Цитотоксические реакции лимфоцитов крови у детей при инфекционном мононуклеозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Слепичева, Нелли Рафаиловна

• Слепичева, Нелли Рафаиловна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Слепичева, Нелли Рафаиловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология, патогенез, клиника и гематологические проявления инфекционного мононуклеоза.

1.2. Морфо-функциональные и метаболические изменения мононуклеарных клеток периферической крови при инфекционном мононуклеозе.

1.3. Фенотипическая характеристика лимфоцитов при инфекционном мононуклеозе. Роль отдельных субпопуляций лимфоцитов в противовирусном иммунитете при инфекционном мононуклеозе.

1.4. Роль цитокинов и особенности цитокинового статуса при инфекционном мононуклеозе.

1.4.1. Интерферон (ШЧГ) у.

1.4.2. Фактор некроза опухоли.

1.4.3. Трансформирующий фактор роста (ТХ]гР|3).

1.5. Апоптоз цитотоксических лимфоцитов периферической крови. Роль цитотоксических лимфоцитов периферической крови в индукции и реализации апоптоза.

1.6. Антителозависимая клеточная цитотоксичность при инфекционном мононуклеозе.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитотоксические реакции лимфоцитов крови у детей при инфекционном мононуклеозе»

Актуальность исследования. По мнению экспертов Всемирной организации здравоохранения, XXI век станет веком оппортунистических инфекций. Ежегодно в России регистрируется около 30-40 млн. инфекционных больных, до 80% населения Земли инфицировано вирусами семейства герпеса. Детский организм имеет большую восприимчивость к инфекционным факторам, поэтому смертность от инфекционных болезней у детей составляет около 63%. К одной из наиболее актуальных детских инфекций относится инфекционный мононуклеоз. Этиологическим фактором инфекционного мононуклеоза в подавляющем большинстве случаев является вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). Реже мононуклеоз вызывают другие вирусы (вирусы простого герпеса, цитомегалии, кори, краснухи) и Toxoplasma gondii [Помогаева А.П. и соавт., 2003; Иванова В.В., 2005; Потарская Е.В. и соавт., 2006; Краснов В.В., 2007].

ВЭБ обладает тропностью к эпителиальным клеткам носоглотки и к иммунокомпетентным клеткам крови - лимфоцитам, моноцитам/макрофагам, нейтрофилам. В-лимфоциты после внедрения вируса в геном трансформируются в ВЭБ-презентирующие клетки и приобретают способность к неограниченной пролиферации, в результате чего вирус может длительно персистировать в организме, приводя тем самым к структурно-функциональной дезорганизации и истощению иммунной системы [Харламова Ф.С. и соавт., 2006; Mendes Т. et al., 2008].

Эффективный иммунный ответ на внедрение ВЭБ включает гуморальный и клеточный компоненты. Формируются нейтрализующие ВЭБ антитела (IgM и IgG) к капсидному, раннему, мембранному, нуклеарному антигенам. Элиминация вируса и инфицированных клеток осуществляется за счет естественных клеток-киллеров, CD8+ и CD4+ Т-лимфоцитов. Т-клетки вырабатывают цитотоксические медиаторы и вызывают Fas/Fas-L-опосредованный апоптоз зараженных В-лимфоцитов. Однако ВЭБ может противодействовать иммунитету макроорганизма, создавая «дружественное» микроокружение, и выживать в организме хозяина в течение всей его жизни. Вирус вызывает усиление экспрессии Fas (CD95) на CD4+ и CD8+ лимфоцитах и Fas-L на B-лимфоцитах, что ведет к гибели Т-клеток, в основном Т-клеток памяти. Данный процесс может лежать в основе клеточно-опосредованной транзиторной иммуносупрессии [Рыжов C.B., Новиков В.В., 2002; Жукова О.Б. и соавт., 2002, 2006; Андреева A.A., 2006; Scherrenburg J. et al., 2008; Ito Y., 2009].

В связи с этим, изучение роли лимфоцитов-киллеров при инфекционном мононуклеозе представляется важным как для понимания иммунопатогенеза заболевания, так и для создания средств специфической профилактики вызываемой вирусом дизрегуляции системы специализированных клеток-киллеров и хронизации инфекционного процесса.

Цель исследования: выявить особенности и патогенетические факторы функционального дисбаланса цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток крови у детей при инфекционном мононуклеозе.

Задачи исследования:

1. Оценить экспрессию CD4, CD8, CD16, CD119, CD120a лимфоцитами периферической крови и продукцию интерферона (IFN) у, фактора некроза опухоли (TNF) а, трансформирующего фактора роста (TGF) ß in vitro у детей 1-6 и 7-14 лет, больных инфекционным мононукггеозом Эпштейна-Барр-вирусной и другой этиологии, в период разгара и фазу ранней реконвалесценции.

2. Охарактеризовать апоптоз-индуцируюгцую и цитолитическую активность Т-лимфоцитов и NK-клеток (натуральных киллеров) периферической крови у детей в возрасте 1-6 и 7-14 лет при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом Эпштейна-Барр и другими возбудителями, в период клинико-гематологической манифестации и на этапе выздоровления.

3. Установить общие закономерности, особенности и патогенетические факторы нарушений лимфоцит-опосредованной цитотоксичности у детей, больных инфекционным мононуклеозом, в зависимости от возрастных особенностей организма, этиологии и фазы заболевания.

Научная новизна. Оценены реакции цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток периферической крови у детей при инфекционном мононуклеозе Эпштейна-Барр-вирусной и другой этиологии в динамике заболевания. Получены данные о том, что у детей 1-6 и 7-14 лет, больных инфекционным мононуклеозом, наряду с повышением абсолютного содержания CD4+, CD8+ и CD16+ лимфоцитов в крови в фазу клинико-гематологической манифестации (с тенденцией к его нормализации в фазу реконвалесценции), отмечается усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности и повышенное содержание в крови лимфоцитов, экспрессирующих CD95, CD95L, TNF-RI и annexin V. Данные изменения свидетельствует об активации цитолитических свойств CD 16+-киллеров и апоптогенной (Fas- и TNF-RI-зависимой) функции Т- и NK-клеток. При этом дефицит сывороточной концентрации гранзима В и стимулированной продукции IFNy и TNFa in vitro на фоне компенсаторной гиперэкспрессии рецепторов цитокинов CD 119, CD 120a характеризуют снижение функционального резерва цитотоксических (по данным корреляционного анализа, преимущественно CD8+) лимфоцитов, что в условиях гиперпродукции TGFp может быть определено как проявление иммуносупрессорного эффекта. Обосновано, что дисбаланс реакций лимфоцит-опосредованной цитотоксичности при инфекционном мононуклеозе у детей сопряжен с этиологией и фазой заболевания и является более выраженным у детей в возрасте 1-6 лет. При этом изменения субпопуляционного состава лимфоцитов с цитотоксической активностью наиболее значимы при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом Эпштейна-Барр, а уровень апоптогенного действия Т- и NK-клеток - при инфекционном мононуклеозе другой этиологии.

Практическое и теоретическое значение работы. Новые знания о механизмах дисфункции цитотоксических лимфоцитов и естественных клеток-киллеров у детей 1-6 и 7-14 лет при инфекционном мононуклеозе

Эпштейна-Барр-вирусной и другой этиологии в острый период и фазу ранней реконвалесценции могут быть использованы для разработки дифференциальных патогенетических подходов к иммунокорригирующей терапии, для профилактики индуцированных вирусом нарушений цитоповреждающего действия специализированных «клеток-убийц» и хронизации инфекционного процесса.

Положения, выносимые на защиту:

1. Развитие инфекционного мононуклеоза у детей сопровождается увеличением числа CD4+, CD8+, CD 16+лимфоцитов в крови, активацией их апоптогенной и антителозависимой цитолитической функций в сочетании с истощением резерва продукции цитотоксических медиаторов. Структурно-функциональный дисбаланс клеток сохраняется в фазу ранней реконвалесценции, а его выраженность зависит от этиологии заболевания и возрастных особенностей организма.

2. Наиболее существенные изменения субпопуляционного состава лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+) формируются у детей 1-6 лет при инфекционном мононуклеозе, вызванном вирусом Эпштейна-Барр. При этом уровень экспрессии лимфоцитами CD95, CD95L и TNF-RI, характеризующий наряду с увеличением количества annexin V4" клеток способность цитотоксических Т- и NK-лимфоцитов к индукции апоптоза, выше при инфекционном мононуклеозе другой этиологии.

3. Супрессия Т- и NK-клеточной цитотоксичности в условиях гиперсекреции TGFp при инфекционном мононуклеозе у детей проявляется дефицитом гранзима В в сыворотке крови и стимулированной продукции IFNy, TNFa in vitro на фоне компенсаторной активации экспрессии CD 119-, CD 120a-рецепторов цитокинов.

Реализация и апробация работы. Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на 66-й, 67-й научных студенческих конференциях им. Н.И. Пирогова (Томск, 2007, 2008), VIII Конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2008), VIII международной российско-германской конференции «Инновации в медицине. Социально значимые инфекционные заболевания» (Новосибирск, 2009), Российской научно-практической конференции «Актуальные проблемы инфекционной патологии», посвященной 85-летию кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2009) и научно-образовательных семинарах при Центре компетенции по проблеме инфекционных болезней им. И.И. Мечникова и Р. Коха ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава (Томск, 2008, 2009). Основные положения и выводы диссертации используются в учебном процессе в ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава на кафедре патофизиологии в разделах «Патофизиология клетки», «Патофизиология иммунитета», «Патофизиология системы крови» и на кафедре детских инфекционных болезней в лекционных и практических курсах по теме инфекционного мононуклеоза.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, 3 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4-х глав, выводов, списка литературы. Работа иллюстрирована 1 рисунком и 7 таблицами. Библиографический указатель включает 188 источников, из них 115 отечественных и 73 зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Слепичева, Нелли Рафаиловна

ВЫВОДЫ

1. Клинико-гематологическая манифестация инфекционного мононуклеоза у детей 1-6 и 7-14 лет характеризуется повышением абсолютного содержания CD4+, CD8+ и CD16+ лимфоцитов в крови с тенденцией к его нормализации в фазу реконвалесценции. При этом увеличение относительного числа CD16+ клеток в крови у детей обеих возрастных групп сопровождает течение инфекционного мононуклеоза, вызванного вирусом Эпштейна-Барр, в то время как повышение процентного содержания CD4+, CD8+ лимфоцитов обнаруживается только у детей 1-6 лет вне связи с этиологией заболевания.

2. Об активации цитолитических свойств CD 16+-киллеров и апоптогенной функций Т- и NK-клеток в острый период инфекционного мононуклеоза у детей свидетельствуют усиление антителозависимой клеточной цитотоксичности и повышенное содержание в крови лимфоцитов, экспрессирующих annexin V, TNF-RI (в условиях базальной гиперпродукции TNFa у детей 7-14 лет) и маркеры Fas-зависимого апоптоза (CD 95L+, CD95L).

3. Снижение реактивности цитотоксических Т-лимфоцитов и NK-клеток в условиях гиперсекреции TGF0 при инфекционном мононуклеозе у детей проявляется дефицитом гранзима В в сыворотке крови (у детей 1-6 лет), стимулированной продукции in vitro IFNy (у детей обеих возрастных групп в сочетании с низкой базальной секрецией цитокина у детей 1-6 лет) и TNFa (у детей 1-6 лет) на фоне компенсаторного повышения экспрессии на клетках цитокиновых рецепторов CD119, CD120a.

4. Дисбаланс реакций лимфоцит-опосредованной цитотоксичности при инфекционном мононуклеозе у детей сопряжен с этиологией и фазой заболевания, возрастными особенностями организма. Он наиболее выражен в острый период, чем в фазу реконвалесценции, а также у детей 1-6 лет, чем у детей 7-14 лет. При этом изменения субпопуляционного состава лимфоцитов (CD4+, CD8+, CD16+) наиболее существенны при Эпштейна-Барр-вирусном мононуклеозе, а уровень экспрессии лимфоцитарными клетками апоптозного (CD95) и цитокиновых (CD 119, CD 120a) рецепторов выше при инфекционном мононуклеозе другой этиологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Инфекционный мононуклеоз относится к числу наиболее распространенных инфекционных заболеваний человека, что определяет актуальность изучения его клинических особенностей и патогенеза. Инфекционный мононуклеоз (ИМ) - антропонозная инфекция, возбудителем которой в большинстве случаев заболевания является вирус герпеса 4-го типа - вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ). В настоящее время во всем мире отмечается увеличение количества больных ИМ.

ВЭБ обладает широким спектром уникальных биологических свойств -способностью к долговременной (нередко пожизненной) персистенции, супрессии иммунного ответа, трансформации и угнетению апоптоза клеток-мишеней, что является частью стратегии возбудителя, определяющей его длительное, незаметное присутствие в организме и способность к активной вирусной репродукции даже в условиях полноценно функционирующей системы иммунитета.

Ведущая роль в иммунопатогенезе персистентных вирусных инфекций в целом и ИМ в частности принадлежит лимфоцитам. При этом центральная роль в элиминации вируса и инфицированных клеток при ИМ отводится Т-клеточному ответу, в том числе цитотоксическим и естественным клеткам-киллерам, основными формами цитотоксичности которых являются секреция цитокинов, перфорингранзимовый механизм и опосредованный антителами киллинг. Кроме того, показана способность цитотоксических CD4+ и CD8+ Т-лимфоцитов к индукции апоптоза.

Таким образом, очевидно, что изучение роли цитотоксических лимфоцитов в патогенезе ИМ имеет большую значимость не только с фундаментальной точки зрения, но и с практической, поскольку полученные знания могут быть использованы для создания эффективных методов иммунокоррегирующей терапии, а также для предупреждения индуцированных вирусом нарушений цитоповреждающего действия специализированных «клеток-убийц» и дальнейшей хронизации инфекционного процесса.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика групп обследованных

Обследовано 59 детей в возрасте от 1 года до 14 лет, больных инфекционным мононуклеозом (ИМ) средней степени тяжести, в период развернутой клинико-гематологической картины заболевания и в период ранней реконвалесценции (в среднем через 7 дней от начала болезни). Все дети, больные ИМ, находились на лечении в инфекционном отделении больницы им. Г.Е. Сибирцева г. Томска. Возрастно-половая характеристика детей, больных ИМ, представлена в табл. 1. Диагноз заболевания устанавливался по характерной клинико-гематологической картине и лабораторным данным. Возбудителя ИМ идентифицировали выявлением в сыворотке крови больных ДНК вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) методом ПЦР и антител к антигенам ВЭБ. Определяли IgM к капсидному антигену (УСА-1^М), ^О к раннему антигену (ЕА ^С) и к ядерному антигену (ЕВЫА ^в) иммуноферментным методом с использованием стандартных тест-систем ЗАО «Вектор-Бест» (г. Новосибирск), обнаружение которых свидетельствует о первичной ВЭБ-инфекции.

Большая часть больных ИМ (54,2%) была госпитализирована в марте-мае, 42,4% — в сентябре-ноябре, 3,4% - в другие месяцы года. Подавляющее большинство обследованных больных ИМ - дети дошкольного возраста (76,3%), преимущественно мальчики (72,9%). В г. Томске проживало 98,3% детей, больных ИМ, 1,7% - в сельской местности.

У обследованных больных ИМ определялась среднетяжелая форма заболевания (100%). Гладкое течение ИМ было зарегистрировано у 62,7%, негладкое — у 37,3% больных. Клиническая картина ИМ характеризовалась наличием симптомов интоксикации, лимфаденопатии, воспалительными изменениями в ротоглотке, поражением носоглоточной миндалины, гепато- и спленомегалией.

Дети, больные ИМ, в крови которых были обнаружены маркеры ВЭБ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Слепичева, Нелли Рафаиловна, 2010 год

1. Абелев, Г.И. Основы иммунитета / Г.И. Абелев // Соросовский образовательный журнал. 1996. — № 5. - С. 4-10.

2. Активация репродукции вирусов при смешанной инфекции вирусом иммунодефицита человека и герпес-вирусов / И.Ф. Баринский, Д.Н. Носик, C.JI. Кальнов и др. // Вопросы вирусологии. 1994. - № 5. - С. 223-226.

3. Андреева, A.A. Клинико-иммунологические особенности течения инфекционного мононуклеоза Эпштейна-Барр вирусной этиологии у детей и иммунокоррекция кипфероном: Автореф. дис. канд. мед. наук / A.A. Андреева. Красноярск, 2006. - 31 с.

4. Антонова, Т.В. Оценка течения инфекционного процесса по состоянию мембран лимфоцитов периферической крови / Т.В. Антонова, C.JI. Николаенко, Д.А. Лиознов // Клиническая лабораторная диагностика. — 1999. -№7.-С. 23-24.

5. Апоптоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононуклеозом / Г.Ф. Железникова, Л.И. Васякина, Н.Е. Монахова и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология. — 2000. — № 4. — С. 87-94.

6. Аттауллаханов, Р.И. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем / Р.И. Аттауллаханов, А.Л. Гинцбург // Детские инфекции.2005.-№ 1.-С. 11-21.

7. Баринский, И.Ф. Роль герпетических инфекций в патологии человека / И.Ф.

8. Баринский // Врач. 1994. № 5. - С. 5-8. Ю.Барышников, А.Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А.Ю. Барышников, Ю.В. Шишкин // Российский онкологический журнал. - 1996. -№ 1. — С. 58-60.

9. П.Белан, Ю.Б. Значение клинических и лабораторных данных в дифференциальной диагностике инфекционного мононуклеоза / Ю.Б. Белан, Т.А. Михайлова // Детские инфекции. 2008. - № 1. - С. 32-35.

10. Белушкина, H.H. Молекулярные основы апоптоза / H.H. Белушкина, Хасан Хамад Али, С.Е. Северин // Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. 1998. — № 4. - С. 15-23.

11. Блюмкин, В.Н. Влияние вирусов на хромосомный аппарат и деление клеток / В. H Блюмкин, В. М. Жданов. М.: Медицина, 1973. - 128 с.

12. Бойчук, C.B. Механизмы апоптоза лимфоцитов периферической крови больных атопической бронхиальной астмой / C.B. Бойчук, И.Г. Мустафин, P.C. Фассахов // Аллергология. 2001. - № 1. - С. 28-34.

13. Бокова, А.Г. Клиническое значение иммунологических показателей при инфекционном мононуклеозе у детей / А.Г. Бокова, М.Е. Домрачева // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 18-22.

14. Борзунов, В.М. Клинико-эпидемиологическая характристика инфекционного мононуклеоза у взрослых / В.М. Борзунов, В.К. Веревщиков, О.М. Илясова // Острые инфекционные заболевания. — Киров, 1994. С. 32-34.

15. Борунова, A.A. Перфорин-опосредованная цитотоксичность CD16+-лимфоцитов / A.A. Борунова, Г.З. Чкадуа, Т.Н. Заботина // Иммунология. -2006.-Т. 27, № 1.-С. 4-6.

16. Букринская, А.Г. Молекулярные основы патогенности вирусов / А.Г. Букринская, В.М. Жданов. — М.: Медицина, 1991. — 256 с.

17. Ведь, В.В. Особенности апоптоза периферических лимфоцитов у детей с лимфоаденопатией на фоне герпетической инфекции / В.В. Ведь, В.В. Вторушина, Н.Ю. Сотникова // Медицинская иммунология. — 2006. — Т. 8, № 2-З.-С. 252-253.

18. Вирусиндуцированная модуляция программы апоптотической гибели клетки / O.E. Чечина, О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева и др. // Бюллетень сибирской медицины. 2005. -№ 4. - С. 78-83.

19. Вирусы семейства герпеса и иммунитет / Ф.С. Харламова, Н.Ю. Егорова, JI.H. Гусева и др. // Детские инфекции. 2006. - № 3. - С. 3-10.

20. Владимирская, Е.Б. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого процесса / Е.Б. Владимирская, A.A. Масчан, А.Г. Румянцев // Гематология и трансфузиология. -1997.-Т. 42, №5.-С. 4-9.

21. Выдумкина, С.П. Частота острой цитомегаловирусной инфекции среди лиц разных возрастных групп / С.П. Выдумкина, JI.A. Зазиленко, А.К. Кузенкова // Вопросы вирусологии. 1999. - №1. - С. 19-20.

22. Выявление возможных механизмов по вышения содержания растворимых рецепторов онкологических больных / Н.Ю. Анисимова, А.Р Тугуз, И.В. Чикилева и др. // Иммунология. 2003. —№ 2. - С. 80-82.

23. Гаспарян, М.О. Лейкоцитарный профиль при инфекционном мононуклеозе у детей / М.О. Гаспарян, В.И. Шиленкова // Педиатрия. 1972. - № 8. - С. 74-77.

24. Горячкина, Н.С. Общая медицинская вирусология / Н.С. Горячкина, Е.Д. Радакова, Л.И. Кафарская. — Ростов-на-Дону: Феникс, 2007. — 137 с.

25. Дифференциальная диагностика мононуклеозоподобного синдрома при инфекционных заболеваниях у детей / Э.А. Кашуба, Т.Г. Дроздова, Л.И. Бертрам и др. // Детские инфекции. 2006. - № 4. - С. 70-74.

26. Дранкин, Д.И. Эпидемиология инфекционного мононуклеоза / Д.И. Дранкин, H.A. Заяц // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. — 1992. -№ 1.-С. 26-33.

27. Егорова, В.Н. Ронколейкин в комплексном лечении инфекционных болезней / В.Н. Егорова, A.M. Попович. СПб., 2004. - 48 с.

28. Ершов, Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. / М: Медицина, 1996.-240 с.

29. Жданов, В.М. Канцерогенез: вирусы и транспозоны / В.М. Жданов // Вопросы онкологии. 1994. - № 1. - С. 98-104.

30. Железникова, Г.Ф. Инфекция и иммунитет: стратегия обеих сторон / Г.Ф. Железникова // Медицинская иммунология. 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 6-14.

31. Жибурт, Е.Б. Цитокины в кроветворении, иммуногенезе и воспалении / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, И.В. Каткова // Terra med. 1996. - № 3. - С. 38-41.

32. Живица, JI.B. Особенности течения инфекционного мононуклеоза у детей и взрослых / JI.B. Живица, Г.Ф. Пономаренко, В.А. Предеина // Клиническая медицина. 1987. - № 10. - С. 121-123.

33. Иванова, В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Детские инфекции. 2005. - № 1. - С. 6-11.

34. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусами герпеса IV, V, VI типов / А.Д. Черноусов, Н.Ю. Егорова, JI.H. Гусева и др. // Детские инфекции. 2005. — № 3. - С. 6-11.

35. Исаева, М. П. Апоптоз как механизм цитопатического действия вируса клещевого энцефалита / М.П. Исаева, Г.Н. Леонова, В.Б. Кожемяко и др. // Вопросы вирусологии. 1998. - № 4. - С. 182-186.

36. Исаков, В.А. Герпес. Патогенез и лабораторная диагностика: Руководство для врачей / В.А. Исаков, В.В. Борисова, Д.В. Исаков. СПб.: Лань, 1999. - 192 с.

37. Исаков, В.А. Герпесвирусная инфекция. Рекомендации для врачей / В.А. Исаков, С.Б. Рыбалкин, М.Г. Романцов. СПб.: ООО «Тактик-Студио», 2006. -96 с.

38. Кетлинский, A.C. Цитокины / A.C. Кетлинский, С.А. Симбирцев. СПб.: Фониант, 2008. - 552 с.

39. Коэкспрессия антигена CD34 ранних гемопоэтических предшественников и антигена FAS/APO-1 (CD95), опосредующего апоптоз / А.Ю Барышников, Т.Н Заботина, Н.П. Седяхина и др. // Экспериментальная онкология. — 1994. — № 46. С. 343-345.

40. Краснова, Е.И. ПЦР и ИФА диагностика инфекционного мононуклеоза у детей / Е.И. Краснова, A.B. Васюнин // Журнал клинической и экспериментальной медицины. 2004. - № 3. - С. 77-83.

41. Купчинский, P.A. Значение вируса Эпштейна-Барр и других вирусов в эволюции систем гомеостаза человека-хозяина / P.A. Купчинский // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 1994. -№ 3. - С. 15-19.

42. Куртасова, Л.М. Изменение цитокинового статуса в динамике Эпштейна-Барр вирусной инфекции у детей раннего возраста / Л.М. Куртасова, A.A. Гульман, A.A. Андреева и др. // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3-5. - С. 315-316.

43. Леенман, Е.Е. О роли вируса Эпштейна-Барр в патогенезе лимфогранулематоза / Е.Е. Леенман, Б.В. Афанасьев, Н.М. Пожарисский // Архив патологии. — 1999. -№ 1.-С. 15-22.

44. Лолор-младший, Г. Клиническая иммунология и аллергология: Пер. с англ. / Г. Лолор-младший, Т. Фишер, Д. Адельман. М.: Практика, 2000. - 806 с.

45. Маянский, А.Н. Апоптоз: начало будущего / А.Н. Маянский, H.A. Маянский, М.А. Абаджиди // Журнал микробиологии. 1997. - № 2. - С. 88-94.

46. Метод диагностики инфекции вирусом Эпштейна-Барр / Е.Б. Жибурт, Н.Б. Серебряная, А.И. Ионова и др. // Вопросы вирусологии. 1996. -№ 4. - С. 185187.

47. Мешкова, Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей / Р.Я. Мешкова. Смоленск, 1998. - 133 с.

48. Насонов, E.JI. Фактор некроза опухоли а новая мишень для противовирусной терапии ревматойдного артрита / E.JI. Насонов // Российский медицинский журнал. - 2000. - № 17. - С. 718-722.

49. Нисевич, Н.И. Инфекционные болезни у детей / Н.И. Нисевич, В.Ф. Учайкин. -М.: Медицина, 1990. 753 с.

50. Новицкий, В.В. Субпопуляционный состав лимфоцитов периферической крови при инфекционном мононуклеозе у детей / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, И.О. Наследникова и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2002. Т. 134, № 7. - С. 66-68.

51. Новосад, Е.В. Инфекционный мононуклеоз, ассоциированный с вирусом герпеса 6 типа / Е.В. Новосад, О.В. Шамшева и др. // Детские инфекции. — 2008. -№ 1.-С. 36-38.

52. Носик, H.H. Цитокины при вирусных инфекциях / H.H. Носик // Вопросы вирусологии. 2000. - № 1. - С. 4-10.

53. Особенности поверхностной архитектоники лимфоцитов и моноцитов у больных с инфекционным мононуклеозом / В.В. Новицкий, О.И. Уразова, Н.М. Антоненко и др. // Актуальные вопросы экспериментальной морфологии. — 1999.-№4.-С. 14-16.

54. Пархоменко, В.П. Инфекционный мононуклеоз у детей / В.П. Пархоменко, А.Ф. Виноградов // Российский медицинский журнал. 2005. — №2. — С. 56-58.

55. Патогенетическая роль фактора некроза опухолей альфа при остром лимфобластном лейкозе у детей / М.П. Потапнев, Н.В. Петевка, М.В. Белевцев и др. // Цитокины и воспаление. 2003. — № 1. - С. 33-36.

56. Пинегин, Б.В. NK-клетки: свойства и функции / Б.В. Пинегин, C.B. Дамбаева // Иммунология. 2007. - Т. 28, № 2. - С. 105-112.

57. Погорелов, В.М. Морфология апоптоза при нормальном и патологическом гемопоэзе / В.М. Погорелов, Г.И. Козинец // Гематология и трансфузиология. -1995.-№5.-С. 21-25.

58. Портянко, A.C. Система Fas/FasL и её значение для регуляции взаимоотношений опухоли и иммунной системы при папиллярном раке щитовидной железы у детей и подростков / A.C. Портянко, Е.Д. Черствой // Архив патологии. 2003. - Т. 65, № 4. - С. 18-21.

59. Помогаева, А.П. Варианты течения Эпштейн-Барр вирусной инфекции у детей в очагах инфекционного мононуклеоза / А. П. Помогаева, О.И. Галактионова // Бюллетень сибирской медицины. 2003. - Т. 2, № 2. - С. 86-88.

60. Потарская, Е.В. Виферон в терапии детей с инфекционным мононуклеозом / Е.В. Потарская, А.П. Помогаева, О.И. Уразова // Вопросы современной педиатрии. 2006. - №5. - С. 24-27.

61. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О.Ю. Реброва. — М.: Медиасфера, 2006.-312 с.

62. Родионова, О.В. Принципы применения иммуномодулирующй терапии с использованием препарата «ликопид» у детей после перенесенного инфекционного мононуклеоза / О.В. Родионова, Н.В. Александрова, A.A.

63. Буканова и др. // Клиническая иммунология. 2003. — № 4. - С. 233-238.

64. Ройт, А. Иммунология: пер. с англ. / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. М.: Мир, 2000. - 592 с.

65. Ронин, B.C. Инфекционный мононуклеоз / B.C. Ронин // Клиническая лабораторная диагностика. 1992. - № 3-4. - С. 61-64.

66. Рыжов, C.B. Молекулярные процессы апоптотических процессов / C.B. Рыжов,

67. B.В. Новиков // Российский биотерапевтический журнал. — 2002. Т. 1, № 3.1. C. 27-33.

68. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, A.B. Олескин, Е.М. Лагунов // Биохимия. 2000. - Т. 65, Вып. 8. - С. 1029-1046.

69. Связь инфекции вирусом Эпштейна-Барр с HLA-фенотипом и оссобенностями цитокинового статуса у больных со злокачественными неходжкинскими лимфомами / Н.Б. Серебряная, Е.Б. Жибурт, A.A. Новик и др. // Вопросы вирусологии. 1998. - № 2. - С. 79-82.

70. Симбирцев, A.C. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы / A.C. Симбирцев // Физиология и патология иммунной системы. 2004. - №> 10. - С. 3-9.

71. Система FAS-FASL в норме и патологии / Аббасова С.Г., Липкин В.М., Трапезников H.H., Кушлинский Н.Е. // Вопросы биологической, медицинской и фармакологической химии. 1999. - № 3. - С. 3-17.

72. Соколова, Ю.В. Особенности секреции цитокинов и их рецепции в динамике ВИЧ-инфекции / Ю.В. Соколова, Л.П. Сизякина // Иммунология. 2007. — № 6. - С. 324-327.

73. Стойка, P.C. Трансформирующий фактор роста в патогенезе атеросклероза. / A.A. Фильченков., В.H Залесский // Украинский кардиологический журнал. -2003.-№1.-С. 122-127.

74. Суслова, Т.Е. Провоспалительные цитокины и эндотелиальная дисфункция у больных с коронарным атеросклерозом и у лиц с отягощенной по атеросклерозу наследственностью / Т.Е. Суслова // Аллергология и иммунология. 2000. - Т. 1, № 2. - С. 159.

75. Сушко, Е.П. Инфекционные болезни у детей. Учебное пособие / Е.П. Сушко, В.А. Матвеев, JI.M. Тупкова. Минск: Высшая школа, 1997. - 333 с.

76. Типовые изменения поверхностной архитектоники лимфоцитов при хронической вирусной инфекции / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, М.А. Антошина // Цитология. 2005. - Т. 47, № 2. - С. 136-140.

77. Тихомирова, О.В. Клинико-патогенетические аспекты дифференциальной диагностики и терапии дифтерии, ангины и инфекционного мононуклеоза у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук / О.В. Тихомирова. — СПб., 1999. 34 с.

78. Тотольян, A.A. Клетки иммунной системы / A.A. Тотольян, И.С. Фрейдлин. — СПб, 1999.-284 с.

79. Удилова, Е.Е. Клиника, имунокорригирующая терапия и функциональное состояние Т-клеточного и фагоцитарного звеньев иммунитета при инфекционном мононуклеозе у детей: Автореф. дис.кандидата мед. наук / Е.Е. Удилова. Екатеринбург, 2007. - 24 с.

80. Ультраструктура мононуклеаров периферической крови у детей, больных инфекционным мононуклеозом / О.И. Уразова, А.П. Помогаева, В.В. Новицкий и др. // Актуальные вопросы медицины. 2000. - № 3. - С. 74-75.

81. Уразова, JI.H. Диагностическое значение определения антител к антигенам вируса Эпштейна-Барр при инфекционном мононуклеозе / JI.H. Уразова, В.Д. Подоплекин, JI.H. Одинцова // Лабораторное дело. 1999. - № 5. - С. 73-74.

82. Уразова, О.И. Мононуклеары крови при инфекционном мононуклеозе у детей / О.И. Уразова, В.В. Новицкий, А.П. Помогаева. Томск: Изд-во Том. ун-та, 2003. - 166 с.

83. Утешев, Д.Б. Апоптоз: фармакологические аспекты / Д.Б. Утешев, A.B. Сергеев, Б.С. Утешев // Экспериментальная и клиническая фармакология. —1998.-№4.-С. 57-65.

84. Учайкин, В.Ф. Руководство по инфекционным болезням у детей / В.Ф. Учайкин. -М.: «Гэотар Медицина», 1998. С. 252-274.

85. Фенотипическая характеристика цитотоксических лимфоцитов при инфекционном мононуклеозе, вызываемом вирусом Эпштейна-Барр / М.А. Фомичев, О.В. Попова, М.М. Гультяев и др. // Медицинская иммунология. -2006.-Т. 8, №2-3.-С. 298.

86. Фильченков, A.A. Апоптоз и рак / A.A. Фильченков, P.C. Стойка. Киев,1999.-184 с.

87. Фомин, В.В. О возможных механизмах гиперчувствительности немедленного типа при инфекционном мононуклеозе у детей / В.В. Фомин, Е.Е. Удилова // Уральский медицинский журнал. 2007. - №3. - С. 14-20.

88. Функциональное состояние и взаимосвязь иммунной и эндокринной систем у больных Эпштейна-Барр вирусным мононуклеозом / В.А. Кельцев, Л.И. Гребенкина, Е.В. Петрова и др. // Детские инфекции. 2005. - № 1. - С. 29-33.

89. Хаитов P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович. -М.: Медицина, 2002. 534 с.

90. Хаитов, P.M. Современные представления о защите организма от инфекции / P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин // Иммунология. 2000. - № 1. - С. 61-64.

91. Хроническая инфекция вируса Эпштейна-Барр у детей: современные аспекты диагностики и лечения / Э.Н. Симованьян, В.Б. Денисенко, A.M. Сарычев, A.B. Григорян // Инфекции и антимикробная терапия. — 2006. Т. 8, № 2. - С. 37-44.

92. Черешнев, В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов / В.А. Черешнев, Е.Ю. Гусев // Медицинская иммунология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 361-369.

93. Чечина, O.E. Нарушение апоптотической реакции лимфоцитов при персистентных вирусных инфекциях: Автореф. дис. . канд. мед. наук / O.E. Чечина. — Томск, 2005. — 25 с.

94. Этиопатогенетические особенности инфекционного мононуклеоза у детей / В.В. Краснов, Е.В. Котлярова, А.П. Обрядина и др. // Детские инфекции.2007.-№2.-С. 36-38.

95. Ющук, Н.Д. Инфекционные болезни / Н.Д. Ющук, Н.В. Астафьева. М.: Медицина, 2007. - 304 с.

96. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах / А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-22.

97. Albeck, H. Epstein-Barr virus infection and serological profile in Greenland eskimo children / H. Albeck // Acta Ped. Scand. 1985. - № 74. - P. 691-696.

98. Alliston, T. TGFbeta-induced repression of CBFA1 by Smad3 decreases cbfal and osteocalcin expression and inhibits osteoblast differentiation / T. Alliston, L. Choy, P. Ducy et al. // EMBO J. 2001. - May 1; Vol. 20, № 9. - P. 2254-2272.

99. Anagnostopoulos, I. Morphology, immunophenptype and distribution of latently and or productively Epstein-Barr virus / I. Anagnostopoulos, M. Hummel, C. Kreschel et al. // Blood. 1995. - Vol. 85, № 3. - P. 744-750.

100. Araze, N. Heterotypic interaction of CRTAM with Necl2 induces cell adhesion on activated NK cells and CD8+ T cells / N. Arase, A. Takeuchi, M. Unno et al. // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17, № 9. - P. 1227-1237.

101. Beaulieur, A.D. Epstein-Barr virus modulate de novo protein synthesis in human neutrophils / A. Beaulieur, R. Paquin, J. Gosselin et al. // Blood. — 1996. Vol. 86, №7.-P. 2789-2798.

102. Becker, S. Three-dimentional structure of the Stat3b homodimer bound to DNA / S. Becker, B. Groner, C. Muller // Nature. 1998. - Vol. 394. - P. 145-151.

103. Beltran, J.A. HIV-1 gpl20 up-regulation of the mu opioid receptor in TPA-differentiated HL-60 cells / J. Beltran, A. Pallur, S. Chang // Int. Immunopharmacol. -2006.-Vol. 6,№9.p. 1459-1467.

104. Bevinck, J.N.B. Relation between skin cancer humoral responses to human papillomaviruses and HLA class П molecules in renal transplant recipients / J.N.B.

105. Bevinck, L. Gissmann , F.H. J. Claas et al. // J. Immunol. 1993. - Vol. 151, № 3. -P. 1579-1586.

106. Brisce, J. JAKs and STATs branch out / J. Brisce, F. Kohlhubera, M. Müllerzb // Trends in Cell Biology. 1996. - Vol. 6 (Sep.) - P. 336-340.

107. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucleosis in adolescents / B. Katz, Y. Shiraishi, C. Mears, H. Binns et al. // Pediatrics. 2009. - Vol. 124, № 1. -P. 189-193.

108. Cozad, J. Infectious mononucleosis / J. Cozad // Nurse Pract. 1996. - Vol. 21, № 3. - P. 14-16, 23,27-28.

109. Datto, M. Targeted disruption of Smad3 reveals an essential role in transforming growth factor beta-mediated signal transduction / M. Datto, J. Frederick, L. Pan et all.//Mol. Cell Biol. 1999.-Vol. 19, №4.-P. 2495-2504.

110. Datto, M. Ubiquitin-mediated degradation a mechanism for fine-tuning TGFbeta signaling. / M. Datto, X.F. Wang // Cell. 2005. - Apr. 8. - Vol. 121, № 1. - P. 2-4.

111. De Paoli, P. Gamma delta T cell receptor-bearing lymphocytes during Epstein-Barr virus infection / P. De Paoli, D. Gennari , J. Martelly // Infect. Dis. 1990. -Vol. 161, №5.-P. 1013-1016.

112. Detailed analysis of Epstein-Barr virus-specific CD4+ and CD8+ T cell responses during infectious mononucleosis / J. Scherrenburg, E. Piriou, N. Nanlohy, D. van Baarle // Clin. Exp. Immunol. 2008. - Vol. 153, № 2. - P. 231-239.

113. Doherty, P.C. The continung revolution in virus-specific CD8+ T cell-mediated immunity / P.C. Doherty, K.J. Flynn // The Immunologist. 1998. - Vol. 6, № 5. -P. 173-177.

114. Epstein-Barr virus colonization of tonsillar and peripheral blood B-cell subsets in primary infection and persistence / S. Chaganti, E. Heath, W. Bergler, M. Kuo // Blood.-2009. -Jun. 18; Vol. 113, №25.-P. 6372-6381.

115. Epstein-Barr virus-induced infectious mononucleosis after two separate episodes of virus-associated hemophagocytic syndrome / T. Ohno, Y. Ueda, W. Kishimoto, K. Arimoto-Miyamoto // Intern. Med. 2009. - Vol. 48, № 13. - P. 1169-1173.

116. Epstein-Barr virus load in cerebrospinal fluid of patients with chronic active Epstein-Barr virus infection. / S. Ohga, M. Sanefuji, M. Ishimura, A. Nomura // Pediatr. Infect. Dis. J.-2008. (Nov.)-Vol. 27, № 11.-P. 1027-1030.

117. Fadok, V.A. Exposure of phosphatidilserine on the surface of apoptotic lymphocytes triggered specific recognition and removal by macrophages / V.A. Fadok, D.R. Voelker, P.A. Champbel el al. // J. Immunol. 1992. - Vol. 48, № 15. -P. 2207-2216.

118. Farrell, P. Role for HLA in susceptibility to infectious mononucleosis. / P. Farrell // J Clin Invest. 2007. (Oct.) - Vol. 117, № 10. - P. 2756-2758.

119. Gosselin, J. Inhibition of tumor necrosis factor-alfa transcription by EpsteinBarr virus / J. Gosselin, J. Menezes et al. // Eur. J. Immunol. — 1991. — Vol. 21, № 1. — P. 203-208.

120. Grasi, G. Recombinant antigens in the serodiagnosis of EBV-infections / G. Grasi, M. Balistreri, G.C. Schito // Biotest Bull. 1993. - Vol. 5, № 1. - P. 47-50.

121. Green, A.M. Monitoring apoptosis in real time / A.M. Green, N.D. Steinmetz // Cancer J. 2002. - Vol. 8, №6. - P. 82-92.

122. Heldin, C-H. TGFB signalling from cell membrane to nucleus through SMAD proteins / C-H. Heldin, K. Miyazono, P. ten Dijke // Nature (Lond.) 1997. - Vol. 390.-P. 465-471.

123. Hersey, P. Overcoming resistance of cancer cells to apoptosis / P. Hersey, X.D. Zhang // J. Cell Physiol. -2003. Vol. 196, № 1. - P. 9-18.

124. HLA-class I antigens in human tumors / F. Garrido, T. Caberra, M. A. Lopes-Nevot, F. Ruiz-Cabello//Adv. Cancer Res. 1995.-Vol. 67,№ l.-P. 155-185.

125. Hornef, M.W. Cytokine production in a whole-blood assay after Epstein Ban-virus infection in vivo / M.W. Hornef, H.J. Wagner, A. Kruse et al. // Clin. Diaagn. Lab. Immunol. 1995. - Vol. 2, № 2. - P. 209-213.

126. Hu, P.P. Molecular mechanisms of transforming growth factor-beta signaling / P.P. Hu, M.B. Datto, X.F. Wang // Endocr Rev. 1998. - Vol. 19, № 3. - P. 349363.

127. Human and mouse granzyme A induce a proinflammatory cytokine response. / S. Metkar, C. Menaa, J. Pardo, B. Wang // Immunity. 2008. - Vol. 29, № 5. - P. 720733.

128. Imreh, M.P. Mechanisms of alele-selective down-regulation of HLA class 1 in Burkitt's lymphoma / M. P. Imreh, Q.J. Zhang, P.O. de-Campos-Lima // Int. J. Cancer. 1995. - Vol. 62, № 1. - P. 90-96.

129. Infectious mononucleosis / J. Santiago Sánchez-Mateos, S. Aboín González, C. García Millán, P. Jaén Olasolo // Med. Clin. (Bare). 2008. - Vol. 130, № 13. - P. 520.

130. Ito, Y. Cytomegalovirus and Epstein-Barr virus coinfection in three toddlers with prolonged illnesses / Y. Ito, Y. Shibata-Watanabe, J. Kawada, K. Maruyama // J. Med. Virol. 2009. - Vol. 81, № 8. - P. 1399-1402.

131. Iwata, S. Quantitative Analysis of Epstein-Barr Virus (EBV)-Related Gene Expression in Patients with Chronic Active EBV Infection / S. Iwata, K. Wada, S. Tobita // J. Gen. Virol. 2009. - Sep. 30.

132. Jennings, R. Regulation of the human transforming growth factor type II receptor gene promoter by novel Spl sites / R. Jennings, M. Alsarraj // Oncogene. — 2001. — Vol. 20, № 47. P. 6899-6909.

133. Jiang, C. Dezoxyribonuclease induction in apoptotic cytotoxic T-lymphocytes / C. Jiang, J. Lu, G. Garia // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1993. - Vol. 194. —1. P. 836-841.

134. Kashihara, N. Implication of apoptosis in progression of renal disease / N. Kashihara, H. Sugiyama, H. Makino // Contrib. Nephrol. 2003. - Vol. 139 - P. 156-172.

135. Kanegane, H. Infectious mononucleosis as a disease of early childhood in Japan caused by primary Epstein-Barr virus infection / H. Kanegane, C. Kanegane, A. Yachie // Acta Paediatr. Jpn. 1997. - Vol. 39, №2. - P. 166-171.

136. Khanna, R. Immune regulation in Epstein-Ban* virus-associated diseases / R. Khanna, S.R. Burrows, D.J. Moss // Microbiol. Rev. 1995. - Vol. 59, № 3. - P. 387-405.

137. Matter, L. EpsteinBarr virus (EBV) antibody patterns and circulating EBV in innuno compromised hosts / L. Matter, M. Gorgievski, A. Montandon // BiotestBulletin. 1993. - № 5. - P. 27-32.

138. McConkey, D.J. Apoptosis-molecular mechanisms and biomedical implications / D.J. McConkey, B. Zhivotovsky, S. Orrenius // Molec. Aspects Med. 1996. - Vol. 17. - P. 1-110.

139. Moss, DJ. Immune surveillance against Epstein-Barr virus / D.J. Moss, S.R. Burrows, R. Khanna // Semin. Immunol. 1992. - Vol. 4, №2. - P. 97-104.

140. Muzio, M. FLICE, a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is recruited to the CD95 (Fas/APO-1) death-inducing signaling complex / M. Muzio, A.M. Chinnaiyan, F.C. Kischkel // Cell. 1996. - V. 85. - P. 567-570.

141. Nagata, S. Apoptosis by death factor / S. Nagata // Cell. 1997. - Vol. 88, № 3. -P. 355-365.

142. Naher, H. Epstein-Barr virus infection a lympho-andepitheliotropic infection / H. Naher, D. Petzoldt // Hautarzt. 1992. - Vol. 43, № 3. - P. 114-119.

143. Nakagawa, T. Effect of recombinant IL 2 and gamma-IFN on proliferation anddifferentiation of human B cells / T. Nakagawa, T. Hirano, N. Nakagawa et al. // J. Immunol. 1985. - Vol. 134, № 2. - P. 959-966.

144. Nakata, M. Expression of perforin and cytolytic potential of human peripheral blood lymphocyte subpopulations / M. Nakata, A. Kawasaki, M. Azuma // Int. Immunol. 1992. - Vol. 4, № 9. - P. 1049-1054.

145. Nicolas, J.C. Epstein-Barr virus / J.C. Nicolas, V. Marechai, A. Dehee // Bull. Acad. Natl. Med. 1997. - Vol. 181, № 6. - P.981-996.

146. Olson, D. Co-infection with cytomegalovirus and Epstein-Barr virus in mononucleosis: case report and review of literature / D. Olson, M. Huntington // S D Med. 2009. - Vol. 62, № 9. - P. 349, 351-353.

147. Pardali, K. Notch signaling is necessary for epithelial growth arrest by TGF(3 / K. Pardali, H. Niimi, M. Vanlandewijck // J. Cell Biol. 2007. - Vol. 176. - P. 695707.

148. Pathobiology of Epstein-Barr virus and related diseases / I. Mayer, F. Schwarzmann, U. Reischl, H. Wolf// Biotest-Bulletin. 1993. - № 5. - P. 3-11.

149. Perforin is a major contributor to NK cell control of tumor metastasis / M.J. Smith, K.Y.T. Thia, E. Cretney et al. // J. Immunol. 1999. - Vol. 162. - P. 66586662.

150. Pettigrew, L. Focal cerebral ischemia in the TNF-a-transgenic rat. / L. Pettigrew, Mark S. Kindy, S. Scheff// Neuroinflammation. 2008. - № 5. - P. 47—51.

151. Phase I trial of a CD8+ T-cell peptide epitope-based vaccine for infectious mononucleosis. / S. Elliott, A. Suhrbier, J. Miles, G. Lawrence, S. Pye et al. // J Virol. 2008. (Feb.) - Vol. 82, № 3. - P. 1448-1457.

152. Regulatory T cell activity in primary and persistent Epstein-Barr virus infection / P J. Wingate, K.A. McAulay, I.C. Anthony, D.H. Crawford // J. Med. Virol. 2009. -Vol. 81, №5.-870-877.

153. Repression of Runx2 function by TGFbeta through recruitment of class II histone deacetylases by Smad3. / J.S. Kang, T. Alliston, R. DeJston, R. Derynck // EMBO J. 2005. - Vol. 24, № 14. - P. 2543-2555.

154. Shresta, S. Granzyme B plays a critical role in cytotoxic lymphocyte-inducedapoptosis / S. Shresta, J. Heusel, D. Macivor // Immunol. Rev. — 1995. — Vol. 146. — P. 211-221.

155. Siennicka, J. Laboratory diagnosis of Epstein-Barr virus infection / J. Siennicka, A. Trzcinska // Med. Dosw. Mikrobiol. 2007. - Vol. 59, № 3. - P. 259-266.

156. Straus, S.E. Epstein-Barr virus infections: biology, pathogenesis and menegement / S.E. Straus, J.I. Cohen, G. Tosato // Ann. Intern. Med. 1993. - Vol. 1118, № 1. -P. 45-58.

157. Tamara, Y. Absence of bcl-2 expression by activated CD45RO+ T lymphocytes in acute infectious mononucleosis supporting their susceptibility to programmed cell death / Y. Tamara, T. Miyawaki, K. Iwai et al. // Blood. 1993. - Vol. 82, № 2. - P. 521-527.

158. Taga, H. Human and viral interleukin-10 in acute Epstein-Ban- virus-induced infectious mononucleosis / H. Taga, K. Taga, F. Wang // J. Infect. Dis. 1995. -Vol. 171, №5.-P. 1347-1350.

159. The TGFb signaling inhibitor Smad7 enhances tumorigenicity in pancreatic cancer / J. Kleff, T. Ishiwata, H. Maruyama, H. Friess et al. // Oncogene. 1999. -Vol. 18. -P. 5363-5372.

160. Toren, A. Infectious agent and environmental factors in lymphoid malignancies / A. Toren, I. Don-Bassat, G. Rechavi et al. // Blood Rev. 1996. - Vol. 10, № 2. - P. 89-94.

161. Uehara, T. Apoptotic cell death of primed CD45RO+ T-lymphocytes in EBV-induced infectious mononucleosis / T. Uehara, T. Miyawaki, K. Ohta et al. // Blood. 1992. - Vol. 80. - P. 452-458.

162. Wang, T. Study on the mitochondrial inner membrane potential of apoptotic thymocytes at cell and organelle level / T. Wang, Y.Y. Zeng, F.Y. Xing // Fen. Zi. Xi. Bao. Sheng. Wu. Xue. Bao. 2006. - Vol. 39, № 2. - P. 132-138.

163. Wilson, A.D. CD4+T cells ingibit grows of Epstein-Barr virus-transformed B cells through CD95-CD95 ligand-mediated apoptosis / A.D. Wilson, I. Redchenko, N.A. Williams // Int. Immunol. 1998. - Vol. 10, № 8. - P. 1149-1157.

164. Wurtzler, P. Diagnosis of Epstein-Barr virus infections / P. Wurtzler // Biotest Bull. 1993. - Vol. 5, № 1. - P. 21-26.