Цитомегаловирусная инфекция в аорте человека: распределение инфицированных клеток в сосудистой стенке в норме и при атеросклерозе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.25, кандидат биологических наук Пампу, Сергей Юрьевич

• Пампу, Сергей Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пампу, Сергей Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Атеросклероз. Современные представления об атерогенезе

1.1. Атеросклероз и его клинические проявления

1.2. Краткая характеристика атеросклеротических поражений

1.3. Представления о патогенезе атеросклероза

2. Цитомегаловирус человека

2.1. Общая характеристика

2.2. Цитомегаловирусная инфекция в клеточных культурах

2.3. Цитомегаловирусная инфекция в организме человека

2.4. Взаимодействие ЦМВ и иммунной системы хозяина

2.4.1. Иммунный ответ на цитомегаловирусную инфекцию

2.4.2. Как ЦМВ удается избегать иммунной атаки?

3. Вирусная гипотеза атеросклероза

3.1. Возникновение вирусной гипотезы. Сведения, полученные в 23 экспериментах с животными

3.2. Геном ЦМВ в стенке магистральных артерий человека

3.3. Цитомегаловирусная инфекция и ускоренный атеросклероз

3.4. Связан ли патогенез атеросклероза с реактивацией латентной 28 цитомегаловирусной инфекции?

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитомегаловирусная инфекция в аорте человека: распределение инфицированных клеток в сосудистой стенке в норме и при атеросклерозе»

Цитомегаловирусная инфекция чрезвычайно широко распространена в человеческой популяции и в последнее время привлекает внимание исследователей не только как источник тяжелых осложнений у пациентов с ослабленным иммунитетом, но и как один из возможных факторов атерогенеза. Развитие атеросклероза, как показывают результаты эпидемиологических исследований, сопровождается повышением уровня нейтрализующих вирус антител. Поскольку у людей без клинических признаков инфекции геном цитомегаловируса присутствует в артериальной стенке, сложилось представление, что развитие атеросклероза может быть связано с частичной или полной реактивацией латентной инфекции в стенке сосуда. К настоящему времени накопилось достаточно много данных, косвенно подтверждающих это предположение, однако прямые доказательства до сих пор отсутствуют. Остается открытым вопрос о возможности активации полного цикла вирусной инфекции в сосудистой стенке, так как попытки выделить инфекционный вирус из артериальной ткани не привели к успеху. Возможность активации экспрессии части вирусных генов в ходе атерогенеза также остается под вопросом. Белки, кодируемые ранними генами цитомегаловируса, были обнаружены в клетках стенки сосудов, содержащих атеросклеротические поражения, однако уровень экспрессии вирусного генома в инфицированных клетках макроскопически-нормальных сосудов остается неизвестным.

Одним из важнейших аспектов проблемы атерогенеза является вопрос о механизме первичного повреждения сосудистой стенки при наличии системных нарушений обмена веществ в организме. Представители различных научных школ и направлений едины во мнении, что начальные этапы развития атеросклеротической бляшки скорее всего связаны с нарушением функций эндотелиального барьера. Природа предполагаемого повреждения эндотелия в ходе атерогенеза все еще неясна, и в этой связи чрезвычайно важно понять инфицирует ли цитомегаловирус клетки эндотелия артерий человека и каков уровень экспрессии вирусного генома в этих клетках в норме и при атеросклерозе.

Таким образом, чтобы понять значение цитомегаловирусной инфекции в патогенезе атеросклероза необходимо выяснить, какие клетки составляют резервуар вирусной инфекции в макроскопически-нормальных сосудах, и изменяется ли уровень экспрессии вирусного генома в этих клетках в ходе атерогенеза. Чтобы определить, является ли цитомегаловирусная инфекция латентной или активной целесообразно оценивать экспрессию сверхранних вирусных антигенов, которые синтезируются первыми в ходе инфекционного цикла вируса и являются критически необходимыми для экспрессии последующих вирусных белков. До настоящего времени сравнительный анализ макроскопически-нормальных и пораженных сосудов по количеству инфицированных клеток, содержащих и несодержащих (латентная инфекция) сверхранние белки цитомегаловируса, не проводился. В целях проверки предположения о реактивации латентной цитомегаловирусной инфекции в ходе атерогенеза мы изучили частоту встречаемости клеток, содержащих вирусный геном, в эндотелиальном слое и в глубоких слоях стенки аорты человека и проанализировали, какая часть инфицированных клеток содержит сверхранний вирусный антиген в макроскопически-нормальных и пораженных сосудах.

Заключение диссертации по теме «Гистология, цитология, клеточная биология», Пампу, Сергей Юрьевич

выводы

1. Инфицированные цитомегаловирусом эндотелиальные клетки присутствуют в аорте подавляющего большинства взрослых людей независимо от возраста и степени развития атеросклероза.

2. Как в макроскопически-нормальных, так и в пораженных аортах инфицированные эндотелиальные клетки распределены неравномерно. В макроскопически-нормальных аортах инфицированные эндотелиальные клетки сосредоточены в участках, прилегающих к ответвлениям межреберных артерий, а в пораженных аортах - на поверхности жировых полос. Подавляющее большинство атеросклеротических бляшек не содержат инфицированных эндотелиальных клеток.

3. В большинстве макроскопически-нормальных аорт инфицированные эндотелиальные клетки не содержат сверхранний антиген ЦМВ (1Е-1) в количестве достаточном для обнаружения с помощью иммуноцитохимического окрашивания. Однако в подавляющем большинстве пораженных аорт присутствуют эндотелиальные клетки, содержащие сверхранний вирусный антиген.

4. В макроскопически-нормальных и в пораженных аортах, содержащих инфицированные эндотелиальные клетки, одиночные инфицированные клетки также присутствуют в субэндотелиальной интиме и в медии. Эти клетки распределяются равномерно в стенке аорты независимо от степени атеросклеротического поражения сосуда. В медии пораженных сосудов помимо одиночных инфицированных клеток присутствуют компактные кластеры инфицированных клеток.

5. Как в макроскопически-нормальных аортах, так и в аортах с атеросклеротическими поражениями, одиночные инфицированные клетки, находящиеся в субэндотелиальной интиме и медии, не содержат сверхранний антиген ЦМВ (1Е-1) в количестве достаточном для обнаружения с помощью иммуноцитохимического окрашивания.

107

Только клетки, располагающиеся в виде кластеров в медии пораженных сосудов, содержат сверхранний антиген ЦМВ в клеточном ядре. 6. Кластеры клеток, экспрессирующих сверхранний антиген ЦМВ (1Е-1), находятся в медии макроскопически-нормальных участков и жировых полосах пораженных сосудов, однако подавляющее большинство атеросклеротических бляшек лишены инфицированных клеток, содержащих продукты гена г'е-7 в количестве достаточном для определения иммуноцитохимическим методом.

Предполагается, что ранние этапы атерогенеза сопровождаются запуском синтеза сверхраннего вирусного антигена в инфицированных клетках эндотелия и формированием кластеров антиген-позитивных клеток в глубоких слоях стенки сосуда, но развитие атеросклеротической бляшки идет на фоне подавления очагов реактивации вирусной инфекции.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты, представленные в настоящей работе, согласуются с идеей о том, что реактивация латентного вируса в стенке артерий сопровождает формирование атеросклеротических поражений. Наши данные позволяют предположить, что включение экспрессии гена ге-1 в инфицированных эндотелиальных клетках может быть самым ранним изменением в сосудистой стенке в ходе атерогенеза. Исходя из наших результатов, можно предполагать, что накопление сверхраннего антигена ЦМВ в эндотелиальных клетках и формирование в глубоких слоях стенки артерии кластеров клеток, содержащих вирусный антиген, сопровождают ранние стадии атеросклероза, но эти факторы инактивируются в ходе роста бляшки. Можно надеяться, таким образом, что дальнейшая информация о закономерностях экспрессии генома ЦМВ в клетках сосудистой стенки позволит получить более ясное понимание роли иммунологических факторов в этиологии и патогенезе атеросклероза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пампу, Сергей Юрьевич, 1999 год

1. Аничков НН (1965): Основные сведения об атеросклерозе артерий // в кн. Заболевания артерий, М., Знание, 1965, стр. 9-17

2. Мясников AJI (1956): Классификация атеросклероза // в кн. Атеросклероз и коронарная недостаточность, п.ред. Аничкова НН, Мясникова AJI, М., Медгиз, 1956,стр. 105-115

3. Репин ВС (1992): Атеросклероз // в кн. Болезни сердца и сосудов в 4 т., п.ред. Чазова ЕИ, М., Медицина, 1992, Т. 2, стр. 136-155

4. Adam Е, Melnick JL, Probtsfield JL, Petrie BL, Burek J, Bailey KR, McCollum CH, DeBakey ME (1987): High levels of cytomegalovirus antibody in patients requiring vascular surgery for atherosclerosis // Lancet, ii, p. 291-293

5. Albrecht T, Cavallo T, Cole NL, Graves К (1980): Cytomegalovirus: development and progression of cytopathic effects in human cell culture // Lab Invest, v. 42, p. 1-7

6. Alford CA, Britt WJ (1985): Cytomegalovirus // Virology (eds. Fields BN, Knipe DM, Chanrock RM, Hirsh MS, Melnick JL, Monath TP, Roizman B), Raven, NY, p. 629 660

7. Augsburger JJ, Henry RY (1978): Retinal aneurysms in adult cytomegalovirus retinitis // Am J Ophthalmol, v. 86, p. 794-797

8. Bancroft GJ, Shellam GR, Chalmer JE (1981): Genetic influences on the augmentation of natural killer (NK) cells during murine cytomegalovirus infection: correlation with patterns of resistance // J Immunol, v. 126, p. 988-994

9. Barnes PD, Grundy JE (1992): Down-regulation of the class I HLA heterodimer and beta 2-microglobulin on the surface of cells infected with cytomegalovirus // J Gen Virol, v. 73, p. 2395-2403

10. Beck S; Barrell BG (1988): Human cytomegalovirus encodes a glycoprotein homologous to MHC class-1 antigens // Nature, v. 331, p. 269-272

11. Beninga J, Kropff B, Mach M (1995): Comparative analysis of fourteen individual human cytomegalovirus proteins for helper T cell response // J Gen Virol, v. 76, p. 153-160

12. Benditt EP (1974): Evidence for a monoclonal origin of human atherosclerotic plaques and some implications // Circulation, v. 50, p. 650-652

13. Berencsi K, Endresz V, Klurfeld D, Kari L, Kritchevsky D, Gonczol E (1998): Early atherosclerotic plaques in the aorta following cytomegalovirus infection of mice // Cell Adhes Commun, v. 5, p. 39-47

14. Beschorner WE, Hutchins GM, Burns WH, Saral R, Tutschka PJ, Santos GW (1980): Cytomegalovirus pneumonia in bone marrow transplant recipients: miliary and diffuse patterns // Am Rev Respir Dis, v. 122, p. 107-114

15. Borysiewicz LK, Morris S, Page JD, Sissons JG (1983): Human cytomegalovirus-specific cytotoxic T lymphocytes: requirements for in vitro generation and specificity // Eur J Immunol, v. 13, p. 804-809

16. Brigati DJ, Myerson D, Leary JJ, Spalholz B, Travis SZ, Fong CKY, Hsiung GD, Ward DC (1983): Detection of viral genomes in cultured cells and paraffin embedded tissue sections using biotin labelled hybridization probes // Virology, v. 126, p. 32-50

17. Browne H, Smith G, Beck S, Minson T (1990): A complex between the MHC class I homologue encoded by human cytomegalovirus and beta 2 microglobulin // Nature, v. 347, p. 770-772

18. Bukowski JF, Woda BA, Welsh RM (1984): Pathogenesis of murine cytomegalovirus infection in natural killer cell-depleted mice // J Virol, v. 52, p. 119-128

19. Bulkley BIT, Hutchins GM (1977): Accelerated "atherosclerosis". A morphologic study of 97 saphenous vein coronary artery bypass grafts // Circulation, v. 55, p.163-169

20. Burch GE, Harb JM, Hiramoto Y, Shewey L (1973): Viral infection of the aorta of man associated with early atherosclerotic changes // Am Heart J, v. 86, p. 523-534

21. Burch GE (1974): Viruses and atherosclerosis // Am Heart J, v. 87, p. 407-412

22. Burger DR, Ford D, Vetto RM, Hamblin A, Goldstein A, Hubbard M, Dumonde DC (1981): Endothelial cell presentation of antigen to human T cells // Hum Immunol, v. 3, p. 209-230

23. Carew TE, Pittman RC, Marchand ER, Steinberg D (1984): Measurement in vivo of irreversible degradation of low density lipoprotein in the rabbit aorta. Predominance of intimal degradation // Arteriosclerosis, v. 4, p. 214-224

24. Chaudhuri AR, St Jeor S, Maciejewski JP (1999): Apoptosis induced by human cytomegalovirus infection can be enhanced by cytokines to limit the spread of virus // Exp Hematol, 1999, v. 27, p. 1194-1203

25. Chee M (1991): The HCMV genome project: what has been learned and what can be expected in the future // Transplant Proc, v. 23 (Suppl 3), p. 174-180

26. Cornhill JF, Herderick EE, Stary HC (1990): Topography of human aortic sudanophilic lesions // Monogr Atheroscler, v. 15, p. 13-27

27. Cotton RE, Wartman WB (1961): Endothelial patterns in human arteries // Archives of Pathology, v. 71, p. 3-24

28. Davies MJ, Bland JM, Hangartner JR, Angelini A, Thomas AC (1989): Factors influencing the presence or absence of acute coronary artery thrombi in sudden ischaemic death // Eur Heart J, v. 10, p. 203-208

29. Davignon J-L, Clement D, Alriquet J, Michelson S, Davrinche C (1995): Analysis of the proliferative T cell response to human cytomegalovirus major immediate-early protein (IE1): phenotype, frequency and variability // Scand J Immunol, v. 41, p. 247-255

30. Einhorn L, Ost A (1984): Cytomegalovirus infection of human blood cells // J Infect Dis, v. 149, p. 207-214

31. Fabricant CG, Hajjar DP, Minick CR, Fabricant J (1981): Herpesvirus infection enhances cholesterol and cholesteryl ester accumulation in cultured arterial smooth muscle cells // Am J Pathol, v. 105, p. 176-184

32. Faggiotto A, Ross R (1984): Studies of hypercholesterolemia in the nonhuman primate. II. Fatty streak conversion to fibrous plaque // Arteriosclerosis, v. 4, p. 341-356

33. Feldman DL, Hoff HF, Gerrity RG (1984): Immunohistochemical localization of apoprotein B in aortas from hyperlipemic swine. Preferential accumulation in lesion-prone areas // Arch Pathol Lab Med, v. 108, p. 817-822

34. Fish KN, Britt W, Nelson JA (1996): A novel mechanism for persistence of human cytomegalovirus in macrophages // J Virol, v. 70, p.1855-1862

35. Fish KN, Depto AS, Moses AV, Britt W, Nelson JA (1995): Growth kinetics of human cytomegalovirus are altered in monocyte-derived macrophages // J Virol, v. 69, p. 37373743

36. Fortunato EA, Spector DH (1998): P53 and RPA are sequestered in viral replication centers in the nuclei of cells infected with human cytomegalovirus // J Virol, v. 72, p. 2033-2039

37. Foucar E, Mukai K, Foucar K, Sutherland DE, Van Buren CT (1981): Colon ulceration in lethal cytomegalovirus infection // Am J Clin Pathol, v. 76, p. 788-801

38. Garnett HM (1979): Fusion of cytomegalovirus infected fibroblasts to form multinucleate giant cells // J Med Virol, v. 3, p. 271-274

39. Gerrity RG (1981): The role of the monocyte in atherogenesis: II. Migration of foam cells from atherosclerotic lesions // Am J Pathol, v. 103, p. 191-200

40. Gibson W (1981): Immediate-early proteins of human cytomegalovirus strains AD 169, Davis, and Towne differ in electrophoretic mobility // Virology, v. 112, p. 350-354

41. Goldstein JL, Brown MS (1984): Progress in understanding the LDL receptor and HMG-CoA reductase, two membrane proteins that regulate the plasma cholesterol //J Lipid Res, v. 25, p. 1450-1461

42. Grattan MT, Moreno-Cabral CE, Starnes VA, Oyer PE, Stinson EB, Shumway NE (1989): Cytomegalovirus infection is associated with cardiac allograft rejection and atherosclerosis // J Am Med Assoc, v. 261, p. 3561-3566

43. Grefte JM, van der Giessen M, Blom N, The TH, van Son WJ (1991): Circulating cytomegalovirus-infected endothelial cells after renal transplantation: possible clue to pathophysiology? // Transplant Proc, v. 27, p. 939-942

44. Grefte A, van der Giessen M, van Son W, The TH (1993): Circulating cytomegalovirus (CMV)-infected endothelial cells in patients with an active CMY infection // J Infect Dis, v. 167, p. 270-277

45. Griffiths P, Baboonian C, Ashby D (1985): The demographic characteristics of pregnant women infected with cytomegalovirus // Int J Epidemiol, v. 14, p. 447-452

46. Grundy JE, McKeating JA, Griffiths PD (1987a): Cytomegalovirus strain AD 169 binds beta 2 microglobulin in vitro after release from cells // J Gen Virol, v. 68, p. 777-784

47. Gyorkey F, Melnick JL, Guinn GA, Gyorkey P, DeBakey ME (1984): Herpesviridae in the endothelial and smooth muscle cells of the proximal aorta in arteriosclerotic patients // Exp Mol Pathol, v. 40, p. 328-339

48. Farber I, Wutzler P, Sprossig M, Schweizer H (1979): Determination of antibodies against cytomegalovirus-induced early antigens by using rabbit lung fibroblasts. Brief report // Arch Virol, v. 62, p. 273-276

49. Hansson GK, Holm J, Jonasson L (1989): Detection of activated T lymphocytes in the human atherosclerotic plaque // Am J Pathol, v. 135, p. 169-175

50. Hendrix MG, Dormans PH, Kitslaar P, Bosman F, Bruggeman CA (1989): The presence of cytomegalovirus nucleic acids in arterial walls of atherosclerotic and nonatherosclerotic patients//Am J Pathol, v. 134, p. 1151-1157

51. Hendrix MG, Salimans MMM, van Boven CPA, Bruggeman CA (1990): High prevalence of latently present cytomegalovirus in arterial walls of patients suffering from grade III atherosclerosis // Am J Pathol, v. 136, p. 23-28

52. Hendrix RM, Wagenaar M, Slobbe RL, Bruggeman CA (1997): Widespread presence of cytomegalovirus DNA in tissues of healthy trauma victims // J Clin Pathol, v. 50, p. 59-63

53. Holman RL, McGill HC, Strong JP, Geer JC (1958): The natural history of atherosclerosis: the early aortic lesions as seen in New Orleans in the middle of the 20th century // Am J Pathol, v. 34, p. 209-235

54. Houle S, Roach MR (1981): Flow studies in a rigid model of an aorto-renal junction. A case for high shear as a cause of the localization of sudanophilic lesions in rabbits // Atherosclerosis, v. 40, p. 231-244

55. Huang ES (1975): Human cytomegalovirus. III. Virus-induced DNA polymerase // J Virol, v. 16, p. 298-310

56. Ibanez CE, Schrier R, Ghazal P, Wiley C, Nelson JA (1991): Human cytomegalovirus productively infects primary differentiated macrophages // J Virol, v. 65, p. 6581-6588

57. Ishii T, Malcom GT, Osaka T (1990): Variations with age and serum cholesterol level in the topographic distribution of macroscopic aortic atherosclerotic lesions as assessed by image analysis methods // Mol Pathol, v. 3, p. 713-719

58. Jonjic S, del Val M, Keil GM, Reddehase MJ, Koszinowski UH (1988): A nonstructural viral protein expressed by a recombinant vaccinia virus protects against lethal cytomegalovirus infection // J Virol, v. 62, p. 1653-1658

59. Jordan MC, Rousseau W, Stewart JA, Noble GR, Chin TD (1973): Spontaneous cytomegalovirus mononucleosis. Clinical and laboratory observations in nine cases // Ann Intern Med, v. 79, p. 153-160

60. Kane RC, Rousseau WE, Noble GR, Tegtmeier GE, Wulff H, Herndon HB, ChinTD, Bayer WL (1975): Cytomegalovirus infection in a volunteer blood donor population // Infect Immun, v. 11, p. 719-723

61. Kapasi K, Rice GP (1988): Cytomegalovirus infection of peripheral blood mononuclear cells: effects on interleukin-1 and -2 production and responsiveness // J Virol, v. 62, p. 3603-3607

62. Klemola E, Kaariainen L (1965): Cytomegalovirus as a possible cause of a disease resembling infectious mononucleosis // Br Med J, N 5470, p. 1099-1102

63. Koszinowski UH, Reddehase MJ, Del Val M (1992): Principles of cytomegalovirus antigen presentation in vitro and in vivo // Semin Immunol, v. 4, p. 71-79

64. Koszinowski UH, Reddehase MJ, Keil GM, Volkmer H, Jonjic S, Messerle M, del Val M, Mutter W, Munch K, Buhler B (1987): Molecular analysis of herpesviral gene products recognized by protective cytolytic T lymphocytes // Immunol Lett, v. 16, p. 185-192

65. Kovacs A, Weber ML, Burns LJ, Jacob HS, Vercellotti GM (1996): Cytoplasmic sequestration of p53 in cytomegalovirus-infected human endothelial cells // Am J Pathol, v. 149, p. 1531-1539.

66. Landini MP, La Placa M (1991): Humoral immune response to human cytomegalovirus proteins: a brief review // Comp Immunol Microbiol Infect Dis, v. 14, p.97-105

67. Lathey JL, Spector SA (1991): Unrestricted replication of human cytomegalovirus in hydrocortisone-treated macrophages // J Virol, v. 65, p. 6371-6375

68. Lazzarotto T, Boccuni MC, Dal Monte P, Ripalti A, Landini MP (1991): Antigenic variation of cytomegalovirus isolates recovered from infected children // Microbiologica, v. 14, p. 241-251

69. Libby P, Egan D, Skarlatos S (1997): Roles of infectious agents in atherosclerosis and restenosis: an assessment of the evidence and need for future research // Circulation, v. 96, p. 4095-4103

70. Loebe M, Schuler S, Zais O, Warnecke H, Fleck E, Hetzer R (1990): Role of cytomegalovirus infection in the development of coronary artery disease in the transplanted heart // J Heart Transplant, v. 9, p. 707-711

71. Lowry RW, Adam E, Hu C, Kleiman NS, Cocanougher B, Windsor N, Bitar JN, Melnick JL, Young JB (1994): What are the implications of cardiac infection with cytomegalovirus before heart transplantation?// J Heart Lung Transplant, v. 13, p. 122-128

72. Mach M, Stamminger T, Jahn G (1989): Human cytomegalovirus: recent aspects from molecular biology // J Gen Virol, v. 70, p. 3117-3146

73. Malone CL, Vesole DH, Stinski MF (1990): Transactivation of a human cytomegalovirus early promoter by gene products from the immediate-early gene IE2 and augmentation by IE1: mutational analysis of the viral proteins // J Virol, v. 64, p. 1498-1506

74. McDonald K, Rector TS, Braulin EA, Kubo SH, Olivari MT (1989): Association of coronary artery disease in cardiac transplant recipients with cytomegalovirus infection // Am J Cardiol, v. 64, p. 359-362

75. McKeating JA, Griffiths PD, Grundy JE (1987): Cytomegalovirus in urine specimens has host beta 2 microglobulin bound to the viral envelope: a mechanism of evading the host immune response? // J Gen Virol, v. 68, p. 785-792

76. Melnick JL, Dreesman GR, McCollum CH, Petrie BL, Burek J, DeBakey ME (1983): Cytomegalovirus antigen within human arterial smooth muscle cells // Lancet, ii, p. 644647

77. Melnick JL, Adam E, DeBakey ME (1993): Cytomegalovirus and atherosclerosis // Eur Heart J, v. 14 (Suppl K), p. 30-38

78. Melnick JL, Hu C, Burek J, Adam E, DeBakey ME (1994): Cytomegalovirus DNA in arterial walls of patients with atherosclerosis // J Med Virol, v. 42, p. 170-174.

79. Michelson-Fiske S, Horodniceanu F, Guillon JC (1977): Immediate early antigens in human cytomegalovirus infected cells // Nature, v. 270, p. 615-617

80. Minick CR, Fabricant CG, Fabricant J, Litrenta MM (1979): Atheroarteriosclerosis induced by infection with a herpesvirus // Am J Pathol, v. 96, p. 673-706

81. Mocarski ES, Stinski MF (1979): Persistence of the cytomegalovirus genome in human cells//J Virol, v. 31, p. 761-775

82. Mombouli JV, Vanhoutte PM (1999): Endothelial dysfunction: from physiology to therapy // J Mol Cell Cardiol, v. 31, p. 61-74

83. Muhlemann K, Miller RK, Metlay L, Menegus MA (1992): Cytomegalovirus infection of the human placenta: an immunocytochemical study // Hum Pathol, v. 23, p. 1234-1237

84. Newby AC, Zaltsman AB (1999): Fibrous cap formation or destruction—the critical importance of vascular smooth muscle cell proliferation, migration and matrix formation // Cardiovasc Res, 1999, v. 41, p. 345-360

85. Otto SM, Sullivan-Tailyour G, Malone CL, Stinski MF (1988): Subcellular localization of the major immediate-early protein (IE1) of human cytomegalovirus at early times after infection. // Virology, v. 162, p. 478-482

86. Palinski W, Rosenfeld ME, Yla-Herttuala S, Gurtner GC, Socher SS, Butler SW, Parthasarathy S, Carew TE, Steinberg D, Witztum JL (1989): Low density lipoproteinundergoes oxidative modification in vivo // Proc Natl Acad Sci U S A, v. 86, p. 13721376

87. Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth (PDAY) Research Group (1993): Natural history of aortic and coronary atherosclerotic lesions in youth. Findings from the PDAY Study // Arterioscler Thromb, v. 13, p. 1291-1298

88. Paya CV, Hermans PE, Wiesner REI, Ludwig J, Smith TF, Rakela J, Krom RA (1989): Cytomegalovirus hepatitis in liver transplantation: prospective analysis of 93 consecutive orthotopic liver transplantations // J Infect Dis, v. 160, p. 752-758

89. Peterslund NA (1991): Herpesvirus infection: an overview of the clinical manifestation // Scand J Infect, v. 78, Suppl., p. 15-20

90. Poole JCF, Sanders AG, Florey HW (1958): The regeneration of aortic endothelium // J Pathol Bacteriol, v. 75, p. 133-143

91. Quinn MT, Parthasarathy S, Fong LG, Steinberg D (1987): Oxidatively modified low density lipoproteins: a potential role in recruitment and retention of monocyte/macrophages during atherogenesis // Proc Natl Acad Sci U S A, v. 84, p. 29952998

92. Quinnan GV, Manischewitz JE, Ennis FA (1978): Cytotoxic T lymphocyte response to murine cytomegalovirus infection//Nature, v. 273, p. 541-543

93. Quinnan GV, Manischewitz JE (1979): The role of natural killer cells and antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity during murine cytomegalovirus infection // J Exp Med, v. 150, p. 1549-1554

94. Reyburn HT, Mandelboim O, Vales-Gomez M, Davis DM, Pazmany L, Strominger JL (1997): The class I MHC homologue of human cytomegalovirus inhibits attack by natural killer cells //Nature, v. 386, p. 514-517

95. Rice GP, Schrier RD, Oldstone MB (1984): Cytomegalovirus infects human lymphocytes and monocytes: virus expression is restricted to immediate-early gene products // Proc Natl Acad Sci U S A, v. 81, p. 6134-6138

96. Taylor DO, Ibrahim ITM, Tolman DR, Hess ML (1991): Accelerated coronary atherosclerosis in cardiac transplantation // Transplant Rev, v. 5, p. 165-174

97. Taylor-Wiedeman J, Sissons JP, Borysiewicz LK, Sinclair JH (1991): Monocytes are a major site of human cytomegalovirus in peripheral blood mononuclear cells // J Gen Virol, v. 72, p. 2059-2064

98. Taylor-Wiedeman J, Sissons JP, Sinclair JH (1994): Induction of endogenous cytomegalovirus gene expression after differentiation of monocytes from healthy carriers //J Virol, v. 68, p. 1597-1604

99. Thyberg J, Nilsson J, Palmberg L, Sjolund M (1985): Adult human arterial smooth muscle cells in primary culture. Modulation from contractile to synthetic phenotype // Cell Tissue Res, v. 239, p. 69-74

100. Tokunaga O, Fan JL, Watanabe T (1989): Atherosclerosis- and age-related multinucleated variant endothelial cells in primary culture from human aorta // Am J Pathol, v. 135, p. 967-976

101. Toorkey CB, Carrigan DR (1989): Immunohistochemical detection of an immediate early antigen of human cytomegalovirus in normal tissues // J Infect Dis, v. 160, p.741-751

102. Tumilowicz JJ, Gawlik ME, Powell BB, Trentin JJ (1985): Replication of cytomegalovirus in human arterial smooth muscle cells // J Virol, v. 56, p. 839-845

103. Vyalov S, Langille BL, Gotlieb AI (1996): Decreased blood flow rate disrupts endothelial repair in vivo // Am J Pathol, v. 149, p. 2107-2118

104. Waldman WJ, Sneddon JM, Stephens RE, Roberts WH (1989): Enhanced endothelial cytopathogenicity induced by a cytomegalovirus strain propagated in endothelial cells // J Med Virol, v. 28, p.223-230

105. Waldman WJ, Roberts WH, Davis DH, Williams MY, Sedmak DD, Stephens RE (1991): Preservation of natural endothelial cytopathogenicity of cytomegalovirus by propagation in endothelial cells // Arch Virol, v. 117, p. 143-164

106. Waldman WJ, Adams PW, Orosz CG, Sedmak DD (1992): T lymphocyte activation by cytomegalovirus-infected, allogeneic cultured human endothelial cells // Transplantation, v. 54, p. 887-896

107. Waldman WJ, Knight DA, Huang EH, Sedmak DD (1995): Bi-directional transmission of infectious cytomegalovirus between monocytes and vascular endothelial cells: an in vitro model // J Infect Dis, v. 171, p. 263-272

108. Waldman WJ, Knight DA, Huang EH (1998): An in vitro model of T cell activation by autologous cytomegalovirus (CMV)-infected human adult endothelial cells: contribution of CMV-enhanced endothelial ICAM-1 // J Immunol, v. 160, p. 3143-3151

109. Wathen MW, Stinski MF (1982): Temporal patterns of human cytomegalovirus transcription: mapping the viral RNAs synthesized at immediate early, early, and late times after infection // J Virol, v. 41, p. 462-477

110. Weber B, Hamann A, Ritt B, Rabenau H, Braun W, Doerr HW (1992): Comparison of shell viral culture and serology for the diagnosis of human cytomegalovirus infection in neonates and immunocompromised subjects // Clin Investig, v. 70, p. 503-507

111. Wick G, Schett G, Amberger A, Kleindienst R, Xu Q (1995): Is atherosclerosis an immunologically mediated disease? // Immunology Today, v. 16, p. 27-33

112. Winston DJ, Pollard RB, Ho WG, Gallagher JG, Rasmussen LE, Huang SN, Lin CH, Gossett TG, Merigan TC, Gale RP (1982): Cytomegalovirus immune plasma in bone marrow transplant recipients // Ann Intern Med, v. 97, p. 11-18

113. Wright HP (1972): Mitosis patterns in aortic endothelium // Atherosclerosis, v. 15, p. 93100

114. Yamada T, Fan J, Shimokama T, Tokunaga O, Watanabe T (1992): Induction of fatty streak-like lesions in vitro using a culture model system simulating arterial intima // Am J Pathol, v. 141, p. 1435-1444

115. Yamashiroya HM, Ghosh L, Yang R, Robertson AL (1988): Herpesviridae in the coronary arteries and aorta of young trauma victims // Am J Pathol, v. 130, p. 71-79

116. Yamashita Y, Shimokata K, Mizuno S, Yamaguchi H, Nishiyama Y (1993): Down-regulation of the surface expression of class I MHC antigens by human cytomegalovirus // Virology, v. 193, p. 727-736

117. Zhou YF, Leon MB, Waclawiw MA, Popma JJ, Yu ZX, Finkel T, Epstein SE (1996): Association between prior cytomegalovirus infection and the risk of restenosis after coronary atherectomy // N Engl J Med, v. 335, p. 624-630

118. Я выражаю искреннюю благодарность своему научному руководителю Виктории Борисовне Быстревской за неизменный интерес к моей работе, множество полезных советов и практическую помощь в проведении работы и подготовке ее к защите.

119. Хочу поблагодарить также Сергея Николаевича Гнедого (ИМГ РАН) за любезно предоставленные праймеры.

120. Очень признателен за помощь Наталье Евгеньевне Макаровой (Институт Вирусологии РАН).

121. Особая благодарность Виталию Николаевичу Сироткину за содействие в получении срочного аутопсийного материала.

122. Хочу также поблагодарить Елену Евгеньевну Балашову и Татьяну Михайловну Виноградову, которые помогали мне методическими советами и участвовали в обсуждении результатов работы.