Цитокиновые механизмы глутаматергической модуляции аутоиммунных нейродегенеративных процессов в ЦНС: На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, кандидат биологических наук Абдурасулова, Ирина Николаевна

• Абдурасулова, Ирина Николаевна
• кандидат биологических наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Абдурасулова, Ирина Николаевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Экспериментальное моделирование аутоиммунных процессов в ЦНС.

1.1.1. Разработка модели экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ).

1.1.2. Роль Т- и В-лимфоцитов в развитии ЭАЭ.

1.1.3. Клинические симптомы и типы ЭАЭ.

1.1.4. Гистологические признаки ЭАЭ.

1.1.5. Влияние генетических факторов, пола и возраста на развитие ЭАЭ.

1.1.6. Метаболические нарушения при демиелинизирующем процессе.

1.2. Роль цитокинов в развитии ЭАЭ.

1.2.1. Провоспалительные цитокины.

1.2.1.1. Фактор некроза опухоли альфа (ФНОа).

1.2.1.2. Интерлейкин-1Р (ИЛ-10).

1.2.2. Противовоспалительные цитокины.

1.2.2.1. Интерлейкин-10 (ИЛ-10).

1.2.2.2. Рецепторный антагонист ИЛ-1 (ИЛ-1)р.а.

1.3. Глутамат и его рецепторы.

1.3.1. Роль глутамата.

1.3.2. Типы рецепторов глутамата.

1.3.3. Строение рецепторов глутамата.

1.3.4. Функции рецепторов глутамата.

1.3.5. Канальные блокаторы МуГОА-рецепторов.

1.3.6. Роль глутамата и его рецепторов при демиелинизирующих заболеваниях.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Животные.

2.2. Индукция ЭАЭ.

2.3. Оценка клинического течения заболевания.

2.4. Забор материала.

2.5. Препараты.

2.6. Морфологические исследования.

2.7. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия (+Н МРС).

2.8. Определение циркулирующего ИЛ-10.

2.9. Определение циркулирующего ФНО-а-подобного фактора.

2.10. Определение экспрессии мРНК цитокинов.

2.11. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ.

3.1. Характеристика развития ЭАЭ и влияние введения амантадина или мемантина на тяжесть заболевания у животных.

3.2. Гистологические изменения у животных при ЭАЭ.

3.3. Прижизненное исследование метаболизма в мозге крыс с ЭАЭ.

3.4. Исследование циркулирующих цитокинов.

3.4.1. Динамика уровня ИЛ-10 в крови.

3.4.2. Исследование циркулирующего ФНОа-подобного фактора.

3.4.3. Исследование динамики циркулирующего ФНОа-подобного фактора в условиях блокады ЫМОА-рецепторов глутамата.

3.5. Исследование экспрессии мРНК цитокинов.

3.5.1. Базовая экспрессия мРНК цитокинов.

3.5.2. Экспрессия мРНК цитокинов при развитии ЭАЭ.

3.5.3. Экспрессия мРНК цитокинов в условиях блокады ЫМОА-рецепторов глутамата.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновые механизмы глутаматергической модуляции аутоиммунных нейродегенеративных процессов в ЦНС: На модели экспериментального аллергического энцефаломиелита»

Исследования, выполненные в 60-70 гг. XX века, убедительно показали взаимодействие центральной нервной и иммунной систем. Было доказано, что наряду с модулирующими влияниями нервной системы существуют афферентные пути передачи информации от активированных иммунных клеток в мозг, который, в свою очередь, регулирует интенсивность ответа иммунной системы на стимул (Клименко, 1972, 1993; Корнева и др., 1978; Корнева 1988). Развитие в последующие годы представлений в области молекулярной биологии, клеточной физиологии, нейроиммуномодуляции, нейроиммуноло-гии позволили подойти к пониманию механизмов нейро-иммунных взаимодействий. Получены убедительные доказательства участия нейромедиаторов, нейропептидов, гормонов, а также цитокинов в этих процессах (Rothwell et al., 1992; Dunn, 1992; Dantzer, 2000; Sternberg, 1997; Акмаев, 1996).

Необходимые для нормальной жизнедеятельности организма нейро-иммунные взаимодействия могут приобретать неконтролируемый патологический характер. Показано, что при таких неврологических и психических заболеваниях, как болезни Паркинсона и Альцгеймера, депрессии, эпилепсии, а также при ишемии и травме мозга происходит нарушение межсистемных взаимодействий (Крыжановский и др., 1997). Особенно ярко это можно наблюдать на примере рассеянного склероза, при котором собственная нервная ткань становится мишенью для «агрессивных» иммунных клеток (Черниговская, 1976; Хондкариан и др., 1987; Гусев и др. 1997).

Рассеянный склероз (PC) представляет серьезную медицинскую и социальную проблему, поражая людей трудоспособного возраста (до 30-50 на 1000 чел. населения в зависимости от региона) и приводя к ранней инвалиди-зации заболевших. Отсутствие методов диагностики на ранних стадиях развития заболевания, когда лечение может быть наиболее эффективным, ставит вопрос о разработке таких методических подходов. Поэтому исследования, позволяющие оценить активность патологического процесса и жизнеспособность клеток мозга, весьма актуальны. В качестве наиболее перспективного на сегодня рассматривается метод магнитно-резонансной спектроскопии (Ринк, 1993; Arnold et al., 1994; Davie et al., 1993, 1994, 1997; Поздняков и др. 2001).

Огромный вклад в изучение патологических процессов в ЦНС при аутоиммунных демиелинизирующих заболеваниях внесло моделирование этих процессов у животных (Леонович, 1973; Жаботинский, Иоффе, 1975; Марков, Абрамчик, 1978; Хохлов, Савченко, 1990; Wekerle et al., 1994; Bradl & Lining-ton, 1996; Noseworthy et al., 2000). Создание и изучение модели рассеянного склероза - экспериментального аллергического энцефаломиелита (ЭАЭ) — позволило не только понять механизмы развития демиелинизации, но и разработать методы диагностики и лечения.

Аутоиммунный характер этого заболевания обусловил активное изучение роли клеточного и гуморального звеньев иммунитета, а также цитокинов — медиаторов воспаления — в разрушении миелиновой оболочки. Многими исследованиями доказана патогенетическая роль в развитии ЭАЭ/РС фактора некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкина-ip (ИЛ-IP) и других провоспали-тельных цитокинов, а также защитное действие противовоспалительных цитокинов - интерлейкина-10 (ИЛ-10), рецепторного антагониста ИЛ-1 (ИЛ-1 р.а.) (Brosnan et al., 1988; Navikas & Link, 1996; Zipp & Hohlfeld, 1997 и мн. др.) Понимание разнонаправленности влияний про- и противовоспалительных цитокинов, а также необходимости их баланса для нормального иммунного ответа позволило разработать подходы для лечения этих заболеваний с применением цитокиновых препаратов, в частности на основе интерферонов аир (Hohlfeld, 1997; Гусев, Бойко, 2000; Ширинский и др. 2001). Широкое применение этих препаратов ограничено необходимостью длительных курсов лечения (годы), а также их высокой стоимостью (до 12000 $/год). Такое лечение не всегда эффективно (Гусев, Бойко, 2001), что указывает на необходимость разработки методов терапии, направленных на другие патогенетические звенья.

Одно из перспективных направлений поиска методов терапии PC основывается на предположениях Huszak (1958) о метаболической природе де-миелинизирующего процесса. К выводу о первичном нарушении обмена миелина при PC на основе своих исследований пришли Корин с соавторами (1975). Исследования того периода выявили наличие нарушений белкового, углеводного, а также липидного обмена у больных PC, причем, биохимические изменения наблюдались на значительном удалении от очагов демиели-низации (Хохлов, Савченко, 1990). Методические возможности того времени не давали оснований для оценки активности патологического процесса в ЦНС, а также о состоянии нервных клеток in vivo.

Использование современных методов, позволяющих прижизненно оценить уровень метаболизма в мозге и даже в его отдельных областях, показало, что при PC происходит не только демиелинизация, но также гибель лишенных оболочки аксонов, а при интенсивном процессе и самих нервных клеток (Arnold, 1999). Это обстоятельство позволило перейти от анализа процессов демиелинизации к механизмам нейродегенеративных процессов при PC.

В настоящее время установлено, что при ряде нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера и Паркинсона, ишемических поражениях мозга) существенную патогенетическую роль играет глутаматергическая система мозга (Беспалов, Звартау, 2000). Существуют данные, позволяющие предположить, что глутамат и его рецепторы вовлекаются также в патогенез PC. У больных в ликворе обнаружено повышение концентрации глутамата (Бархатова, 1997), а при ЭАЭ в астроцитах животных наблюдается снижение активности ферментов, ответственных за его деградацию (Hardin-Pouzet et al., 1997). Эти факты свидетельствуют, что избыток глутамата или чрезмерная активация его рецепторов могут вызывать гибель нейронов, наблюдаемую при PC и ЭАЭ. Регуляция активности рецепторов глутамата, в частности,

КМГОА-рецепторного комплекса, может быть дополнительной мишенью для коррекции при РС.

Среди известных на сегодня эффективных фармакологических средств, используемых в клинической практике для лечения нейродегенеративных заболеваний, являются низко аффинные блокаторы ЫМБА-каналов, поскольку они обладают нейротрофическим действием (Беспалов, Звартау, 2000).

Таким образом, несмотря на многочисленность клинических и экспериментальных исследований, нет окончательной ясности в вопросах патогенеза аутоиммунных реакций при РС: каков вклад периферического и центрального пулов цитокинов; насколько наряду с цитокинами в этот процесс вовлечена глутаматергическая система; возможно ли, регулируя активность глутаматных рецепторов, влиять на развитие демиелинизирующего процесса, и взаимодействуют ли глутаматергические и цитокиновые системы.

Целью исследования явилось изучение активности цитокиновых систем организма крыс при ЭАЭ и возможность ее модуляции посредством глу-таматергической системы.

Задачи исследования

В рамках поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучение динамики уровня циркулирующих в крови цитокинов в процессе развития ЭАЭ у крыс с разной тяжестью заболевания.

2. Сопоставление паттерна экспрессии мРНК про- и противовоспалительных цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС в процессе развития ЭАЭ при различной тяжести клинического течения.

3. Исследование действия антагонистов МУГОА-глутаматных рецепторов (амантадина и мемантина) на выраженность клинических проявлений ЭАЭ.

4. Влияние блокады ЫМИА-рецепторов глутамата на экспрессию мРНК цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС.

Научная новизна

1. В проведенном исследовании получены приоритетные данные по описанию динамики уровня циркулирующего в крови ИЛ-10 у крыс с различной тяжестью заболевания, показана прогностическая роль изменений уровня этого цитокина. Доказано, что раннее увеличение содержания ИЛ-10 в крови является благоприятным прогностическим признаком.

2. Выявлена зависимость выраженности клинических симптомов от базового уровня циркулирующего в крови ФНОа-подобного фактора.

3. Показаны различия динамики экспрессии мРНК про- и противовоспалительных цитокинов в клетках иммунной системы и ЦНС в процессе развития ЭАЭ, которые, вероятно, и определяют роль периферического и центрального пулов цитокинов в развитии аутоиммунного демиелинизирующего процесса.

4. Получено приоритетное описание паттерна экспрессии мРНК про- и противовоспалительных цитокинов у животных с разной тяжестью заболевания.

5. Впервые показано, что протективное действие блокаторов ЫМБА-рецепторов глутамата при ЭАЭ осуществляется в большей степени на периферическом уровне, за счет подавления продукции ФНОа-подобного фактора.

Научно-практическая значимость работы

Полученные экспериментальные данные расширяют представления о разной роли периферического и центрального пулов про- и противовоспалительных цитокинов в развитии патологических процессов в ЦНС. Выявленное модулирующее действие глутаматергической системы на активность ци-токиновых систем раскрывает новые механизмы взаимодействия нервной и иммунной систем.

Результаты проведенных экспериментов свидетельствуют о вовлечении глутамата и его рецепторов в патогенез аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Выявлено, что глутаматергическая система мозга может быть новой мишенью для коррекции при терапии аутоиммунных демиелинизирующих заболеваний. Показано, что канальные блокаторы ММЮА-рецепторов глутамата (амантадин или мемантин) могут применяться при лечении форм рассеянного склероза, сопровождающихся активацией глутама-тергической системы.

Полученные данные могут лечь в основу новых подходов для диагностики и прогнозирования течения демиелинизирующих заболеваний. Показано, что метод протонной магнитно-резонансной спектроскопии перспективен для оценки активности патологического процесса в очагах демиелиниза-ции и мониторинга эффективности лечения.

Результаты данного исследования могут быть использованы в преподавании различных медицинских и медико-биологических дисциплин.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Абдурасулова, Ирина Николаевна

выводы

1. Уровень циркулирующих в крови про- и противовоспалительных цито-кинов отражает тяжесть заболевания и имеет прогностическое значение: повышенная активность ФНОа-подобного фактора и/или сниженное супрес-сорное действие ИЛ-10 являются факторами риска развития заболевания и неблагоприятного его течения.

2. В иммунной системе и в ЦНС паттерн экспрессии мРНК цитокинов различен: в селезенке существует высокий базовый и индуцированный уровень экспрессии про- и противовоспалительных цитокинов; в спинном мозге в физиологических условиях мРНК ИЛ-1(3, ФНОа и ИЛ-10 практически отсутствует, при стимуляции иммунной системы (индукция ЭАЭ) эти цитоки-ны экспрессируются в ЦНС. Различия в паттерне экспрессии периферического и центрального пула цитокинов определяют их разную роль: периферический пул цитокинов ответственен за инициацию ЭАЭ, а в формирование неврологических нарушений вносят вклад цитокины мозговой природы.

3. Снижение активности ЫМОА-рецепторов глутамата аминопроизвод-ными адамантана (мемантином или амантадином) предотвращает развитие или снижает выраженность ЭАЭ у крыс, что свидетельствует о вовлеченности глутаматергической системы в патогенез заболевания. Эффективность применения амантадина и мемантина на модели у животных указывает на возможность использования данных препаратов в терапии определенных форм РС.

4. Протективное действие канальных блокаторов ЫМОА-рецепторов глутамата при ЭАЭ осуществляется на периферическом уровне за счет модуляции активности циркулирующих провоспалительных цитокинов, но не в ЦНС.

5. Развитие ЭАЭ сопровождается метаболическими нарушениями в мозге, интенсивность которых соответствует тяжести заболевания животных. Незначительное изменение уровня метаболитов (маркеров жизнедеятельности нейронов, целостности биологических мембран, активности энергетического метаболизма), связано с временной дисфункцией нейронов, вызванной развитием отеков и воспалительных реакций в ЦНС. Появление пика липидов на фоне резкого снижения количества И-ацетил-аспартата и креатина свидетельствует о гибели нейронов и необратимости процесса.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Абдурасулова, Ирина Николаевна, 2004 год

1. Акмаев И.Г. Современные представления о взаимодействиях регулирующих систем: нервной, эндокринной и иммунной // Успехи Физиол. Наук.-1996.- Т. 27.- №1.- С. 3-20.

2. Бархатова В.П., Завалишин И.А., Аскарова Л.Ш., Шаврацкий В.Х., Демина Е.Г. Изменения нейротрансмиттеров при рассеянном склерозе // Ж. Неврол. Психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1997.- Т. 97.-№5.- С. 7-10.

3. Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов,- Санкт-Петербург: Невский диалект.- 2000.- 297 с.

4. Биохимия мозга / Под. ред. акад. РАМН И.П. Ашмарина, П.В. Стукалова, Н.Д. Ещенко.- Санкт-Петербург: Изд-во С-Пб университета.- 1999.- 328 с.

5. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н. Рассеянный склероз.- Москва: Нефть и газ.- 1997.- 464 с.

6. Гусев Е.И., Беляева И.А., Чехонин В.П., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Буглак A.B., Турина О.И. Клинико-иммунохимическая характеристика ремиттирую-щего течения рассеянного склероза // Вестн. РАМН,- 1999.- №7.- С. 40-45.

7. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Современные подходы к использованию бета-интерферонов в лечении рассеянного склероза // Ж. Неврол. Психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2000.- Т. 11.- С. 54-59.

8. Гусев Е.И., Бойко А.Н. Некоторые клинические и медико-социальные аспекты новых методов патогенетического лечения рассеянного склероза // Ж. Неврол. Психиатрии им. С.С. Корсакова.- 2001.- Т. 12.- С. 7-12.

9. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга // Усп. Физиол. Наук.- 2002.-Т.ЗЗ.-№4.- С. 80-93.

10. Жаботинский Ю. М., Иоффе В. И. Экспериментальные аллергические де-миелинизирующие заболевания нервной системы.- Москва: Медицина.-1975.-264 с.

11. Заргарова Т.А., Фаворова О.О. Экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит-модель рассеянного склероза // Иммунол.- 1999.- №2.- С. 5-8.

12. Заргарова Т.А., Фаворова О.О. Исследование роли цитокинов при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите и рассеянном склерозе // Иммунол.- 1999.-№5.- С. 9-13.

13. Клименко В.М., Каплуновский A.C. Статистическое исследование импульсной активности структур заднего гипоталамуса // Физиол. Ж. СССР.-1972.- т. 58.-№10,- С. 63-65.

14. Клименко В.М. Нейрофизиологический анализ центральных механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем. // В кн. Иммунофизиология под ред. Е.А. Корневой.- Санкт-Петербург: Наука,- 1993.- С. 67-200.

15. Корнева Е.А., Клименко В.М., Шхинек Э.К. Нейрогуморальное обеспечение иммунного гомеостаза// 1978.- Ленинград: Наука.- 175 с.

16. Корнева Е.А. Нервная система и иммунитет // Вестник АМН СССР.- 1988.т. П.-С. 76-85.

17. Корин М.И., Недзьведь Г.Л., Разумович А.Н. Демиелинизирующие заболевания нервной системы в эксперименте и клинике // 1975.- Минск.- С. 43-48.

18. Крыжановский Г.Н., Магаева C.B., Макаров C.B. Нейроиммунопатология // 1997.- Москва.-282с.

19. Леонович А.Л. Инфекционно-аллергические энцефаломиелиты и полира-дикулоневриты.- 1973.- Минск: Беларусь.- 111с.

20. Магазаник Л. Г. Блокада ионного канала как подход к исследованию подтипов АМПА-рецепторов // Рос. Физиол. Ж. им. И.М. Сеченова.- 1998.- Т. 84.-№10.- С. 994-1005.

21. Марков Д. А., Абрамчик Г. В. Система иммунологической защиты при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите (нейрогуморальные механизмы).- 1978.- Минск: Наука и техника.- 152 с.

22. Поздняков A.B., Тютин Л.А., Бисага Г.Н., Одинак М.М. Протонная магнитно-резонансная спектроскопия при ремитирующем и вторично-прогрессив-ном рассеянном склерозе // Ж. Неврол. Психиатр. Им. С.С. Корсакова.- 2001.- Т. 101.- №4.- С. 36-39.

23. Ринк П.А. Магнитный резонанс в медицине.- 1993.- 228с.

24. Симбирцев A.C. Интерлейкин-1 : от эксперимента в клинику // Мед. Имму-нол.- 2001.- Т.З.- №3.- С. 431-438.

25. Симбирцев A.C. Цитокины — новая система регуляции защитных реакцийорганизма // Цитокины и воспаление,- 2002.- Т.1.- №1.- С. 9-16.

26. Хондкариан О.А., Завалишин И.А., Невская О.М. Рассеянный склероз.-Москва: Медицина.- 1987.- 254 с.

27. Хохлов А. П., Савченко Ю. Н. Миелинопатии и демиелинизирующие заболевания.- 1990.- Москва: Медицина.- 208 с.

28. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Иммунология воспаления: роль цитокинов // Мед. Иммунол.- 2001.- Т. 3.-№3.- С. 361-368.

29. Черниговская Н.В. О патогенезе рассеянного склероза.- 1976.- Москва: Медицина.- 240 с.

30. Ширинский B.C., Малышева О.А., Ширинский И.В. Цитокиновая и анти-цитокиновая терапия ревматоидного артрита и рассеянного склероза // Мед. Иммунол.- 2001.- Т. 3.- №3.- С. 401-414.

31. Acarin L., Gonzalez В., Castellano В. Neuronal, astroglial and microglial cytokine expression after an excitotoxic lesion in the immature rat brain // Eur. J. Neu-rosci.- 2000.- V. 12.- №10.- P. 3505-3520.

32. Agnello D., Villa P., Ghezzi P. Increased tumor necrosis factor and interleukin-6 production in the central nervous system of interleukin-10-deficient mice // Brain Res.- 2000.- V. 869.- №1-2.- P. 241-243.

33. Allan S.M. & Rothwell N.J. Cortical death caused by striatal administration of AMPA and interleukin-1 is mediated by activation of cortical NMDA receptors // J. Cereb. Blood Flow Metab.- 2000a.- V. 20.- №10.- P. 1409-1413.

34. Allan S.M. The role of pro- and antiinflammatory cytokines in neurodegeneration // Ann. N Y Acad. Sci.- 2000b.- V. 917.- P. 84-93.

35. Allan S.M. Varied actions of proinflammatory cytokines on excitotoxic cell death in the rat central nervous system // J. Neurosci. Res.- 2002.- V. 67.- №4.- P. 428-434.

36. Allan S.M. & Pinteaux E. The interleukin-1 system: an attractive and viable therapeutic target in neurodegenerative disease // Curr. Drug Target CNS Neurol. Disord.- 2003.- V. 2.- №5.- P. 293-302.

37. Almeras L., Meresse В., Seze J., De Lefranc D., Dubucquoi S., Fajardy I., Vermersch P., Prin L. Interleukin-10 promoter polymorphism in multiple sclerosis: association with disease progression // Eur. Cytokine Netw.- 2002.- V. 13.- №2.-P. 200-206.

38. Anderson C.M. & Swanson R.A. Astrocyte glutamate transport: review of properties, regulation, and physiological functions // Glia.- 2000.- V. 32.- №1.- P. 1-14.

39. Arnett H.A., Mason J., Marino M., Suzuki K., Matsushima G.K., Ting J.P. TNF alpha promotes proliferation of oligodendrocyte progenitors and remyelination // Nat. Neurosci.- 2001.- V. 4.- №1 l.-P. 1116-1122.

40. Arnett H.A., Wang Y., Matsushima G.K., Suzuki K., Ting J.P. Functional genomic analysis of remyelination reveals importance of inflammation in oligodendrocyte regeneration // J. Neurosci.- 2003.- V. 23.- №30.- P. 9824-9832.

41. Arnold D.L., Riess G.T., Matthews P.M., Francis G.S., Collins D.L., Wolfson C., Antel J.P. Use of proton magnetic resonance spectroscopy for monitoring disease progression in multiple sclerosis // Ann. Neurol.- 1994.- V. 36.- №1.- P. 76-82.

42. Arnold D.L. Magnetic resonance spectroscopy: imaging axonal damage in MS // J. Neuroimmunol.-1999.- V. 98.- №1-2.- P. 2-6.

43. Arock M., Zuany-Amorim C., Singer M., Benhamou M., Pretolani M. Inter-leukin-10 inhibits cytokine generation from mast cells // Eur. J. Immunol.- 1996.-V. 26.-№1 .-P. 166-170.

44. Asseman C., Mauze S., Leach M.W., Coffman R.L., Powrie F. An essential role for interleukin 10 in the function of regulatory T cells that inhibit intestinal inflammation // J. Exp. Med.- 1999.- V. 190.- №7- P. 995-1004.

45. Auger C. & Attwell D. Fast removal of synaptic glutamate by postsynaptic transporters // Neuron.- 2000.- V. 28.- №2.- P. 547-558.

46. Auron P.E., Webb A.C., Rosenwasser L.J., Mucci S.F., Rich A., Wolff S.M., Dinarello C.A. Nucleotide sequence of human monocyte interleukin 1 precursor cDNA //Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1984.- V. 81.- №24.- P. 7907-7911.

47. Bachis A., Colangelo A.M., Vicini S., Doe P.P., De Bernardi M.A., Brooker G., Mocchetti I. Interleukin-10 prevents glutamate-mediated cerebellar granule cell death by blocking caspase-3-like activity // J. Neurosci.- 2001.- V. 21.- №9.- P. 3104-3112.

48. Badovinac V., Mostarica-Stojkovic M., Dinarello C., Stosic-Grujicic S. Interleukin- 1 receptor antagonist suppresses experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) in rats // J. Neuroimmunol.- 1998.- V. 85.- №1.- P. 87-95.

49. Baker D., Rosenwasser O.A., O'Neill J.K., Turk J.L. Genetic analysis of experimental allergic encephalomyelitis in mice // J. Immunol.- 1995.- V. 155,- № 8.-P. 4046-4051.

50. Balasingam V. & Yong V.W. Attenuation of astroglial reactivity by interleukin-10 // J. Neurosci.-1996.- V. 16.- №9.- P. 2945-2955.

51. Ban E., Milon G., Prudhomme N., Fillion G., Haour F. Receptors for inter-leukin-1 (alpha and beta) in mouse brain: mapping and neuronal localization in hippocampus //Neurosci.- 1991.- V. 43.- №1.- P. 21-30.

52. Banchereau J.& Steinman R.M. Dendritic cells and the control of immunity // Nature.- 1998.- V. 392.- №6673.- P. 245-252.

53. Banks W. A., Kastin A. J., Gutierrez E. G. Interleukin-1 alpha in blood has direct access to cortical brain cells // Neurosci. Lett.- 1993.- V. 163.- №1.- P 41-44.

54. Bao L., Lindgren J.U., Zhu Y., Ljunggren H.G., Zhu J. Exogenous soluble tumor necrosis factor receptor type I ameliorates murine experimental autoimmune neuritis // Neurobiol. Dis.- 2003.- V. 12.- №1.- P. 73-81.

55. Baron J.L., Madri J.A., Ruddle N.H., Hashim G., Janeway C.A. Jr. Surface expression of alpha 4 integrin by CD4 T cells is required for their entry into brain parenchyma // J. Exp. Med.- 1993.- V. 177.- №1 .- P 57-68.

56. Barten D.M. & Ruddle N.H. Vascular cell adhesion molecule-1 modulation by tumor necrosis factor in experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmu-nol.- 1994.- V. 51.-№2.-P. 123-133.

57. Baumann N. & Pham-Dinh D. Biology of oligodendrocyte and myelin in the mammalian central nervous system // Physiol. Rev.- 2001.- V. 81.- №2.- P. 871927.

58. Beebe A.M., Cua D.J., de Waal-Malefyt R. The role of intrleukin-10 in autoimmune disease: systemic lupus erythematosus (SLE) and multiple sclerosis (MS) // Cytokine Growth Factor Rev.- 2002.- V. 13.- №4-5.- P. 403-412.

59. Belachew S, Rogister B, Rigo JM, Malgrange B, Moonen G. Neurotransmitter-mediated regulation of CNS myelination: a review // Acta Neurol. Belg.- 1999.- V. 99.-№1.- P. 21-31.

60. Benveniste E.N. Inflammatory cytokines within the central nervous system: source, function and mechanism of action // Am. J. Physiol.- 1992.- V. 263.- №1.-Ptl.-P. 1-16.

61. Benveniste E.N., Tang L.P., Law R.M. Differential regulation of astrocyte TNF-alpha expression by the cytokines TGF-beta, IL-6 and IL-10 // Int. J. Dev. Neuro-sci.- 1995.- V.13.- №3-4.- P. 341-349.

62. Bergles D.E. & Jahr C.E. Synaptic activation of glutamate transporters in hip-pocampal astrocytes // Neuron.- 1997.-V. 19.-№6.-P. 1297-1308.

63. Berglof E., Andre R., Renshaw B.R., Allan S.M., Lawrence C.B., Rothwell N.J., Pinteaux E. IL-lRrp2 expression and IL-1F9 (IL-1H1) actions in brain cells // J. Neuroimmunol.- 2003.- V. 139.- №1-2.- P. 36-43.

64. Besedovsky H. O., del Rey A., Klusman I., Furukawa H., Monge Arditi G., Kabiersch A. J. Cytokines as modulators of the hypothalamus-pituitary-adrenal axis //Steroid Biochem. Mol. Biol.- 1991.- V. 40.-№4-6.- P. 613-618.

65. Beutler B. & Cerami A. Cachectin: more than a tumor necrosis factor //N. Engl. J. Med.- 1987.- V. 316.- №7.- P. 379-385.

66. Beutler B. & Bazzoni F. TNF, apoptosis and autoimmunity: a common thread? // Blood Cells Mol. Dis.- 1998.- V. 24.- №2.- P. 216-230.

67. Bezzi P., Carmignoto G., Pasti L., Vesce S., Rossi D., Rizzini B.L., Pozzan T., Volterra A. Prostaglandins stimulate calcium-dependent glutamate release in astrocytes //Nature.- 1998.- V. 391.- №6664.- P. 281-285.

68. Birken D.L. & Oldendorf W.H. N-acetyl-L-aspartic acid: a literature review of a compound prominent in 1H-NMR spectroscopic studies of brain // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1989.- V. 13.- №1.- P. 23-31.

69. Blackstone C.D., Moss S.J., Martin L.J., Levey A.I., Price D.L., Huganir R. L. Biochemical characterization and localization of non-N-methyl-D-aspartate gluta-mat receptor in rat brain. // J. Neurochem.- 1992 V. 58.- №3.- P. 1118-1126.

70. Blakemore W.F. Remyelination of the superior cerebellar peduncle in the mouse following demyelination induced by feeding cuprizone // J. Neurosci.- 1973.- V. 20.-№1.- P. 73-83.

71. Blakemore W.F. Invasion of Schwann cells into the spinal cord of the rat following local injections of lysolecithin //Neuropathol. Appl. Neurobiol.- 1976.- V. 2.-P. 21-39.

72. Blanpied T.A., Boeckman F.A., Aizeman E., Johnson J.W. Trapping channel block of NMDA-activated responses by amantadine and memantine // 1997.- J. Neurophysiol.- V. 77.- №1.- P. 309-323.

73. Blatteis C.M. The pyrogenic action of cytokines, Interleukin-1 in the brain.- Ed. by Rothwell NJ. and Dantzer R.S., Oxford.: Pergamon.- 1992.- P. 93-114.

74. Bolton C. & Paul C. MK-801 limits neurovascular dysfunction during EAE // J. Pharmacol. Exp. Therapeutics.- 1997.- V. 282.- №1.- P. 397-402.

75. Bomsztyk K., Stanton T. H., Smith L. L., Rachie N. A., Dower S. K. Properties of interleukin-1 and interferon-gamma receptors in B lymphoid cell line // Biol. Chem.- 1989.- V. 264.- №11.- P. 6052-6057.

76. Brackley P.T., Bell D.R., Choi S.K., Nakanishi K., Usherwood P.N. Selective antagonism of native and cloned kainate and NMDA receptors by polyamine-containing toxins // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1993.- V. 266.- №3.- P. 1573-1580.

77. Bradl M. & Linington C. Animal models of demyelination // Brain Pathol.-1996.- V. 6.-№3.- P. 303-311.

78. Brenner R.E., Munro P.M., Williams S.C., Bell J.D., Barker G.J., Hawkins C.P., Landon D.N., McDonald W.I. The proton NMR spectrum in acute EAE: the significance of the change in the Cho:Cr ratio // Magn. Res. Med.- 1993.- V. 29.- №6.- P. 737-745.

79. Brosnan C.F., Selmaj K., Raine C.S. Hypothesis: A role for tumor necrosis factor in immune-mediated demyelination and its relevance to multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.- 1988.- V. 18.- №1.- P. 87-94.

80. Brostoff S.W. & Mason D.W. Experimental allergic encephalomyelitis: successful treatment in vivo with a monoclonal antibody that recognizes T helper cells // J.1.munol.- 1984.- V. 133.- №4,- P. 1938-1942.

81. Brouckaert P, Libert C, Everaerdt B, Takahashi N, Cauwels A, Fiers W. Tumor necrosis factor, its receptors and the connection with interleukin 1 and interleukin 6 //Immunobiol.- 1993.- V. 187.-№3-5.-P. 317-329.

82. Cannella B. & Raine C.S. Cytokines up-regulate la expression in organotypic ^ cultures of central nervous system tissue // J. Neuroimmunol.- 1989.- V. 24.- №3.1. P. 239-248.

83. Cannella B. & Raine C.S. The adhesion molecule and cytokine profile of multiple sclerosis lesions // Ann. Neurol.- 1995.- V. 37.- №4.- P. 424-435.

84. Cannella B., Gao Y.L., Brosnan C., Raine C. S. IL-10 fails to abrogate experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neurosci. Res.- 1996.- V. 45.- №6.- P. 735-746.

85. Carswell E.A., Old L.J., Kassel R.L., Green S., Fiore N., Williamson B. An en-dotoxin-induced serum factor that causes necrosis of tumors // Proc. Nat. Acad. Sci.

86. USA.- 1975.- V. 72.- №9.- P. 3666-3670.

87. Chabot S., Williams G., Hamilton M., Sutherland G., Yong V.W. Mechanisms of IL-10 production in human microglia-T cell interaction // J. Immunol.- 1999.- V. 162.-№11.-P. 6819-6828.

88. Cheng B., Christakos S., Mattson M.P. Tumor necrosis factors protect neurons against metabolic-excitotoxic insults and promote maintenance of calcium homeostasis // Neuron.- 1994.-V. 12.-№1.-P. 139-153.

89. Choe J.& Choi Y.S. IL-10 interrupts memory B cell expansion in the germinal center by inducing differentiation into plasma cells // Eur. J. Immunol.- 1998.-V. 28.-№2.- P. 508-515.

90. Chung I.Y. & Benveniste E.N. Tumor necrosis factor-a production by astrocytes. Induction by lipopolysaccharide, IFN-y, and IL-113 // J. Immunol.- 1990.- V. 144.-№8.- P. 2999-3007.

91. Claudio L., Martiney J. A., Brosnan C.F. Ultrastructural studies of the blood-^ retina barrier after exposure to interleukin-1 beta or tumor necrosis factor-alpha //1.b. Invest.- 1994.-V. 70.- №6.- P. 850-861.

92. Colotta F., Dower S.K., Sims J.E., Mantovani A. The type II 'decoy' receptor: a novel regulatory pathway for interleukin 1 // Immunol. Today.- 1994.- V. 15.-№12.- P. 562-566.

93. Cominelli F. & Pizarro T.T. Interleukin-1 receptor antagonist: a "novel" acute phase protein with anti-inflammatory activities // J. Clin. Invest.- 1997.- V. 99.-№12.- P. 2930-2940.

94. Contestabile A. Roles of NMD A receptor activity and nitric oxide production in brain development // Brain Res. Brain Res. Rev.- 2000.- V. 32.- №2-3.- P. 476509.

95. Conti F.} Barbaresi P., Melone M., Ducati A. Neuronal and glial localization of NR1 and NR2A/B subunits of the NMDA receptor in the human cerebral cortex // Cereb. Cortex.- 1999.- V. 9.- №2.- P. 110-120.

96. Croxford J.L., O'Neill J.K., Baker D. Polygenic control of experimental allergic encephalomyelitis in Biozzi ABH and BALB/c mice // J. Neuroimmunol.-1997.-V. 74.-№1-2.-P. 205-211.

97. Cua D.J., Groux H, Hinton D.R., Stohlman S.A., Coffman R.L. Transgenic interleukin 10 prevents induction of experimental allergic encephalomyelitis // J. Exp. Med.- 1999.- V. 189- №6.- P. 1005-1010.

98. Cua D.J., Hutchins B., LaFace D.M., Stohlman S.A., Coffman R.L. Central nervous system expression of IL-10 inhibits autoimmune encephalitis // J. Immunol.- 2001.- V. 166.- №1.- p. 602-608.

99. Curras-Collazo M.C. & Dao J. Osmotic activation of the hypothalamo-neurohypophysial system reversibly downregulates the NMDA receptor subunits, NR2B, in the supraoptic nucleus of the hypothalamus // Mol. Brain Res.- 1999.- V. 70.-№2.- P. 187-196.

100. Dalai M., Kim S., Voscuhl R.R. Testosterone ameliorates EAE and induces a T-helper 2 bias in the autoantigen-specific T-lymphocyte response // J. Immunol.1997.-V. 159.-№1.-P. 3-6.

101. Dantzer R. Cytokine-induced sickness behavior: mechanisms and implications // Ann. N Y Acad. Sci.- 2001.- V. 933.- P. 222-234.

102. Danysz W. & Parsons C.G. Glycine and N-methyl-D-aspartate receptors: physiological significance and possible therapeutic applications // Pharmacol. Rev.1998.- V. 50.- №4.- P. 597-664.

103. Davie C.A., Hawkins C.P., Barker G.J., Brennan A., Tofts P.S., Miller D.H., McDonald W.I. Detection of myelin breakdown products by proton magnetic resonance spectroscopy//Lancet.- 1993.- V. 341.-№8845.- P. 630-631.

104. Davie C.A., Hawkins C.P., Barker G.J., Brennan A., Tofts P.S., Miller D.H., McDonald W.I. Serial proton magnetic resonance spectroscopy in acute multiple sclerosis lesions//Brain.- 1994.- V. 117.- Pt 1.- P. 49-58.

105. Diab A., Zhu J., Xiao B. G., Mustafa M., Link H. High IL-6 and IL-10 in the central nervous system are associated with protracted relapsing EAE in DA rats // J. Neuropatol. Exp. Neurol.- 1997.- V. 56.- №6.- P. 641-650.

106. Diem R, Hobom M, Grotsch P, Kramer B, Bahr M. Interleukin-1 beta protects neurons via the interleukin-1 (IL-1) receptor-mediated Akt pathway and by IL1 receptor-independent decrease of transmembrane currents in vivo // Mol. Cell

107. Neurosci.- 2003.- V. 22.- №4.- P. 487-500.

108. Di Loreto S., Balestrino M., Pellegrini P., Berghella A.M., Del Beato T., Di Marco F., Adorno D. Blockade of N-methyl-D-aspartate receptor prevents hypoxic neuronal death and cytokine release // Neuroimmunomodulation.- 1997.- V. 4.-№4.- P. 195-199.

109. Dinarello C.A. The biological properties of interleukin-1 // Eur. Cetokine Network.- 1994.- V. 5.- №6.- P. 517-531.

110. Ding L., Linsley P.S., Huang L.Y., Germain R.N., Shevach E.M. IL-10 inhibits macrophage costimulatory activity by selectively inhibiting the upregulation of B7 expression // J. Immunol.- 1993.- V. 151.- №3 .- P. 1224-1234.

111. Dingledine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S.F. The glutamate receptorion channels // Pharmacol. Rev.- 1999 V. 51.- P. 7-61.

112. Di Rosa F., Francesconi A., Di Virgilio A., Finocchi L., Santilio I., Barnaba V. Lack of Th2 cytokine increase during spontaneous remission of experimental allergic encephalomyelitis // Eur. J. Immunol.- 1998.- V. 28.- №12.- P. 3893-3903.

113. Di Santo E., Adami M., Bertorelli R., Ghezzi P. Systemic interleukin 10 administration inhibits brain tumor necrosis factor production in mice // Eur. J. Pharmacol.- 1997.-V. 336.-№2-3.-P. 197-202.

114. Doble A. Excitatory amino acid receptors and neurodegeneration // Therapie.-1995.- V. 50.- P. 319-337.

115. Downen M., Amaral T.D., Hua L.L., Zhao M.L., Lee S.C. Neuronal death in ^ cytokine-activated primary human brain cell culture: role of tumor necrosis factoralpha//Glia.- 1999.-V. 28.-№2.- P. 114-127.

116. Duckett C.S. Apoptosis and NF-kB: the FAAD connection // J. Clin. Invest.-2002.- V. 109.- №5.- P. 579-580.

117. Dunn A.J. Endotoxin-induced activation of cerebral catecholamine and serotonin metabolism: comparison with interleukin-1 // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1992.-V. 261.-№3.- P. 964-969.

118. Engelhardt B., Conley F., Butcher E. Cell adhesion molecules on vessels during inflammation in the mouse central nervous system // J. Neuroimmunol.- 1994.-V. 51.-№2.-P. 199-208.

119. Ericsson A., Liu O., Hart R.P., Sawchenko P.E. Type I interleukin-1 receptor in the rat brain: distribution, regulation and relationships to sites of IL-1-induced cellular activation // J. Comp. Neurol.- 1995.- V. 361.- №4.- P. 681-698.

120. Espey M.G. & Basile A.S. Glutamate augments retrovirus-induced immunodeficiency through chronic stimulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis // J. Immunol.- 1999.- V. 162.- №8.- P. 4998-5002.

121. Eugster H.P., Frei K., Bachmann R., Bluethmann H., Lassmann H., Fontana A. Severity of symptoms and demyelination in MOG- induced EAE depends on TNFR1 // Eur. J. Immunol.- 1999.- V. 29.- №2.- P. 626-632.

122. Fiorentino D.F., Bond M.A., Mosmann T.R. Two types of mouse helper T-cells IV, Th2 clones secrete a factor that inhibits cytokine production by Thl cells // J. Exp. Med.- 1989.- V. 170.- №5 .- P. 2081-2095.

123. Fiorentino D.F., Zlotnick A., Viera P., Mosmann T.R., Howard M., Moore K.W., O'Garra A. IL-10 acts on the antigen-presenting cell to inhibit cytokine production by Thl cells // J. Immunol.- 1991a.- V. 146.- №10.- P. 3444-3451.

124. Fiorentino D.F., Zlotnick A., Mosmann T.R., Howard M., O'Garra A. IL-10 inhibits cytokine production by activated macrophages // J. Immunol.- 1991b.- V.147.-№ 11.-P. 3815-3822.

125. Franciotta D.M., Grimaldi L.M.E., Martino G.V., Piccolo G., Bergamaschi R., Citterio A., Melzi d'Eril G.V. Tumor necrosis factor in serum and cerebrospinal fluid of patients with multiple sclerosis // Ann. Neurol.- 1989.- V. 26.- №6.- P. 787789.

126. Fu L., Matthews P.M., De Stefano N., Worsley K.J., Narayanan S., Francis G.S., Antel J.P., Wolfson C., Arnold D.L. Imaging axonal damage of normal-appearing white matter in multiple sclerosis // Brain.- 1998.- V. 121.- Pt 1.- P. 103113.

127. Gabay C., Smith M.F., Eidlen D. Arend W.P. Interleukin 1 receptor antagonist (IL-lr.a.) is an acute-phase protein // J. Clin. Invest.- 1997.- V. 99.- №12.- P. 2930-2940.

128. Gabellec M.-M., Griffais R., Fillion G., Haour F. Interleukin-1 receptor type I and type II in the mouse brain: kinetics of mRNA expressions after peripheral administration of bacterial lipopolysaccharide // J. Neuroimmunol.- 1996a.- V. 66.- P. 65-70.

129. Galea E., Reis D., Fox E., Xu H., Feinstein D.L. CD 14 mediate endotoxin induction of nitric oxide synthase in cultured brain glial cells // J. Neuroimmunol.-1996.-V. 64.-№1.-P. 19-28.

130. Gallo V. & Ghiani C.A. Glutamate receptors in glia: new cells, new inputs and new functions / Trends Pharmacol. Sci.- 2000.- V. 21.- №7.- P. 252-258.

131. Gazzinelli R.T., Oswald I.P., James S.J., Sher A. IL-10 inhibits parasite killing and nitrogen oxide production by IFNy -activated macrophages // J. Immunol.-1992.- V. 148.- №6 .- P. 1792-1796.

132. Geng Y., Gulbins E., Altman A., Lotz M. Monocyte deactivation by inter-leukin 10 via inhibition of tyrosine kinase activity and the Ras signaling pathway // Proc. Natl. Acad. Sci.- 1994.- V. 91.- №18.- P. 8602-8606.

133. Giulian D., Baker T.J., Shin L.N., Lachman L.B. Interleukin-1 of the central nervous system is produced by ameboid microglia // J. Exp. Med.- 1986.- V. 164.-№2.- P. 594-604.

134. Glabinski A., Mirecka M., Pokoca L. Tumor necrosis factor alpha but not lymphotoxin is overproduced by blood mononuclear cells in multiple sclerosis // Acta Neurol. Scand.- 1995.- V. 91.- №4.- P. 276-279.

135. Glazner G.W. & Mattson M.P. Differential effects of BDNF, ADNF9, and TNF alpha on levels of NMD A receptor subunits, calcium homeostasis, and neuronal vulnerability to excitotoxicity // Exp. Neurol.- 2000.- V. 161.- №2.- P. 442452.

136. Glezer I., Zekki H., Scavone C., Rivest S. Modulation of the innate immune response by NMDA receptors has neuropathological consequences // J. Neurosci.-2003.- V. 23.- №35.- P. 11094-11103.

137. Grossman R.I., Lenkinski R.E., Ramer K.N., Gonzalez-Scarano F., Cohen J.A. MR proton spectroscopy in multiple sclerosis // AJNR Am. J. Neuroradiol.-1992.-V. 13.-№6.-P. 1535-543.

138. Groux H. & Cottrez F. The complex role of interleukin-10 in autoimmunity // J. Autoimmun.- 2003.- V.20.- №4.- P. 281-285.

139. Grunig G., Corry D.B., Leach M.W., Seymour B.W.P., Kurup V.P., Rennick

140. D.R. Interleukin-10 is a natural suppressor of cytokine production and inflammation in a murine model of allergic bronchopulmonary aspergillosis // J. Exp. Med.-1997.-V. 185.-№6.-P. 1089-1099.

141. Hardin-Pouzet H., Krakowski M., Bourbonniere L., Didier-Bazes M., Tran

142. E., Owens T. Glutamate metabolism is down-regulated in astrocytes during experimental allergic encephalomyelitis // Glia.- 1997.- V. 20.- №1.- P. 79-85.

143. Hartung H.P. & Rieckmann P. Pathogenesis of immune-mediated demyelina-tion in the CNS // J. Neural. Transm. Suppl.- 1997.-V. 50.-P. 173-181.

144. Hashim G.A. Myelin basic protein: structure, function and antigenic determinants // Immunol. Rew.- 1978.- V. 39.- P. 60-107.

145. Hayashi T., Umemori H., Mishina M., Yamamoto T. The AMPA receptor interacts with and signals through the protein tyrosine kinase Lyn // Nature.- 1999.-V. 397.-№6714.- P. 72-76.

146. Hawkins D.L., MacKay R.J., MacKay S.L.D., Moldawer L.L. Human inter-leukin 10 suppresses production of inflammatory mediators by LPS-stimulated equine peritoneal macrophages // Vet. Immunol. Immunopathol.- 1998.- V. 66.-№1,- P. 1-10.

147. Hisahara S., Takano R., Shoji S., Okano H., Miura M. Role of caspase-1 subfamily in cytotoxic cytokine-induced oligodendrocyte cell death // J. Neural. Transm. Suppl.- 2000.- V.58.- P. 135-142.

148. Ho A.S., Liu Y., Khan T.A., Hsu D.H., Bazan J.F., Moor K.W. A receptor for interleukin-10 is related to interferon receptors // Proc. Natl. Acad. Sci USA.1993.- V. 90.- №23.- P. 11267-11271.

149. Ho A.S. & Moore K.W. Interleukin-10 and its receptor // Ther. Immunol.1994.- V. l.-№3.-P. 173-185.

150. Hohlfeld R. Biotechnological agents for immunotherapy of multiple sclerosis. Principles, problems and perspectives // Brain.- 1997.- V.120.- Pt 5.-P. 865-916.

151. Holmin S., Mathiesen T. Intracerebral administration of interleukin-lbeta and induction of inflammation, apoptosis, and vasogenic edema // J. Neurosurg.- 2000.-V. 92.-№1.-P. 108-120.

152. Hopkins S. J. & Rothwell N. J. Cytokines and the nervous system: expression and recognition // Trends Neurosci.- 1995.- V. 18.- №2.- P. 83-88.

153. Howard M., O'Garra A., Ishida H., de Waal-Malefyt R., de Vries J. Biologi-* cal properties of IL-10 // J. Clin. Immunol.- 1992.- V. 12.- №4 .- P. 239-247.

154. Hughes Т.К., Cadet P., Rady P.L., Tyring S.K., Chin R., Smith E.M. Evidevce for the production and action of interleukin-10 in pituitary cells // Cell

155. Mol. Neurobiol.- 1994.- V. 14.- №1 .- P. 59-69.

156. Huitinga I., van der Cammen M., Salm L., Erkut Z., van Dam A., Tilders F., Swaab D. IL-lbeta immunoreactive neurons in the human hypothalamus: reduced numbers in multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.- 2000.- V. 107.- №1.- P. 8-20.

157. Huszak I. The biochemistiy of neuroallergic reactions // Psychiatr. Neurol. (Basel).- 1958.- V. 136.- №4-5.- P. 215-235.

158. Imamura K; Suzumura A; Hayashi F; Marunouchi T. Cytokine production by peripheral blood monocytes/macrophages in multiple sclerosis patients // Acta Neurol. Scand.- 1993.- V. 87.- №4.- P. 281-285.

159. Jacobs C.A., Baker P.E., Roux E.R., Picha K.S., Toivola В., Waugh S., Kennedy M.K. Experimental autoimmune encephalomyelitis is exacerbated by IL-la and suppressed by soluble IL-1 receptor // J. Immunol.- 1991.- V. 146.- №9.- P. 2983-2989.

160. Jander S., Pohl J., D'Urso D., Gillen C., Stoll G. Time course and cellular localization of interleukin-10 mRNA and protein expression in autoimmune inflammation of the rat central nervous system // Am. J. Pathol.- 1998.- V. 152.- №4,- P. 975-982.

161. Jander S., Schroeter M., Stoll G. Role of NMD A receptor signaling in the regulation of inflammatory gene expression after focal brain ischemia // J. Neuro-immunol.- 2000.- V. 109.- №2.- P. 181-187.

162. Jansson L., Olsson Т., Holmdahl R. Influence of T-cell receptor genes on chronic experimental autoimmune encephalomyelitis // Immunogenetics.- 1993.- V. 37.- №6.-P. 466-468.

163. Jeremic A., Jeftinija K., Stevanovic J., Glavaski A., Jeftinija S. ATP stimulates calcium-dependent glutamate release from cultured astrocytes // J. Neuro-chem.- 2001.- V. 77.- №2.- P. 664-675.

164. Jonas P. Glutamate receptors in the central nervous system // Ann. NY Acad. Sci.- 1993.-V. 707.-P. 126-135.

165. Kantarci O.H., Atkinson E.J., Hebrink D.D., McMurray C.T., Weinshenker B.G. Association of two variants in IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist genes with multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.- 2000.- V. 106.- №1-2.- P. 220-227.

166. Kassiotis G., Pasparakis M., Kollias G., Probert L. TNF accelerates the onset but does not alter the incidence and severity of myelin basic protein-induced experimental autoimmune encephalomyelitis // Eur. J. Immunol.- 1999,- V. 29.- №3.-P. 774-780.

167. Kastin A.J., Akerstrom V., Pan W. Interleukin-10 as a CNS therapeutic: the obstacle of the blood-brain/blood-spinal cord barrier // Brain Res. Mol. Brain Res.-2003.-V. 114.- №2.- P.168-171.

168. Kemp J.A. & McKernan R.M. NMDA receptor pathways as drug targets // Nat. Neurosci.- 2002.- V. 5 Suppl.- P. 1039-1042.

169. Koenig H., Trout J .J., Goldstone A.D., Lu C.Y. Capillary NMDA receptors regulate blood-brain barrier function and breakdown // Brain Res.- 1992.- V. 588.-№2.- P. 297-303.

170. Koopmans R.A., Li D.K., Zhu G., Allen P.S., Penn A., Paty D.W. Magnetic resonance spectroscopy of multiple sclerosis: in-vivo detection of myelin breakdown products // Lancet.- 1993.- V. 341.- №8845.- P. 631-632.

171. Koppelman B., Neeijes J.J., de Vries J.E., de Waal-Malefyt R. Interleukin-10 down-regulates MHC class II aß peptide complexes at the plasma membrane of monocytes by affecting arrival and recycling // Immunity.- 1997.- V. 7.- №6 .- P. 861-871.

172. Kornhuber J., Weller M., Schoppmeyer K., Riederer P. Amantadine and me-mantine are NMDA receptor antagonists with neuroprotective properties // J. Neural. Transm. Suppl.- 1994.- V. 43.- P. 91-104.

173. Kornhuber J., Quack G., Danysz W., Jellinger K., Danielczyk W., Gsell W., Riederer P. Therapeutic brain concentration of the NMDA receptor antagonist amantadine // Neuropharmacol.- 1995.- V. 34.- №7.- P. 713-721.

174. Kornhuber J., Weller M. Psychotogenicity and N-methyl-D-aspartate receptor antagonism: implications for neuroprotective pharmacotherapy // Biol. Psychiatry.-1997.-V. 41.-№2.-P. 135-144.

175. Kotenko S.V., Krause C.D., Izotova L.S., Pollack B.P., Wu W., Pestka S. Identification and functional characterization of a second chain of the inteleukin-10 receptor complex // EMBO J.- 1997.- V. 16.- №19.- P. 5894-5903.

176. Kotenko S.V. The family of IL-10-related cytokines and their receptors: related, but to what extent? // Cytokine Growth Factor Rev.- 2002.- V. 13.- №3.- P. 223-240.

177. Krueger J.M. & Majde J.A. Sleep as a host defense: its regulation by microbial products and cytokines // Clin. Immunol. Immunopharmacol.- 1990.- V. 57.- P.188.199.

178. Kuroda Y. & Shimamoto Y. Human tumor necrosis factor alpha augments experimental autoimmune encephalomyelitis in rats // J. Neuroimmunol.- 1991.- V. 34.-№2-3.-P. 159-164.

179. Landtblom A.M., Sjoqvist L., Soderfeldt B., Nyland H., Thuomas K.A. Proton MR spectroscopy and MR imaging in acute and chronic multiple sclerosis -ringlike appearances in acute plaques // Acta Radiol.- 1996.- V. 37.- №3.- Pt 1.- P. 278-287.

180. Levin D. & Gershon H. IL-1 secretion and membrane IL-1 expression by neonatal spleen cells during soluble antigen presentation // Cell Immunol.- 1988.-V. 116.-№2.- P. 382-391.

181. Lomedico P.T., Gubler U., Hellmann C.P., Dukovich M., Giri J.G., Pan Y.C., Collier K., Semionow R., Chua A.O., Mizel S.B. Cloning and expression of murine interleukin-1 cDNA in Escherichia coli //Nature.- 1984.- V. 312.- №5993.- P. 458462.

182. Lovett-Racke A.E., Smith M.E., Arredondo L.R., Bittner P.S., Ratts R.B., Shive C.L., Forsthuber T.S., Racke M.K. Developmentally regulated gene expression of Th2 cytokine in the brain // Brain Res.- 2000.- V. 870.- №1-2.- P. 27-35.

183. Luomala M., Lehtimaki T., Elovaara I., Wang X., Ukkonen M., Mattila K., Laippala P., Koivula T., Hurme M. A study of interleukin-1 cluster genes in suscep

184. Y-' tibility to and severity of multiple sclerosis // J. Neurol. Sci.- 2001V. 185.- №2.1. P. 123-127.

185. MacNeil I.A., Suda T., Moore K.W., Mosmann T.R., Zlotnik A. IL-10: a novel growth cofactor for mature and immature T-cells // J. Immunol.- 1990.- V. 145.-№12.- P. 4167-4173.

186. Maimone D., Gregory S., Arnason B.G.W., Reder A.T. Cytokine levels in the cerebrospinal and serum of patients with MS // J. Immunol.- 1991.- V. 32.- №1.- P. 67-74.

187. Martin D. & Near S. L. Protective effect of the IL-1 receptor antagonist (IL-lra) on experimental allergic encephalomyelitis in rats // J. Neuroimmunol.- 1995b.-V. 61.-№2.- P. 241-245.

188. Mason J.L., Suzuki K., Chaplin D.D., Matsushima G.K. Interleukin-1 betapromotes repair of the CNS // J. Neurosci.- 2001.- V. 21.- №18.- P. 7046-7052.

189. Matsuda M, Miyagi K, Yanagisawa N, Tsukada N, Nakayama J. Effect of intracerebral injections of tumor necrosis factor and interleukin-1 // J. J. Allergol.-1993.-V. 42.-№10.-P. 1623-1627.

190. Matsushima H., Takai K., Rihito L., Ueda M. Cytokines receptors in brain // Brain Res.- 1986.- V. 23.- №.- P. 35-38.

191. Matute C. Characteristics of acute and chronic kainate excitotoxic damage to the optic nerve // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1998.- V. 95.- №17.- P. 1022910234.

192. Matute C., Domercq M., Fogarty D.J., de Zulueta P.M., Sanchez-Gomez M.V. On how altered glutamate homeostasis may contribute to demyelinating diseases of the CNS //Adv. Exp. Med. Biol.- 1999.- V. 468.- P. 97-107.

193. Matute C., Alberdi E., Domercq M., Perez-Cerda F., Perez-Samartin A., San-chezGomez M.V. The link between excitotoxic oligodendroglial death and demyelinating diseases // TRENDS Neurosci.- 2001.- V. 24.- №4.- P. 224-230.

194. Matute C., Alberdi E., Ibarretxe G., Sanchez-Gomez M.V. Excitotoxicity in glial cells // Eur. J. Pharmacol.- 2002.- V. 447.- №2-3.- P. 239-246.

195. Mauer M., Kruse N., Giess R., Toyka K.V., Reickmann P. Genetic variation of interleukinlO (IL10) and the outcome of multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.-2000.- V. 104.- №1.- P. 98-100.

196. Mayhan W.G. & Didion S.P. Glutamate-induced disruption of blood-brain barrier in rats. Role of nitric oxide // Stroke.- 1996.- V. 27.- №5.- P. 965-969.

197. McBain C.J. & Mayer M.L. N-methyl-D-aspartic acid receptor structure and function // Physiol. Rev.- 1994.- V. 74.- №3.- P. 723-760.

198. McDonald J.W., Johnston M.V. Physiological and pathophysiological roles of excitatory amino acids during central nervous system development // Brain Res. Brain Res. Rev.- 1990.- V. 15.- №1.- P. 41-70.

199. Michaelis E.K. Glutamate Neurotransmission: characteristics of NMDA receptors in the mammalian brain // Neur. Not. Meg.- 1996.- V. 2.- №2.- P.03-11.

200. Mikami O., Muneta Y., Mori Y., Yokomizo Y., Nakajima Y. Expression of proinflammatory cytokine mRNA in the lymphatic organs of adult and neonatal pigs // Vet. Immunol. Immunopathol.- 2002.- V. 90.- №3-4.- P. 203-207.

201. Mikova O., Yakimova R., Bosmans E., Kenis G., Maes M. Increased serum tumor necrosis factor alpha concentration in major depression and multiple sclerosis // Eur. Neuropsychopharmacol.- 2001.- V. 11.- № 3.- P. 203-208.

202. Mizuno T., Sawada M., Marunouchi T., Suzumura A. Production of inter-leukin-10 by mouse glial cells in culture // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1994.- V. 205.- №3.- P. 1907-1915.

203. Mokhtarian F., Zhang Z., Shi Y., Gonzales E., Sobel R.A. Molecular mimicry between a viral peptide and a myelin oligodendrocyte glycoprotein peptide induces autoimmune demyelinating disease in mice // J. Neuroimmunol.- 1999.- V. 95.-№1-2 .- P. 43-54.

204. Molina-Holgado E., Vela J.M., Arevalo-Martin A., Guaza C. LPS/IFN-gamma cytotoxicity in oligodendroglial cells: role of nitric oxide and protection by the anti-inflammatory cytokine IL-10 // Eur. J. Neurosci.- 2001.- V. 13.- №3.- P.493.502.

205. Monteyne P., Van Laere V., Marichal R., Sindic C.J. Cytokine mRNA expression in CSF and peripheral blood mononuclear cells in multiple sclerosis: detection by RT-PCR without in vitro stimulation // J. Neuroimmunol.- 1997.- V. 80.-№1-2.-P. 137-142.

206. Moore K.W., O'Garra A., de Waal-Malefyt R., Vieira P., Mosmann T.R. Interleukin-10 // Annu. Rev. Immunol.- 1993.- V. 11.- P. 165-190.

207. Moore K.W., de Waal-Malefyt R., Coffman R.L., O'Garra A. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor// Annu. Rev. Immunol.- 2001.- V. 19.- P. 683-765.

208. Mosmann T.R., Moore K.W. The role of IL-10 in crossregulation of Thl and Th2 responses // Immunol. Today.- 1991.- V. 12.- №3.- P. 49-53.

209. Mosmann T.R. & Sad S. The expanding of T-cell subsets Thl, Th2, and more //Immunol. Today.- 1996.-V. 17.-№3.-P. 138-146.

210. Musette P., Benveniste O., Lim A., Bequet D., Kourilsky P., Dormont D., Gachelin G. The pattern of production of cytokine mRNAs is markedly altered at the onset of multiple sclerosis // Res. Immunol.- 1996.- V. 147.- №7.- P. 435-441.

211. Nagelkerken L., Blauw B., Tielemans M. IL-4 abrogates the inhibitory effect of IL-10 on the development of experimental allergic encephalomyelitis in SJL mice // Int. Immunol.- 1997.- V. 9.- №9.- P. 1243-1251.

212. Nagelkerken L Role of Thl & Th2 cells in autoimmune demyelinating disease // Braz. J. Med. Biol. Res.- 1998.- V. 31.- №1.- P. 55-60.

213. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and implication for brain function // Science.- 1992.- V. 258.- P. 597-603.

214. Nakashima I., Fujihara K., Misu T., Okita N., Takase S., Itoyama Y. Significant correlation between IL-10 levels and IgG indices in multiple sclerosis cerebrospinal fluid // J. Neuroimmunol.- 2000.- V. 111.- №1-2.- P. 64-67.

215. Navikas V. & Link H. Review: cytokines and the pathogenesis of multiple sclerosis // J. Neurosci. Res.- 1996.- V. 45.- P. 322-333.

216. Nedergaard M., Takano T., Hansen A.J. Beyond the role of glutamate as a neurotransmitter // Nat. Rev. Neurosci.- 2002.- V. 3.- №9.- P. 748-755.

217. Newell C.L., Deisseroth A.B., Lopez-Berestein G. Interaction of nuclear proteins with an AP-l/CRE-like promoter sequence in the human TNF-alpha gene // J. Leukoc. Biol.- 1994.- V. 56.- №1.- P. 27-35.

218. Nicot A., Ratnakar P.V., Ron Y., Chen C.C., Elkabes S. Regulation of gene expression in experimental autoimmune encephalomyelitis indicates early neuronal dysfunction // Brain.- 2003.- V. 126.- Pt. 2.- P. 398-412.

219. Niino M., Kikuchi S., Fukazawa T., Yabe I., Sasaki H., Tashiro K. Genetic polymorphisms of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist in association with multiple sclerosis in Japanese patients // J. Neuroimmunol.- 2001.- V. 118.- Pt2.- P. 295299.

220. Nishiyori A., Minami M., Takami S., Satoh M. Type 2 interleukin-1 receptor mRNA is induced by kainic acid in the rat brain // Brain Res. Mol. Brain Res.-1997.- V. 50.- №1-2.- P. 237-245.

221. Noda M., Nakanishi H, Nabekura J, Akaike N. AMPA-kainate subtypes of glutamate receptor in rat cerebral microglia // J. Neurosci.- 2000.- V. 20.- №1 .- P. 251-258.

222. Noseworthy J.H., Lucchinetti C., Rodriguez M., Weinshenker B.G. Multiple sclerosis // N. Engl. J. Med.- 2000.- V. 343.- №13.- P. 938-952.

223. Nowak L.M., Bregestovski P., Ascher P., Herbet A., Prochiandz A. Magnesium gates glutamate-activated channels in mouse central neurons // Nature.- 1984.-V. 307.- №5950.- P. 462-465.

224. Ohgoh M., Hanada T., Smith T., Hashimoto T., Ueno M., Yamanishi Y., Watanabe M., Nishizawa Y. Altered expression of glutamate transporters in experimental autoimmune encephalomyelitis // J. Neuroimmunol.- 2002.- V. 125.-№1-2.- P. 170-178.

225. Okuda Y., Sacoda S., Yanagihara T. The pattern of cytokine gene expression in lymphoid organs and peripheral blood mononuclear cells of mice with experimental allergic encephalomyelitis // J. Neuroimmunol.- 1998a.- V. 87.- №1-2.- P. 147-155.

226. Olsson T. Cytokine-producing cells in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis // Neurology.- 1995.- V. 45.- №6.- P. 11-15.

227. Opp M.R., Smith E.M., Hughes Т.К.Jr. Interleukin-10 (cytokine synthesis inhibitory factor) acts in the central nervous system of rats to reduce sleep // J. Neuroimmunol.- 1995.- V. 60.- №1-2.- P. 165-168.

228. Pahan K., Khan M., Singh I. Interleukin-10 and interleukin-13 inhibit proinflammatory cytokine-induced ceramide production through the activation of phos-phatidylinositol3-kinase // J. Neurochem.- 2000.- V. 75.- №2.- P. 576-582.

229. Pan W., Banks W.A., Kennedy M.K., Gutierrez E.G., Kastin A.J. Differential permeability of the BBB in acute EAE: enhanced transport of TNT-alpha // Am. J. Physiol.- 1996a.- V. 271.- №4.- Pt 1.- E636-642.

230. Pan J.W., Hetherington H.P., Vaughan J.T., Mitchell G., Pohost G.M., Whitaker J.N. Evaluation of multiple sclerosis by 1H spectroscopic imaging at 4.1 T // Magn. Reson. Med.- 1996b.- V. 36.- №1.- P. 72-77.

231. Pan W., Zadina J.E., Harlan R.E., Weber J.T., Banks W.A., Kastin A.J. Tumor necrosis factor-alpha: a neuromodulator in the CNS // Neurosci. Biobehav. Rev.- 1997.- V. 21.-№5.- P. 603-613.

232. Pan W. & Kastin A.J. Upregulation of the transport system for TNFalpha at the blood-brain barrier//Arch. Physiol. Biochem.- 2001.- V. 109.- №4.- P. 350353.

233. Panitch H.S. & McFarlin D.E. Experimental allergic encephalomyelitis: enhancement of cell-mediated transfer by concanavalin A // J. Immunol.- 1977.- V. 119.-№3 .-P. 1134-1137.

234. Parnet P., Amindai S., Wu C., Bronke-Reese D., Goujon E., Weyhenmeyer J.A., Dantzer R., Kelley K.W. Expression of type I and type II interleukin-1 receptors in mouse brain // Brain Res. Mol. Brain Res.- 1994.- V. 27.- №1.- P. 63-70.

235. Parnet P., Kelley K.W., Bluthe R.-M., Dantzer R. Expression and regulation of interleukin-1 receptors in the brain. Role in cytokines-induced sickness behavior // J. Neuroimmunol.- 2002.- V. 125.- №1-2.- P. 5-14.

236. Parpura V. & Haydon P.G. Physiological astrocytic calcium levels stimulate glutamate release to modulate adjacent neurons // Proc. Natl. Acad. Sci. US A.-2000.- V. 97.- №15.- P. 8629-8634.

237. Parsons C.G., Danysz W., Quack G. Memantin is a clinically well tolerated N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonist — a review of preclinical data // Neuropharmacol.- 1999.- V. 38.- №6.- P. 735-767.

238. Patel H.C., Boutin H., Allan S.M. Interleukin-1 in the brain: mechanisms of action in acute neurodegeneration // Ann. N Y Acad. Sci.- 2003.- V. 992.- P. 39-47.

239. Paterson P.Y., Day E.D., Whitacre C.C. Neuroimmunologic diseases: effector cell responses and immunoregulatory mechanisms // Immunol. Rew.- 1981.- V. 55.-P. 89-120.

240. Paul W.E. & Seder R.A. Lymphocyte response and cytokines // Cell.- 1994.-V. 76.-№2.- P. 241-251.

241. Pearson V.L., Roth well N.J., Toulmond S. Excitotoxic brain damage in the rat induces interleulin-lbeta protein in microglia and astrocytes: correlation with the progressionof cell deth.- 1999.- V. 25,- №4.- P. 311-323.

242. Pellegrini-Giampietro D.E., Bennet M.V., Zukin R.S. Differential expression of three glutamate receptors genes in developing rat brain: an in situ hybridization study//Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1991.- V. 88.- P. 4157-4161.

243. Pender M.P., Nguyen K.B., McCombe P. A., Kerr J.F.R. Apoptosis in the nervous system in experimental allergic encephalomyelitis // J/ Neurol. Sci.- 1991.-V. 104.-№1.-P. 81-87.

244. Peters A.R., Geelen J.A., den Boer J.A., Prevo R.L., Minderhoud J.M., Gravenmade E J. A study of multiple sclerosis patients with magnetic resonance spectroscopic imaging // Mult. Scler.- 1995.- V. 1.- №1.- P. 25-31.

245. Pita I., Jelaso A.M., Ide C.F. IL-ip increases intracellular calcium through an IL-1 type 1 receptor mediated mechanism in C6 astrocytic cells // Int. J. Dev. Neurosci.- 1999.-V. 17.-№8.- P. 813-820.

246. Pitt D., Werner P., Raine C.S. Glutamate excitotoxicity in a model of multiple sclerosis // Nat. Med.- 2000.- V. 6.- №1.- P. 67-70.

247. Popik P. & Danysz W. Inhibition of reinforcing effects of morphine and motivational aspects of naloxone-precipitated opioid withdrawal by N-methyl-D-aspartate receptor antagonist, memantine // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1997.- V. 280.-№2.- P. 854-865.

248. Prehn J.H. Marked diversity in the action of growth factors on N-methyl-D-aspartate-induced neuronal degeneration // Eur. J. Pharmacol.- 1996.- V. 306.- №13.- P. 81-88.

249. Raber J., Sorg O., Horn T.F.W., Yu N., Koob G.F., Campbell I.L., Bloom F.E. Inflammatory cytokines: putative regulators of neuronal and neuro-endocrine function II Brain Res. Rev.- 1998.- V. 26.- №2-3.- P. 320-326.

250. Raine C.S. & Traugott U. Experimental autoimmune demyelination. Chronic relapsing models and their therapeutic implications for multiple sclerosis // Ann. N.Y. Acad. Sci.- 1984.- V. 436.- P 33-51.

251. Raine C.S. Biology of disease. Analysis of autoimmune demyelination: its impact upon multiple sclerosis // Lab. Invest.- 1984.- V. 50.- №6.- P. 608-635.

252. Renno T., Lin J.Y., Piccirillo C., Antel J., Owens T. Cytokine production by cells in cerebrospinal fluid during experimental allergic encephalomyelitis in SJL/J mice // J. Neuroimmunol.- 1994.- V. 49.- №1-2.- P. 1-7.

253. Rodriguez M. & Lindsley M. Immunosuppression promotes CNS re-myelination in chronic virus-induced demyelinating disease //Neurology.- 1992.-V. 42.- P. 348-347.

254. Romagnani S. Limphokine production by human T cells in disease states // Annu. Rev. Immunol.- 1994.- V. 12.- P. 227-257.

255. Rooney W.D., Goodkin D.E., Schuff N., Meyerhoff D.J., Norman D., Weiner M.W. 1H MRSI of normal appearing white matter in multiple sclerosis // Mult.

256. Scler.- 1997.- V.3.- №4.- P. 231-237.

257. Ross F.M., Allan S.M., Rothwell N.J., Verkhratsky A. A dual role for inter-leukin-1 in LTP in mouse hippocampal slices // J. Neuroimmunol.- 2003.- V. 14.-№1-2.- P. 61-67.

258. Rothwell N. J. Functions and mechanisms of interleukin-1 in the brain // TRENDS Pharmacol. Sci.- 1991.- V. 12.- №11.- P. 430-436.

259. Rothwell N. J. & Hopkins S.J. Cytokines and the nervous system. Actions ^ and mechanisms of action // TRENDS Neurosci.- 1995.- V. 18.- №3.- P. 130-136.

260. Rothwell N. J. Annual review prize lecture cytokine killers in the brain? // J.Physiol.- 1999.- V. 514.- Ptl.-P.3-17.

261. Rott O., Fleischer B., Cash E. Interleukin-10 prevents experimental allergic encephalomielitis in rats // Eur. J. Immunol.- 1994.- V. 24.- №6.- P. 1434-1440.

262. Salmaggi A., Dufour A., Eoli M., Corsini E., La Mantia L., Massa G., Nespolo Milanese C. Low serum interleukin-10 levels in multiple sclerisis: further evidence for decreased systemic immunosuppression? // J. Nurol.- 1996.- V. 243.-№1.-P. 13-17.

263. Samoilova E.B., Horton J.L., Chen Y. Accelaration of experimental autoimmune encephalomyelitis in interleukin-10-defícient mice: roles of interleukin-10 indisease progression and recovery // Cell Immunol.- 1998.- V. 188.- №2.- P. 118124.

264. Sandyk R., Awerbuch G., Subramanian G. Failure of amantadine hydrochloride to alter immune responses in the experimental allergic encephalomyelitis model of neuroautoimmune disease // Int. J. Neurosci.- 1988.- V. 40.- №3-4.- P. 303-306.

265. Sato K., Kiyama H., Tohyama M. The differential expression patterns of messenger RNAs encoding non-NMDA glutamate receptors subunits (GluRl -4) in the rat brain // J. Neurosci.- 1993.- V. 15.- P. 2707-2719.

266. Sawada M., Suzumura A., Hosoya H., Marunouchi T., Nagatsu T. Inter-leukin-10 inhibits both production of cytokines and expression of cytokine receptors in microglia // J. Neurochem.- 1999.- V. 72.- №4.- P. 1466-1471.

267. Schiffenbauer J., Streit W.J., Butfiloski E., LaBow M., Edwards C 3rd., Mold-awer L.L. The induction of EAE is only partially dependent on TNF receptor signaling but requires the IL-1 type I receptor // Clin. Immunol.- 2000.- V.95.- №2.- P. 117-123.

268. Schneider H., Pitossi F., Balschun D., Wagner A., del Rey A., Besedovsky ^ H.O. A neuromodulatory role of interleukin-lbeta in the hippocampus // Proc. Natl.

269. Acad. Sci. U S A.- 1998.-V. 95.- №13.- P. 7778-7783.

270. Schousboe A., Westergaard N., Waagepetersen H.S., Larsson O.M., Bakken I.J., Sonnewald U. Traffiking between glia and neurons of TCA cycle intermediates and related metabolites // Glia.- 1997.- V. 21.- №1.- P. 99-105.

271. Sciacca F.L., Canal N., Grimaldi E.L.M. Induction of IL-1 receptor antagonist by interferon beta: implication for the treatment of multiple sclerosis // J. Neurovirol.- 2000.- V. 6.- Suppl. 2.- P. 33-37.

272. Selmaj K.W. & Raine C.S. Tumor necrosis factor mediates myelin and oligodendrocyte damage in vitro // Ann. Neurol.- 1988.- V. 23.- №4.- P. 339-346.

273. Selmaj K., Cross A.H., Farooq M., Brosnan C.F., Raine C.S. Non-specific oligodendrocyte cytotoxicity mediated by soluble products of activated T cell lines //J. Neuroimmunol.- 1991.- V. 35.- №1-3.- P. 261-271.

274. Selmaj K.W. & Raine C.S. Experimental autoimmune encephalomyelitis: immunotherapy with anti-tumor necrosis factor antibodies and soluble tumor necrosis factor receptor //Neurol.- 1995.- V. 45.- №6.- P. 44-49.

275. Sharief M.K. & Hentges R. Association between tumor necrosis factor-alpha and disease progression in patients with multiple sclerosis // N. Engl. J. Med.-1991.- V. 326.- №4.-P. 467-472.

276. Sharief M.K. & Thompson E.J. In vivo relationship of tumor necrosis factor-alpha to blood-brain barrier damage in patients with active multiple sclerosis // J. Neuroimmunol.- 1992.- V. 38.- №1-2.- P. 27-33.

277. Simone I.L., Tortorella C., Federico F. The contribution of 'H-magnetic resonance spectroscopy in defining the pathophysiology of multiple sclerosis // Ital. J. Neurol. Sci.- 1999.- V.20(5 Suppl).- S241-245.

278. Smith D.E., Renshaw B.R., Ketchem R.R., Kubin M., Garka K.E., Sims J.E. Four new members expand the interleukin-1 superfamily // J. Biol. Chem.- 2000.-V. 275.- №2.-P. 1169-1175.

279. Smith E.M., Cadet P., Stefano G.B., Opp M.R., Hughes T.K.Jr. IL-10 as a mediator in the HPA axis and brain // J. Neuroimmunol.- 1999a.- V. 100.- №1-2.- P. 140-148.

280. Smith M.E., Eller N.L., McFarland H.F., Racke M.K., Raine C.S. Age dependence of clinical and pathological manifestations of autoimmune demyelination : implications for multiple sclerosis // Am. J. Pathol.- 1999b.- V. 155.-№4.-P. 1147-1161.

281. Smith T., Groom A., Zhu B., Turski L. Autoimmune encephalomyelitis ameliorated by AMPA antagonists // Nat. Med.- 2000.- V. 6.- №1.- P. 62-66.

282. Sobolevsky A.I., Koshelev S.G., Khodorov B.I. Interaction of memantine and amantadine with agonist-unbound NMDA-receptor channels in acutely isolated rat hippocampal neurons // J. Physiol.- 1998.- V. 512.- Ptl.- P. 47-60.

283. Spinas G., Keller U., Brockhaus M. Release of soluble receptors for TNF in relation to circulating TNF during experimental endotoxemia // J. Clin. Invest.-1992.- V. 90.- №2.- P. 533-536.

284. Stefferl A., Linington C., Holsboer F., Reul J.M. Susceptibility and resistance to EAE: relationship with hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis responsiveness in the rat // Endocrinol.- 1999.- V. 140.- №11.- P. 4932-4938.

285. Steinhauser C. & Gallo V. News on glutamate receptors in glial cells // TRENDS Neurosci.- 1996,- V. 19.- №8.- P. 339-345.

286. Sternberg E.M. Neural-immune interactions in health and disease // J. Clin. Invest.- 1997.- V. 100.- №11.- P. 2641-2647.

287. Stevens D.B., Chen K., Seitz R.S., Sercarz E.E., Bronstein J.M. Oligodendro-cyte-specific protein peptides induce experimental autoimmune encephalomyelitis in SJL/J mice // J. Immunol.- 1999.- V. 162.- №12.- P. 7501-7509.

288. Stohlman S.A., Pei L., Cua D.J., Li Z., Hinton D.R. Activation of regulatory cells suppresses experimental allergic encephalomyelitis via secretion of IL-10 // J. Immunol.- 1999.- V. 163.- №11.- P. 6338-6344.

289. Stoll G., Jander S., Schroeter M. Cytokines in CNS disorders: neurotoxicity versus neuroprotection // J. Neural. Transm. Suppl.- 2000.- V. 59.- P. 81-89.

290. Stover J.F., Lowitzsch K., Kempski O.S. Cerebrospinal fluid hypoxanthine, xanthine and uric acid levels may reflect glutamate-mediated excitotoxicity in different neurological diseases //Neurosci. Lett.- 1997a.- V. 238.- №1-2.- P. 25-28.

291. Stover J.F., Pleines U.E., Morganti-Kossmann M.C., Kossmann T., Lowitzsch K., Kempski O.S. Neurotransmitters in cerebrospinal fluid reflect pathological activity // Eur. J. Clin. Invest.- 1997b.- V. 27.- №12.- P.1038-1043.

292. Strijbos P.J.L.M., Rothwell N.J. Interleukin-lp attenuates excitatory amino acid-induced neurodegeneration in vitro: involvement of nerve growth factor // J. Neurosci.- 1995.-V. 15.-P. 3468-3474.

293. Strle K., Zhou J.H., Shen W.H., Broussard S.R., Johnson R.W., Freund G.G., Dantzer R., Kelley K.W. Interleukin-10 in the brain // Crit. Rev. Immunol.- 2001.-V. 21.- №5.- P. 427-449.

294. Suzuki T., Hide I., Ido K., Kohsaka S., Inoue K., Nakata Y. Production and release of neuroprotective tumor necrosis factor by P2X7 receptor-activated microglia // J. Neurosci.- 2004.- V. 24.- №1.- P. 1-7.

295. Symons J.A., Bundick R.V., Suckling A.J., Rumsby M.G. Cerebrospinal fluid interleukin 1 like activity during chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis // Clin. Exp. Immunol.- 1987.- V. 68.- №3.- P. 648-654.

296. Symons J.A., Young P.R., Duff G.W. Soluble type II interleukin 1 (IL-1) receptor binds and blocks processing of IL-1 beta precursor and loses affinity for IL-1 receptor antagonist // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1995.- V. 92.- №5.- P. 1714-1718.

297. Takahashi J.L., Giuliani F., Power C., Imai Y., Yong V.W. Inteleukin-1 p promotes oligodendrocyte deth through glutamate excitotoxicity // Ann. Neurol.-2003.- V. 53.- №5.- P. 588-595.

298. Tanaka K. Functions of glutamate transporters in the brain // Neurosci. Res.-2000.-V. 37.-№1.-P. 15-19.

299. Tanuma N., Shin T., Matsumoto Y. Characterization of acute versus chronic relapsing autoimmune encephalomyelitis in DA rats // J. Neuroimmunol.- 2000.- V. 108.-№1-2.- P. 171-180.

300. Tartaglia L.A. & Goeddel D.V. Two TNF receptors // Immunol. Today.-1992.-V. 13.-№5.-P. 151-153.

301. Tourbah A., Stievenart J.L., Iba-Zizen M.T., Zannoli G., Lyon-Caen O., Cabanis E.A. In vivo localized NMR proton spectroscopy of normal appearing white matter in patients with multiple sclerosis // J. Neuroradiol.- 1996.- V. 23,- №2.- P. 49-55.

302. Traugott U., Shevach E., Chiba J., Stone S.H., Raine C.S. Chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis: identification and dynamics of T and B cells within the central nervous system // Cell Immunol.- 1982.- V. 68.- №2.- P.v 261-275.

303. Tuohy V.K. Peptide determinants of myelin proteolipid protein (PLP) in autoimmune demyelinating disease: a review // Neurochem. Res.-1994.- V. 19.- №8 .- P. 935-944.

304. Tzschentke T.M. Glutamatergic mechanisms in different disease states: overview and therapeutical implications an introduction // Amino Acids.- 2002.- V. 23.-№1-3.-P. 147-152.

305. Vela J.M., Molina-Holgado E., Arevalo-Martin A., Almazan G., Guaza C.1.terleukin-1 regulates proliferation and differentiation of oligodendrocyte progenitor cells // Mol. Cell Neurosci.- 2002.- V. 20.- №3.- P. 489-502.

306. Villarroya H., Marie Y., Ouallet J.C., Le Saux F., Tchelingerian J.L., Baumann N. Expression of TNFa in central neurons of Lewis rat spinal cord after EAE induction // J. Neurosci. Res.- 1997.- V. 49.- №5.- P. 592-599.

307. Wallstrom E., Diener P., Ljungdahl A., Khademi M., Nilsson C.G., Olsson T. Memantine abrogates neurological deficits, but not CNS inflammation, in Lewis

308. T rats EAE // J. Neurologic. Sci.- 1996.- V. 137.- №2.- P. 89-96.

309. Wang F., Sengupta T.K., Zhong Z., Ivashkiv L.B. Regulation of the balance of cytokine production and the signal transducer and activator of transcription // J. Exp. Med.- 1995a.-V. 182.-№6.-P. 1825-1831.

310. Wang P., Wu P., Siegel M.I., Egan R.W., Billah M.M. IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in human peripheral blood mononuclear cells // J. Immunol.- 1994.- V. 153.- №2,- P. 811-816.

311. Weerth S., Berger T., Lassmann H., Linington C. Encephalitogenic and neuritogenic T cell responses to the myelin-associated glycoprotein (MAG) in the Lewis rat // J. Neuroimmunol.- 1999.- V. 95,- №1-2 .- P. 157-164.y,

312. Wekerle H., Kojima K., Lannes-Vieira J., Lassmann H., Linington C. Animal models // Ann. Neurol.- 1994.- V. 36.- Suppl:S47-53.

313. Werner P., Pitt D., Raine C.S. Glutamate excitotoxicity a mechanism for axonal damage and oligodendrocyte death in Multiple Sclerosis? //J. Neural. Transm. Suppl.- 2000.- V. 60.- P. 375-385.

314. Werner P., Pitt D., Raine C.S. Multiple sclerosis: altered glutamate homeostasis in lesions correlates with oligodendrocyte and axonal damage // Ann. Neurol.-2001.- V. 50.- №2.- P. 169-180.

315. Wiendl H. & Kieseier B.C. Disease-modifying therapies in multiple sclerosis: an update on recent and ongoing trials and future strategies // Expert Opin. Investig. Drugs.- 2003.- V.12.- №4.- P. 689-712.

316. Willems F., Marchant A., Delville J.P., Gerard C., Delvaux A., Velu T., de Boer M., Goldman M. Interleukin-10 inhibits B7 and intercellular adhesion molecule-1 expression on human monocytes // Eur. J. Immunol.- 1994.- V. 24,- №4.- P. 1007-1009.

317. Williams K., Dooley N., Ulvestad E., Becher B., Antel J.P. IL-10 production by adult human derived microglial cells//Neurochem. Int.- 1996.- V. 29.- №1.- P. 55-64.

318. Wong M.L. & Licinio J. Lokalization of interleukin-1 type I receptor mRNA in rat brain // Neuroimmunomodulation.- 1994.-V. l.-№3.-P. 181-187.

319. Wucherofenning K.W. & Strominger J.L. Molecular mimicry in T cellmediated autoimmunity: viral peptides activate human T cell clones specific for myelin basic protein // Cell.- 1995.- V. 80.- №5.- P. 695-705.

320. Xiao B.G., Bai X.F., Zhang G.X., Link H. Supression of acute and protracted-relapsing experimental allergic encephalomyelitis by nasal administration of low-dose IL-10 in rats // J. Neuroimmunol 1998.- V. 84.- №2.- P. 230-237.

321. Yabuuchi K., Minami M., Katsumata S., Satoh M. Localization of type I interleukin-1 receptor in RNA in the rat // Brain Res. Mol. Brain Res.- 1994.- V. 27.-№l.- P. 27-36.

322. Yajima K. & Suzuki K. Demyelination and remyelination in the rat central nervous system following ethidium bromide injection// Lab. Invest.- 1979.- V. 41.-№5.- P. 385-392.

323. Zipp F. & Hohlfeld R. Cytokines and immunogenetic associations in multiple sclerosis // Int. J. Mult. Scleros.- 1997.- V. 4.- №2.- P. 45-52.

324. Zocchia C., Spiga G., Rabin S.J., Grekova M., Richert J., Chernyshev O., Colton C., Mocchetti I. Biological activity of interleukin-10 in the central nervous system // Neurochem. Int.- 1997.- V. 30.- №4-5.- P. 433-439.