Цитостатическая активность низкомолекулярных продуктов опухолевых клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Повещенко, Ольга Владимировна

• Повещенко, Ольга Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Повещенко, Ольга Владимировна

ВВЕДЕНИЕ.

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ДАННЫХ ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1 .Противоопухолевый иммунитет.

1.1. Механизмы преодоления опухолью иммунологического надзора.

Глава 2.Иммуносупрессорная активность опухолевых клеток.

Глава 3.Опухолевые клетки в регуляции собственного роста.

3.1.Роль растворимых продуктов в регуляции опухолевого роста.

3.2.Роль контактного взаимодействия в опухолевом росте.

Глава 4.Цитостатическая и иммунносупрессорная активность клеток костного мозга.

4.1.Клетки костного мозга в торможении опухолевого роста.

4.2.Влияние опухолевых клеток на цитостатическую активность клеток костного мозга.

4.3.Естественная супрессорная активность клеток костного мозга.

ЧАСТЬ II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ЧАСТЬ III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 5.Характеристика иммуносупрессорной активности низкомолекулярных продуктов опухолевых клеток.

Глава 6.Опухолевые клетки в регуляции собственного роста.

6.1.Роль растворимых продуктов в регуляции опухолевого роста.

6.2.Роль контактного взаимодействия в регуляции опухолевого роста.

ЧАСТЬ IV. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитостатическая активность низкомолекулярных продуктов опухолевых клеток»

Проблема заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований - одна из наиболее актуальных в современной медицине. По данным Всемирной Организации Здравоохранения ежегодно в мире умирает от рака более 4 миллионов человек. Рак входит в число трех основных причин смерти.

Существование противоопухолевого иммунного ответа не вызывает сомнения. Опухолеспецифический иммунный ответ демонстрируется в экспериментах in vitro и in vivo, а опухолеассоциированные антигены я идентифицированы для многих опухолей [10,95]. Однако опухоль использует множественные пути для ускользания от надзора иммунной системы. Пассивные механизмы избегания иммунного ответа связаны со структурными изменениями опухолевой клетки - отсутствие или недостаточность презентации опухолеспецифичных антигенов на опухолевых клетках, снижение экспрессии молекул гистосовместимости, отсутствие костимулирующих молекул и молекул адгезии [151,165].

Менее охарактеризованы и понятны изменения в опухолевых клетках, которые обусловливают более агрессивные способы резистентности, включающие активную деструкцию эффекторных клеток иммунной системы [102,104]. Опухолевые клетки используют комплекс защитных механизмов, позволяющих им активно вмешиваться в противоопухолевый иммунный ответ. Среди них особое место принадлежит способности опухолевых клеток продуцировать широкий спектр иммуносупрессорных медиаторов, результатом действия которых является угнетение функциональной активности опухолеспецифических клеток, в первую очередь Т-лимфоцитов. Рост опухоли сопровождается развитием системной иммуносупрессии, выраженность которой различна при разных видах опухоли. Участие в этих процессах отдельных иммуносупрессорных агентов, продуцируемых опухолевыми клетками, охарактеризовано (ТРФ-|3, ИЛ-10, ПГЕ2,>Ю) [68,183,190]. В то же время, признается, что в развитии иммуносупрессии при опухолевом процессе задействованы не только эти известные медиаторы, но очевидно и другие неидентифицированные агенты [82,130,143,180]. Особый интерес вызывают низкомолекулярные молекулы, которые могут оказывать антипролиферативное действие. Но природа и механизмы их действия не определены.

С другой стороны, продуцируемые опухолью антипролиферативные агенты могут оказывать аутокринное негативное действие, подавляя рост опухоли (ТРФ-|3, NO), либо позитивное, являясь аутокринными ростовыми факторами (ИЛ-10, ПГЕ2) [41,65,74,157,172]. Направленность аутокринного действия определяется спектром медиаторов, продуцируемых опухолевой клеткой. Остается открытым вопрос о влиянии низкомолекулярных медиаторов опухолевых клеток на собственный рост.

Особое место среди опухолевых клеток занимают лейкозные клетки, для которых микроокружением является костный мозг. Полученные ранее данные свидетельствуют, что клетки костного мозга обладают выраженной способностью тормозить рост лейкемических клеток in vitro и in vivo за счет растворимых медиаторов, в том числе низкомолекулярных [11,12,20169]. Не до конца ясно, какую роль оказывают опухолевые клетки на функциональные способности клеток костного мозга. Роль низкомолекулярных медиаторов в этом процессе не исследована.

Таким образом, углубление и накопление знаний о механизмах взаимоотношения опухоли и иммунной системы позволит найти новые подходы к иммунотерапии онкозаболеваний.

Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.

Цель работы - исследовать механизмы действия низкомолекулярных продуктов, продуцируемых лейкозными клетками, на иммунный ответ и рост опухолевых клеток in vitro.

Задачи исследования:

1.Выделить и охарактеризовать низкомолекулярные продукты лейкозных клеток L1210 иР815 и нормальных клеток костного мозга и оценить их влияние на пролиферативную активность Т- и В-лимфоцитов.

2.0ценить влияние низкомолекулярных продуктов лейкозных клеток и нормальных клеток костного мозга на пролиферацию опухолевых клеток.

3.Исследовать влияние низкомолекулярных продуктов лейкозных клеток и нормальных клеток костного мозга на иммуносупрессорную и противоопухолевую активность костномозговых клеток. 4.Охарактеризовать антипролиферативные механизмы действия низкомолекулярных продуктов клеток Ы210иР815.

Научная новизна работы.

Впервые получен низкомолекулярный опухолевый медиатор клеточных лейкозных линий Р815и L1210 (ОСФ), который по физико-химическим и функциональным характеристикам отличается от всех ранее описанных супрессорных факторов костномозгового происхождения. ОСФ не является белком, имеет молекулярный вес <0,5kDa, термостабилен, резистентен к ферментному протеолизу, действию липазы и фосфолипазы С, не чувствителен к обработке нейраминидазой. Показано, что ОСФ обладает прямой иммуносупрессорной антипролиферативной активностью за счет блокады клеточного цикла и индукции апоптоза и отменяет иммуносупрессорное действие клеток костного мозга. ОСФ не обладает аутокринной цитостатической активностью и не влияет на цитостатическую активность клеток костного мозга.

Научная и практическая значимость работы.

Полученные данные расширяют представления о роли растворимых медиаторов лейкозных клеток в регуляции иммунологических функций и опухолевого роста. Показано, что низкомолекулярные медиаторы опухолевых клеток Р815 и L1210 оказывают иммуносупрессорное действие и не влияют на опухолевый рост. Физико-химические и функциональные характеристики ОСФ обусловливают целесообразность определения молекулярной структуры этого фактора и получения нового фармакологического препарата, обладающего иммуномодулирующим действием.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Опухолевые клетки секретируют низкомолекулярные <0,5kDa антипролиферативные медиаторы.

2. Опухолевый супрессорный фактор (ОСФ) по физико-химическим и функциональным свойствам отличается от низкомолекулярного костномозгового фактора (КСФ).

3. Низкомолекулярный ОСФ вовлечен в регуляцию как Т-, так и В-клеточных реакций.

4. лейкозные клетки не способны к ауторегуляции in vitro посредством . низкомолекулярных растворимых продуктов и контактного торможения.

Апробация материалов диссертации.

Материалы диссертации представлены на отчетных сессиях ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1997г.,2000г), семинарах лаборатории регуляции иммунопоэза ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 1997-2004г), на российской научно-практической конференции „Современное состояние и перспективы развития экспериментальной и клинической онкологии" (Томск, 2004 г.). Апробация диссертации состоялась 13 января 2005 г. на расширенном семинаре ГУ НИИ Института клинической иммунологии СО РАМН.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 3 статьи в центральной печати.

Объем и структура диссертации.

Диссертация написана в традиционном стиле и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, заключения и выводов, списка литературы. Работа изложена на 115 страницах машинописного текста, включающего 3 таблицы и 18 рисунков. Список литературы содержит 198 литературных источников, из них 183 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Повещенко, Ольга Владимировна

ВЫВОДЫ:

1. Низкомолекулярные 0,5к0а продукты опухолевых клеток Ы210 и Р815 обладают иммуносупрессорным действием, так как ингибируют пролиферацию КонА- и ЛПС- стимулированных спленоцитов и генерацию цитотоксических лимфоцитов в смешанной культуре лимфоцитов.

2.0пухолевые клетки Ы210 и Р815 являются продуцентами супрессорного фактора (ОСФ), имеющего молекулярную массу меньшую или близкую 0,5к0а. Для него характерна термостабильность, резистентность к ферментному протеолизу, к действию липазы и фосфолипазы С и не чувствительность к обработке нейраминидазой, из чего следует, что ОСФ не является белком.

3. Механизмом антипролиферативного действия ОСФ является индукция апоптоза и блокада клеточного цикла митогенстимулированных Т- и В-лимфоцитов, поскольку увеличивается количество апоптотических КонА- и ЛПС-стимулированных лимфоцитов и количество лимфоцитов в Со/Орфазе.

4. Лейкозные клетки не чувствительны к аутокринному воздействию низкомолекулярных продуктов, так как ОСФ не изменяет пролиферацию, не блокирует клеточный цикл опухолевых клеток 1Л210 и Р815 и не вызывает их апоптоз. Лейкозные клетки не способны к собственному контактному торможению, так как изменение плотности клеток в культуре не влияет на их рост, но сохраняют определенную чувствительность к контактному торможению со стороны клеток костного мозга, поскольку выраженность супрессорного действия костномозговых клеток в отношении пролиферации опухолевых клеток уменьшается по мере снижения плотности распределения клеток в совместных культурах.

5. ОСФ отменяет опосредованную клетками костного мозга иммуносупрессорную активность, поскольку нивелирует антипролиферативное действие клеток костного мозга на КонА- и ЛПС-стимулированный бластогенез. ОСФ не влияет на цитостатическое противоопухолевое действие клеток костного мозга, так как не изменяет пролиферативный ответ клеток Ы210 и Р815 на действие клеток костного мозга.

6. Наличие иммунорегуляторных функций у ОСФ свидетельствует об участии низкомолекулярных медиаторов, продуцируемых опухолевыми клетками, в ускользании опухоли из под системы противоопухолевого иммунного надзора.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

При опухолеобразовании значительно расширяется количественный и качественный состав цитокинов, обладающих как местной, так и дистантной активностью. Не только хорошо охарактеризованные полипептиды, но и низкомолекулярные молекулы могут предохранять опухолевые клетки от иммунного надзора.

Полученные данные свидетельствуют, что низкомолекулярные медиаторы лейкозных клеток мышинной лимфомы 1Л210 и мастоцитомы Р815 обладают ингибирующим действием на иммунную систему и не эффективны в подавлении опухолевого роста. Доминирующей составляющей иммуносупрессорной активности растворимых продуктов лейкозных клеток является идентифицированный впервые опухолевый супрессорный фактор с молекулярным весом <0,5к£)а. ОСФ оказывает прямое цитостатическое действие на пролиферативную активность Т- и В- лимфоцитов, вызывая их анергию, и не проявляет опосредованного иммуносупрессорного действия. Но, с другой стороны, сами опухолевые клетки не чувствительны к аутокринной регуляции низкомолекулярными продуктами и к контактному торможению. Находясь в костном мозге, лейкозные клетки подвергаются цитостатическому действию со стороны нормальных клеток костного мозга и могут отменять их иммуносупрессорное действие, что способствует сдерживанию опухолевого роста. Выход лейкозных клеток в периферическое кровеносное русло приводит к системной иммуносупрессии, что при отсутствии аутокринного цитостатического влияния ведет к прогрессированию опухолевого процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Повещенко, Ольга Владимировна, 2005 год

1. Албертс Б., Брей Д., Льюис Д., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Д. Молекулярная биология клетки.- М.: Изд-во Мир, 1994.-тЗ.- 501 стр.

2. Вельский Ю.П. Естественные супрессорные клетки, их свойства и функции в норме и при злокачественном росте в эксперименте: Автореф. дис. i-.канд. мед. наук. // Томск: Ин-т онкологии ТНЦ СО РАМН. 1996. - 20 с.

3. Вельский Ю.П., Землянская Н.В., Кусмарцев С.А., Агранович И.М. Дифференциальная индукция супрессорной активности клеток костного мозга in vitro различными типами опухолей // Бюл. эксп. биол. 1995.-N.8.- С.184-187.

4. Галактионов В.Г. Иммунология. -М.: Изд-во МГУ, 1998. -480 с.

5. Козлов В.А., Журавкин И.Н., Цырлова И.Г. Стволовая кроветворная клетка и иммунный ответ.-Новосибирск:Наука, 1982.-221стр.

6. Кусмарцев С.А. Функциональное состояние B-лимфоцитов и активность супрессоров костного мозга на этапах злокачественного роста: Автореф. дис. .канд. мед. наук // Томск: Ин-т онкологии. -1990. 21 с.

7. Кусмарцев С.А., Вельский Ю.П., Агранович И.М., Землянская Н.В. Естественные супрессорные клетки // Успехи соврем, биологии. -1994. Т. 114, Вып.6. - С.705-714.

8. Мари Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека.- М.: Изд-во Мир, 1993.-Т2.- 480стр.

9. Пальцев М.А., Иванов A.A., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия.-М.Медицина, 2003.-287 стр.

10. Ю.Ройт А. Основы иммунологии.-М.: Изд-во Мир, 2000.- 670 стр.

11. П.Селедцов В.И. Цитостатическая активность клеток костного мозга и клеточные механизмы ее регуляции: Дис. .докт. мед. наук //

12. Новосибирск: Ии-т клинической иммунологии СО РАМН. 1998. -с.175

13. Селедцова Г.В. Иммунорегуляторные и противоопухолевые свойства ядерных эритроидных клеток. Дис. .докт. мед. наук // Новосибирск: Ин-т клинической иммунологии СО РАМН. 2003. -с.49-113.

14. Сидорович И.Г., Ляхов В.В., Власов А.А., Новиков В.И. Характеристика и клетки-мишени супрессорного фактора, секретируемого клетками костного мозга // Иммунология.- 1987.- № 4. С.67-69.

15. Тарабан В.Я. Роль лимфоидных и эритроидных клеток в регуляции противоопухолевой активности костномозговых цитостатических клеток-эффекторов: Дис. .канд. мед. наук // Новосибирск: Ин-т клинической иммунологии СО РАМН. 1997. - с. 108.

16. Фрейдлин И.С., Тотолян А.А.Клетки иммунной системы.-Санкт-Петербург.: Изд-во Наука, 2001.-TIII-V.- 390 стр.

17. Abolhassani М., Chiao J.W. Purification and characterization of a human leukemia cell-derived immunosuppressive factor// 1991.-V.21.-P.25-33.

18. Akhust R. TGF-(3 antagonists: why suppress a tumor suppressor? // J Clin Invest.-2002.-V.109.-P. 1533-1536.

19. Almand В., Clark J., Nikitina E., Beynen J., English N., Knight S., Carbone D., Gabrilovich D. Increased production of immature myeloid cells in cancer patients: a mechanism of immunosuppression in cancer // J of Immunology.-2001 .-V. 166.-P.678-689.

20. Angulo I., Rodrigez R., Garcia B., Medina M., Navarro J., Subiza J. Involvement of nitric oxide in bone marrow-derived natural suppressor activity: its dependence on IFN-gamma // J. Immunol.-1995.-V.155.-P. 15-26.

21. Bailet J.W., Lichtenstein A., Chen G., Mickel R.A. Inhibition of lymphocyte function by head and neck carcinoma cell line soluble factors // Arch Otolaryngol Head Neck Surg.-1997.-V.123.-P.855-862.

22. Bitton R.J., Guthmann M.D., Gabri M.R., Carnero A.J., Alonso D.F., Fainboim L., Gomez D.E. Cancer vaccines: an update with special focus on ganglioside antigens // Oncology Reports.-2002.-V.9.-P.267-276.

23. Blobe G., Shiemann W., Lodish H. Role of transforming growth factor p in human disease // The New England J of Medicine.-2000.-V.342,-P.1350-1358.

24. Blumenthal R.D., Reising A., Leon E., Goldenberg D.M. Modulation of maiTow proliferation and chemosensitivity by tumor-produced cytokines from syngenic pancreatic tumor lines // Clinical Cancer Research.-2002.-V.8.-P.1301-1309.

25. Boldizsar H., Szende B., Timar F. Effect of glutamic acid, aspartic acid, glycine and gamma amino butyric acid on the growth of human leukemia and melanoma cells in vitro // Med Sci Monit.-1999.-V.5.-P.1059-1064.

26. Bomstein Y., Ophir R., Harshemes H., Ben-Eraim S. Release of immunosuppressive factor(s) by MOPC-315 murine plasmacytoma cells: a possible mechanism of defence // Anticancer Res.-1993.-V.13.-P.2125-2129.

27. Botti C., Seregni E., Ferrari L., Martinetti A., Bombardieri E. Immunosuppressive factors: role in cancer development and progression // Int J Biol Markers.-1998.-V.13.-P.51-69.

28. Brizzi M.F., Avanzi G.C., Veglia F., Clark S.C., Pegoraro L. Expression and modulation of IL-3 and GM-CSF receptors in human growth factor dependent leukaemic cells // Br. J. Haemotol.- 1990.-V.76.-P.203-209.

29. Bronte V., Apolloni E., Cabrelle A., Ronca R., Seraflni P., Zamboni P., Restifo N., Zanovello P. Identification of a CDllb+/Gr-l+/CD31+ myeloid progenitor capable of activating or suppressing CD8+Tcells // Blood.-2000.-V.96.-P.3838-3846.

30. Caldwell S., Heitger A., Shen W., Liu Y., Taylor B., Ladisch S. Mechanisms of ganglioside inhibition of APC function // J Immunol/-2003/-V. 171.-P. 1676-1683.

31. Cappello P., Novelli F., Forni G., Giovarelli M. Death receptor ligands in tumors // J Immunother.-2002.-V.25.-P.l-15.

32. Carey B.M., Dooley M., Weedle R., Clynes M. Production of autostimulatory growth factors by the human carcinoma line, RPMI 2650 // In Vitro Cell Dev Biol.-1993.-V.29A.-P.153-160.

33. Chang S.H., Liu C.H., Conway R., Han D.K., Nithipaticom K., Trifan O.C., Lane T.F., Hla T. Role of prostaglandin E2 -dependent angiogenic switch in cyclooxygenase 2-induced breast cancer progression// PNAS.-2004.-V. 101.-P.591-596.

34. Chouaib S., Asselin-Paturel C., Mami-Chouaib F., Caignard A., Blay J.Y. The host-tumor immune conflict: from immunosuppression to resistance and destruction // Immunology Today.- 1997.-V.10.-P.493-497.

35. Cleveland M.G., Lane R.G., Klimpel G.R. Spontaneouse INF-beta production. A common feature of natural suppressor systems // J.Immunol.-1988.-V.141.-P.2043-2049.

36. Cornelius J.G., Normann S.J. Isolation of a low molecular weight inhibitor of lymphocyte prolifration from tumorous ascites //J Immunol.-1988.-V. 141.-P.2175-2189.

37. Cortes J., Kurzrock R. Inrerleukin-10 in non-Hodgkin's lymphoma // LeukLymphoma.-1997.-V.26.-P.251-259.

38. Costa R.S., Assreuy J. Nitric oxide inhibits irreversibly P815 cell proliferation: involvement of potassium channels // Cell Prolif.-2002.-V.35.-P.321-332.

39. Decker T., Lohmann-Matthes M.L., Baccarini M. Liver associated macrophage precursor cells proliferate under impairment of regular hemopoesis // Eur J Immunol.- 1988.-V.18.-P.697-703.

40. Deffie A., Hao M., Oca Luna R.M., Hulboy D., Lozano G. Cyclin E restores p53 activity in contact-inhibited cells // Molecular and Cellular Biology.-1995.-V.15.-P.3926-3933.

41. Ding L., Isobe K., Yoshida T., Nacashima I. Suppression of lymphocyte signal transduction by murine mastocytoma ascites // Microbiol Immunol.-1991.-V.35.-P.757-774.

42. Ding Y., Qin L., Kotenko S.V., Pestka S., Bromberg J.S. A single amino acid determines the immunostimulatory activity of interleukin 10 // J Exp Med.-2000.-V. 191 .-P.213-224.

43. Divino C.M., Angel L.P., Brower S.T., Chen S.H. Characterization of a novel immunocytolytic factor secreted by pancreatic adenocarcinoma // 1999.-V.11.-P.489-495.

44. Dumont N., Arteaga C. Transforming growth factor-P and breast cancer. Tumor promoting effect of transforming growth factor-P // Breast Cancer Rec.-2000.-V.2.-P. 125-132.

45. Enk A.H., Jonuleit H., Saloga J., Knop J. Dendritic cells as mediators of tumor-induced tolerance in metastatic melanoma // Int J Cancer.-1997.-V.73.-P.309-316.

46. Fang B.3 Roth J.A. Tumor-suppressing gene therapy // Cancer Biol Ther.-2003.-V.2.-P.115-121.

47. Farrar D., Katz K., Windsor J., Thrush G., Scheuermann R., Uhr J., Street N. Cancer dormancy. VII. A regulatory role for CD8+ T cells and IFN-y in establishing and maintaining the tumor-dormant state // J.of Immunology.-1999.-V. 162.-P.2842-2849.

48. Finke J., Ferrone S., Frey A., Mufson A., Ochoa A. Where have all the T cells gone? Mechanisms of immune evasion by tumors // Immunology Today.-1999.-V.20.-P. 158-160.

49. Fishman P., Bar-Yehuda S., Vagman L. Adenosine and other low molecular weight factors released by muscle cells inhibit tumor cell growth // Cancer Rec.-l998.- V.58.-P.3181-3187.

50. Gabrilove J.L. Angiogenic growth factors: autocrine and paracrine regulation of survival in hematologic malignancies// The Oncologist.-2001.-V.6.-P.4-7.

51. Gabrilovich D., Velders M., Sotomayor E., Kast M. Mechanism of immune dysfunction in cancer mediated by immature Gr-1+ myeloid cells //J.of Immunology.-2001 .-V. 166.-P.5398-5406.

52. Garcia-Hernandez M.L., Hernandez-Pando R., Gariglio P., Berumen J. Interleukin-10 promotes B16-melanoma growth by inhibition of macrophage functions and induction of tumour and vascular cell proliferation // Immunology.-2002.-V.105.-P.231-243.

53. Gerber H.P., Ferrara N. The role of VEGF in normal and neoplastic hematopoiesis // J.Mol.Med.-2003.-V.81.-P.20-31.

54. Gravisaco M.J., Mongini C., Alvarez E., Ruybal P., Escalada A., Sanchez-Lockhart M., Hajos S., Waldner C. IL-2, IL-10, IL-15 and TNF are key regulators of murine T-cell lymphoma growth // Int J Mol Med.-2002.-V.12.-P.627-623.

55. Gustincich S., Schneider C. Serum deprivation response gene is induced by serum starvation but not by contact inhibition // Cell Growth Differ.-1993.-V.4.-P.753-760.

56. Hao W., Messbarger L., Joshi S.S. Immunosuppression by metastatic lymphoma derived altered retroviral gp 70 molecule // Leukemia.-1997.-V.l 1.-P.202-205.

57. Hidalgo G., Zhong L., Doherty D., Hirschowitz E. Plasma PGE-2 levels and altered cytokine profiles in adherent peripheral blood mononuclear cells in non-small cell lung cancer//Molecular Cancer.-2002.-V.5.-P.l-7.

58. Hirst W., Buggins A., Mufti G. Central role of leukemia-derived factors in the development of leukemia-associated immune dysfunction // Hematol J.-2001.-V.2.-P.2-17.

59. Holda J.H. LPS Activation of Bone-Marrow Natural Suppressor Cells // Cell. Immunol.-1992.-V. 141 .-P.518-527.

60. Hooper W.C. The role of transforming growth factor-beta in hematopoiesis. A review//Leukem. Res. -1991.-V.15.-P.179-184.

61. Isoe S., Naganuma H., Nakano S., Sasaki A., Satoh E., Nagasaka M., Maeda S., Nukui H. Resistance to growth inhibition by transforming growth factor-beta in malignant glioma cells with functional receptors // J Neurosurg .-1998.-V.88.-P.529-534.

62. Jadeski L.C., Chakraborty C., Lala P.K. Role of nitric oxide in tumour progression with special reference to a murine breast cancer model // Can J Physiol Pharmacol.-2002.-V.80.-P. 125-135.

63. Jayadev S., Liu B., Bielawska A.E., Lee J.Y., Nazaire F., Pushkareva M.Y., Obeid L.M., Hannum Y.A. Role for ceramide in cell cycle arrest // J Biol Chem.-1995.-V.270.-P.2047-2052.

64. Kamradt T., Mitchison A. Tolerance and autoimmunity // N Engl J Med.-2001.-V.344.-P.655-663.

65. Kaneto H., Fujii J., Seo H.G., Suzuki K., Matsuoka T., Nakamura M., Tatsumi H., Yamasaki Y., Kamada T., Taniguchi N. Apoptotic cell death triggered by nitric oxide in pancreatic beta-cells // Diabetes.-V.44.-P.733-738.

66. Kato A., Takahashi H., Takahashi Y., Matsushime H. Inactivation of the cyclin D-dependent kinase in the rat fibroblast cell line, 3Y1, induced by contact inhibition // J Biological Chemestry.-1997.-V.272.-P.8065-8070.

67. Klajman A., Drucker I., Zan-Bar I., Mekori Y., Ben-Efraim S. Immunosuppression in vitro and in vivo by supernatants from murine lymphoma cell lines // Anticancer Res.-1992.-V.12.-P.741-747.

68. Kong Y., Ladisch S. Natural forms of shed tumor gangliosides // Biochim Biophys Acta.-1998.-V.1394.-P.43-56.

69. Koo G.C., Manyak C.L. Generation of cytotoxic cells from murine bone marrow by human recombinant IL-2 // J.Immunol.-1986.-V.137.-P.1751-1756.

70. Korzelius J.M., Bealmear P.M., Holtermann O.A. Suppressor substance produced by the K562 cell line in vitro // Syrg Oncol.-1983.-V.23.-P.16-20.

71. Kovacs E. How does interleukin-6 affect the membrane expressions of interleukin-6 receptor and gpl30 and the proliferation of the human myeloma cell line OPM-2 // Biomed Pharmacother.-2003.-V.57.-P.489-494.

72. Krishnan L., Sad S., Raghupathy R. Characterization of an immunosuppressive factor secreted by a human trophoblast-derived choriocarcinoma cell line // Cell Immunol.-1995.-V.162.-P.295-308.

73. Kumar S., Witzing T.E., Timm M., Haug J., Wellik L., Fonseca R., Greipp P.R., Rajkumar S.V. Expression of VEGF and its receptors by myeloma cells //Leukemia.-2003.-V.17.-P.2025-2031.

74. Kusmartsev S., Cheng F., Yu B., Nefedova Y., Sotomayor E., Lush R., Gabrilovich D. All-trans-retinoic acid eliminates immature myeloid cells from tumor-bearing mice and improves the effect of vaccination // Cancer Research.-2003 .-V.63 .-P.4441-4449.

75. Kusmartsev S., Gabrilovich D. Inhibition of myeloid cell differentiation in cancer: the role of reactive oxygen species // J of Leukocyte Biology.-2003 .-V.74.-P. 186-196.

76. Kusmartsev S., Nefedova Y., Yoder D., Gabrilovich D.J. Antigen-specific inhibition of CD8+ T cell response by immature myeloid cells in cancer is mediated by reactive oxygen species //J Immunology.-2004.-V.172.-P.989-999.

77. Kusmartsev S.A., Li Y., Chen S.H. Gr-1+ myeloid cells derived from tumor-bearing mice inhibit primary T cell activation induced through CD3/CD28 costimulation // J Immunol.-2000.-V.165.-P.779-785.

78. Lala P.K., Orucevic A. Role of nitric oxide in tumor progression: lessons from experimental tumors // Cancer Metastasis Rev.-1998.-V.17.-P.91-106.

79. Larmonier N., Ghiringhelli F., Larmonier C.B., Moutet M., Fromentin A., Baulot E., Solary E., Bonnote B., Martin F. Freshly isolated bone marrow cells induce death of various carcinoma cell lines. // Int J Cancer.-2003.-V.107.-P.747-756.

80. Lee J.W., Chung H.Y, Ehrlich L.A., Jelinek D.F., Callander N.S., Roodman G.D., Choi S.J. IL-3 expression by myeloma cells increases both osteoclast formation and growth of myeloma cells //Blood.-2004.-V.103.-P.2308-2315.

81. Lejeune P., Lagadec P., Onier N., Pinard D., Ohshima H., Jeannin J. Nitric oxide involvement in tumor-induced immunosuppression // J Immunol.-V. 152.-P.5077-5983.

82. Leu R.W., Leu N.R., Shannon B J., Fast D.J. IFN-gamma differentially modulates the sucseptibility of L1210 and P815 tumor targets for macrophage-mediated cytotoxicity // J Immunol.-199 l.-V.l 47.-P.1816-1822.

83. Levey D., Udono H., Heike M., Srivastava P. Identification of a tumor-associated contact-dependent activity which reversibly downregulates cytolytic function of CD8+ T cells // Cancer Immunity.-2001.-V.1.-P.5-18.

84. Li R., Villacreses N., Ladisch S. Human tumor gangliosides inhibit murine immune responses in vivo //Cancer Research.-1995.-V.5 5.-P.211-214.

85. London C.A., Galli S.J., Yuuki T., Hu Z.Q., Helfand S.C., Geissler E.N. Spontaneous canine mast cell tumors express tandem duplications in the proto-oncogene c-kit // Exp Hematol.-1999.-V.27.-P.689-697.

86. Lotz M., Ranheim E., Kipps T.J. Transforming growth factor beta as endogenous growth inhibitor of chronic lymphocytic leukemia B cells // J Exp Med.-1994.-V. 179.-P.99-1004.

87. Lu P., Sharom F.J. Immunosuppression by YAC-1 lymphoma: role of shed gangliosides // Cell Immunology.-1996.-V.173.-P.22-32.

88. Luo J.S., Kammerer R., von Kleist S. Comparison of the effects of immunosuppressive factors from newly established colon carcinoma cell cultures on human lymphocyte proliferation and cytokine secretion // Tumour Biol.-2000.-V.-21.-P.l 1-20.

89. Maier T., Holda J.H. Natural suppressor (NS) activity from murine neonatal spleen is responsive to INF-gamma // J. Immunol.-1987.-V. 138.-P.4075-4084.

90. Maier T., Holda J.H., Claman H.N. Murine natural suppressor cells in the newborn, in bone marrow, and after cyclophosphamide. Genetic variations and dependence on INF-gamma // J Immunol.-1989.-V.143.-P.491-498.

91. Maier T., Holda J.H., Choi K.L., Claman H.N. Characterization and functions of the natural suppressor cell systems // In Functions of the natural immune system ( Reynolds C.W., Wiltrout R.H., Eds.) New York: Plenum.-1989.-P.267-298.

92. Markert U.R., Chaouat G. Preliminary characterization of an immunosuppressive inducer factor secreted by the JEG-3 choriocarcinoma cell line: in vitro and in vivo studies // Am J Reprod Immunol.-1997.-V.38.-P.327-338.

93. Mazzoni A., Bronte V., Visintin A., Spitzer J.H., Apolloni E., Serafini P., Zanovello P., Segal D.M. Myeloid suppressor lines inhibit T cell responses by an NO-dependent mechanism // J Imrnunol.-2002.-V. 168.-P.689-695.

94. McGarry R.C., Anderson R., Singhal S.K. Regulation of humoral immune responses by a bone marrow-derived glycolipid-like molecule // Cell.Immunol.- 1982.-V.71 .-P.293-3 00.

95. McKallip R., Li R., Ladisch S. Tumor gangliosides inhibit the tumor-specific immune response // J of immunology.-1999.-V.163.-P.3718-3726.

96. Modiano J.F, Ritt M.G, Wojeiszyn J, Smith R 3rd. Growth arrest of melanoma cells is differentially regulated by contact inhibition and serum deprivation/DNA Cell Biol.-1999.-V.18.-P.357-367.

97. Moore S.C., Shaw M.A., Soderberg L.S.F. Transforming growth factor-beta is the major mediator of natural suppressor cells derived from normal bone-marrow // J Leuk Biol.-1992.-V.52.-P.596-601.

98. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Bone-marrow natural suppressor cells inhibit the growth of myeloid progenitor cells and the synthesis of colony stimulating factors // Exp. Hematology.-1992.-V.20.-P.1178-1183.

99. Moore S.C., Theus S.A., Barnett J.B., Soderberg L.S.F. Cytokine regulation of bone-marrow natural suppressor-cell activity in thesuppression of lymphocyte function // Cell. ImmunoL-1992.-V.141.-P.398-408.

100. Moqattash S., Abraham N.G., Lutton J.D. Modulation of growth supportive and oncogenic properties of murine leukemia cells // Leuk Res.-1994.-V.18.-P.531-539.

101. Mori N., Prager D. Interleukin-10 gene expression and adult T-cell leukemia // Leuk Lymphoma.-1998.-V.29.-P.239-248.

102. Mortari F., Singhal S.K. Production of human bone marrow-derived suppressor factor: effect on antibody synthesis and lectin-activated cell proliferation // J Immunol.-1988.-V. 141.-P.3037-3042.

103. Mortellaro A, Songia S, Gnocchi P, Ferrari M, Fornasiero C, Alleso R, Isetta A, Colotta F, Golay J. New immunosuppressive drug PNY156804 blocks IL-2-dependent proliferation and NF-kB and AP-1 activation // J Immunol.-1999.-V. 162.-P.7102-7109.

104. Morvillo V., Bover L., Mordoh J. Identification and characterization of a 14 kDa immunosuppressive protein derived from IIB-MEL-J, a human melanoma cell line // Cell Mol Biol.-1996.-V.42.-P.779-795.

105. Mullins D.R., Martins R.S., Burger C.J., Elgert K.D. Tumor cell-derived TGF-beta and IL-10 dysregulate paclitaxel-induced macrophage activation // J Leukoc Biol.-2001.-V.69.-P.129-137.

106. Nakamura M., Ishida N., Kamo I. Immunosuppressive factors from mastocytoma cells cultured in serum-free medium //J Natl Cancer Inst.-1980.-V.65.-P.759-768.

107. Pani G., Colavitti R., Bedogni B., Anzevino R., Borrello S., Galeotti T. A redox signaling mechanism for density-dependent inhibition of cell growth // The Journal of Biological Chemestry.-2000.-V.275.-P.38891-38899.

108. Pardoll D.M., Topalian S.L. The role of CD+T cell responses in antitumor immunity // Current Opinion in Immunology.-1998.-V.10.-P.588-594.

109. Parker G., Fernandes H., Chong S.Y., Czarneski J., Ra H., Lin Y.C., Raveche E. Antisense IL-10 abrogates the inhibitory effects of IL-10 production by transfected tumor cells // Cytokines Cell Mol Ther.-2000.-V.6.-P.113-119.

110. Peled A., Lee B.C., Sternberg D., Toledo J., Aracil M., Zipori D. Interaction between leukemia cells and bone marrow stromal cells: stroma-supported growth vs. serum dependence and the roles of TGF-beta and M-CSF // Exp Hematol.-1996.-V.24.-P.728-737.

111. Pignolo R.J., Francis M.K., Rotenberg M.O., Cristofalo V.J. Putative role for EPC-1/PEDF in the GO growth arrest of human diploid fibroblasts // J Cell Physiol.-2003.-V.195.-P.12-20.

112. Putnam J.B. Jr, Roth J.A. Identification and characterization of a tumor-derived immunosuppressive glycoprotein from murine melanoma K-1735 // 1985.-V.19.-P.90-100.

113. Quesada S., Leo R., Deicher H., Peest D. Functional and biochemical characteristics of a soluble B lymphocyte proliferation-inhibiting activity produced by bone marrow cell from multiple myeloma patients //Cell Immunol.-1995.-V. 162.-P.275-281.

114. Sadzuka Y., Sugiyama T., Sonobe T. Improvement of idarubicin induced antitumor activity and bone marrow suppression by theanine, a component of tea // Cancer Lett.-2000.-V.158.-P.l 19-124.

115. Saffran D.C., Singhal S.K. Suppression of mixed lymphocyte reactivity by murine bone-marrow-derived suppressor factor inhibition of proliferation due to a deficit in IL-2 production // Transplantation.-1991.-V.52.-P.685-690.

116. Saffran D.C., Parsons M.F., Singhal S.K. Separation of allostimulatory and natural suppressor/stem cell functions of murine bone marrow-implications for bone marrow transplantation // Transplantation.-1991.-V.52.-P.680-684.

117. Saffran D.C., Singhal S.K. Further characterization of murine bone marrow-derived natural suppressor cells: potential relationships between NS and NK/LAK activities // Cell. Immunol.-1990.-V.128.-P.301-308.

118. Salvadori S., Martinelli G., Zier K. Resection of tumors reverses T cell defects and restores protective immunity // J Immunology.-2000.-V.164.-P.2214-2220.

119. Schauenstein K., Schauenstein E. Diagnostic relevance of non-specific tumor associated immune dysfunctions // The Cancer Journal.-1998.-V.11.-P.-5-8.

120. Schmid M., Porzsolt F. Autocrine and paracrine regulation of neoplastic cell growth in hairy cell leukemia // Leuk Lymphoma.-1995.-V.17.-P.401-410.

121. Schreiber K.L., Forman J. Effects of bone marrow-derived natural suppressor activity on B-cell responses to lipopolysaccharide // Transplantation.-1993 .-V.56.-P.700-708.

122. Segerson E.C., Beetham P.K. Suppressor activity of bone marrow cells and localization of fluorescent-labeled bone marrow cells within ovine endometrial tissue. // J Anim Sci.-2000.-V.78.-P.709-717.

123. Seledtsov V.I., Taraban V.Y., Seledtsova G.V., Samarin D.M., Avdeev I.V.,Senyukov V.V., Kozlov V.A. Tumor growth inhibitory and natural suppressor activities of murine bone marrow cells: comparative study // Cell Immunol.-1997.-V. 182.-P. 12-19.

124. Shao J., Lee S.B., Guo H., Evers B.M., Sheng H. Prostaglandin E2 stimulates the growth of colon cancer cells via induction of amphiregulin // Cancer Research.-2003.-V.63.-P.5218-5223.

125. Sheu B.-C., Lin R.-H, Lien H.-C., Ho H.-N., Hsu S.-M., Huang S.-C. Predominant Th2/Th2 polarity of tumor-infiltrating lymphocytes in human cervical cancer // The Journal of Immunology.-200 l.-V.-167.-P.2972-2978.

126. Sica A., Saccani A., Bottazzi B., Polentarutti N., Vecchi A., Damme J.V., Mantovani A. Autocrine production of IL-10 mediates defective IL-12 production and NF-kB activation in tumor-associated macrophages // J of Immunology .-2000.-V. 164.-P.762-767.

127. Singhal S.K., King S., Drury T. Antibody-inhibiting activity of bone marrow cells in vitro // Int. Arch. Apll. Allergy.-1972.-V.43.-P.934-940.

128. Sriram V., Cho S., Li P., 0,Donnel., Dunn C., Hayakawa K., Blum J.S., Brutkiewicz R.R. Inhibition of glycolipid shedding rescues recognition of a CD1+ T cell lymphoma by natural killer T (NKT) cells// PNAS.-2002.-V.99.-P.8197-8202.

129. St.Croix B.,Sheehan C., Rak J.W., Florenes V.A., Slingerland J.M., Kerbel R.S. E-cadherin-dependent growth suppression is mediated by the cyclin-dependent kinase inhibitor p27KIPl // J Cell Biology.-1998.-V. 142.-P.557-571.

130. Stoika R., Yakymovych M., Souchelnytskyi S., Yakymovych I. Potential role of transforming growth factor betal in drug resistance of tumor cells // Acta Biochim Pol.-2003.-V.-50.-P.497-508.

131. Strand S., Galle P.R. Immune evasion by tumours: involvement of the CD95 (APO-l/Fas) system and its clinical implications // Molecular medicine today.-1998.-V.2.-P.63-68.

132. Sugiura K., Inaba M„ Ogata H., Yasumizu R., Sardina E.E., Inaba K., Kuma S., Good R.A., Ikehara S. Inhibition of tumor cell proliferation bynatural suppressor cells present in murine bone marrow // Cancer Res. -1990.-V.50.-P.2582-2586.

133. Sugiura K., Pahwa S., Yamamoto Y., Borisov K., Pahwa R., Nelson R., Ishikawa J., Iguchi T., Oyaizu N., Good R., Ikehara S. Characterization of natural suppressor cells in human bone marrow // Stem cells.-1998.-V. 16.-P.99-106.

134. Timoshenko A.V., Xu G., Chakrabarti S., Lala P.K., Chakraborty C. Role of prostaglandin E2 receptors in migration of murine and human breast cancer cells // Exp Cell Res.-2003.-V.289.-P.265-274.

135. Trina J.Stewart, Mark J.Smyth, Germain J.P. Fernando, Ian H.Frazer, and Graham R.Leggatt. Inhibition of early tumor growth requires Jal8-positive (Natural killer T) cells // Cancer Research.-2003.-V.63.-P.3058-3060.

136. Van Vlasselaer P., Niki T., Strober S. Identification of factor(s) fromcloned natural suppressor sells that inhibits 11-2 secretion during antigen-«driven T cell activation // Cell. Immunol. -1991.-V.138.-P.326-333.

137. Vitetta E., Tucker T., Racila E., Huang Y., Marches R., Lane N., Scheuermann R., Street N., Watanabe T., Uhr J. Tumor dormancy and cell signaling.V. Regrowth of the BCL tumor after dormancy is established. // Blood.-V.89.-P.4425-4436.

138. Vizirianakis I.S., Chen Y.Q., Kantak S.S., Tsiftsoglou A.S., Kramer R.H. Dominant-negative E-cadherin alters adhesion and reverses contact inhibition of growth in breast carcinoma cells // Int J Oncol.-2002.-V.21.-P.135-144.

139. Vodovotz Y., Bogdan C., Paik J., Xie Q-W., Nathan C. Mechanisms of suppression of macrophage nitric oxide release by transforming growth factor-beta//J. Exp. Med. -1993.-V.178.-P.605-613.

140. Warabi H., Venkat K., Geetha V., Liotta L.A., Brownstein M., Schiffmann E. Identification and partial characterization of low-weight inhibitor of leukotaxis from fibrosarcoma cells // Cancer Res.-1984.-V.44.-P.915-922.

141. Weirzbowska A., Robak T., Wrzesien-Kus A., Krawczynska A., Lech-Maranda E., Urbanska-Rys H. Circulating VEGF and its soluble receptorssVEGFR-land sVEGFR-2 in patients with acute leukemia // Eur Cytokine Netw.-2003 .-V. 14.-P. 149-153.

142. William T. Bellamy, Lynne Richter, Yvette Frutiger and Thomas M. Grogan. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor and its receptors in hematopoietic malignancies // Cancer Research.-1999.-V.59.-P.728-733.

143. Wojtowicz-Praga S. Reversal of tumor-induced immunosuppression by TGF-beta inhibitors // Invest New Drugs.-2003.-V.21.-P.21-32.

144. Wright M.A., Wiers K., Vellody K., Djordjevic D., Young M.R. // Stimulation of immune suppressive CD34+ cells from normal bone marrow by Lewis lung carcinoma tumors // Cancer Immunol Immunother.-1998.-V.46.-P.253-260.

145. Yanagie H., Chen Z., Takeda Y., Sugiyama H., Sekiguchi M., Eriguchi M. Regulation of mouse immuno-responses by a natural suppressor cell clone from bone marrow // Res Exp Med.-1997.-V.197.-P.165-175.

146. Yanagie H., Sugiyama H., Sekiguchi M. Establishment of a natural suppressor cell line producing soluble suppressor factor other than transforming growth factor-beta. // Immunol Cell Biol.-1995.-V.73.-P.333-339.

147. Yasumura S, Amoscato A, Hirabayashi H, Lin WS, Whiteside TL. Proliferation of hematopoietic cell lines induced by a soluble factor derived from human sguamous cell carcinomas of the head and neck /Cancer Immynology Immunother.-1994.-V.39.-P.407-415.

148. Yin-Cheng He., Yuan-Hong Wang., Jun Cao., Ji-Wei Chen., Ding-Yu Pan., Ya-Kui Zhou . Effect of complex amino acid imbalance on growth of tumor in tumor-bearing rats // World J of Gastroenterology.-2003 .-V.9.-P.2772-2775.

149. Young M.R., Wright M. A., Coogan M., Young M.E., Bagash J. Tumor-derived cytokines induce bone marrow suppressor cells that mediate immunosuppression through transforming growth factor beta // Cancer Immunol Immunother.-1992.-V.35.-P.14-18.

150. Young M.R., Petruzzelli G.J., Kolesiak K., Achille N., Lathers D.M., Gabrilovich D.I. Human squamous cell carcinomas of the head and neck chemoattract immune suppressive CD34+ progenitor cells // Hum Immunol.-2001.-V.62.-P.332-341.

151. Young M.R., Wright M.A., Lozano Y., Matthews J.P., Benefield J., Prechel M.M. Mechanisms of immune suppression in patients with head and neck cancer: influence on the immune infiltrate of the cancer // Int J Cancer.-1996.-V.67.-P.333-338.

152. Young M.R.I., Young M.E., Wright M.A. Stimulation of immune suppressive bone marrow cells by colony stimulating factors // Exp Hematol.-1990.-V.18.-P.806-812.

153. Yu Zhiya and Restifo Nicholas. Cancer vaccines:progress reveals new complexities // J Clinical Investigation.-2002.-V.l 10.-P.289-294.

154. Zaninoni A., Imperiali F.G., Pasquini C., Zanella A., Barcellini W. Cytokine modulation of nuclear factor-kappaB activity in B-chronic lymphocytic leukemia // Exp Hematol.-2003.-V.31.-P. 185-190.

155. Zeng G., Gao L., Birkle S., Yu R.K. Suppression of ganglioside GD3 expression in a rat F-ll tumor cell line reduced tumor growth, angiogenesis, and vascular endothelial growth factor production // Cancer Research.-2000.-V.60.-P.6670-6676.

156. Zhang B., Ma X.T., Zheng G.G., Li G., Rao Q.,Wu K.F. Expression of IL-18 and its receptor in human leukemia cells // Leuk Res.-2003.-V.27.-P.813-822.