Туберкулостатическая активность 5-фторурацила в эксперименте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, кандидат медицинских наук Пастухов, Владимир Николаевич

• Пастухов, Владимир Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Пастухов, Владимир Николаевич

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ.

ВВЕДЕНИЕ.•.'.'.

Глава 1. АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПОИСКА НОВЫХ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫХ ПРЕПАРАТОВ И СОВЕРШЕНСТВОВАНИЯ

ХИМИОТЕРАПИИ ТУБЕРКУЛЕЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материал исследования.

Микробиологические методы оценки туберкулостатической активности препаратов в пробирочных опытах.

Схема исследования туберкулостатической активности5-фторурацила.

Методы оценки тяжести экспериментальной туберкулезнойинфекции у морских свинок.

Методы статистической обработки материала.

Глава 3. ТУБЕРКУЛОСТАТИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ5-ФТОРУРАЦИЛА "IN VITRO".

3.1. Туберкулостатическая активность Fu в отношении лабораторного штамма H37Rv.

3.2. Туберкулостатическая активность Fu в отношении клинического изониазидоустойчивого штамма МБТ.

3.3. Туберкулостатическая активность 5-фторурацила в смесях с изониазидом и рифампицином.

Резюме.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ 5-ФТОРУРАЦИЛА НА ТЕЧЕНИЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ.

4.1. Клинические характеристики.

4.2. Результаты гематологических и биохимических исследований.

4.3. Микробиологическая и патоморфологическая оценка поражения внутренних органов.

Резюме.

Глава 5. 5-ФТОРУРАЦИЛ И ЕГО СОЧЕТАНИЯ С ИЗОНИАЗИДОМ И РИФАМПИ-ЦИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА, ВЫЗВАННОГО ЛАБОРАТОРНЫМ H37Rv И КЛИНИЧЕСКИМ ИЗОНИАЗИДОУСТОЙЧИВЫМ

ШТАММАМИ МБТ.

5.1 .Оценка эффективности смесей 5-фторурацила, изониазида и рифампицина в лечении экспериментального туберкулеза, вызванного лабораторным H37Rv штаммом МБТ.

5.2.Оценка эффективности смесей 5-фторурацила и изониазида в лечении экспериментального туберкулеза, вызванного клиническим изониазидоустойчивым штаммом МБТ.

Резюме.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Туберкулостатическая активность 5-фторурацила в эксперименте»

Актуальность темы

Значительное увеличение заболеваемости, болезненности и смертности от туберкулеза [22, 23, 81, 92, 112, 113, 139, 142, 143, 157, 198] определяет актуальность проблемы поиска новых лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезной активностью. Ограниченный набор эффективных противотуберкулезных препаратов, нерациональное их применение и естественная селекция микроорганизмов привели к распространению устойчивых к противотуберкулезным препаратам форм МБТ и росту числа больных лекарственно-устойчивыми формами туберкулеза [3, 30, 35, 60, 71, 99, 170, 188, 196]. Особо важное значение имеет поиск препаратов, способных тормозить пролиферацию штаммов, резистентных к важнейшим противотуберкулезным препаратам - рифампицину и изониазиду.

Большинство противотуберкулезных препаратов по механизму действия являются антиметаболитами. Обладая структурным сходством к различным компонентам микобактериальной клетки и замещая их в цепях обмена, антиметаболики приводит к дезорганизации процессов жизнеобеспечения клетки. Так, в процессе метаболизма изониазида образуется аналог никотинамидадениндинуклеотида; замещение НАД этим аналогом приводит к нарушению синтеза липидов защитной оболочки микобактерий [101]. Ри-фампицин ингибирует синтез РНК в микробной клетке за счет взаимодействия с в-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы и образования с ней прочного комплекса [148].

Одним из направлений поиска новых ПТП является исследование противотуберкулезной активности лекарственных препаратов других химических групп, обладающих антиметаболической активностью. Наиболее перспективным представляется изучение цитостатиков - антиметаболиков, ингибирующих внутриклеточный синтез ДНК и РНК. Известно, что ДНК бактерий в сравнении с ДНК высших форм жизни значительно более чувствительна к действию токсических агентов, так как не защищена ни ядерной мембраной, ни молекулами гистонов [4, 15]. Кроме того, ингибирующее действие этих препаратов тем сильнее, чем выше пролиферативная (митоти-ческая) активность клеток, что также определяет перспективы их применения для подавления активно размножающейся микробной популяции [51, 101].

Наиболее известным представителем этой фармакологической группы является 5-фторурацил или 2,4-Диоксо-5-фторпиримидин (Fu), предложенный для клинического применения Душинским и Гейдельбергом (Duschinsky R., Heidelberger С.) в 1957 году. Активность Fu определяется его превращением в организме в 5-фтордезоксиуридиловую кислоту, обладающей способностью конкурентно вытеснения природного субстрата - дезок-сиуридиловой кислоты - в процессах синтеза ДНК, что приводит к образованию структурно несовершенной РНК [54, 74, 76, 154, 157, 158, 164, 177]. Ингибирующее действие Fu тем сильнее, чем выше пролиферативная активность клеток [13].

Работами А.З.Смолянской (1966, 1970) и Н.Н. Сухаревой (1991) показано наличие у Fu противомикробной активности в отношении некоторых патогенных видов энтеробактерий и трипаноцидное действие [107, 108, 121].

Приведенные данные позволяют считать целесообразным изучение вероятных туберкулостатических свойств Fu in vitro и на экспериментальной модели туберкулезного воспаления. Отсутствие таких исследований определило цель настоящей работы.

Цель исследования - изучить в эксперименте in vitro туберкулоста-тическую активность 5-фторурацила и оценить возможность его применения в лечении экспериментальной туберкулезной инфекции, вызванной лабораторным H37R.V и клиническим изониазидоустойчивым штаммами МБТ.

Поставленная цель потребовала решения следующих задач: 1. Оценить в опытах in vitro туберкулостатическую активность 5-фторурацила и определить эффективную бактериостатическую концентрацию препарата;

2. Изучить основные клинико-лабораторные проявления влияния 5-фторурацила на течение экспериментального туберкулеза у морских свинок;

3. Дать сравнительную оценку эффективности 5-фторурацила, изониази-да, рифамипицина и их смесей, и выявить основные особенности применения 5-фторурацила в лечении экспериментального туберкулеза, вызванного лабораторным и клиническим изониазидоустойчивым штаммами МБТ.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что:

1. 5-фторурацил обладает туберкулостатической активностью, подавляя рост микобактерий туберкулеза in vitro и активность туберкулезного воспаления у лабораторных животных;

2. Сочетанное применение 5-фторурацила с изониазидом проявляется синергидным эффектом, с рифампицином - взаимоусилением токсических свойств препаратов;

3. Fu и его смеси с изониазидом эффективно подавляют пролиферацию устойчивой к изониазиду популяции МБТ как in vitro, так и в организме чувствительных к туберкулезу животных.

Практическая значимость работы

Полученные экспериментальные данные о туберкулостатической активности 5-фторурацила и его влиянии на течение экспериментальной туберкулезной инфекции могут быть положены в основу разработки новых лекарственных препаратов и технологий лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза у человека.

Положения, выносимые на защиту:

1. 5-фторурацил обладает туберкулостатической активностью и подавляет рост лабораторного H37Rv и изониазидоустойчивого штаммов МБТ в концентрации >300 мкг/мл (патент РФ №215339 «Туберкуло-статическое средство»).

2. Влияние 5-фторурацила на течение экспериментальной туберкулезной инфекции проявляется снижением выраженности экссудативно-некротических тканевых реакций, активности воспалительного процесса, бактериальной обсемененности и тяжести поражений внутренних органов (патент РФ № 2165761 «Способ лечения экспериментального туберкулеза»).

3. Синергидный туберкулостатический эффект сочетания 5-фторурацила с изониазидом определяет эффективность этой комбинации в лечении экспериментального туберкулеза, в т.ч. вызванного изониазидоустой-чивым штаммом МБТ (патент РФ № 2185170 «Туберкулостатическое средство»).

Внедрение результатов исследования

Основные положения и результаты диссертационной работы доложены на Международной конференции «Туберкулез - старая проблема в новом тысячелетии (Новосибирск, 2002), Втором Уральском конгрессе по заболеваниям легких (Екатеринбург, 2002), Третьей Уральской конференции «Болезни органов дыхания» (Екатеринбург, 2003), научной сессии Ур-НИИФ (Екатеринбург, 2003). По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, получено 5 патентов РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 148 отечественных и 51 зарубежных источников. Работа представлена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами и 23 рисунками и микрофотографиями.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Пастухов, Владимир Николаевич

ВЫВОДЫ

1. 5-фторурацил обладает туберкулостатической активностью и подавляет in vitro рост как лабораторного, так и на клинического изониазидо-устойчивого штаммов МБТ при концентрации от 300 мкг/мл. Полная задержка роста МБТ в отношении штамма H37Rv происходит при концентрации препарата 2500 мкг/мл, изониазидоустойчивого штамма -1250 мкг/мл.

2. 5-фторурацил снижает активность туберкулезного воспаления, выраженность экссудативно-некротических тканевых реакций, бактериальную обсемененность и тяжесть поражений внутренних органов у чувствительных к туберкулезу животных

3. Одновременное использование 5-фторурацила и изониазида обеспечивает синергидный туберкулостатический эффект, наблюдающийся при воздействии на лабораторный H37Rv штамм при концентрации Н более 0,8мкг/мл, при воздействии на клинический изониазидоустойчивый штамм - при концентрации Н более 0,4 мкг/мл, в широком диапазоне концентраций Fu.

4. Сочетанное применение Fu в дозе 0,75 - 1,5 мг/кг и Н в дозе 10 мг/кг наиболее эффективно и обеспечивает выздоровление морских свинок, зараженных как лабораторным H37Rv, так и клиническим изониазиду-стойчивым штаммами МБТ, не вызывая при ежедневном внутримышечном введении в течение 2 месяцев изменений клеточного состава крови и основных биохимических показателей.

5. Совместное использование 5-фторурацила и рифампицина нецелесообразно вследствие отсутствия лечебного эффекта при их одновременном применении, и взаимоусилением токсических свойств препаратов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу характеризуется не только ростом общей заболеваемости, но и увеличением доли больных лекарственно-устойчивым туберкулезом, плохо поддающимся лечению известными химиотерапевтическими препаратами. Ограниченный выбор известных ПТП стимулирует работу над созданием новых этиотроп-ных средств и поиск препаратов, обладающих туберкулостатической активностью, среди ранее известных, но не относящихся к группе противотуберкулезных.

Известен механизм действия противотуберкулезных препаратов, который заключается в нарушении различных механизмов метаболизма микробных клеток. Особенно эффективно это действие проявляется при клеточном делении. Аналогичным действием на делящиеся опухолевые клетки обладают цитостатики группы антиметаболитов, а именно 5-фторурацил. Широко известные свойства Fu, его способность разрушать процессы метаболизма в клетках, в том числе и микробных, схожесть химической структуры с изониазидом, заставили нас провести исследования по изучению его воздействия на МБТ.

Изучение туберкулостатической активности 5-фторурацила проведено в два этапа: опытах in vitro и на модели туберкулеза у экспериментальных животных.

В опытах in vitro исследования проводились на лабораторном H37R.v и клиническом изониазидоустойчивом штаммах МБТ. Контролем г служили результаты, полученные при использовании изониазида.

При исследовании влияния 5-фторурацила на микобактерии было доказано, что препарат проявляет туберкулостатическую активность как на лабораторный H37RV, так и на клинический изониазидоустойчивый штамм при концентрации от 300 мкг/мл и выше. Полная задержка роста МБТ в отношении лабораторного штамма H37R.v происходит при концентрации препарата 2500 мкг/мл, а клинического изониазидоустойчивого штамма при 1250 мкг/мл. Приведенные результаты защищены патентом РФ № 215339 «Туберкулостатическое средство».

При изучении сочетанного воздействия 5-фторурацила и изониазида на культуры МБТ был обнаружен синергидный туберкулостатический эффект действия препаратов. Причем, при работе с лабораторным штаммом МБТ этот эффект проявляется при концентрации изониазида 0,8 мкг/мл и 5-фторурацила 300 мкг/мл, тогда как при работе с клиническим изониазидо-устойчивым штаммом — при концентрации изониазида 0,4 мкг/мл и 5-фторурацила 300 мкг/мл. Полная задержка роста МБТ лабораторного штамма H37R.v достигается при концентрации Н 1,6 и Fu от 300 и выше мкг/мл.

Тот же эффект в отношении изониазидоустойчивого штамма получен при концентрации Н 0,8 и Fu 300 мкг/мл.

Изучение туберкулостатической активности 5-фторурацила и сочетанного его действия с изониазидом и рифампицином проводилось на лабораторной модели туберкулеза. Заражение морских свинок осуществлялось путем подкожной инъекции культуры МБТ лабораторного штамма H37R.v и клинического изониазидоустойчивого штамма в дозе 0,025 мг/кг. Продолжительность экспериментов составила два месяца в каждой серии. Лечение животных начиналось после развития клинической картины туберкулеза.

Для изучения туберкулостатической активности 5-фторурацила было сформировано 2 группы животных, зараженных культурой лабораторного штамма H37R.v, которым препарат вводился ежедневно внутримышечно в дозах 0,75 и 1,5 мг/кг массы. Контрольную группу, как и в последующих сериях экспериментов, составляли животные без лечения. В группах сравнения в качестве лекарственных средств использовались изониазид в дозе 10 мг/кг внутримышечно и рифампицин 10 мг/кг внутриже луд очно.

В результате проведенного эксперимента было показано, что 5-фторурацил обладает противотуберкулезными свойствами. Согласно полученным результатам терапевтическая доза 5-фторурацила составляет 0,75 — 1,5 мг/кг массы тела. Результаты защищены патентом РФ № 2165761 "Способ лечения экспериментального туберкулеза".

Изучение противотуберкулезного активности сочетанного использования 5-фторурацила и изониазида проводилось на экспериментальной модели туберкулеза при заражении животных культурой лабораторного H37R.v и клинического изониазидоустойчивого штаммов МБТ. Результаты сочетанного применения 5-фторурацила и рифампицина оценивались у животных, зараженных лабораторным H37R.v штаммом МБТ. В экспериментах, при использовании лабораторного H37R.v штамма МБТ были сформированы экспериментальные группы в которых препараты назначались в следующих дозировках: изониазид 10 мг/кг и 5-фторурацил 0,75 и 1,5 мг/кг; рифампицин 10 мг/кг и Fu 1 мг/кг. Контрольную группу составили больные животные, не получавшие лечения. Морским свинкам группы сравнения назначали изониазид в дозе 10 мг/кг.

Полученные результаты показали высокую туберкулостатическую активность сочетания изониазида с 5-фторурацилом. Преимущество использования данной комбинации препаратов в лечении экспериментального туберкулеза заключается в элиминации МБТ из организма животных в сроки до двух месяцев от начала лечения на фоне нормализации показателей го-меостаза, в отличие от результатов, полученных при лечении одним изониазидом. При этом определено оптимальное содержание компонентов в смеси: изониазид 10 мг/кг, 5-фторурацил 0,75 - 1,5 мг/кг.

Применение комбинации 5-фторурацила и рифампицина оказалось нецелесообразным вследствие низкой туберкулостатической активности и наличии токсических эффектов при их использовании.

На животных, зараженных клиническим изониазидоустойчивым штаммом МБТ, исследовалась туберкулостатическая активность комбинированного применения 5-фторурацила и изониазида. Эксперимент проводился аналогично предыдущему. Полученные результаты подтвердили преимущество использования в лечении экспериментального туберкулеза смеси 5-фторурацила в дозе 0,75 - 1,5 мг/кг и изониазида в дозе 10 мг/кг.

Приведенные результаты защищены патентами РФ № 2185170 «Туберкулостатическое средство» и № 2165761 «Способ лечения экспериментального туберкулеза».

Таким образом, проведенным исследованием установлено, что 5-фторурацил обладает туберкулостатической активностью, подавляя рост микобактерий туберкулеза in vitro и активность туберкулезного воспаления у лабораторных животных. Сочетанное применение 5-фторурацила с изо-ниазидом проявляется синергидным эффектом, с рифампицином - отсутствием туберкулостатического эффекта и взаимоусилением токсических свойств препаратов. Показано, что Fu и его смеси с изониазидом эффективно подавляют пролиферацию устойчивой к изониазиду популяции МБТ как in vitro, так и в организме чувствительных к туберкулезу животных, что позволяет считать цель исследования достигнутой. Полученные данные могут быть положены в основу разработки новых лекарственных препаратов и технологий лечения лекарственно-устойчивых форм туберкулеза у человека с применением 5-фторурацила.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Пастухов, Владимир Николаевич, 2005 год

1. 45-летний опыт хирургического лечения больных туберкулезом легких / М.Л. Шулутко, Б.Д. Зислин, И.Я. Мотус. и др. // Грудная и сердечнососудистая хирургия 2000. - № 4. - С. 37-44.

2. Автандилов Г.Г. Методика морфометрии,- М.: Медицина, 1999. 366 с.

3. Алексеева В.А., Лучинова Е.Ф. Лекарственно-резистентный туберкулез у детей и подростков // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 1. - С. 2528.

4. Альберт А. Избирательная токсичность. Физикохимические основы терапии: В 2 т., Т. 1; Пер. с англ. М.: Медицина. - 1989. - 400 с.

5. Альберт А. Избирательная токсичность. Физикохимические основы терапии: В 2 т., Т. 2; Пер. с англ. М.: Медицина. - 1989. - 432 с.

6. Амбулаторная терапия больных туберкулезом легких, бактерицидный метод / И.Г. Урсов, В.А. Краснов, Т.А. Боровинская и др. Новосибирск: Изд-во Института теплофизики СО РАН, 2001. - 123с.

7. Андреев С. В. Моделирование заболеваний. М.: Медицина, 1973. -336 с.

8. Андренко А.А., Краснов В.А., Грищенко Н.Г. Хирургическое лечение больных с запущенными формами двустороннего деструктивного туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 3. - С. 32-35.

9. А. с. № 1708346 СССР. МКИ А 61 К 33/16. Способ лечения шока / М.С. Акулов, С.И. Чистяков (СССР). Опубл. 30.01.92, бюл. № 4.

10. А. с. № 1079251 СССР. МКИ А 61 N 1/20. Способ лечения деструктивного туберкулеза легких / О.М. Иванюта, Н.Н. Коваленко, А.В. Пана-сюк, И.Г. Ильицкий (СССР). Опубл. 15.03.84, бюл. № 10.

11. А. с. № 1323114 СССР. МКИ А 61 N 1/20. Способ лечения деструктивного туберкулеза легких / А.К. Стрелис, А.И Романов (СССР). Опубл. 15.07.87, бюл. №26.

12. Белый И.С., Десятник В.И., Кутовой А.Б. Влияние 5-фторурацила на иммунологическую реактивность организма больных деструктивным панкреатитом//Хирургия. 1983.-№ 7. - С. 30-32.

13. Бисенбаев Э.М. Методы анализа противоопухолевых препаратов, фтор-производных пиримидина // Фармация. 1992. - Т. 41, № 5. - С. 74-78.

14. Василев В.Н. Микобактериозы и микозы легких. София: Медицина и физкультура, 1971.- 383 с.

15. Вейсфеллер Ю.К. Биология и изменчивость микобактерий туберкулеза и атипичные микобактерии. Будапешт, 1975. - 335 с.

16. Вишневский Б.И., Вишневская Е.Б. Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза на северо-западе России // Проблемы туберкулеза и болезней легких 2003. - № 5. - С. 42-45.

17. Возний Э.К. Анализ токсического действия фторурацила: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 1970. - 21 с.

18. Возний Э.К. Изменения в кроветворной системе при лечении 5-фторурацилом // Вопросы онкологии. 1970. - Т. 16, № 4. - С. 64-67.

19. Гинзбург Т.С. Каталазная активность и вирулентность фтивазидоустой-чивых микобактерий туберкулеза // Материалы по обмену научной информацией: Сб. тр. Киев, 1958. - С. 92-95.

20. Говорович В.А., Маршак A.M., Яковлев В.П. Опыт клинического применения рифамицина SV // Антибиотики. 1972. - № 11. - С. 10221025.

21. Голубев Д.Н. О ходе выполнения и эффективности реализации Федеральной целевой программы «Неотложные меры борьбы с туберкулезом в России на 1998-2004 гг.» в Уральском федеральном округе // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 11. - С. 6-10.

22. Голубев Д.Н. Государственные приоритеты в решении проблемы туберкулеза в России и Уральском федеральном округе // Мониторинг, выявление, диагностика, лечение туберкулеза: Материалы науч.-практич. конф,- Екатеринбург, 2004. С. 19-24.

23. Голышевская В.И., Севастьянова Э.В., Воронина Г.А. Определение лекарственной устойчивости Mycobacterium tuberculosis методами пропорций и абсолютных концентраций // Проблемы туберкулеза. 2001. -№ З.-С. 51-53.

24. Громова JI.C., Дорожкова И.Р. Применение рифоцина (рифамицина SV) в гнойной хирургии легочного туберкулеза // Антибиотики. 1970. -№11.-С. 1047-1049.

25. Грищенко Н.Г., Краснов В.А., Андренко А.А. Роль хирургических методов лечения больных фиброзно-кавернозным туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 2. - С. 36-39.

26. Гублер И.В., Генкин А.А. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях. Л.: Медицина, 1973.- 142 с.

27. Гусаров Ю. П., Гусарова J1. Т. Фагоцитарная активность и некоторые цитохимические показатели нейтрофилов у больных раком желудка, леченных 5-фторурацилом // Вопросы онкологии. 1991. - Т. 37, № 2. -С. 231-233.

28. Дорожкова И.Р., Попов С.А., Медведева И.М. Мониторинг лекарственно устойчивого возбудителя туберкулеза в России за 1979-1998 гг. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 5. - С. 19-22.

29. Драбкина P.O. Микробиология туберкулеза. М.: Медицина, 1963. -255 с.

30. Егоров Е.А. Эффективность стандартных схем химиотерапии деструктивного туберкулеза легких с осложненным течением // Туберкулез сегодня: Материалы VK Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003.-С. 254.

31. Елькин А.В., Репин Ю.М., Левашов Ю.Н. Отдаленные результаты хирургического лечения туберкулеза легких в зависимости от массивности бактериовыделения и лекарственной устойчивости возбудителя // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 5. - С.28-31.

32. Ерохин В.В. Клеточная и субклеточная морфология репаративных процессов при туберкулезе легких // Проблемы туберкулеза 1996. - № 6. -С. 10-14.

33. Жестков К.Г., Земсков В.М., Батыров Ф.А. Иммунотерапия аутологич-ными очаг-инфильтрирующими лимфоцитами в резекционной хирургии туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 9. - С. 2630.

34. Жук Н.А. Причины неэффективности лечения больных туберкулезом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 4. - С. 36-39.

35. Зайдель А.Н. Элементарные оценки ошибок измерений. — Л.: Наука, 1968.-96 с.

36. Западнюк И.П., Западнюк В.И., Захария Е.А. Лабораторные животные. Киев: Вища школа, 1974. - 304 с.

37. Значение лекарственной устойчивости микобактерий в хирургии туберкулеза легких / Ю.М. Репин, А.О. Аветисян, А.В. Елькин и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 9. - С. 6-10.

38. Ильина Т.Я., Жангиреев А.А., Сидоренко О.А. Резистентность микобактерий туберкулеза у впервые выявленных больных туберкулезом и при рецидивах заболевания // Проблемы туберкулеза и болезней легких. -2003,-№5.-С. 19-21.

39. Ильиных А.П. Белки сыворотки крови, клеток печени и их органоидов при развитии туберкулеза у кроликов и влияние на эти белки АКТГ и кортизона: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. биол. наук. -Свердловск, 1968. — 27 с.

40. Интеграция фармакологических эффектов изониазида / С.С. Гаврильев, М.К. Винокурова, Т.С. Илларионова, Л.П. Гаврильева // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003.-С. 253.

41. Кибрик Б.С., Челнокова О.Г. Некоторые особенности лекарственной резистентности микобактерий туберкулеза у больных с остропрогрессирующими деструктивными формами туберкулеза легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 8. - С. 3-5.

42. Клеточная биология легких в норме и при патологии: Руководство для врачей / Под ред. В.В. Ерохина, Л.К. Романовой. М.: Медгиз, 2000. -496 с.

43. Клиника и лечение деструктивного панкреатита / Е.А. Решетников, В. П. Башилов, Н. Н. Малиновский, Н. П. Агафонов // Хирургия. 1998. -№6.-С. 81-84.

44. Колб В.Г., Камышников B.C. Справочник по клинической химии. Минск: Беларусь, 1982. 366 с.

45. Крофтон Д., Шоле П., Маер Д. Методические рекомендации по лечению резистентных форм туберкулеза; Пер. с англ. ВОЗ. - 1998. - 47 с.

46. Кселода Ф. Хоффман-Ля Рош Лтд. Базель, Швейцария, 2002. - 56 с.

47. Куниган А.Д., Шапатава М.Н., Соколова Г.Б. Действие изониазида и рифампицина на клеточные элементы культуры интактной легочной ткани экспериментальных животных // Проблемы туберкулеза. — 1991. — №2.-С. 9-12.

48. Лабораторные методы исследования в клинике: Справочник /В.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая и др. М.: Медицина, 1987.-368 с.

49. Лаптев В.В. Блокаторы панкреатического биосинтеза в лечении токсической фазы деструктивного панкреатита (Клинико-эксперим. исслед.): Дис. . д-ра мед. наук. М., 1998. - 345 с.

50. Ленинджер А. Основы биохимии: В 3 т. Т. 2; Пер. с англ. М.: Мир, 1985.-368 с.

51. Лепшин Б.Н. Информативность иммунологических показателей и оценка состояния иммунитета у больных раком желудка: Автореф. дис. на соиск. учен. степ. канд. мед. наук. М., 1989. - 27 с.

52. Лечение туберкулеза: рекомендации для национальных программ / D. Maher, P. Chaulet, S. Spinaci, A. Harries; Пер. с англ. ВОЗ. - 1998. - 77 с.

53. Лечение больных туберкулезом легких с использованием системы DOTS / Т.А. Худушина, Е.П. Волошина, М.Г. Маслакова, Е.Ф. Серебров // Российский медицинский журнал. 2000. - № 3. - С. 12-14.

54. Лимфотропная терапия больных прогрессирующим туберкулезом легких / В.Н. Пряхина, Т.В. Зырянова, А.П. Дунтау, Ю.И. Фетисов // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003.-С. 261-262.

55. Ломефлоксацин в комплексном лечении остропрогрессирующих форм туберкулеза легких / Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, В.А. Корякин, Я.В. Лазарева // Антибиотики и химиотерапия. 1998. - Т.43, № 10. - С. 1012.

56. Магнитолазеротерапия в сочетании с лимфотропным введением хими-опрепаратов при лечении подростков с распространенными формами туберкулеза / Е.С. Овсянкина, В.Г. Добкин, М.Г. Кобулашвили и др. // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 2. - С. 18-21.

57. Машковский М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. Т.2. 10-е изд., стер. - М.: Медицина, 1986. - 576 с.

58. Методы экспериментальной химиотерапии: Практическое руководство. 2-е изд. / Под ред. Г.Н. Першина. - М.: Медицина, 1971. - 539 с.

59. Минакова М. Ю. Характеристика состояния костномозгового пула Т-лимфоцитов мышей после введения 5-фторурацила // Труды молодых ученых института фармакологии ТНЦРАМН. Томск, 1995. - С. 16-18.

60. Мишин В.Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания. М.: Триада, 2003.-88 с.

61. Мишин В.Ю. Лекарственно-устойчивый туберкулез легких: клиника, диагностика и лечение // Consilium Medicum. 2002. - Том 4, №12. - С. 645 -650.

62. Мишин В.Ю. Туберкулез легких с полирезистентностью МБТ к основным и резервным препаратам // Туберкулез: Проблемы диагностики, лечения и профилактики: Труды Всероссийской научно-практической конференции. СПб., 2003. - С. 177-182.

63. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Васильева И.А. Эффективность лечения туберкулеза легких, вызванного микобактериями с множественной лекарственной устойчивостью // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 12. -С. 18-22.

64. Мишкинис К., Камнискайте А., Пурванецкенс Б. Результаты лечения полирезистентного туберкулеза по данным республиканской туберкулезной больницы Сантаришкес // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 3. -С. 9-11.

65. Молекулярная медицина и лечение туберкулеза / М.И. Перельман, Ю.Н. Хомяков, В.И. Киселев и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 1. -С. 5-7.

66. Мордовской Г.Г. Бактериологические методы диагностики силикоту-беркулеза. Свердловск, 1984. - 34 с.

67. Мусил Я., Новакова О., Кунц К. Современная биохимия в схемах: Пер. с англ. 2-е изд., исправл. - М.: Мир, 1984. - 216 с.

68. Нестеренко Ю.Н., Лаптев В.В., Шаповальянц С.Г. Современные аспекты лечения деструктивного панкреатита // Хирургия. 1988. - № 10. -С. 16-21.

69. Новикова Т.И. Особенности течения и эффективность лечения туберкулеза легких у больных, выделяющих полирезистентные микобактерии туберкулеза: Автореф. дис. .д-ра мед. наук.-М., 1995.-27 с.

70. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции / Г.Б. Соколова, А.Д. Куничан, Г.Н. Можокпна и др. // Антибиотики и химиотерапия. 2000. - № 9. - С. 30-37.

71. Об утверждении Правил лабораторной практики: Приказ МЗ РФ № 267. -М., 2003.- 18 с.

72. Опыт применения комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами на стационарном этапе лечения / Б.И. Светлаков, Г.А. Горовиц, Л.П. Порсева и др. // Уральское медицинское обозрение. 2001. - № 1. - С. 82.

73. Основные эпидемиологические показатели по туберкулезу и результаты деятельности фтизиатрической службы территорий курации Уральского НИИ фтизиопульмонологии за 1995-2002 гг./ Под ред. В.А.Соколова. -Екатеринбург, 2003. 32 с.

74. Особенности развития туберкулеза в Северо-Западном федеральном округе Российской федерации / Ю.Н. Левашев, А.В. Елькин, А.Н. Гришко и др. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003. - С. 19.

75. О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской Федерации: Приказ МЗ РФ № 109. М., 2000. - 347 с.

76. Патент РФ 2112543. МКИ А 61 К 47/48. Иммуномоделирующее лекарственное средство / А.Г. Хоменко, Р.В. Петров, P.M. Хаитов и др. Опубл. 06.10.1998.

77. Патент РФ 2080114. МКИ А 61 К 31/15, 31/295, 31/455. Препарат для лечения туберкулеза / С.П. Гладких, В.И. Голышевская, О.О. Коволенко и др. Опубл. 27.05.1997.

78. Патент РФ 2045278. МКИ А61 К 38/00. Средство, потенцирующее противотуберкулезное действие изониазида / И.П. Ашмарин, А.Е. Перель-ман, О.А. Горюхина и др. Опубл. 10.10.1995.

79. Патент РФ 2197984. МКИ Л61 КЗ8/08, РЗ 1/06. Способ лечения различных форм туберкулеза легких, в том числе резистентных к противотуберкулезной химиотерапии / JT.A. Кожемякин, М.И. Перельман, Г.Б. Соколова. Опубл. 10.02.2003.

80. Патент РФ 2195313. МКИ А61 КЗ8/17, Р31/06. Способ лечения туберкулеза легких / В.В. Ерохин, О.В. Ловачева, Л.Н. Лепеха и др. Опубл. 27.12.2002.

81. Переверзев А. Е., Розанов Ю.М. Динамика пролиферативной активности клеток костного мозга мышей в период супрессии и восстановления гемопоэза после введения животным 5-фторурацила //Цитология. -1993-Т.35, № 10.-С. 44-51.

82. Перельман М.И. Итоги противотуберкулезной работы в России в 2001 г. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 2. - С. 3-10.

83. Пивнюк В.М., Булкина З.П., Езерская Л.А. Изменения кроветворения при применении 5-фторурацила у животных с токсическим гепатитом // Вопросы онкологии. 1970. - Т. 16, № 6. - С. 83-87.

84. Плохинский Н.А. Биометрия. М.: МГУ, 1970. - 367 с.

85. Полунина Т.Е. Лекарственные гепатиты // Тер. архив. 1999. - Т. 71, № 12.-С. 46-49.

86. Пути преодоления лекарственной устойчивости при деструктивных и прогрессирующих формах туберкулеза легких / А.Н. Денисов, А.П. Очиренко, В.М. Омигов и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 9. -С. 11-13.

87. Пухлик Б.М., Проблема химиорезистентного туберкулеза и возможности ее решения // Украшский х1мютерапетичний журнал. 1999. — № 2. -С. 37-41.

88. Пухлик М.Б., Мзайек В., Забков Е.В. Клинико-иммунологические особенности лекарственной аллергии у больных туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза. 1991. - № 6. - С. 46 - 47.

89. Рабухин А.Е. Избранные труды.-М.: Медицина, 1983.-255с.

90. Разработка современных протоколов диагностики и лечения туберкулеза органов дыхания / В.Ю. Мишин, С.Е. Борисов, Б.Г. Соколова и др. // Consilium Medicum. 2001.-Т. 3,№3.-С. 148 -154.

91. Результаты лечения больных хроническим деструктивным туберкулезом легких резервными и в том числе некоторыми новыми туберкуло-статическими препаратами / А.Е. Рабухин, В.Н. Алексеева, Е.С. Иванова и др. // Проблемы туберкулеза. 1970. - № 8. - С. 18-22.

92. Роттенберг В.И., Кныш В.И. Патологическая анатомия рака прямой кишки, леченного методом внутриартериального введения 5-фторурацила // Архив патологии. 1970. - Т. 32, № 8. - С. 35-39.

93. Рудой Н.М., Смаилова Г.А., Марданов С.Б. Лекарственная непереносимость противотуберкулезных препаратов и методы ее устранения // Проблемы туберкулеза. 1991. - № 6. - С. 32-35.

94. Саркисов Д.С., Ремезов П.И. Воспроизведение болезней человека в эксперименте. М.: Медицина, 1960. - 573 с.

95. Смолянская А.З. Действие 5-фторурацила на кишечную флору у онкологических больных // Антибиотики. 1966. - Т. 11, № 8. - С. 743-746.

96. Смолянская А.З. Действие 5-фторурацила на передачу фактора множественной лекарственной устойчивости у бактерий // Антибиотики. -1970.-Т. 15, № 1.-С. 38-46.

97. Совершенствование технологии химиотерапии туберкулеза легких, отягощенного сопутствующими заболеваниями / С.С. Гаврильев, В.П. Николаев, М.К. Винокурова и др. // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 2. -С. 8-11.

98. Ш.Соколов В.А. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в Уральском и Волго-Вятском регионах и задачи службы на ближайший период // Проблемы туберкулеза. 2002. - № 11. - С. 10-11.

99. Соколова Б.Г. Новые технологии химиотерапии туберкулезной инфекции. М., 2000. - 19 с.

100. Соколова Г.Б., Можокина Г.Н., Елистратова НА. Новые отечественные комбинированные противотуберкулезные препараты фтизоэтам и фти-зопирам // Междунар. мед. журнал. 2000. - № 5. - С. 449-451.

101. Страчунский JI.C., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. М.: Боргес, 2002. - 436 с.

102. Суркова JI.K., Дюсмикеева М.И. Остропрогрессирующий туберкулез легких: морфологические и бактериологические особенности // Проблемы туберкулеза. 2003. - № 3. - С. 33-35.

103. Ташпулатова Ф.К. Профилактика побочных реакций при химиотерапии туберкулеза легких у больных с неблагоприятным генетическим кодом // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 5. - С. 50-51.

104. Токсикологические аспекты действия на организм противоопухолевого препарата фторурацил / М.Я. Кудря, С.Е. Хипко, Н.В. Устенко и др. // Фармаком. 1998. -№ 4. - С. 17-30.

105. Трахтенберг И.М., Сова Р.Е., Шефтель В.О. Показатели нормы у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте. — М.: Медицина, 1978. 176 с.

106. Трипаноцидное действие фторурацила на Crithidia oncopelti в присутствии модификаторов липидного метаболизма / Н. Н. Сухарева, Т. С. Титова, Н. В. Суханова, А. Б. Сыркин // Известия АН СССР. Сер. Биология. 1991.-№ 5. - С. 683-688.

107. Туберкулез легких, вызванный Mycobacterium tuberculosis различных генотипов / Н.В. Сапожникова, Л.А. Скворцова, М.В. Павлова и др. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. — 2003. № 10. — С. 13-17.

108. Туберкулез в Сибирском федеральном округе / Г.С. Мурашкина, Н.М. Новикова, О.В. Ревякина и др. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003. - С. 22.

109. Урбах В.Ю. Биометрические методы. М.: Наука, 1964. -415 с.

110. Урсов И.Г., Боровинская Т.А. Бактерицидная терапия туберкулеза легких. Новосибирск: Изд-во Института теплофизики СО РАН, 1994. -153 с.

111. Факторы, определяющие терапевтическую активность 5-фторурацила / Л.И. Манзюк, Ф.В. Доненко, С.М. Ситдикова, Л.В. Мороз // Вопр. онкологии. 1996. - Т. 42, № 2. - С. 31-36.

112. Феназид. Применение в комбинированной химиотерапии туберкулеза органов дыхания. СПб.: Бостон-спектр, 2002. - 44 с.

113. Хазина Т.И., Должапский В.М., Чередниченко Л.П. Туберкулостатиче-ский эффект при комплексном действии изониазида и стрептомицина с димексидом и 5-фторурацилом in vitro // Проблемы туберкулеза. 1980. -№ 1. - С. 63-66.

114. Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчико-вой.-М., 2000.-391 с.

115. Химиотерапия туберкулеза легких / Под ред. А.Г.Хоменко. М.: Медицина, 1980.-278 с.

116. Хоменко А.Г. Туберкулез: Руководство по внутренним болезням. М.: Медицина, - 1996. - 493 с.

117. Хоменко А.Г. Туберкулез вчера, сегодня, завтра // Проблемы туберкулеза.- 1997. № 6. - С.9-11.

118. Хоменко А.Г., Мишин В.Ю. Диагностика и лечение остропрогрессирующих форм туберкулеза // Проблемы туберкулеза. 1996. - № 2 - С. 21-23.

119. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Корнеев А.А. Эффективность химиотерапии туберкулеза легких с лекарственно-устойчивыми микобактериями // Проблемы туберкулеза. 1996. - № 6. - С. 42-44.

120. Хоменко А.Г., Чуканов В.И., Куликова Е.М. Методы электролечения в комплексной терапии больных туберкулезом: Шестой национальный конгресс по болезням органов дыхания (сборник резюме) // Пульмонология. 1996. - С. 217. - Реф. 816.

121. Челнокова О.Г., Кибрик Б.С. Экстракорпоральная иммуиофармакотера-пия в лечении больных с остропрогрессирующим туберкулезом легких // Проблемы туберкулеза и болезней легких. 2003. - № 5. - С. 16-19.

122. Черный В.А. Белковообразующая функция печени у больных раком желудка при внутривенной и регионарной внутриартериальной химиотерапии 5-фторурацилом // Врачебное дело. 1969. - № 5. - С. 49-51.

123. Чучалин А.Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 5. - С. 6-8.

124. Шайхаев А.Я., Наумов В.Н. Эффективность хирургического лечения больных туберкулезом легких при полирезистентности возбудителя // Проблемы туберкулеза. 2000. - № 4. - С. 24-26.

125. Шилова М.В. Туберкулез в России в 1999 году. М., 2000. - 48 с.

126. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2001 году. СПб., 2001. - 64 с.

127. Шилова М.В., Гавриленко B.C., Хрулева Т.С. Тактика диспансерного наблюдения пациентов противотуберкулезных учреждений // Проблемы туберкулеза. 2001. - № 6. - С. 6-11.

128. Шмелев Н.А., Степанян Э.С. Побочное действие противотуберкулезных препаратов. М.: Медицина, 1977. - 263 с.

129. Эпидемическая ситуация и особенности эндемии туберкулеза в Москве / В.И. Литвинов, П.П. Сельцовский, Е.Я. Кочеткова и др. // Туберкулез сегодня: Материалы VII Российского съезда фтизиатров. М.: Бином, 2003.-С. 20.

130. Яковлев С.В. Клиническая химиотерапия бактериальных инфекций. -М.: НЬЮДИАМЕД, 1996. 120 с.

131. A human capecitabine excretion balance and pharmacokinetic study after administration of a single oral dose of 14C-labelled drug / I.R. Judson, P.J. Beale, J.M. Trigo et al. // Invest New Drugs. 1999. - N49. - P. 49-56.

132. Allegra C.J., Grem J.L. Antimetabolites // Cancer, Principles of Oncology. -5lh edition. Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997. - P. 432-452.

133. Cancer Chemotherapy / Eds. Brodksly I., Kahn S. New York: Grun and Stratton, 1972.-478 p.

134. Horn NW. Modern drug treatment of tuberculosis (including prevention and control). 7th edition. - London, Chest, Health and Stroke Association, 1990. -P. 250-256.

135. Improvement of intestinal toxicity of 5-fluorouracil by conagenin, a low molecular immunomodulator / K. Masaji, Y. Takashi, I. Masaaki, T. Tomio // Anticancer Res. 1996. - N 5a. - P. 2937-2941.

136. Inhibition and induction of human cytochrome P450 (CYP) enzymes / O. Pelkonen, J. Maenpaa, P. Taavitsainen et al. // Xenobiotica. 1998. - V. 28, N 12.-P. 1203-1253.

137. Intensive short course chemotherapy in the management of tuberculous meningitis / P.R. Donald, J.F. Schoeman, L.E. Van Zyl et al. // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 1998.-N 9.-P. 704-711.

138. Isoniazid-induced crescentic glomerulonephritis in a child with a positive tuberculin skin test / R. Brilc, D. Magen, O. Ben-Yzhak, J. Grin // Amer. J. Nephrol. 1998. - N 5. - P. 430-432.

139. Jancilc E. Effets des agents antibacillaires dits sekondaires sur la tuberculose pulmonaire // Progr. Expl. Tub. 1964.-Vol. 13-P. 121-128.

140. Jones M.E. Pyrimidin Nucleotide Biosynthesis in Animals // Ann. Rev. Bio-chem. 1980. - N 49. - P. 253-279.

141. Lambregts-Weezenbeek C.S.B., Veen J. Control of drug-resistant tuberculosis // Tubercle and Lung Disease. 1995. -Vol. 76, N 5. - P. 455-460.

142. Lewis J.H. Drug induced liver disease // Cur. Pract. Med. 1999. - N 2. - P. 49-58.

143. Mistry M.A., Dean K.K., Mistry A.B. Changing patterns of drug-resistanse in pulmonary tuberculosis Amargadh experience // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. - 1999. - N 9. - P. 119.

144. Muratake Т., Watanabe H., Hayashi S. Isoniazid-induced pellagra and the N-acetyltransferase gene genotype // Amer. J. Psychiat. 1999. - N 4. - P. 660.

145. Peters G.J., van Groeningen C.J. Clinical relevance of biochemical modulation of 5-fluorouracil // Ann. Oncol. 1991. - N 2. - P. 469-480.

146. Preliminary evidence that incorporation of 5-fluorouracil into RNA correlates with antitumour response / Matsuoka H., Ueo H., Sugimachi K. Et al. // Cancer Invest.-1992.-N 10.-P. 265-269.

147. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer / T.R. Buroker, M.J. O'Connel, H.S. Wieand et al. // J. Clin. Oncol. 1994. - N 21. - P. 14-20.

148. Regional pharmacokinetics of 5-fluorouracil in dogs: Role of the liver, gastrointestinal tract, and lungs / H.-Y. Kuan, D. E. Smith, W.D. Ensminger et al.// Cancer Res.- 1998.-N8. P. 1688-1694.

149. Riska P.F., Jacobs W.R., Alland D. Molecular determinants of drug resistance in tuberculosis // Int. J. Tuberc. and Lung Disease. 2000. - N 2. - C. 4-10.

150. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in rabbits / Sarich T.C., Youssefi M., Zhou T. et al. / Arch. Toxicol. 1996. - V. 70, N 12.-P. 835-840.

151. Sanfilipo A. Ansamicyn LM 427. Futher studies on the mycobacterial activity // Farmitalia Carlo Erba Internal Report LM 427/2091, 37. P. 3762737643.

152. Stuart R.L., Wilson J., Grayson M.L. Isoniazid toxicity in health care workers // Clin. Infect. Dis. 1999. - V. 28, N 4. - P. 895-897.

153. Sturgill M.G., Lambert G.H. Xenobiotic-induced hepatotoxicity: mechanisms of liver injury and methods of monitoring hepatic function // Clin. Chem. 1997. - V. 43, N 8, Pt 2. - P. 1512-1526.

154. Suryanarayana V.V. Studies on the molecular mechanism of action of 5-fluorouracil: Altered functions of 5-fluorouracil substituted transfer RNA from rat liver//J. Indian Inst. Sci. 1995.-N 1. - P. 115-117.

155. The World Health Report 1998 // Life in the 21-st Century, A Vision for All. -Geneva, 1998.-54p.

156. Thymidine phoshorylase mediates the sensitivity of human colon carcinoma cells to 5-fluorouracil / E. L. Schwartz, N. Baptiste, S. Wadler, et. al. // J. Biol. Chem. 1995. - N 32. - P. 19073-19077.

157. Utilization of 5-fluoro-2'-deoxyuridine triphosphate and 5-fluoro-2'-deoxycytidine triphosphate in DNA synthesis by DNA polymerase alpha and beta from com thymus / M. Tanaka, S. Yoshida, M. Saneyoshi, T. Yamagu-chi // Cancer Res. 1981. - P.4132-4135.

158. U.S. Patent 5,610,198. N210519. Anti-mycobacterial compositions and then-use for the treatment of tuberculosis and related diseases / Barry III, Clifton E., Yuan Y. March 11,1997.

159. U.S. Patent 6,566,354. N972320. Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil / Rose L. M., Porubek D. J., Montgomery A. B. May 20, 2003.

160. U.S. Patent 4,005,207. N495421. Synergistic therapeutic composition for the treatment of mycobacterioses / Freerksen E. January 25, 1977.

161. U.S. Patent 6,624,153. N237416. Halogenated antituberculosis agents / Ko-barfard F. Kauffman J. M. September 23, 2003.

162. WHO, 1995. Essential drugs, WHO Model List: revised in December 1995. WHO Drug Informacion, Vol. 9, N. 4. P. 223-234.

163. WHO Global Tuberculosis Programme // Anti-Tuberculosis Drag Resistance in World. Geneva, 1997. - P. 67.

164. WHO,1995. WHO Technical Report Series No. 850, 1995. The use of essential drugs. Sixth report of the WHO Expert Committee.

165. WHO Report on the Tuberculosis Epidemic. Global Tuberculosis Programme, World Health Organization, Geneva, Switzerland 2000.