Цто-биохимические маркеры воспаления как предикторы эффективной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Варвянская, Наталья Владимировна

• Варвянская, Наталья Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Варвянская, Наталья Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Особенности хронического воспаления при ХОБЛ

1.2. Обострения как фактор прогрессирования ХОБЛ

1.3. Подходы к лечению обострений ХОБЛ

ГЛАВА 2 КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика обследованных групп

2.2 Методы исследования '

ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Динамика клинико-функциональных показателей на фоне терапии в зависимости от стадии заболевания и типа обострения процесса. Клинико-функциональные критерии эффективности терапии

3.2 Цитологический состав индуцированной мокроты при обострении ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания, типа обострения, динамика цитологических показателей на фоне проведенной терапии

3.3 Динамика биологических маркеров воспаления на фоне терапии обострения ХОБЛ в зависимости от стадии заболевания, типа обострения процесса и клинической эффективности терапии

3.4 Взаимосвязи между клинико-функциональными критериями эффективности терапии и биологическими маркерами воспаления в зависимости от стадии заболевания, типа обострения и клинической эффективности терапии

ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цто-биохимические маркеры воспаления как предикторы эффективной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких»

Актуальность проблемы

В XXI век человечество входит с новой проблемой - имеет место резкое увеличение числа больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). В условиях ухудшающейся экологии, распространенности табакокурения возрастает не только численность больных ХОБЛ, но и смертность от этого заболевания [65, 66, 79, 178]. ХОБЛ занимает 4 место среди всех причин смертности в возрастной группе старше 45 лет [65, 66] и является единственной болезнью, смертность от которой растет быстрее смертности от других причин, за исключением СПИДа. По данным исследования, проведенного ВОЗ и Мировым банком, к 2020 году ХОБЛ будет занимать 5 место по заболеваемости и 3 место в структуре смертности среди всех болезней [63, 64, 65, 66, 178]. Отмечается также утяжеление течения этого заболевания [18].

По официальным данным МЗРФ в стране насчитывается 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как согласно эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн. [2, 66].

Хроническая обструктивная болезнь легких приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем в половине случаев это лица моложе 50 лет [66].

Пациенты с ХОБЛ имеют повышенный риск заболевания раком легкого, в первую очередь за счет развития пневмофиброза.

В GOLD (2003) [18] приводится следующая формулировка, определяющая сущность этого заболевания: хроническая обструктивная болезнь легких — заболевание, характеризующееся ограничением скорости воздушного потока, которое обратимо не полностью. Ограничение скорости воздушного потока является прогрессирующим и связано с патологическим воспалительным ответом на действие ингалируемых патогенных частиц или газов.

Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении хронической об-структивной болезни легких, что приводит к формированию основных морфологических проявлений болезни [65, 66, 144].

Медико-социальное значение обострений хронической обструктивной болезни легких можно осознать в достаточно полной мере, если обратиться к результатам известных эпидемиологических исследований, проведенных в странах Западной Европы и Северной Америки (к сожалению, в Российской Федерации подобного рода исследования не проводились). Так, в частности, установлено, что пациенты, страдающие ХОБЛ, переносят от одного до четырех и более обострений заболеваний в течение года, что для такой страны, как США, суммарно составляет 15-60 млн. эпизодов обострения в течение календарного года [113]. Внутригоспитальная летальность пациентов, поступивших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, по результатам различных работ колеблется от 10 до 29% [89, 196]. А отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными. После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49%, соответственно [96], а у больных старше 65 лет она даже выше (до 59%) [172].

В связи с этим, целями эффективного лечения обострений должно быть облегчение симптомов, улучшение толерантности к физической нагрузке, предупреждение и лечение осложнений, предупреждение прогрессирования болезни, снижение уровня смертности [18]. На эффективность терапии обострения может влиять большое количество факторов: возраст пациента, стаж заболевания, степень тяжести процесса, частота и тяжесть обострений ХОБЛ, причина обострения заболевания, наличие осложнений ХОБЛ, наличие или отсутствие инфекционного компонента, степень бактериальной нагрузки, предшествующая терапия ХОБЛ, тяжесть сопутствующей патологии, общее состояние здоровья.

Диагностика и оценка степени тяжести обострения хронической обструктивной болезни легких основывается на выраженности клинической симптоматики [2, 66, 73, 82, 196], что может свидетельствовать о наличии взаимосвязей между клиническими проявлениями болезни и воспалением в дыхательных путях. Однако в настоящее время не существует научных работ, позволяющих достоверно подтвердить данное предположение.

Исходя из предположения о наличии взаимосвязей между клиническими проявлениями болезни и воспалением в дыхательных путях, нам представляется, что на эффективность лечения обострения ХОБЛ оказывают влияние особенности течения воспаления в бронхиальном пространстве у конкретного индивида. Однако, в доступной литературе, в настоящее время, мы не встретили работ, где бы проводились комплексное, системное изучение биомаркеров воспаления и оценка влияния их на эффективность терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Цель исследования

Определение клинико-функциональных критериев эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких, их взаимосвязи с цито-биохимическими маркерами системного и регионального (в бронхиальном пространстве) воспаления; изучение возможности использования маркеров воспаления в прогнозировании эффективности терапии обострений хронической обструктивной болезни легких.

Задачи исследования

1. Оценить клинические и функциональные критерии эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

2. Изучить цито-биохимические маркеры воспаления в крови, индуцированной мокроте, очаге асептического воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких в зависимости от стадии заболевания, типа обострения, их динамику на фоне медикаментозной терапии.

3. Провести анализ взаимосвязей между клинико-функциональными критериями эффективности терапии и биологическими маркерами воспаления у пациентов с различным ответом на проводимую терапию, а также в зависимости от стадии заболевания, типа обострения процесса.

4. Оценить значение биологических маркеров воспаления в прогнозировании эффективности терапии обострений хронической обструктивной болезни легких.

Научная новизна

Впервые определены клинико-функциональные критерии эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Впервые представлена комплексная оценка воспалительного процесса по данным исследования системы миелопероксидазы, катионного протеина нейтрофилов крови, мокроты, показателей протеиназ/антипротеиназной, ок-сидант/антиоксидантной систем мокроты, а также по данным цитологического исследования мокроты при обострении хронической обструктивной болезни легких.

Впервые одновременно представлена динамика биологических маркеров воспаления в мокроте, крови, регионе асептического воспаления в процессе терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Впервые изучены особенности воспаления у больных на различных стадиях хронической обструктивной болезни легких и при разных типах обострения заболевания.

Впервые установлены взаимосвязи между клиническими и функциональными критериями эффективности терапии и биологическими маркерами индуцированной мокроты, крови, региона асептического воспаления при обострении хронической обструктивной болезни легких и показана значимость биомаркеров воспаления в прогнозировании эффективности проводимой терапии.

Практическая значимость работы

Результаты, полученные в данной работе, свидетельствующие о наличии взаимосвязей клинических характеристик обострения ХОБЛ с биомаркерами воспаления различных регионов и влиянии маркеров воспаления на эффективность терапии обострения, расширяют наши представления о патогенезе заболевания и позволяют прогнозировать ответ конкретного пациента на проводимую терапию.

Полученные данные позволяют использовать метод индуцированной мокроты и метод «кожного окна» для оценки эффективности медикаментозной терапии обострения ХОБЛ и прогнозирования эффекта лечения.

Проведение 6М\¥Т)-теста у пациентов с обострением ХОБЛ может служить дополнительным простым и надежным критерием для контроля эффективности медикаментозной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Наиболее информативными клинико-функциональными критериями эффективности медикаментозной терапии обострения хронической обструк-тивной болезни легких являются клинический индекс, его динамика в процессе лечения и динамика дистанции, пройденной в тесте 6-минутной ходьбы.

2. Существуют особенности системного и регионального (в бронхиальном пространстве) воспаления, влияющие на клиническую эффективность терапии обострения хронической обструктивной болезни легких и изменяющиеся в процессе проводимого лечения. Воспаление приобретает некоторые характерные черты в зависимости от стадии заболевания и типа обострения хронической обструктивной болезни легких.

3. Биологические маркеры воспаления мокроты, крови, очага асептического воспаления являются критериями для прогнозирования эффективности медикаментозной терапии обострения хронической обструктивной болезни легких.

Апробация работы.

Материалы диссертации доложены на первом съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), 7-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Москва, 2006), VII-VIII конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2006, 2007), практической конференции для врачей ОГУЗ «Областная клиническая больница» (2006), клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины. Материалы работы представлены на 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005). Диссертация апробирована на заседании кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины (май, 2007).

Внедрение результатов исследования.

Результаты работы применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ, в лечебном процессе пульмонологического отделения Областной клинической больницы г. Томска.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 4 статьи в журналах из «Перечня .» ВАК РФ. Получены два патента на изобретения (№2298183, №2298184 от 27 апреля 2007г.; Бюллетень изобретений №12, 2007г).

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 166 страницах машинописного текста, содержит 56 таблиц, 9 рисунков и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Варвянская, Наталья Владимировна

ВЫВОДЫ

1. Наиболее информативными критериями мониторинга эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких являются клинические симптомы и клинический индекс как интегральный показатель; увеличение дистанции, пройденной пациентом в тесте с 6-минутной ходьбой.

2. Спирометрические показатели, в частности ОФВь при Ш-1У стадиях хронической обструктивной болезни легких, несмотря на регресс клинических проявлений, возрастает только у 28 % пациентов, а прирост в среднем составляет 11 ±2,1 % по отношению исходной величине.

3. Клиническое улучшение в процессе лечения сопровождается изменением биомаркеров воспаления в бронхиальном регионе. В большей степени изменяются показатели протеиназ/антипротеиназной и оксидант/антиоксидантной систем.

4. Рост положительной клинической динамики находится в прямой корреляционной связи с цитобиохимическими характеристиками воспаления, определенными до начала лечения обострения хронической обструктивной болезни легких: с количеством эозинофилов, апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте, размерами нейтрофилов крови и индуцированной мокроты, концентрацией о^—протеиназного ингибитора, а2—макроглобулина, супероксиддисмутазы в индуцированной мокроте.

5. Ограничивают положительный эффект лечения, что проявляется обратной корреляционной связью показателей клинической динамики и цитобиохимических маркеров определенных до начала лечения: количество нейтрофилов, лимфоцитов в индуцированной мокроте, степень бактериального инфицирования бронхов, степень экзоцитоза нейтрофилами миелопероксидазы, катионного протеина, концентрация эластазы, трипсиноподобных протеиназ, каллекреина, каллекреиногена, малонового диальдегида в индуцированной мокроте; количество нейтрофилов и задержка смены нейтрофильной фазы на моноцитарно-макрофагальную в «кожном окне».

6. При обострении ХОБЛ диагностическая чувствительность концентрации в индуцированной мокроте эластазы, трипсиноподобных протеаз, агпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина, кислотостабильных ингибиторов, каталазы составляет 89,0 - 99,8% по отношению к здоровым курящим.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Варвянская, Наталья Владимировна, 2007 год

1. Авдеев, Н. Применение метода индуцированной мокроты для оценки интенсивности воспаления дыхательных путей Н. Авдеев Пульмонология. 1998. 2. 8-13.

2. Айсонов, 3. Р. Хронические обструктивные болезни легких. Федеральные программы 3. Р. Айсонов, А. Н. Кокосов, И. Овчаренко, Н. Г. Хмелькова Русский медицинский журнал. 2001. 1. С 9-32.

3. Баклушин, А. Протеиназно-ингибиторная система крови у больных разными формами бронхиальной астмы А. Баклушин, Т. П. Сизых Актуальные вопросы терапии. 1992. 2. 2224.

4. Беднаржевская, Т. В. Перекисное окисление липидов и антиокси- дантная активность мокроты при хроническом обструктивном бронхите Т. В. Беднаржевская, М. В. Мошнин Лабораторное дело. 1991. 1 0 С 21-23.

5. Бережная, Н.М. Иммунология злокачественного роста. Н.М. Бережная, В.Ф. Чехун. К Наукова думка, 2005. 792 с.

6. Боярко, В.В. Неинвазивные методы оценки воспаления в бронхах при бронхиальной астме и хронической обструктивной болезни легких В. В. Боярко: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск. 2006. 23 с.

7. Брусов, О. Метод определения активности супероксиддисмутазы О. Брусов Бюллетень экспериментальной и биологической медицины. 1976. 1.-С. 33-35.

8. Букреева, Е. Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструктивной болезни легких Е. Б. Букреева Бюллетень Сибирской медицины. 2003. Т. 2, 1. С 75-77.

9. Букреева, Е. Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких Е. Б. Букреева Автореф. дис. д-ра мед. наук. Томск. 2004. 42 с.

10. Веремеенко, К. Н. Кининовая система К. Н. Веремеенко. К. Здоровья, 1977. 182 с.

11. Веремеенко, К. Н. Ингибиторы протеолитических ферментов в крови и их исследование в клинике К. Н. Веремеенко, А. И. Кизим Украинский биохимический журнал. 1984. Т.56, 5 5 13.

12. Веремеенко, К. Н. Протеолиз в норме и при патологии К.Н. Веремеенко, О. П. Голобородько, А. И. Кузин. К. Здоровья, 1988.-199 с.

13. Веремеенко, К. Н. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике К. Н. Веремеенко Врачебное дело. 1994. 1._ с 8-13.

14. Винник, Л. А. Эластаза крови при туберкулёзе и других заболеваниях лёгких Л. А. Винник, Л. М. Герович Проблемы туберкулеза. 1985. 12. 35-39.

15. Визир, А. Д. Кининовая система крови при дыхательной и легоч- но-сердечной недостаточности у больных хроническим бронхитом А. Д. Визир, В.И. Ткаченко Врачебное дело. 1981. 1 41—44.

16. Викторова, Т. В. Взаимодействие генетических и внешнесредов процессе развития хронической обструктивной бовых факторов лезни легких Т. В. Викторова Медицинская генетика. 2003. Т. 2, 2. С 77-80.

17. Вознесенский, Н. А. Антиоксидантные свойства и клиническая активности флуимуцила (N ацетилцистеина) при ХОБЛ Н. А. Вознесенский Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. 3 С 39-40.

18. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики ХОБЛ. Национальные институты здоровья США. Национальный ин19. Гомазков, О. А. Калликреин кининовая система крови и регуляция гемодинамики О. А. Гомазков Кардиология 1973. Т. 13, 7 С 130-135.

20. Гончарова, В. А. Кининовая система и ее роль в патологии легких В.А. Гончарова Преморбидные состояния при патологии органов дыхания. Сборник научных трудов. Ленинград, 1977. 36-42.

21. Дидковский, Н. А. Значение некоторых наследственных факторов в развитии хронического бронхита Н.А. Дидковский Тер. Архив. 1984. Т. 56. №.3. 5-9.

22. Есипова, И. К. Структурно-функциональные особенности крупных и м е л к и х б р о н х о в и р а з л и ч и я в о з н и к а ю щ и х в н и х в о с п а л и т е л ь н ы х р е а к ц и й И. К. Есипова, Ю. Г. Алексеевских Арх. патологии. 1994. 4. 69.

23. Жабин, Г. Макроглобулины плазмы крови: структура, биологическая активность, клиническое использование Г. Жабин, А. А. Терентьев, B.C. Горин. Н. Издатель, 1999. 252 с.

24. Жигуров, В. А. Метаболические эффекты глюкокортикоидов у больных ХОБЛ В. А Жигуров, Н. А. Кислицина, В Лапик Тер. Архив. 1995. Т. 64, 2. 114-115.

25. Зорин, Н. А. Семейство макроглобулинов Н. А. Зорин, Р. М. Зорина, В. Горин КЛД. 1993. 1. 52-56.

26. Иванов, И. И. Эстафетная модель перекисного окисления липи- дов биологический мембран И. И. Иванов Молекулярная биология. 1984. Т. 18, 12. 512- 520.

27. Ильина, В. А. Калликреин кининовая система при различных видах эндогенной интоксикации В. А. Ильина Автореф. дис. канд. мед. наук. Санкт Петербург, 1998.-23 с.

28. Камышников, В. Справочник по клинико-биохимической лабораторной диагностике В. Камышников. Минск «Беларусь», 2 0 0 0 Т 2 496 с.

29. Королюк, М.А. Метод определение активности каталазы Коро- люк М.А., Иванова Л.И., Майорова И.Г. и др. Лабораторное дело. 1 9 8 8 1 С 16-18.

30. Котова, Т. а г ингибитор протеаз: характеристика биохимических и биологических свойств и определение уровня при различных заболеваниях Т. Котова, В. Ю. Басис, О. И. Атовилен Тер. архив. 1 9 8 6 4 С 77-80.

31. Кубышкин, А. В. Значение свободно радикального окисления в развитии бронхолегочных заболеваний А.В. Кубышкин Сов. мед. 1989. 6 С 26-29.

32. Куницина, Ю. Л. Противовоспалительная терапия при ХОБЛ Ю. Л. Куницина, В. И. Шмелев//Пульмонология. 2003.— №2. 111-116.

33. Кузин, Ф.А. Диссертация. Методика написания. Правила оформления. Порядок защиты. М. Ось-89, 2000. 320 с.

34. Лакин, Г. Ф. Биометрия Г. Ф. Лакин. М. Высшая школа, 1980.-309 с.

35. Литвинова, И. В. Диагностика хронической обструктивной болезни легких в амбулаторных условиях И. В.Литвинова, И. Овчаренко Болезни органов дыхания. 2004. 1. 36-41.

36. Ларионов, Н. И. Ингибирование катепсина В и эластазы грану- лоцитов человека множественными формами соевого ингибитора типа Баумана-Бирк Н. И Ларионова, И. П. Гадышев Биохимия. 1993. Т. 58, 9. 1437-1444.

37. Маев, И. В. Эмфизема И. В. Маев, Г. А. Бусарова Лечащий врач.-2002. 10.-С. 12-18.

38. Маянский, А. Н. Апоптоз нейтрофилов А. Н. Маянский, Н. А. Маянский, М. И. Заславская Иммунология. 1999. 6. 11-20.

39. Маянский, Д. Н. Лекции по клинической патологии Д. Н. Маянский, И. Г. Урсов. Новосибирск, 1997. 249 с.

40. Меньшикова, Е. Б. Биохимия окислительного стресса (оксидан- ты и антиоксиданты) Е. Б. Меньшикова, Н. К. Зенков, М. Шергин. Новосибирск, 1994. 54 с.

41. Мусукова, Н.П. Функциональное состояние нейтрофилов у больных бронхиальной астмой при горноклиматическом лечении Н. П. Мусукова Автореф. дис. канд. мед. наук. Ставрополь, 1997. 23 с.

42. Нартикова, В. Ф. Унифицированный метод определения активности альфа-1 ПИ, альфа-2 макроглобулина в сыворотке крови человека В. Ф. Нартикова, Т. С Пасхина Вопросы мед. химии. 1989. Т. 25, 4. 494-499.

43. Новоженов, В. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких: некоторые аспекты патогенеза и особенности клинического течения В. Г. Новоженов, М. А. Белоногов, Ю. О. Теселкин и др. Тер. Архив. 1996. Т. 68, 3. 58-62.

44. Овчаренко, И. Современные проблемы диагностики хронической обструктивной болезни легких И. Овчаренко, И. В. Лещенко Русский медицинский журнал. 2003. Т. 11, 4 160-163.

45. Пасхина, Т. Кинины и кининовая система крови Т. Пасхина. М Медицина, 1987. 3 -15.

46. Пигаревский, Е. В. Методики применения лизосомально- катионного теста в лабораторной диагностике Е. В. Пигаревский, В. Н. Мезинг// Лабораторное дело.

47. Пигаревский, 1981. 10. 579 -584. Е. В. Секреторная активность палочкоядерного нейтрофила Е. В. Пигаревский Арх. патологии. 1982. 5. 3-12.

48. Полосухин, В. В. Патологическая анатомия воспалительных заболеваний лёгких В. В. Полосухин. Новосибирск Наука, 1997. 311 с.

49. Польнер, А. И. Местно протекающие иммунологические процессы при различных формах бронхиальной астмы и хроническом бронхите А. И. Польнер, И. И. Кузин Иммунология. 1987. 5 С 71-74.

50. Пузырев, В. П. Клинико-генетические аспекты недостаточности а 1-антитрипсина В. П. Пузырев, В. Я. Савюк Мед. генетика. 2002. 5 С 202-209.

51. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение прикладных программ Statistica Москва. Медиасфера, 2003.-305 с.

52. Синопальников, А. И. Обострение хронической обструктивной болезни легких. Современные подходы к лечению А. И. Синопальников, Э.

53. Маев Антибиотики и химиотерапия. 1999. N4. 3538.

54. Синопальников, А. И. Роль ингаляционных муколитический препаратов в комплексной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких А. И. Синопальников, И. Л. Клячкина Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. 3 23-27.

55. Соодаева, Г. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе ХОБЛ Г. Соодаева Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2000. 5. 27-31.

56. Соодаева, Г. Перспективы применения антиоксидантов в клинике внутренних болезней Соодаева Г., Лисицина А. В., Кубышева Н. И. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004. 1 55-56.

58. Суханова, Г. А. Биохимия клетки Г. А. Суханова, В. Ю. Сереб- ров Томск Чародей, 2000 184 с.

59. Сыромятникова, Н. В. Метаболическая активность легких Н. В. Сыромятникова, В. А. Гончарова, Г. В. Котенко Л. Медицина, 1987.-167 с.

60. Убайдуллаев, А. М. Роль ингибиторов протеолитических ферментов в развитии и возникновении хронических обструктивных заболеваний легких А. М. Убайдулаев, К. Казаков, И. В. Меверко Тер. Архив. 1997. Т. 69, 3. 5-9.

61. Феннели, К. Хронический бронхит К. Феннели, М. Стулбарг Пульмонология. 1996. 2. 6-13.

62. Шварц, Г. Я. Фармакологическая и регуляторная активности ки- ниновой и системы организма (обзор) Г. Я. Щварц Химикофармацевтический журнал. 1979. 2. 7-17.

63. Шепелев, А. П. Роль процессов свободнорадикального окисления в патогенезе инфекционных заболеваний А. П. Шепелев, И. В. Корниенко, А. В. Шестопалов Вопросы медицинской химии. 2000. 2 С 14-19.

64. Шмелев, Е. И. Хроническая обструктивнвная болезнь легких Е. И. Шмелев Consilium medicum. 2005. Т. 7, 4. 13-19.

65. Шмелёв, Е. И. Хронические обструктивные болезни легких и хроническая пневмония: терминологические и клинические аспекты Е. И. Шмелёв Русский медицинский журнал. 487-494.

66. Чучалин, А. Г. Федеральная программа. Хроническая обструк2000. 12. тивная болезнь легких А. Г. Чучалин, И. В. Лещенко, И. Овчаренко, Е. И. Шмелев. Москва, 2004. -65 с.

67. Чучалин, А. Г. Хроническая обструктивная болезнь легких А. Г. Чучалин М. Медицина, 2000. 356 с.

68. Чучалин, А. Г. Система оксиданты и антиоксидвнты и пути коррекции А. Г. Чучалин//Пульмунология. -2004. №4. С 111-115.

69. Яровая, Г. А. Калликреин кининовая система: новые факты и концепции (обзор) Г. А. Яровая Вопросы медицинской химии. 2001.-№ 1.-С. 20-30.

70. Agacdiken, A. The effects of antioxidants on exercise-induced lipid peroxidation in patients with COPD A. Agacdiken, I. Basyigit, M. Ozden et al. Respirology. 2004. Vol. 9, 1. P. 38-42.

71. Aarbiou, J. Role of defensins in inflammatory lung disease J. Aar- biou, K. F. Rabe, P. S. Hiemstra Ann Med. 2002. Vol. 34. P. 96101.

72. Altman, D. G. Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity D. G. Altman, J. M. Bland BMJ. 1994. Vol. 308. P. 1552

73. Ancliff, P. J. Neutrophil elastase mutations in congenital neutropenia P. J. Ancliff, R. E. Gale, D. С Linch Hematology. 2003. Vol. 8(3). P 165-171.

74. Anthonisen, N. K. Antibiotic therapy in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease N. K. Anthonisen Ann Intern Med. —1987. -Vol. 106.-P. 196-204.

75. Audrain, M. A. Analysis of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA): frequency and specificity in a sample of 191 homozygous (PiZZ) alphal-antitrypsin-deficient subjects M. A. Audrain, R. Sesboue, T. A. Baranger, J. Elliott, A. Testa Nephrol Dial Transplant. 2001. Vol. 16(1).-P. 39-44.

76. Bach, P. B. Management of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: A summary and appraisal of published evidence P. B. Bach, С Brown, S. E. Gelfand, D. С McCrory Ann Intern Med. 2001. -Vol. 134.-P. 600-620.

77. Balcaitis, S. Expression of proteinase-activated receptors in mouse microglial cells S. Balcaitis, Y. Xie, J. R. Weinstein, H. Andersen, U. K. Hanisch Neuroreport. 2003. Vol. 14(18) P. 2373-2377.

78. Bank, U. Evidence for a crucial role of neutrophil-derived serine proteases in the inactivation of interleukin-6 at sites of inflammation U. Bank, B. Kupper, D. Reinhold FEBS Lett. 1999. Vol. 461. P. 235-240.

79. Barnes, P. J. Chronic Obstructive Pulmonary Disease molecular and cellularmechanisms P. J. Barnes, S. D. Shapiro, R. A. Pauwels Eur. Respir. J. 2003. Vol. 22. P. 627- 688.

80. Barnes, P. J New treatments for chronic obstructive pulmonary disease P. J. Barnes Ann. 1st. Super Sanita. 2003. Vol. 39 (4). P. 573582.

81. Barnes, P. J. Neutropeptides in respiratory tract P. J. Barnes, J.N. 1991. Vol.

82. Baraniuk, M.G. Belvisi Am Rev Respir Dis. P. 1187-1198.

83. Barnes, P. J. Current and future therapies for airway mucus hypersecretion P. J. Barnes Novartis Found Symp. 2002. Vol. 248. P. 237-249.

84. Ball, P. Epidemiology and treatment of chronic bronchitis and its exacerbations P. Ball//Chest. 1995.- Vol.108.- P. 43-52.

85. Bazzoni, F. Phagocytosing neutrophils produce and release high amounts of the neutrophil-activating peptide 1 (interleukin 8) F. Bazzoni, M. A. Cassatella, F. Rossi, M. Ceska, B. Dewald, M. Baggiolini J Exp Med.- 1991.-Vol. 173.-P. 771-774.

86. Bech, К. M. Long-term repeatability of induced sputum cells and in- flammotary markers in stable, moderate severe COPD К. M. Bech, J. Beier, O. Kornmann Chest. 2003. -Vol. 123(3). P. 778-783.

87. Belda, J. Induced sputum cell counts in healthy adults Belda J., Leigh R., Parameswaran K., OByrne P. M. Am J Respir Crit Care Med. 2000.-Vol. 161.-P. 475-478.

88. Bernasconi, M. Respiratory compliance and resistance in mechanically ventilated patients with acute respiratory failure Ploysongsang Y., Gottfried S. B. Intensive Care Med. 1988. -Vol. 14. -P. 547-553.

89. Borg, G. Psychophysical bases of perceived exertion G. Borg Med. Sci. Sport. Exerc. 1982. -Vol. 14. P 436-447.

90. Brightling, E. Sputum eosinophilia and short-term response to prednisolone in chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial C. E. Brightling, W. Monteiro, R. Ward Lancet. 2000. -Vol. 356.-P. 1480-1485.

91. Brochard, L. Noninvasive ventilation for acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease L. Brochard, J. Mancebo, M. Wysocki //N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P 817-822.

92. Broseghini, C. Respiratory mechanics during the first day of mechanical ventilation in patients with pulmonary edema and chronic airway obstruction C. Broseghini, R. Brandolese, R. Poggi Am Rev Respir Dis. 1988.-Vol. 138.-P. 355-361.

93. Burge, S. COPD exacerbations: definitions and classifications S. Burge Eur Respir J. -2003.-Vol. 21.-P. 46-53.

94. Carretero, O. A. Vascular remodeling and the kallikrein-kinin system O. A. Carretero J. Clin. Invest. 2005. -Vol. 115. P. 588-591.

95. Chagas, J. R. Determinants of the unusual cleavage specificity of ly- syl-bradykinin- releasing kallikreins J. R. Chagas, F. C. Portaro, I. Y. Hirata Biochem J. 1995. Vol. 306. P. 63-69.

96. Chung, K. Cytokines in asthma K. Chung, P. Barnes Thorax. 1999. -Vol. 54.-P.825-857.

97. Cooley, J. The serpin MNEI inhibits elastase-like and chymotrypsinproteases through efficient reactions at two active sites J. like serine Cooley, T. K. Takayama, S. D. Shapiro Biochemistry. 2001. Vol. 40, 5 1 P. 1560-1570.

98. Connors, A. F. Outcomes following acute exacerbation of severe chronic obstructive lung disease/ A. F. Connors, J. R., Dawson N. V. Thomas Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 154. P. 959-967.

99. Cosio, M. G. Inflammation of the airways and lung parenchyma in COPD: role of T cells M. G. Cosio, J. Majo Chest. 2002. Vol. 121. -P.160-165.

100. Corradi, M. Comparison between exhaled and sputum oxidative P. stress biomarkers in chronic airway inflammation M. Corradi, Pignatti, P. Manini Eur. Respir. J. 2004. Vol. 24. P. 1011-1017.

101. Daga, M. K. Effects of exogenous vitamin E supplementation on the levels of oxidants and antioxidants in chronic obstructive pulmonary disease M. K. Daga, R. Chhabra, B. Sharma J. Biosci. 2003. Vol. 28, 1 P 7-11.

102. Davies, L. Oral corticosteroids in patients admitted to hospital with exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease: a prospective randomised controlled trial L. Davies, R. M. Angus, P. M. Calverley Lancet. 1999. -Vol. 354. P. 456-460. 101. Di Stefano, A. Severity of airflow limitation is associated with severity of airflow inflammation in smokers A. Di Stefano, A. Capelli, M. Lusuardi Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 158. P. 530-534.

103. Donnelly, L. E. Therapy for chronic obstructive pulmonary disease in the 21st century L. E. Donnelly, D. F. Rogers Drugs. 2 0 0 3 Vol. 63 (19).-P. 1973-1998.

104. Donaldson, G. C. Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease G. C. Donaldson, T. R. Seemungal, A. Bhowmik, J. A. Wedzicha Thorax2002. Vol. 57. P. 847-852.

105. Dransfield, I. Regulation of cell adhesion molecule expression and function associated with neutrophil apoptosis/

106. Dransfield, S. С Stocks, С Haslett Blood. 1995. Vol. 85. P. 3264-3273.

107. Enright, P.L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults P. L. Enright, D. L Sherill Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998.-Vol. 158.-P. 1384-1387.

108. Fagon, J. Y. Characterization of distal bronchial microflora during acute exacerbation of chronic bronchitis: use of protected specimen brush technique in 54 mechanically ventilated patients J. Y. Fagon, J. Chastre, J. L. Trouillet //AmRevRespDis. 1990. Vol. 142. P. 1004-1008.

109. Fedorova, T. A. Potencial of inflammaition therapy in patients with COPD T. A. Fedorova Clin. Med. 2005. Vol. 83.-P. 24 -29.

110. Fehrenbach, H. Animal models of chronic obstructive pulmonary disease: some critical remarks H. Fehrenbach Pathobiology. 2003. Vol. 70(5).-P. 277-283.

111. Finkelstein, R. Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers R. Finkelstein, R. S. Fraser, H. Ghezzo, M. G. Cosio Am J Respir Crit Care Med. 1995.-Vol. 152.-P. 1666-1672.

112. Franchini, M. The role of neutrophil chemotactic cytokines in the pathogenesis of equine chronic obstructive pulmonary disease/ M. Franchini, U. Gilli, M. K. Akens Vet Immunol Immunopathol. 1998. Vol. 66. P. 53-65.

113. Frigas, E. The eosinophil and the pathophysiology of asthma E. Frigas, G. Gleich J Allergy Clin Immonol. 1986. Vol. 77. P. 527-537.

114. Gleich, G. The eosinophil and bronchial asthma: Current understanding G. Gleich J Allergy Clin Immunol. 1990. Vol. 85. P. 422-436.

115. Hagedorn, S. D. Acute exacerbations of COPD. How to evaluate severity and to treat the underlying cause S. D. Hagedorn Postgrad. Med. 1992.- Vol. 9 1 P 105-112.

116. Hargreave, F. Indused sputum, eosinofilic bronchitis and chronic pulmonary disease F. Hargreave, R. Leigh Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1999.-Vol. 160.-P. 553-557.

117. Hashimoto, S. Upregulation of two death pathways of perforin granzyme and FasL/Fas in septic acute respiratory distress syndrome S. Hashimoto, A. Kobayashi, K. Kooguchi, Y. Kitamura, H. Onodera, H. Nakajima// Am J Respir Crit Care Med. 2000. Vol. 161. P. 237-243.

118. Hellermann, G. R. Mechanism of cigarette smoke condensate-induced acute inflammatory response in human bronchial epithelial cells G. R. Flellermann, S. B. Nagy, X. Kong, R. F. Lockey, S. S. Mohapatra Respir Res. 2002.-Vol. 3 P 22.

119. Hill, A. T. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis/ A. T. Hill, E. J. Campbell Am J Med. 2000. Vol. 109. P. 288-295.

120. Holz, O. Update of sputum methodology O. Holz, H. Magnussen Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. P. 355-359.

121. Holz, O. Changs in sputum composition during sputum induction in heathly fnd asthmatic subjects O. Holz, R. Jorres, H. Magnussen//Clin. Exp. Allergy. 1998. Vol. 28. P. 284- 292.

122. Huffman, M. D. Functional importance of connective tissue repair during the development of experimental abdominal aortic aneurysms M. D. Huffman, J. A Curci, G. Moore Surgery. 2000. Vol. 128. P. 429-438.

123. Kang, K. Molecular charactereristies of the inhibition of human neutrophil elestase by nonsteroidal antiinflammatory drugs K. Kang, S. J. Bae, W. M. Kim Exp. Mol. Med. 2000. Vol. 32 (3). P. 146-154.

124. Kaplow, L. A hystochemical procedure for localazing and evaluating leukocyte alcaline phosphatase activity in smears of blood and marrow L. A Kaplow// Blood.-1955.- Vol. 10(10).- P. 1023-1029.

125. Kawabata, K. The role of neutrophil elastase in acute lung injury K. Kawabata, T. Hagio, S. Matsuoka Eur J Pharmacol. 2002. Vol. 6 l P 1-10.

126. Kim, S. Role of neutrophils in mucus hypersecretion in COPD and implications for therapy S. Kim, J. A. Nadel Treat Respir Med. 2004.- Vol. 3 3 P.147-159.

127. Keatings, V. M. Granulocyte activation markers in induced sputum: comparison between chronic obstructive pulmonary disease, asthma and normal subjects V. M. Keatings, P. J. Barnes Am J Respir Crit Care M e d 1997.- Vol.55.- P.449-453.

128. Keatihgs, V. M. Differtns in interleukin-8 and tumor factor-alpha in induced sputum from patients with chronic obstructive pulmonaiy disease or asthma V. M. Keatihgs, P. D. Collins Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 153. P. 530-534.

129. Kotecha, S. The role of neutrophil apoptosis in the resolution of acute lung injury in newborn infants S. Kotecha, R. J. Mildner, L. R. Prince, J. R. Vyas, A. E. Currie, R. A. Lawson Thorax. 2003. Vol. 5 8 P 961-967.

130. Jayaram, L. Indused sputum cell count: their usefulns in clinical practice L. Jayaram, K. Parameswaran Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. P.150-158.

131. Laitinen, A. Modulation of bronchial inflammaton: corticosteroids and other agents A. Laitinen, L. Laitinen Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1994.-Vol. 150.-P. 87-90.

132. Lensmar, C. Leucocyte counts and macrophage in indused sputum and bronchoalveolar lavage fluid from normal subjects C. Lensmar, G. Elmberger, P. Sandgren Eur. Respir. J. 1998. -Vol. 12. P 595-600.

133. Lim, S. Balance of matrix metalloprotease-9 and tissue inhibitor of metalloprotease-1 from alveolar macrophages in cigarette smokers, regulation by interleukin-10 S. Lim, N. Roche, B. G. Oliver, W. Mattos P. J. Barnes, К. Fan //Am J Respir Crit Care Med. 2000.- Vol. 162.- P. 1355-1360.

135. Maestrelli, P. Comparison of leukocyte counts in sputum, bronchial biopsies, and bronchoalveolar lavage P. Maestrelli, M. Saetta, A. D. Stefano//AmJRespirCritCareMed.-1995.-Vol. 152.- P. 1926-1931.

136. Magnussen, H. Noninvasive methods of inflammation in clinical menedgment of asthma H. Magnussen Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16 P. 1175-1179.

137. Matute- Bello, G. Neutrophil Apoptosis in the Acute Respiratory Distress Syndrome G. Matute- Bello, W.Conrad Am. J. Respir. Crit. Care Med. Vol. 156.-1997.-P. 1969-1977.

138. Michael, I. P. Biochemical and Enzymatic Characterization of Human Kallikrein 5 (hK5), a Novel Serine Protease Potentially Involved in Cancer Progression I. P. Michael, G. Sotiropoulou, G. Pampalakis J. Biol. Chem. 2005. Vol. 280. P. 14628-14635.

139. Miller, H. R. Tissue-specific expression of mast cell granule serine proteinases and their role in inflammation in the lung and gut H. R. Miller, A. D. Pemberton Immunology. 2002. Vol. 105(4) P.375390.

140. Mio, T. Cigarette smoke induces interleukin-8 release from human bronchial epithelial cells T. Mio, D. J. Romberger, A. B. Thompson, R. A. Robbins, A. Heires, S. I. Rennard Am J Respir Crit Care Med. 1997. V o l 155.- P.1770-1776.

141. Miravitlles, M. Factors associated with increased risk of exacerbation and hospital admission in a cohort of ambulatory COPD patients: a multiple logistic regression analysis M. Miravitlles, T. Guerro, T. Mayordomo Respiration. 2000. Vol. 67. P. 495-501.

142. Miravittles, M. Relatioship between bacterial flora in sputum and functional impairment in patients with acute exacerbations COPD M.

143. Miravitlles, M. Exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease when are bacteria important? M. Miravitlles Eur Respir J. 2002. V o l 2 0 P. 9-19.

144. Moodiey, Y. Neutrophils in indused sputum arise from central airways Y. Moodiey, V. Krishnan, U. Lallo Eur. Respir. J. 2000. -Vol. 15. P.36-40.

145. Monso, E. Risk factors for lower airway bacterial colonization in chronic bronchitis E. Monso, A. Rossel, G. Bonet Eur Respir J. 1999.-Vol. 1 3 P 338-342.

146. Monso, E. Bacterial infection in chronic obstructive pulmonary disease. Astudy of stable and exacerbated outpatients using the protected specimen brush E. Monso, J. Ruiz, A. Rosell Am J Respir Crit Care Med.- 1995.-Vol. 152. P 1316-1322.

147. Nahm, D. H. Elevation of specific immunoglobulin A antibodies to both allergen and bacterial antigen in induced sputum from asthmatics D. H. Nahm, H. Y. Kim, H. S. Park Eur. Respir. J. 1998. Vol. 12. P. 540-545.

149. Petropoulou, P. Measurement of both native and inactivated forms of alphal proteinase inhibitor in human inflammatory extracellular fluids P. Petropoulou, Z. Zhang, M. A. Curtis, N. W. Johnson J Clin. Periodontol. 2 0 0 3 Vol. 30(9).- P. 795-801.

150. Peleman, R. The cellular composition of indused sputum R. Pelentan, P. Ritilia Eur. Respir. J. 1999. V o l 13 P. 839-843.

151. Pochet, L. Coumarinic derivatives as mechanism based inhibitors of ot-chymotrypsin and human leukocyte eiastase L. Pochet, B. Pirotte, C. Doucet, G. Dive Bioorg. Med. Chem. 1489-1501.

152. Polanska, B. Neutrophil eiastase and interleukin-8 as inflammatory mediators in mechanically ventilated children B. Polanska, D. Sidor, I. Leszczyk- Kapusta Med. Sci. Monit. 2004. Vol. 10 (8). P. 463468.

153. Prieto, A. Defective natural killer and phagocytic activities in chronic obstructive pulmonary disease are restored by glycophosphopeptical (inmunoferon) A. Prieto, E. Reyes, E. D. Bernstein Am J Respir Crit Care Med.- 2 0 0 1 Vol. 163.-P. 1578-1583.

154. Prescott, G. Epitelial mucin stores are increased in the large airways of smokers with airways obstruction G. Prescott, M. D. Woodruff, E. Ronald, M. A. Ferrando Chest. 2006. Vol. 130. P. 1102- 1108.

155. Purkayastha, P. Alphal-antitrypsin polymerization: a fluorescence correlation spectroscopic study P. Purkayastha, J. W. Klemke, S. Lavender, R .Oyola, B.S. Cooperman, F. Gai Biochemistry. 2005. Vol. 44 (7). P. 2642-2649. 2000. Vol. 8 (6). P.

156. Rebuck, J. W. A method of studying leukocytic functions in vivo J. W. Rebuck, J. H. Crowley//Ann. N.Y. Acad. Sci. 1955. Vol. 59. P 757.

157. Rehabilitation Decreases Exercise-induced Oxidative Stress in Chronic Obstructive Pulmonary Disease E. M. Mercken G. J. Hageman A. M. Schols Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2005. Vol. 172. 994-1001.

158. Repine, J. E. Oxidative Stress in chronic obstructive pulmonary disease J. E. Repine, A. Bast, I. Lankhrsto Am J. Respir. Crit. Care. Med. 1997.-Vol. 1 5 6 P 341-357.

159. Retamales, I. Amplification of inflammation in emphysema and its association with latent adenoviral infection /

160. Retamales, W. M. Elliott, B. Meshi Am J Respir Crit Care Med. 2001. Vol. 164. P. 469-473.

161. Reid, P. T. Human neutrophil elastase regulates the expression and secretion of elafin elastase specific inhibitor) in type II alveolar epithelial cells P. T. Reid, M. E. Marsden, G. A. Cunningham et. al. FEBS Lett. 1999. Vol. 457(1). P. 33 37.

163. Rubin, A. S. FEV1 is not sufficient for assessing bronchodilator reversibility in chronic obstructive pulmonary disease A. S. Rubin, F. M. Tavares, L. С Correa da Silva Eur Respir J. 2004. Vol. 24. P. 121.

164. Russell, R. E. Alveolar macrophage-mediated elastolysis: roles of matrix metalloproteinases, cysteine, and serine proteases R. E. Russell, A. Thorley, S. V. Culpitt Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2002. Vol. 2 8 3 P 867-873.

165. Russell, R. E. Release and activity of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 by alveolar macrophages from paP.

166. Saetta, M. Airway inflammation in CORD M. Saetta Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160(5). P 17-20.

167. Saetta, M. CD8+ve cells in the lungs of smokers with chronic obstructive pulmonary disease M. Saetta, S. Baraldo, L.Corbino Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. P. 711-717.

168. Saetta, M. Increased expression of the chemokine receptor CXCR3 and its ligand CXCL10 in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease M. Saetta, M. Mariani, P. Panina-Bordignon Am J Respir Crit Care Med. 2002. Vol. 165. P. 1404-1409.

169. Sallenave, J. M. The role of secretory leukocyte proteinase inhibitor and elafm (elastase-specific inhibitor/skin-derived antileukoprotease) as alarm antiproteinases in inflammatory lung disease J. M. Sallenave Respir Res. 2000. Vol. 1(2). P. 87-92.

170. Seemungal, T. Effect of exacerbation on quality of life inpatients with chronic obstructive pulmonary disease T. Seemungal, G. C. Donaldson, E. A. Paul Am J Respir Crit Care Med. 1998. Vol. 151. P 1418-1422.

171. Seemungal, T. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease T. Seemungal, R. Harper-Owen, A. Bhowmik Am J Respir Crit Care Med.- 2001.-Vol. 164.-P. 1618-1623.

172. Seneff, M. G. Hospital and 1-Year Survival of Patients Admitted to Intensive Care Units With Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease M. G. Seneff, D. P. Wagner, R. P. Wagner JAMA. 1995.- Vol. 2 7 4 P 1852-1857.

173. Shapiro, S. D. Proteinases in chronic obstructive pulmonary disease S. D. Shapiro Biochem Soc/ Trans. 2002. Vol. 30 (2). P. 98-102.

174. Shapiro, S. D. Evolving concepts in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease S. D. Shapiro Clin Chest Med. 2000. Vol. 21(4).-P. 621-632.

175. Schanstra, J. P. In vivo bradykinin B2 receptor activation reduces renal fibrosis J. P. Schanstra, E. Neau, P. Drogoz J. Clin. Invest. Vol. 110.-P. 371-379.

176. Shcherbakova, I. The possible role of plasma kallikrein kinin system and leukocyte elastase in pathogenesis of schizophrenia I." Shcherbakova, E. Neshkova, V. Dotsenko Immunopharmacology. 1999. Vol. 43(2-3). P. 273-279.

177. Schwaiblmair, M. Alfa-1 antitrypsin. Hope on the horizon for emphysema sufferers? M. Schwaiblmair, С Vogelmeire Drugs Aging. 1998 Vol. 12 (6). P. 429-440.

178. Siafakas, N. M. Optimal assessment and management of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). The European Respiratory Society Task Force Siafakas N. M., P. Vermeire, N. B. Pride Eur Respir J. 1995.-Vol. 8 P. 1398-1402.

179. Sibile, Y. Polymorphonuclear neutrophils Y. Sibile, F. Marchandise //Eur. Respir. J. 1993. Vol. 6. P 1529-1543.

180. Simon, H. U. Neutrophil apoptosis pathways and their modifications in inflammation H. U. Simon Immunol. Rev. 2003. Vol. 193. P. 101-110.

181. Shapiro, S. D. The macrophage in chronic obstructive pulmonary disease S. D. Shapiro Am J Respir Crit Care Med. 1999. Vol. 160. -P. 29-32.

182. Sommerhoff, P. Neutrophil elastase and cathepsin G stimulate secretion from cultured bovine airway gland serous cells C. P. Sommerhoff, J. A. Nadel, В. Basbaum, G. H. Caughey J Clin Invest 1990. 8 5 P 682-689. Vol.

183. Stewart, L. V. Regulation of trespin expression by modulators of cell growth, differentiation, and apoptosis in prostatic epithelial cells L. V. Stewart, K. Song, A. Y. Hsing, D. Danielpour Exp. Cell Res. 2003. Vol. 284(2).-P. 303-315.

184. Sputum eosinophilia predicts benefit from prednisone in smokers with chronic obstructive bronchitis E. Pizzichini, M. M. Pizzichini, P. Gibson AmJ RespirCrit Care Med.-1998.-Vol. 158.-P. 1511-1517.

185. Takahasi, H. Neutrophil elastase may play a key role in developing symptomatic disseminated intravascular coagulation and multiple organ failure in patients with head injury H. Takahasi, T. Urano, N. Nagai Y. Takada, A. Takada J Trauma. 2000. Vol. 49 (1). P. 86-91.

186. Tanino, M. Increased levels of interleukin-8 in BAL fluid from smokers susceptible to pulmonary emphysema M. Tanino, T. Betsuyaku, K. Takeyabu Thorax. 2002. Vol. 57. P. 405-411.

187. Tomita, K. Increased p21CIPl/ WAF1 and В cell lymphoma leukemia-xL expression and reduced apoptosis in alveolar macrophages from smokers K. Tomita, G. Caramon,- S. Lim Am J Respir Crit Care Med. 2002.- Vol. 166.- P.731.

188. Tschope, C. Transgenic activation of the kallikrein-kinin system inhibits intramyocardial inflammation, endothelial dysfunction, and oxidative stress in experimental diabetic cardiomyopathy C. Tschope, T. Walther, F. Escher//Faseb.J.-2005. Vol.10.- P. 1096-1098.

189. Traves, S. L. Elevated levels of the chemokines GRO-a and MCP-1 in sputum samples from COPD patients S. L. Traves, S. Culpitt, R. E. Russell, P. J. Barnes, L. E. Donnelly. Thorax. 2002. Vol. 5. P. 590-595.

190. Vandivier, R. W. Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleavage impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis R. W. Vandivier, V. A. Fadok, P. R. Hoffmann J Clin Invest. 2002.- Vol. 109.-P. 661-670.

191. Vereen, L. Antobody cjating and quantitative cultures of bacteria in sputum and bronchial brush spesimens from patients with stable chronic bronchitis L. Vereen, L. M. Smart, R. B. Georg Chest. 90.- P. 534-536.

192. Vonnahme, K. A. Porcine Endometrial Expression of Kininogen, 1986. Vol. Factor XII, and Plasma Kallikrein in Cyclic and Pregnant Gilts K.A. Vonnahme, S.C. Fernando, J.W. Ross Biol. Reprod. 2004. Vol. 70. 132.

193. Wahl, M. Vasomotor and permeability effects of bradykinin in the cerebral microcirculation M. Wahl, E.T. Whalley, A. Unterberg et al. Immunopharmacology. 1996. Vol. 33 (1). P. 257-263.

194. Walter, R. Environmental and genetic risk factors and geneenvironment interactions in the pathogenesis of chronic obstructive lung disease R. Walter, D. J. Gottlieb, G. OConnor Environ Health Perspect. 2000. Vol. 108 (4). P. 733-742.

195. Weiss, S. M. Outcome from respiratory failure S. M. Weiss, L. D. Hudson//Crit.Care Clin. 1994.- Vol. 1 0 P. 197-215.

196. Wenker, M. Long-term treatement of alfa-1 antitrypsin deficiency related pulmonary emphysema with human alfa-1 antitrypsin M. Wenker, N. Banik, R. Buhl Eur. Respir. J. 1998. Vol. 11(2). P. 428-433.

197. Williams, T. J. Neutrophils in COPD T. J. Williams, P. J. Jose Novartis Found Simp. 2 0 0 1 Vol.234.- P.136-141.

198. Wildemman, H. P. Lung disease due to alfa-1 antitrypsin deficiency. H. P. Wildemman, J. K. Stoller Curr. Opin. Pulm. Med. 1996. Vol. 2(2).-P. 155-160.

199. Witko-Sarsat, V. Proteinase 3, a potent secretagogue in airways, is present in cystic fibrosis sputum V. Witko-Sarsat, L. HalbwachsP.

200. Whyte, M.K., Impairment of function in aging neutrophils is assosiated with apoptosis M. K. Whyte, L. C. Meager, J. Mdermot, С Haslett J. Immunology. 1993. Vol. 150. P. 5124-5134.

201. Wong, E. T. Changes in chromatin organization at the neutrophil elastase locus associated with myeloid cell differentiation E. T. Wong, D. E. Jenne, M. Zimmer, S. D. Porter, C. B. Gilks Blood. 1999. (11). P.3730-3736.

202. Zalacain, R. Predisposing factors to bacterial colonization in chronic obstructive pulmonary disease R. Zalacain, V. Sobradillo, J. Amilibia Eur Respir J. 1999. Vol. 13. P. 343-348. Vol. 94

203. Zielinski, J. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure J. Zielinski, W. MacNee, J. Wedzicha Chest Dis. 1997. Vol. 52. P. 43-47.

204. Zeidler, C. Congenital neutropenias C. Zeidler, B. Schwinzer, K. Welte Rev Clin Exp Hematol. 2003. Vol. 7(1). P.72-77.