин

Аминогликозиды первого поколения из-за побочных эффектов (ото- и нефротоксичность, нейромышечная блокада) применяют только для лечения специфических инфекционных заболеваний, при лечении которых они не могут быть с существенным успехом заменены альтернативными препаратами. Так стрептомицин и канамицин обладают высокой эффективностью при таких опасных инфекционных заболеваниях как чума, туляремия, бруцеллез, туберкулез, септический эндокардит (вызываемый стрептококками и энетерококками), пневмоний (обусловленные клебсиеллами и некоторыми другими грамотрицательными микроорганизмами). Гентамицин является эффективным средством лечения тяжелых системных инфекций, вызванных штаммами стафилококка, устойчивыми ко всем другим препаратам, в том числе полусинтетическим пенициллинам [56, 59, 60].

В исследованиях [61] было показано, что, несмотря на достаточно большой арсенал антибиотиков различных групп: ингибиторозащищенные пенициллины, цефалоспорины Ш-^ поколений, карбопенемы, гликопептиды и др., для повышения эффективности (синергетический эффект) антибактериальной терапии нозокомиальных инфекций, а также предотвращения селекции резистентности к антибиотикам, необходимо использовать комбинации других антибиотиков с аминогликозидами.

Важно отметить, что имея более чем 50-летнюю историю, группа аминогликозидов не только активно используется в современной клинической медицине для лечения инфекций различной локализации, но также дополняется новыми антибиотиками, проявляющими активность в отношении резистентных патогенов [62].

Среди нового поколения антибиотиков группы аминогликозидов можно выделить изепамицин, арбакацин и плазомицин.

Так, в недавнем исследовании изепамицин показал в 2 раза более высокую активность in vitro, чем амикацин, против представителей семейства Enterobacteriaceae. Арбекацин, аминогликозид, который успешно используется в Японии, демонстрирует широкий спектр антибактериальной активности, наиболее важной из которой является активность против метициллинрезистентного Staphylococcus aureus, включая изоляты, обладающие стойкостью к другим аминогликозидам [63-65]. Плазомицин также обладает активностью в отношении бактерий, устойчивых к другим аминогликозидам, поскольку не подвергается воздействию инактивирующих аминогликозиды ферментов. Плазомицин успешно прошел клинические исследования, в которых участвовали пациенты с тяжелыми инфекциями, вызванными мультирезистентными штаммами Enterobacteriaceae, включая изоляты, устойчивые к карбопенемам и в 2018 г. был зарегистрирован FDA [66-70].

Химическое строение и физические свойства. Общее название «аминогликозиды» принято для этой группы веществ в связи с тем, что в составе их молекулы обязательно содержатся аминосахара, связанные гликозидной связью с агликоновым фрагментом [48, 56, 60].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Семенова Екатерина Николаевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Шарахова, Е.Ф., Маркетинговое исследование регионального рынка антибиотиков / Е.Ф. Шарахова, Т.В. Вострикова // Экономический вестник фармации. - 2003. - № 5. - С. 36-39.

2. Сазанова, К.Н., Исследование антибактериальных лекарственных средств, реализуемых на фармацевтическом рынке Российской Федерации / К.Н. Сазанова, А.И. Васькова // Естественные науки и медицина: теория и практика: сб.ст. по матер. I международной научно-практической конф. № 1(1). - Новосибирск: СибАК, - 2018. - С. 63-68.

3. Уварова, Ю. Рынок системных антибиотиков / Ю. Уварова // Ремедиум. -2011. - С. 55-61.

4. DSM Group. Фармацевтический рынок России. Аналитический отчет.

[Электронный ресурс]. URL: https://dsm.ru/news/269/?sphrase id=19769

5. Семенова, Е.Н., Сравнительная характеристика методов количественного определения, используемых при стандартизации и последующей оценке качества антибиотиков / Е.Н. Семенова, Е.И. Саканян, С.И. Кулешова // Вестн.военно-мед. Академии. - 2017. - № 59. - Т. 3. - С. 140-146.

6. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. Электрон. Дан., 2020. [Электронный ресурс]. URL: http: //grls.rosminzdrav.ru/Default.aspx

7. Распоряжение Правительства Российской Федерации от 12 октября 2019 г. № 2406-р. «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2020 год» с изменениями от 23 ноября 2020 г. [Электронный ресурс]. URL: http://static.government.ru/media/files/XSa8p7I5b5HKbAYd2xmfVVzBsosxag Se.pdf

8. Министерство промышленности и торговли России. Государственная программа «Развитие фармацевтической и медицинской

промышленности» на 2013-2020 г [Электронный ресурс]. URL: http://minpromtorg.gov.ru/common/upload/flles/docs/MinProm_02.06.14.pdf

9. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 февраля 2013 г. № 66 "Об утверждении Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года и плана ее реализации [Электронный ресурс]. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70217532/

10.Кулапина, Е. Современные методы определения антибиотиков в биологических и лекарственных средах / Е. Кулапина, О. Баринова, О. Кулапина // Антибиотики и химиотерапия. - 2009. - № 54. - С. 53-60.

11.Фаращук, Н.Ф. Современные наиболее употребляемые лабораторные методы исследования антибиотиков / Н.Ф. Фаращук, Ю.П. Цюман // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2012. -Том 14. - № 4. - С. 58-63.

12.Stead, D. Review Current methodologies for the analysis of aminoglycosides /

D. Stead // Journal of Chromatography B. - 2000. -V. 747. - P. 69-93. 13.Rasic Misic, I. Kinetic_spectrophotometric determination of Neomycin / I. Rasic Misic, G. Miletic, S. Mitic // Journal of Analytical Chemistry. - 2015. -V. 70. - № 2. - P. 234-239. 14.Sarragucë, M. A near-infrared spectroscopy method to determine aminoglycosides in pharmaceutical formulations / M. Sarragucë, S. Soares, J. Lopes // Vibrational Spectroscopy. - 2011. - V. 56. - P. 184-192.

15.Megoulas, N, Development and validation of a novel LC/ELSD method for the quantitation of gentamicin sulfate components in pharmaceuticals / N. Megoulas, M. Koupparis // J. Pharm. Biomed. Anal. - 2004. - V. 36. - P. 73-79.

16.Fabre, H. Determination of aminoglicosides in pharmaceutical formulations -II. High-performance liquid chromatography / H. Fabre, M. Sekkat, M. Blanchin // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 1989. - V.7. - №12. - P. 1711-1718.

17. Семенова, Е. Н. Разработка турбидиметрической методики количественного определения антибиотиков группы аминогликозидов в лекарственных препаратах для медицинского применения / Е. Н. Семенова, С. И. Кулешова, Е. И. Саканян // Антибиотики и химиотерапия.

- 2020. - Т. 65. - № 7-8. - С. 37-41.

18.Omar, M. Validated spectrofluorimetric method for determination of selected aminoglycosides / M. Omar, H. Ahmed, M. Hammad // Spectrochimica Acta Part A: Molecular and Biomolecular Spectroscopy. - 2015. - V. 135. - P.472-478.

19.Gubernator, J. A simply and sensitive fluorometric method for determination of gentamicin in liposomal suspensions / J. Gubernator, Z. Drulis-Kawa, A. Kozubek // International Journal of Pharmaceutics. - 2006. - V. 327. - P.104-109.

20.Рубашева, Л. Количественное определение антибиотика тобрамицина с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии / Л. Рубашева, М. Лаврова, М. Бражникова // Антибиотики. - 1983. - Т. 28 - № 4. - С. 254-258.

21.Flurer, C. Quantitation of gentamicin sulfate in injectable solutions by capillary electrophoresis / C. Flurer, K. Wolnik // Journal of Chromatography A. - 1994.

- V 663. - P. 259-263.

22.Flurer, C. The analysis of aminoglycoside antibiotics by capillary electrophoresis / C. Flurer // J. Pharm. Biomed. Anal. - 1995. - V.33. - P. 809816.

23.Петрухин, О.М. Применение комплесообразования аминогликозидных антибиотиков с катионами металлов как реакции дериватизации. Определение гентамицина равновестными электрохимическими и спектрофотометрическим методами / О.М. Петрухин, М.В. Костицына, Т.Г. Джераят, Е.В. Шипуло, Е.В. Владимирова, А.А. Дунаева // Журнал аналитической химии. - 2009. - Т. 64. - № 9. - С. 975-981.

24.Topolyan, A.P. Derivatization of Aminoglycoside Antibiotics with Tris(2,6-dimethoxyphenyl)carbenium lon / A.P. Topolyan, M.A. Belyaeva, E.E. Bykov // Acta Naturae. - 2016. - V. 8. - № 3. (30). - P. 128-135.

25.Vakulenko, S.B. Versatility of Aminoglycosides and Prospects for Their Future / S.B. Vakulenko, S. Mobashery // Clinical Microbiology Reviews. - 2003. - V. 16. - № 3. - P. 430-450.

26.Саканян, Е.И. Разработка и оценка качества новой питательной среды для количественного определения антибиотиков турбидиметрическим методом / Е.И. Саканян, Е.Н. Семенова, С.И. Кулешова // Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. - 2018. - № 20. - С. 21-26.

27.United States Pharmacopoeia USP 43-NF38, 2020.

28.Kumar, C.G. Microbial Biosynthesis and Applications of Gentamicin: A Critical Appraisal / C.G. Kumar // Critical Reviews In Biotechnology. - 2008. -V. 28. - P. 173-212.

29.Heyes, W.F. Neomycin / W.F. Heyes. - Academic Press. 1979. - 488 p.

30.Lotfipour, F. Study of the Efficacy of Real Time-PCR Method for Amikacin Determination Using Microbial Assay / F. Lotfipour // Adv Pharm Bulletin. -

2015. - V. 5. - № 2. - Р. 181-188.

31.Mendez, A.S.L. Microbiological assay fort he determination of meropenem in pharmaceutical dosage form / A.S.L. Mendez, V. Weisheimer, T.P. Oppe // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2005. - V. 37. - P. 649653.

32.Zuluaga, A.F. Application of microbiological assay to determine pharmaceutical equivalence of generic intravenous antibiotics / A.F. Zuluaga, M. Agudelo, C.A. Rodriguez, O. Vesga // BMC Clinical Pharmacology. - 2009. - v. 9.- P. 4-11.

33.Dafale, N.A. Selection of appropriate analytical tools to determine the potency and bioactivity of antibiotics and antibiotic resistance / N.A. Dafale, U.P. Semwal, R.K. Rajput, G.N. Singh // Journal of Pharmaceutical Analysis. -

2016. - V. 6. - P. 207-213.

34.Кулешова, С.И. Определение активности антибиотиков методом диффузии в агар. / С.И. Кулешова // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2015. - № 3. - С. 13-17.

35.Государственная фармакопея СССР: X издание. Сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств / Машковский М.Д. - М.: Медицина, 1968. - 1078 с.

36. Государственная фармакопея СССР: Вып. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: Медицина, 1987. - 336 с.

37. Государственная Фармакопея Российской Федерации [Текст]. М.: НЦЭСМП. 2008. XII изд. - Ч. 1. - 704 с.

38.Государственная Фармакопея Российской Федерации XIII изд. [сайт]: 2021. [Электронный ресурс]. URL: http: //femb. ru/femb/pharmacopea13. php.

39.Государственная Фармакопея Российской Федерации XIV изд. Том 1. 2021. [Электронный ресурс]. URL: http: //femb. ru/femb/pharmacopea. php.

40.British Pharmacopoeia, 2011.

41.European Pharmacopoeia.8.th.ed.

42.Japanese Pharmacopoeia XVII.

43.Silva, L.M. Rapid turbidimetric assay to potency evalution of tigecycline in lyophilized power / L.M. Silva, H.R.N. Saldago //Journal of Microbiological Methods. - 2015. - V. 110. - P. 49-53.

44.Totoli, E.G. Rapid turbidimetric assay to potency Daptomycin in lyophilized power / E.G. Totoli, H.R.N. Saldago // Pharmaceutics. - 2015. - V. 7. - P. 106121.

45.Gao, Yan-Ling The Research of Turbidimetric Method Determinating the Potency of Apramycin / Yan-Ling Gao, Fu-guo Ban, Zhan-tong Liu // Journal Anim Sci. - 2009. - V. 87. - №. 1. - P. 209-221.

46.Xi, Zhi-fang, , Microbial assay of erythromycin by turbidimetric method / Zhi-fang Xi, Hong-mei Zhong, Quan-xun Dang // Chin Journal Pharm Anal. - 2008. - V. 28. - №. 11. - P. 1865-1868.

47.Научное обоснование перспективных направлений совершенствования методологии экспертизы лекарственных средств [Текст]: отчет о НИР (заключ.) / Олефир Ю. В., Горячев Д. В. - ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России; рук. Олефир Ю. В., Горячев Д. В.; исполн.: Лутцева А. И., Прокопов И. А. [и др.]. М., 2021. - 744 с.

48.Арзамасцев, А.П. Фармацевтическая химия: учеб. пособие для студентов мед. вузов, обучающихся по специальности 040500 - Фармация / А. П. Арзамасцева. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 635 с.

49.Цындымеев, А.Г. Российская фармакопейная практика и перспективы ее развития / А.Г. Цындымеев , Ю.В. Олефир, В.А. Меркулов, Е.И. Саканян // Ведомости НЦЭСМП. - 2016. - №2. - С. 4-7.

50.Ягудина, Р.И. История развития государственного контроля качества лекарственных средств в России / Р.И. Ягудина, Н.Г. Голоенко // Современная организация лекарственного обеспечения. - 2014. - № 2. - С. 5-15.

51.Буданов, С.В. Совершенствование методологии фармацевтической (фармакопейной) экспертизы - путь к повышению качества лекарственных средств / С.В. Буданов, Н.Д. Бунятян, В.Л. Багирова // Вестник Росздравнадзора. - 2009. - №4. - C. 66-70.

52.Саканян, Е.И. Создание фармакопейных стандартов качества для государственной фармакопеи Российской Федерации / Е.И. Саканян, Т.Б. Шемерянкина, И.Г. Осипова // Химико-фармацевтический журнал. - 2017. - Т. 51. - № 2. - С. 40-45.

53. Национальный стандарт РФ ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств». [Электронный ресурс]. URL: https: //base.garant.ru/12171536/.

54. Саканян, Е.И. Надлежащая фармакопейная практика: современные аспекты развития / Е.И. Саканян // Ведомости. - 2013. - №1. - С. 60-62.

55.Концепция гармонизации государственных фармакопей государств -членов Евразийского экономическогосоюза. 2016. [Электронный ресурс]. URL:

http://www.eurasiancommission.org/ru/act/texnreg/deptexreg/oo/Documents/K оллегия_решение_Концепция%20гармонизации%20фармакопей_сайт%20 27.03.2015.pdf

56.Навашин, С.М. Антибиотики группы аминогликозидов / С.М. Навашин, И.П. Фомина, Ю.О. Сазыкин. - М.: Медицина, 1977. - 216 с.

57.Костицына, М.В. Определение антибиотиков аминогликозидного ряда электрохимическими методами с использованием реакции дериватизации: автореф. дис. ... канд. хим. наук: 02.00.02 / Костицына Мария Владимировна - М., 2009. - 22 с.

58.Жерносек, А.К. Лекции по фармацевтической химии. 2008г., 102 с. [Электронный ресурс]. URL: http://medliter.ru/?page=get&id=013286.

59.Бузмакова, У.А. Химическая классификация и методы определения антибиотиков / У.А. Бузмакова, О.С. Кудряшова // Вестник пермского университета. - 2018. - Т. 8. - В. 1. - С. 6-28.

60.Мелентьева, Г.А. Фармацевтическая химия / Г.А. Мелентьева, Л.А. Антонова - М.:Медицина, 1985. - 480 с.

61.Решедько, Г.К. Аминогликозиды: перспективы клинического использования в стационарах России / Г.К. Решедько // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2008. - Т. 10. - № 3. - С. 260-270.

62.Durante-Mangoni, E. Review Do we still need the aminoglycosides? / E. Durante-Mangoni, A. Grammatikos, R. Utili // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2009. - V. 33. - P.201-205.

63.Hayashi, I. Nationwide investigation in Japan on the efficacy of arbekacin in methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections / I. Hayashi, M. Inoue, H. Hashimoto // Drug. Exp. Clin. Res. - 1994. - V. 20. - P.225-232.

64.Hamilton-Miller, J. M. Activity of the semisynthetic kanamycin B derivative arbekacin against methicillin-resistant Staphylococcus aureus / J. M. Hamilton-Miller, S. Shah // J. Antimicrob. Chemother. - 1995. - V.35. - P.865-868.

65.Cordeiro, J. C. In vitro antimicrobial activity of the aminoglycoside arbekacin tested against oxacillin-resistant Staphylococcus aureus isolated in Brazilian hospitals / J. C. Cordeiro, A. O. Reis, E. A. Miranda, H. S. Sader // Braz. J. Infect. Dis. - 2001. - V. 5. - P.130-135.

66.Hwang, Ji-Hee Comparison of Arbekacin and Vancomycin in Treatment of Chronic Suppurative Otitis Media by Methicillin Resistant Staphylococcus aureus / Ji-Hee. Hwang, Ju-hyung Lee, Jeong-Hwan Hwang // J Korean Med Sci. - 2015. - V.30. - P. 688-693.

67.Lee Jae, Hoon Clinical Usefulness of Arbekacin / Hoon Lee Jae, Chang-Seop Lee // Infection Chemotherapy. - 2016. - V. 48. - № 1. - P. 1-11.

68.Wright, G.D. Antibiotics: A New Hope / G.D. Wright // Chemistry & Biology. -2012. - P. 3-10.

69.Frellick, D. Rotach, A. Shelley. Ten New Antibiotics in the Pipeline for Resistant Infections. Medscape, October 19, - 2017. [Электронный ресурс]. URL: https://www.medscape.com/slideshow/ten-new-antibiotics-6009164?src=soc tw 180110 mscpedt ss mdscp,mdscp antibiotics&faf=1#5.

70.Salguero, C.G. Plazomicin Alone or in Combination Be a Therapeutic Option against Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii / C.G. Salguero, I.R. Avial, J.J. Picazo, Esther Culebras // Antimicrobial Agents and Chemotherapy. - 2015. - V. 59. - № 10. - P. 5959-5966.

71.Саканян, Е.И. Фармацевтические субстанции. Требования Государственной фармакопеи к их стандартизации / Е.И. Саканян, Т.Б. Шемерянкина, А.В. Бармина, С.А. Зайцев, Т.А. Ярушок // Антибиотики и химиотерапия. -2017. - Т. 62. - № 5-6. - С. 63-67.

72.Гров, Д.С. Руководство по лабораторным методам исследования антибиотиков / Д.С. Гров, В.А. Рендалл, под ред. Г. Велч и Ф. Марти-Ибаньес. - М.: «Медгиз», 1958. - 296 с.

73. ICH harmonized tripartite guideline impurities in new drug substances Q3A (R2) / ICH harmonized tripartite guideline impurities in new drug substances Q3A (R2). [In Russian].

74. Indian Pharmacopoeia. Ghaziabad: Indian Pharmacopoeia Commission, -2010, - 2829 p.

75. Lourenfo, F.R. Antibiotic microbial assay using kinetic-reading microplate system / F.R. Lourenfo // Braz J Pharm Sci. - 2011. - V. 47. - № 3. - Р. 573584.

76. International Pharmacopoeia, 2019, [Электронный ресурс]. URL: https: //apps.who .int/phint/en/p/docf/.

77.Жидкая питательная среда для культивирования микроорганизмов при определении гентамицина и стрептомицина в лекарственных средствах и способ их определения турбидиметрическим методом. Патент на изобретение RU 2720691 С1Заявка № 2019124515 от 02.08.2019. / Авторы: Е.Н. Семенова, Е.И. Саканян, С.И. Кулешова, Т.И. Краснопевцева. Опубликовано 12.05.2020.

78. Беликов, В.Г. Анализ лекарственных веществ фотометрическими методами. Опыт работы отечественных специалистов / В.Г. Беликов // Российский хим. журнал. - 2002. - Т. XLVI. - № 4. - С. 52-56.

79. Плетнева, Т.В. Контроль качества лекарственных средств: учебник / Т.В. Плетнева, Е.В. Успенская, Л.И. Мурадова, под ред. Т.В. Плетневой. - М.: «Гэотар- Медиа», 2015. - 560 с.

80. Глоба, И.И. Оптические методы и приборы контроля качества фармацевтических товаров. Лабораторный практикум: учеб. - метод. пособие / И.И. Глоба - Минск: УО «Белорусский государственный технологический универсиет», 2014. - 2018 с.

81. Долгов, В.В. Фотометрия в лабораторной практике / В.В. Долгов, Е.Н. Ованесов, К.А. Щетникович. - М.: РМАПО, 2004. - 142 с.

82. Попов, П. И. Разработка элементов комбинированной системы «количественные корреляции структура-свойство»: автореф. дис. ... канд. биол.наук: 15.00.02. / Попов Павел Игоревич. - М., 2006, - 24 с.

83. Рягузов, А.И. Нефелометрия и турбидиметрия в количественном анализе / А.И. Рягузов // Вестник ТГУ. - 1996.- Т. 1. - В. 2. - С. 138-141.

84. Муханова, Л.И. Определение прозерина методом нефелометрии / Л.И. Муханова, Л.Н. Гусева, М.И. Кулешова, С.И. Успенская // Фармация. -1981. - №5. - С. 53-56.

85. Абросимова, Н.В. Использование кремневольфрамовой кислоты в качестве титранта для определения азотсодержащих лекарственных веществ: автореф. дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Абросимова Наталья Васильевна. - Пятигорск, 1994, - 24 с.

86. Murarasu, A.E. A turbidimetric method for the assay of meloxicam using molybdophosphoric acid / A.E. Murarasu, M. Mandescu, A.F. Spac // Farmacia. - 2010. - V. 58. - № 3. - P. 315-321.

87. Шашкова, С.О. Совершенствование фармацевтического анализа некоторых лекарственных средств с помощью визуальной и приборной куприметрии: дис. ... канд. фарм. наук: 15.00.02. / Шашкова Светлана Олеговна. - Томск, 2004, - 146 с.

88. Бачева, Н.Н. Изучение реакции мелоксикама с серебра нитратом / Н.Н. Бачева // Материалы 52-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых. - 2018. - С. 76-77.

89. Nander, L van Heerde Do latex - based immunoturbidimetruc assays conquer a prominent role in von Willebrand factor artivity detection? / L van Heerde Nander // Thrombosis Research. - 2017. - V. 134. - P. 531-532.

90. Фихман, Б.А. Микробиологическая рефрактометрия / Б.А. Фихман. - М.: Медицина, 1967. - 279 с.

91. Уткин, Д.В. Применение методов спектрофотометрического анализа для выявления микроорганизмов / Д.В. Уткин, В.Г. Германчук, П.С. Ерохин,

А.Н. Спицын, С.А. Щербакова, А.Н. Глазков // Изв. Сарат. Ун-та. Нов. Сер. Физика. - 2014. - Т. 14. - В. 2. - С. 36-37.

92. Lao, E.H. Turbidimetric and HPLC assays for the determination of formulated lysozyme activity / E.H. Lao, M.B. Brown, G.P. Martin // Journal of Pharmacy and Pharmacology. - 2001. - V. 53. - P. 549-554.

93. Foster, J.W. Quantitative estimation of penicillin / J.W. Foster // J. Biol. Chem.

- v. 144. - P. 285-286.

94. Foster, J.W. Microbiological aspects of penicillin / J.W. Foster, B.L. Wilker // J. Bacteriol. - 1943. - V. 46. - №. 4. - P. 377-389.

95. Hewitt, W. Microbiological assay for pharmaceutical analysis / W. Hewitt. -Interharm CRC, 2003. - 244 p.

96. Kavanagh, F. Analytical Microbiology / F. Kavanagh. - New York and London. Academic Press, 1972. - V. 2. - 619 p.

97. Kavanagh, F. Microbiological turbidimetric methods: linearization of antibiotic and vitamin standart curves / F. Kavanagh // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1977. - V. 66. - №. 11. - P. 1520-1525.

98. Kavanagh, F. Turbidimetric assays: the antibiotic dose-response line / F. Kavanag // Applied Microbiology. - 1968. - V. 16. - №. 5. - P. 777-780.

99. Berridge, N.J. A rapid method for the turbidimetric assay of antibiotics / N.J. Berridge, J. Barrett // J. gen. Microbiol. - 1952. - V. 6. - P. 14-20.

100. Rippere, R.A. Automated turbidimetric microbiological assay readout system / R.A. Rippere, B. Arret // Journal of Pharmaceutical Sciences. - 1972. - V. 61.

- №. 3. - P. 449-454.

101. Олефир Ю. В. Применение турбидиметрического метода анализа для стандартизации и оценки качества антибиотиков группы аминогликозидов и лекарственных препаратов на их основе / Ю. В. Олефир, Е. Н. Семенова, С. И. Кулешова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2018. - Т. 63. -№ 7-8. - С. 62-66.

102. Wen-qing, Z. Determination of Tobramycin sulfate in injection by turbidimetric assay method / Z. Wen-qing, P. Jie // West China Journal of Pharmaceutical. - 2008. - V. 23. №. - 4. - P. 494-495.

103. МУК 4.2.2316-08. Методы контроля бактериологических питательных сред. - М.: Роспотребнадзор, 2008. - 67 с.

104. Лабинская, А.С. Микробиология с техникой микробиологических исследований / А.С. Лабинская. - М.: Медицина, 1978. - 394 с.

105. МУК 4.2.1890-04 Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. - М.: Федеральный центр Госсанэпиднадзора Минздрава России, 2004. - 91 с

106. Осетрова, И.С. Microsoft Exel для аналитиков / И.С. Осетрова, Н.А. Осипов - СПб: НИУ ИТМО, 2013. - 65 с.

107. Лопач, С.Н. Статистические методы в медико-биологических исследованиях с использованием Excel / С.Н. Лопач, А.В. Чубенко, П.Н. Бабич - К.: Морион, 2001. - 408 с.

108. Ланчини Д. Антибиотики / Д. Ланчини, Ф. Паренти. - М.: Мир, 1985. -272 с.

109. Francisco, F.L. Kinetic microplate bioassays for relative potency of antibiotics improved by partial Least Square (PLS) regression / F.L. Francisco, A.M. Saviano, T.S. Almeida, F.R. Lourenco // Journal of Microbiological Methods. - 2016. - V. 124. - P. 28-34.

110. Егоров, Н.С. Основы учения об антибиотиках / Н.С. Егоров. - М.: Изд-во МГУ; Наука, 2004. - 528 с.

111. Поляк, М.С. Питательные среды для медицинской и санитарной микробиологии / М.С. Поляк, В.И. Сухаревич, М.Э. Сухаревич - СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2008. - 352 с.

112. Ткаченко, И.Н. Разработка и оценка качества новых питательных сред и стимуляторов роста микроорганизмов на основе активированных гидролизатов из молок рыб и вермикультуры: дис. ... канд.биол.наук: 03.00.07 / Ткаченко Инна Николаевна. - Ставрополь, 2009. - 168 с.

113. Курбанова, М.Г. Исследование и разработка полифункциональных добавок на основе гидролизатов казеина и практическая реализация технологий пищевых продуктов с их использованием: автореф. дис. ... доктора техн.наук: 05.18.04 / Курбанова Марина Геннадьевна. - Кемерово, 2012. - 44 с.

114. Дятлов, И.А. Питательные среды для выделения, культивирования и идентификации возбудителей особо опасных инфекций бактериальной природы / И.А. Дятлов, В.В. Кутырев, М.В. Храмов. - Москва, 2012. - 415 с.

115. Колпакова, С.Д., Исследование особенностей развития музейных и свежевыделенных из организма штаммов / С.Д. Колпакова, Г.А. Колпакова // Вестник СамГУ. Естественнонаучная серия. - 2005. - №6 (40). - С. 184 - 193.

116. Lourenco, F.R. Comparison of three experimental designs employed in gentamicin microbiological assay through agar diffusion / F.R. Lourenco, T.A. Pinto // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2009. - V. 45. - P. 559566.

117. Яковлев, А.К. Стандартизация методики определения специфической активности эритропоэтина: автореф. дис. ... канд. биол.наук: 03.01.06 / Яковлев Алексей Константинович. - М., 2019. - 28 с.

118. Шадрин, П.В. Алгоритм валидации биологических методик определения гормональной активности лекарственных средств (на примере фолликулостимулирующего гормона) / П.В. Шадрин, Л.В. Симутенко, Т.А. Батуашвили // Ведомости НЦЭСМП. - 2011. - № 2. - С. 15-18.

119. Эрмер, Й. Валидация методик в фармацевтическом анализе: Примеры наилучшей практики / Й. Эрмер, Дж. Х. Мак Б. Миллер: перевод с англ. -М.: Группа компаний ВИАЛЕК, 2013. - 512 с.

120. Лысак, В.В. Микробиология / В.В. Лысак. - Минск: БГУ, 2007. - 426 с.

121. Белясова, Н.А. Микробиология: учебник / Н.А. Белясова. - Минск: Выш. Шк., 2012. - 443 с.

122. Аристовский, В.М. Учебник медицинской микробиологии / В.М. Аристовский, И.Е. Минкевич, С.М. Фрид. - Ленинград: Медгиз, 1949. -535 с.

123. Гаретова, Л.А. Оценка параметров роста микроорганизмов в условиях периодического и непрерывного культивирования / Л.А. Гаретова, .О.А. Кириенко - Хабаровск: Изд-во Тихоокеан. Гос. ун-та, 2010. - 16 с.

124. Якобсон, Л.М. Метод турбидиметрии при международной стандартизации грамицидин / Л.М. Якобсон, В.Л. Ширяева, Л.П. Снежнова, В.М. Шатрова // Материалы межинститутской научной конференции памяти Л.А. Тарасевича, 1967. - 320 с.

125. Silva, L.M. Rapid turbidimetric assay to potency evaluation of tigecycline in lyophilized powder / L.M. Silva, H.R.N. Salgado // Journal of Microbiological Methods. - 2015. - V. 110. - P. 49-53.

126. Chierentin, L. Development and validation of a rapid turbidimetric assay to determine the potency of norfloxacin in tablets / L. Chierentin, H.R.N. Salgado // Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences. - 2015. - V. 51. - P. 629-635.

ПРИЛОЖЕНИЕ А

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

<т

RU

(п>

2 720 691 С1

о

от со

о гч

см

ОН

(51} МГТК C42Q Ш2 <2Шб.Ш) СОШ 21/17 (2006.03) CI2R 1/445 фООбМ)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

С12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

(52) СПК

С72С? 1/02(2019.08); GOIN21/17(2019Ш); CI2R 1/445(2019.08)

(21><22.) Заявка: 2019124515, 02.0S.2Gl9

(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 02.0&.2019

Дата регистрации: 12.05:2020

П раяорнтгп; ы >:

(22) Дата подачн заявки: 02.0S.20l9

(45) Опубликовано: 12.05.2020 Еют. 14

Адрес для переписки:

127051, Москва, Петровский б-р, Й. стр. 2, ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России

(72) Авторны):

Семёнова Екатерина Николаевна R U), Саканян Елена Ивановна iRU), Кулешова Светлина Ивановна (KU). Краснопевцева Татьяна Ивановна (К1Л

(73) П а те нтоой л ид а.~гел ьА и ):: Федеральное государственное бюджетное учреждение "Научный центр экспертизы, средств медицинского применения" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "НЦЭСМП" Минздрава России) (Ки)

£¡>6) Синеок документов, цитированных в отчете о поиске: ОЛЕФИР Ю.В, СЕМЕНОВА Е_Н. н др.. Применение турбнднметрического метода hhilih за для стандартизации в оценю! качества антибиотиков группы амнногликозндов н лекарственных препаратов на их основе. Антибиотики и химиотерапия, 21)18, 63, Т. 7-S. с. 62^66. RU 2235995 Cl, 10092004 САКАНЯН Е И „ СЕМЕНОВА Е.Н. и др.. Разработка н оценка качества новой {см. про д.)

(54) Жидкая питательная среда для культивирования стрептомицина в лекарственных средствах и способ их

(57) Реферат:

Группа изобретений относится к фармацевтической микробиологии, в частности, к количественному определению стрептомицина и I ей тамицнна в лекарственных средствах. П редложен способ количественного определения гентамнцнна и стрептомицина в лекарственных средствах турбндкметрнчсскнм метолом и жнлкая питательная среда. для культивирования микроорганизмов при количественном определении генташиждина и стрептомицина в л ек а рст вен н ы х средст вал. Предп о ж е на пигательная среда. для культивирования ■У* а р!иу1осос с и аигсия А ТСС 653Й Р и

Стр.: 1

микроорганизмов прн определении гентамнцнна н определения турбидныетрнческнм методом

осуществления способа количественного определения стрептомицина н гентамнцина. Способ предусматривает вырапшванне Staphylococcus aureus А.ТСС f>53K Р в пробирках с питательной средой, содержащей

панкреатический гидролизаг казеина, гидролизат мяса фермента тивкы й, дрожжевой экстракт, хлорид натрия, натрий фосфорнокислый 2-чамянсныП, к алий фосфорнокислый L-замешен ый, 40 :Ьный стерильный раствор глюкозы и дистиллированную воду в заданном количестве компонентов с добавлением испытуемого образна лекарственного средства н в пробирках с

л с

СП

ш

О

Рисунок А.1 - Титульный лист патента на жидкую питательную среду для культивирования микроорганизмов при определении гентамицина и стрептомицина в лекарственных средствах и способ их определения турбидиметрическим методом.

ФорЧЛ I IpiCKiAvCX • .у I » Пошсним» ркпормкмии прм.ци щ ►ГТ>ЛЬТШГк4 ИМ1Г1 1С« rvnviiu« 1ГЛ.Г1 кктя ФГЬУ •>№ РСМП» Mu» '.Ц1ми 1' «теми

УТВ Е РЖД\Ю

Генеральный директор ,ЛФ1 ЬУ <тНЦТСМП» Ми нзлрава России

'¿Ю В. Олс (>ир

</У'| тон* 2020 г

АКТ О ВНЕДРЕНИИ результата интеллектуальной леатсльносз и .V» 20 111-2721)641

Изобретение «Жидкая питательная среда для культивирования микроорганизмов при определении гентамицнна и стрептомицина в лекарственных средствах н способ их определения турбидиметричесьим методом» (патент на изобретение № 2720691, дата регистрации 12.05.2020. дата приоритета 02.08.2019*

Комиссия по интеллектуальной собственности ФГБУ «НЦЭСМГЬ» Минздрава России (далее - Комиссия по ИС) в составе: заместитель председателя - Климов В П.. секретарь - Болох Н И.. члены Комиссии: Мурадян P.P., Игнатова Е.В„ Ашмарова Ю.В . Блинов В В.. действу* на основании приказа ФГБУ «НЦХМП» Минздрава России (долее -Учреждение> от 06.09.20IH №202 (я ред. приказов Учреждения от 02,08.2019 So 176, от 01.10.2019 №223), провела оценку практически! применимости вышеназванного РИД созданною Семеновой E.H., Саканян Е.И., КулешовойС.И.. Красиопевценой Т.И.. в связи с выполнением своих трудовых обязанностей при выполнении НИР «Научное обоснован се

Рисунок А.2 - Титульный лист акта внедрения результата интеллектуальной деятельности.

ПРИЛОЖЕНИЕ Б

УТВЕРЖДАЮ И.о генерального директора ФГБУ «НЦ ЭСМП» Минздрава России

Ю. В. Олефир

_202 К.

АКТ О ВНЕДРЕНИИ

Комиссия в составе: док-гора фармацевтических наук, старшего научного

сотрудника Лякиной М.Н., доктора фармацевтических наук Ковалевой ЕЛ

кандидата фармацевтических наук Лутцевой А.И. составила настоящий акт о

том, что экспериментальные материалы диссертационной работы Семеновой

Екатерины Николаевны „а тему «Турбидиметрия в стандартизации и контроле

качества лекарственных средств (на примере антибиотиков группы

аминогликозидов)» были использованы при разработке проектов ОФС

«Турбидиметрия» и ОФС «Определение антимикробной активности антибиотиков турбидиметрическим методом».

Заместитель директора института фармакопеи и стандартизации в сфере обращения лекарственных средств доктор фармацевтических наук, старшийпаучный сс^удник

Заместитель директора центра экспертизы и контроля готовых лекарственных средств, доктор фармацевтических наук

Начальник испытательного центра экспертизы качества лекарственных средств кандидат фармацевтических на\ к

>, Лякина М.Ц.

Ковалева Е.Л.

Лутцева А.И.

Рисунок Б.1 - Титульный лист акта о внедрении об использовании материалов диссертационного исследования при разработке проектов ОФС «Турбидиметрия» и ОФС «Определение антимикробной активности антибиотиков турбидиметричеким методом».