Цитокиновая, нейроэндокринная системы и микробное сообщество тонкого кишечника как базовые регуляторы макроорганизма в контексте социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Тимофеева Арина Вячеславовна

• Тимофеева Арина Вячеславовна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Тимофеева Арина Вячеславовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Цитокиновая система как базовый регулятор макроорганизма

1.2. Нейроэндокринная система как базовый регулятор макроорганизма

1.3. Микробное сообщество тонкого кишечника как базовый регулятор макроорганизма

1.4. Дестабилизация базовых регуляторных систем у детей с расстройствами

аутистического спектра

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных лиц

2.2. Материалы и дизайн исследования

2.3. Методы исследования

2.3.1 Твердофазный иммуноферментный анализ

2.3.2 Метод газовой хроматографии - масс-спектрометрии микробных маркеров

2.4. Статистический анализ данных

Глава 3. Базовые регуляторы макроорганизма: цитокиновая, нейроэндокринная системы и микробное сообщество тонкого кишечника, при социальной адаптации у детей с расстройствами аутистического спектра

3.1. Ко-экспрессия цитокиновых и нейроэндокринных информационных сигналов в системном биологическом поле (кровь) у детей при расстройствах аутистического спектра в контексте дезинтеграции системы социальной адаптации

3.2. Структуры микробных сообществ тонкого кишечника у детей при расстройствах аутистического спектра, ассоциированные с уровнями дефицита социальной адаптации

3.3. Модули ко-экспрессии информационных сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества тонкого кишечника в контексте вариантов социальной адаптации у детей с

расстройствами аутистического спектра

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Приложение

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитокиновая, нейроэндокринная системы и микробное сообщество тонкого кишечника как базовые регуляторы макроорганизма в контексте социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

С современной точки зрения регуляторные системы (цитокиновая, нейроэндокринная и микробные сообщества дигестивного тракта, в том числе тонкого кишечника) используют потоки информационных сигнальных молекул (нескончаемый перекрестный химический разговор - «болтовня»), мониторируя и отвечая на изменения внешнего окружения и внутренней среды организма, выстраивая политику гомеостаза в контексте конкретных событий, в том числе социальной адаптации, успех которой выступает важным фактором в регуляции здоровья [1, 83, 122].

В последние годы внимание специалистов в области биомедицины обращено к расстройствам аутистического спектра (РАС), которые объединяют группу нарушений пре- и постнатального нейроразвития, ассоциированных, как предполагают, с дезинтеграцией/ дезорганизацией основных регуляторных систем организма - цитокиновой - изменений баланса про/противовоспалительных цитокинов на локальном (внутри мозга) и системном уровнях; нейроэндокринной - дисрегуляции нейрогормонов и нейротрансмиттеров, характеризующих гомеостаз гипоталамо-гипофизарно-адреналовой оси (ГГА-оси) и симпатоадреналовой медуллярной системы [137], а также микробного сообщества тонкого кишечника - реконструкций структуры сообщества и модификаций продуктов его жизнедеятельности/сигнальных молекул (метаболитов, компонентов клеточных стенок, молекул «чувства кворума» и т.д.) - активного партнера оси «микробиота - кишечник - иммунная система - мозг» [35].

Особенностью РАС является выраженная демонстрация симптомов дефицита социальной адаптации/ коммуникации и высокий процент коморбидных расстройств/ заболеваний, в том числе со стороны желудочно-кишечного тракта (около 75 % детей), среди которых к самым

распространенным относят хронические дисфункции, и изменения композиции и функции микробного сообщества кишечника [9, 95].

Этиология РАС далека от понимания, и среди предлагаемых теорий нарушений нейроразвития наиболее значимыми на сегодня представляются следующие: 1) пренатальные события. Как свидетельствуют предварительные данные, полученные в рамках проекта PsychENCODE, активация генетических модулей у детей с РАС в ранний пренатальный период - микроглии, астроцитов и нейро - иммунных процессов (NF-kB - ассоциированных генов и интерфероновых ответов) в мозге, во многом определяет у них трудности социальной адаптации [57]; 2) постнатальные воздействия неблагоприятных факторов, особенно в течение первых двух лет жизни (в основном речь идет о психосоциальном стрессе - депривация); 3) взаимодействие ген-окружение с инкорпорацией иммунной и нейроэндокринной систем, на основе которых программируется развитие индивидуальной адаптации [45, 121]. Любой из перечисленных факторов может оставить функциональные и (или) структурные изменения в различных областях мозга на всю жизнь.

Как отмечают специалисты, для расстройств аутистического спектра характерна гетерогенность клинических симптомов, проявляющихся в раннем возрасте и свидетельствующих о дефиците социальной адаптации/коммуникации: снижение прямого зрительного контакта, экспрессии эмоций на лице и жестикуляции, замедление речи или отсутствие функции речи [7, 38]. Такие дефициты позволяют говорить о дезинтеграции анцестральных систем, регулирующих адаптацию живых организмов к физическим и психосоциальным стрессорам и, как можно предположить, модули ко-экспрессии сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества тонкого кишечника тесно ассоциированы с различными уровнями социальной адаптации детей с РАС. В свете данной гипотезы, комплексное определение цитокиновых, нейроэндокринных и микробных сигнальных молекул, доставляемых ко всем клеткам и тканям организма циркуляторной системой, в режиме пространство / время

(кровь/одномоментно - утром) у детей с различной степенью дефицита социальной адаптации, поможет расширить наше понимание механизмов и путей формирования нарушений в анцестральной эволюционной оси «микробиота - кишечник - иммунная система - мозг».

Цель исследования

Оценить ко-экспрессию информационных сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробных сообществ тонкого кишечника в режиме пространство / время, как базовых регуляторов организма, в контексте социальной адаптации у детей с расстройствами аутистического спектра.

Задачи исследования

1). Оценить ко-экспрессию цитокиновых и нейроэндокринных информационных сигналов в системном биологическом поле (кровь) у детей при расстройствах аутистического спектра в контексте дезинтеграции системы социальной адаптации.

2). На основе анализа сигнальных молекул микроорганизмов (их клеточных липидов) различных видов / родов / филотипов определить структуры микробных сообществ тонкого кишечника у детей с расстройствами аутистического спектра, ассоциированные с уровнями дефицита социальной адаптации.

3). Идентифицировать модули ко-экспрессии информационных сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества тонкого кишечника в контексте вариантов социальной адаптации у детей с расстройствами аутистического спектра.

Методология и методы исследования

Данное исследование проведено в рамках научных направлений в области биологии: «Иммунология», «Микробиология»,

«Нейроэндокринология», в контексте оценки функциональных партнеров оси «микробиота - кишечник - иммунная система - мозг» в здоровье и болезни.

Работа выполнена на кафедре микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет», на основании трехстороннего Соглашения о сотрудничестве № 92 от 14.04.2016 г. между ФГБОУ ВО «ЧелГУ», МБУ СО СРЦ «Здоровье» и Комитетом по социальной политике города Челябинска.

В соответствии с целью исследования нами была проведена оценка цитокинового, нейроэндокринного статуса и структуры микробного сообщества тонкого кишечника у детей с РАС, поступивших на немедикаментозную реабилитацию (в период с июня 2016 по декабрь 2017 г.) в МБУ СО СРЦ «Здоровье». В ходе немедикаментозной реабилитации (21 день) все дети находились под наблюдением врача-психотерапевта и клинического психолога. Дети с РАС, включенные в исследование, имели следующие диагнозы в соответствии с МКБ-10: детский аутизм (Б84.0) - 60%; атипичный аутизм (Г84.1) - 31%; задержка психо-речевого развития с аутистически подобным поведением (Р83.1) - 9 %.

С целью индивидуального подхода к вовлечению в игровую деятельность с использованием интерактивного обучающего оборудования дети с РАС в зависимости от уровней дезинтеграции социальной адаптации были разделены специалистами на группы: 1. группа «Социальный контакт» (СК) - сохраненная социальная адаптация, контакт продуктивный; 2. группа «Без социального контакта» (БСК) - нарушенная социальная адаптация / социальный дефицит, контакт не продуктивный; 3. группа «Регресс» - дети с РАС, испытавшие одномоментную или пролонгированную во времени потерю социальных и

речевых навыков в возрасте до трех лет. На момент исследования группа «Регресс» была определена как смешанная группа, в составе которой находились дети в состоянии, определяемом как «регресс», и недавно вышедшие из этого состояния, но не достигшие в социальном поведении уровня возрастной нормы детей группы с РАС «Социальный контакт» и детей с типичным нейроразвитием (ТРД), которые были отобраны из общей популяции и соответствовали по полу и возрасту исследуемым группам.

На экспериментальном этапе нами была проведена оценка комплекса сигнальных молекул цитокиновой и нейроэндокринной систем (иммунохимический метод), и сигнальных молекул микробного сообщества тонкого кишечника - липидов клеточных стенок микроорганизмов (метод газовой хроматографии-масс-спектрометрии микробных маркеров - ГХ-МС ММ) у детей с РАС и ТРД из образцов крови, собранных в 8.30-9.00 утра (в режиме пространство / время), по принципу «один ребенок - один образец» (временной интервал сбора материала на 15-18 день пребывания в реабилитационном центре МБУ СО СРЦ «Здоровье»).

На этапе статистической обработки полученных данных использовали методы описательной статистики, выборочных сравнений и линейный канонический дискриминантный анализ.

Степень достоверности, апробация результатов, личное участие автора

Теория построена на известных, проверяемых фактах, согласуется с опубликованными в литературе данными других исследователей. Полученные результаты не противоречат данным, представленным в независимых источниках по данной тематике. В работе использованы современные методики сбора и обработки исходной информации с использованием пакета прикладных компьютерных программ PAST 3.20, KyPlot 3.05.

Основные результаты диссертационного исследования представлены и обсуждены на Всероссийских и Международных научных конференциях: XIV

Всероссийская конференция с международным участием «Иммунологи Урала», 2017 г; XV Международная конференция студентов, аспирантов и молодых ученых «Перспективы развития фундаментальных наук», 2018 г; IX Российская научная конференция с международным участием «Персистенция и симбиоз микроорганизмов», 2018.

Личный вклад соискателя заключается в непосредственном участии на этапах экспериментальной части диссертационного исследования. Цели, задачи, протокол исследования, положения, выносимые на защиту, а также выводы сформулированы автором совместно с научным руководителем -профессором, доктором медицинских наук А.Л. Бурмистровой. Соискателем самостоятельно выполнены научно-информационный поиск, анализ и обобщение данных научной литературы, проведены в полном объеме лабораторные исследования, осуществлена статистическая обработка полученных данных, подготовлены публикации по выполненной работе и рукопись диссертации.

Положения, выносимые на защиту

1. Ко-экспрессия цитокиновых и нейроэндокринных информационных сигналов в системном биологическом поле (кровь) у детей с расстройствами аутистического спектра продемонстрировала: 1) не характерен провоспалительный цитокиновый фенотип; 2) характерен низкий уровень дофамина и норадреналина по сравнению с детьми с типичным нейроразвитием (физиологический контроль); 3) для детей с низким / отсутствием уровнем социальной адаптации - низкие уровни окситоцина по сравнению с детьми, у которых социальный контакт был на фоне других симптомов расстройств аутистического спектра, и с детьми из группы физиологический контроль, каждый из которых был ассоциирован с конкретным вариантом социальной адаптации / поведением детей с расстройствами аутистического спектра (с

наличием социальной адаптации и регрессом) и детей с типичным нейроразвитием (физиологический контроль).

2. Характер реконструкции структуры микробного сообщества тонкого кишечника у детей с расстройствами аутистического спектра ко-интегрирован с уровнем социальной адаптации: группа детей «Социальный контакт» - снижение разнообразия по основным филотипам, а вероятно, и по функциональной активности; группы детей «Без социального контакта» и «Регресс» - увеличенное разнообразие микробного сообщества, что, может проявиться в его функциональной нестабильности.

3. Интеграция / ко-экспрессия сигнальных молекул базовых регуляторных систем - цитокиновой, нейроэндокринной и микробного сообщества тонкого кишечника, в режиме пространство / время, позволила идентифицировать три «информационных сигнальных модуля», каждый из которых был ассоциирован с конкретным вариантом социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра и детей с типичным нейроразвитием (физиологический контроль).

Научная новизна

В ходе исследования впервые было показано, что ко-экспрессия информационных сигнальных молекул цитокиновой и нейроэндокринной систем в биологическом поле (кровь) ассоциирована с различиями не только между детьми с типичным нейроразвитием (физиологический контроль) и детьми с расстройствами аутистического спектра, но и между детьми с альтернативными уровнями социальной адаптации при расстройствах аутистического спектра: сохраненная социальная адаптация / дефицит социальной адаптации.

Впервые для оценки структуры микробного сообщества тонкого кишечника детей с типичным нейроразвитием и детей с расстройствами аутистического спектра использован метод газовой хроматографии - масс-

спектрометрии, с помощью которого были получены хроматограммы сигнальных молекул микроорганизмов (компонентов клеточных липидов), пересчитанные на количественные показатели видов / родов / филотипов микроорганизмов, что позволило идентифицировать характер реконструкции микробных сообществ в контексте вариаций социальной адаптации детей.

Протокол исследований в режиме пространство / время (один образец крови от ребенка, полученный в 8.30-9.00) позволил впервые идентифицировать три модуля ко-экспрессии информационных сигнальных молекул - цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробных сообществ тонкого кишечника, каждый из которых был ассоциирован с конкретным уровнем социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра и детей с типичным нейроразвитием.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследований по ко-экспрессии на периферии (в циркуляции) информационных сигнальных молекул цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества тонкого кишечника у детей с различными вариантами социальной адаптации при расстройствах аутистического спектра позволят приблизится к пониманию этиологии и патогенеза данного нарушения и могут быть использованы для поиска генов-кандидатов, участвующих в формировании «информационных сигнальных модулей», ассоциированных с вариантами социальной адаптации детей с расстройствами аутистического спектра.

В практическом отношении данные о концентрациях в крови у детей с типичным нейроразвитием сигнальных молекул цитокиновой и нейроэндокринной систем, а также о структуре микробного сообщества тонкого кишечника (оценка которой получена с помощью метода газовой хроматографии - масс-спектрометрии микробных маркеров) из одного образца крови, могут быть востребованы в качестве регионального контроля.

Внедрение результатов исследования в практику.

Результаты работы внедрены в педагогическую практику кафедры микробиологии, иммунологии и общей биологии биологического факультета ФГБОУ ВО «Челябинский государственный университет» с «1» сентября 2018 г. в разделы следующих дисциплин бакалавриата 06.03.01 Биология (направленность (профиль) Микробиология): «Иммунология патологических состояний», «Спецпрактикум»; магистерской программы 06.04.01. Биология (направленность (профиль) «Микробиология и вирусология», «Лабораторная диагностика в клинической практике для биологов», «Прикладные и фундаментальные вопросы биотехнологии»): «Современные проблемы биологии. Фундаментальные вопросы симбиоза», «Актуальные вопросы иммунологии».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Существование всего живого от одноклеточных организмов до многоклеточных возможно благодаря такому универсальному свойству, как поддержание гомеостаза путем адаптации к постоянно изменяющимся условиям окружающей среды. В основе этих процессов лежит способность биологических систем воспринимать внешние раздражители и изменять параметры внутренней среды [11, 30, 88, 91, 119].

Однако существование биологических систем любого уровня протекает в условиях динамического окружения, для которого характерны периоды наличия/отсутствия стрессоров, и эти условия в ходе эволюции сформировали у животных две формы поведения. В безопасный период (вне действия стрессоров) происходит накопление энергии, регенерация, размножение. В опасный (под действием стрессоров) - трата энергии и реализация различных форм защиты - «бой и бегство», «замороженное поведение» или «притвориться мертвым» [49, 88]. Стрессоры могут быть физическими или психическими -вредными стимулами или событиями, которые берут начало в окружающей среде или в внутренней среде организма, и ставят под угрозу физическое и/или психологическое благополучие индивидуума [64]. Для того, чтобы помочь справиться с ситуацией и уменьшить влияние стрессора, включаются в работу базовые регуляторные системы, важнейшими из которых являются иммунная (цитокиновая) и нейроэндокринная. Реактивность этих систем обычно хорошо организована и жестко регламентируется [11, 20, 21, 64].

Взаимодействия между цитокиновой и нейроэндокринной системами строятся на передаче растворимых молекул, выступающих в качестве информационных сигналов, которые могут оказывать влияние на клетки-мишени как местно, так и отдаленно. К этим молекулам относят цитокины, нейротрансмиттеры и нейрогормоны [21, 91, 119, 146]. Рецепторы к цитокинам присутствуют на нейронах, в свою очередь, на иммунных клетках - рецепторы к

нейротрансмиттерам, что свидетельствует о бифункциональном взаимодействии основных регуляторных систем [83, 119].

В настоящее время, особое внимание уделяется еще одному участнику процессов адаптации и поддержания гомеостаза в организме человека -микробному сообществу кишечника. Человек и его микробное сообщество являются эволюционными партнерами, благодаря чему макроорганизм в качестве положительного фактора получил «тренера» для иммунной системы [44, 98]. Самой большой ареной, на которой происходит контакт между внутренней средой макроорганизма и окружающей средой, является кишечник. Иммунная система кишечника у взрослого человека представлена мощным клеточным компартментом в организме и представляет собой наряду с организованными лимфоидными структурами (например, Пейеровые бляшки) диффузно расположенные иммунные клетки [45]. В кишечнике существует обширная сеть нейронов, которая образует кишечную нервную систему, являющейся частью автономная нервной системы (АНС). Установлено, что количество нейронов в нервной системе кишечника сопоставимо с их количеством в спинном мозге [13, 99]. Не случайно, кишечную нервную систему заслуженно называют «вторым мозгом» [1, 13]. Среди эпителиоцитов существуют энтерохромаффинные клетки, осуществляющие синтез ряда нейрогормонов и других сигнальных молекул [54, 125].

Взаимная интеграция цитокиновой, нейроэндокринной систем и микробного сообщества дигестивного тракта нашла отражение в формировании оси «микробиота - кишечник - иммунная система - мозг» [34, 39]. В следствии этого, когда стрессовое воздействие является слишком сильным или длительным, регуляция стрессовых реакций базовыми регуляторными системами может быть нарушена, что может привезти к возникновению патологии [64, 98].

В условиях современного мира у человека происходит увеличение психологических нагрузок, которые приводят к дезинтеграции базовых регуляторных систем, что находит отражение в дестабилизации социальных

адаптаций и/ или появлении нарушений нейроразвития (пример, расстройства аутистического спектра (РАС) [95].

1.1. Цитокиновая система как базовый регулятор макроорганизма

Иммунная система многоклеточных организмов участвует в поддержании гомеостаза за счет механизмов, которые помогают «справиться с опасностью» -от вторжения возбудителей до обнаружения «старых» или «больных» (модифицированных) клеток, на протяжении всего периода существования живого организма [147]. В основе этих процессов лежат филогенетически древние механизмы распознавания так называемых «образов» или «паттернов» патогенности (pathogen-associated molecular patterns, PAMPs) специфическими рецепторами, такими как, например, То11-подобные рецепторы (toll-like receptor, TLR), расположенных на клетках врожденного иммунитета [36]. Информацию о таких неблагоприятных событиях иммунные клетки передают с помощью специальных сигнальных молекул, получивших название цитокины и представляющих собой группу гормоноподобных молекул, преимущественно белковой природы [37, 44].

Цитокины регулируют взаимодействия от межклеточных до межсистемных, определяют функциональную активность клеток, их пролиферацию и дифференцировку, являются сигналом для выживания клеток или их гибели, обеспечивают согласованность базовых регуляторных систем в организме человека, а также играют важную роль во многих физиологических и патологических ответах организма на различного рода воздействия, в том числе в организации стресс-ответов не только на физические, но и на психологические стрессоры [1, 6, 26, 36, 149, 150, 154]. Биологический эффект цитокинов реализуется через взаимодействие со специфическим рецептором. Рецепторы к цитокинам существуют практически на всех клетках организма человека [6, 44].

Большинство цитокинов действуют паракринно или аутокринно, но существует ряд цитокинов, таких как, например, IL-ip (Interleukin 1 betta / интерлейкин 1 бетта), TNF-a (Tumor necrosis factor alpha / фактор некроза опухолей альфа), обладающих системным действием. Эффекты, оказываемые данными цитокинами на огромное число клеток-мишеней чрезвычайно разнообразны. В частности, IL-1(3 и TNF-a, являются первыми цитокинами или «сигналами тревоги», вырабатываемыми активированными лейкоцитами (преимущественно моноцитами и макрофагами) в ответ на обнаружение РАМР [64, 93]. С учетом эффектов, оказываемых на клетки-мишени, IL-ip и TNF-a, относят к провоспалительным цитокинам [27, 30]. Данные цитокины могут усиливать собственную выработку, а также увеличивают продукцию других провоспалительных цитокинов, например, IL-6 (Interleukin 6 / итерлейкин 6) [97]. IL-6 является плеотропным цитокином, провоспалительные свойства выражены слабее, чем у IL-1J3 и TNF-a. Наряду с провоспалительным потенциалом он обладает при определенных условиях и противовоспалительным, т.к. может подавлять выработку провоспалительных цитокинов за счет аутокриных, паракринных и эндокринных механизмов действия. Из-за плейотропной природы IL-6, нарушение его регуляции приводит к возникновению и развитию аутоиммунных заболеваний и хронического воспаления [97,132].

К синтезу и секреции провоспалительных цитокинов способны и клетки микроглии в головном мозге - резидентные макрофаги ЦНС, которые участвуют в формировании нейронных сетей и поддержании функционирования нейронных синапсов [26, 118, 149]. Используя цитокины, микроглия выполняет ряд жизненно важных функций, таких как фагоцитоз апоптотических клеток в раннем эмбриональном периоде, формирование и функционирование нейронных синапсов, модуляцию васкуляризации и выживания нейронов [37, 118, 154].

Важную роль в модуляции нейроэндокринной системы играет IL-1(3. Во время действия физических или психогенных раздражителей IL-1(3

стимулирует увеличение секреции кортикотропин-рилизинт гормона (КРГ) в гипоталамусе, и тем самым активирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось (ГГА ось) [4,5,64, 149].

В настоящее время по вопросу преодоления цитокинами, в том числе провоспалительными, гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) развернута дискуссия, о том, что в ГЭБ существуют области так называемых «слабых зон» (например, желудочки головного мозга), где, по мнению ряда исследователей, возможно пассивное проникновение цитокинов из циркуляции в головной мозг [64, 154].

Еще один цитокин, участие в социальном поведении которого обсуждается в последнее время - IFN-y (interferon gamma, интерферон гамма). Основным источником IFN-y в головном мозге является микроглия. Рецепторы к IFN-y отмечены как на клетках микроглии, так и на нейронах ЦНС. В исследовании Filiano A.J. и коллег показано, что мыши с иммунодефицитом, которые были подвергнуты воздействию различных раздражителей (социальный стресс, недосыпание, психостимуляторы, антидепрессанты и т.д.) демонстрировали социальный дефицит, корректируемый однократной инъекцией рекомбинантного IFN-y в спинномозговую жидкость [52].

Избыточное воспаление может привести к системным метаболическим и гемодинамическим нарушениям в макроорганизме. С целью ограничения повреждения тканей в работу включаются противовоспалительные механизмы [108]. Восстановление гомеостаза организма характеризуется балансом про-/ и противовоспалительных цитокинов [44].

Интерлейкин 10 (IL-10) является одним из ведущих противовоспалительных цитокинов. Иммуносупрессивная активность IL-10 опосредуется взаимодействием с рецептором к нему. Рецептор к IL-10 экспрессируется на многих клетках иммунной системы, и наиболее выраженно на моноцитах и макрофагах, являющихся, по-видимому, важной мишенью для этого цитокина, что приводит к значительным изменениям в профиле экспрессии иммуномодулирующих генов этими клетками. Под действием IL-10

снижается презентация антигена, одновременно усиливается ингибирующая, толерантная и фагоцитарная функции этих клеток [77, 108]. Дефицит или аномальная экспрессия IL-10 может усиливать воспалительные процессы, в том числе при взаимодействии с микроорганизмами, и приводить к более обширному повреждению тканей [45, 55, 108].

В последние годы среди сигнальных молекул иммунной системы, принимающих участие в провоспалительном ответе, выделяют амфотерин (high-mobility group protein В 1, HMGB1) [40]. Это негистонный белок, расположен в ядре, ассоциирован с хроматином, и благодаря его способности стабилизировать структуру хроматина контролирует транскрипцию и репарацию дезоксирибунокулеиновой кислоты (ДНК) [111]. Амфотерин может высвобождаться во внеклеточную среду двумя путями: активно -активированными моноцитами, макрофагами и дендритными клетками в области воспаления, и пассивно - из некротических или поврежденных клеток [14, 40, 111].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тимофеева Арина Вячеславовна, 2019 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бурмистрова АЛ. Иммунный гомеостаз и микросимбиоценоз. Метаморфозы и пути развития воспалительных заболеваний кишечника. - Челябинск: Челябинский дом печати. - 1997. - 216 с.

2. Бухарин О.В., Перунова Н.Б. Микросимбиоценоз. - Екатерингбург:УрО РАН.-2014.-260 с.

3. Осипов Г.А. Количественный in situ микробиологический анализ по липидным маркерам в биологических жидкостях с использованием метода газовой хроматографии - масс-спетрометрии. Здравоохр. и мед. техн. - 2007. -№5.-С. 20-23

4. Пухальский, АЛ. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Часть I: патогенез и факторы риска / А.Л. Пхукальский, Г.В. Шмарина, В.А. Алёшкин // Актуальные вопросы патофизиологии (Вестник РАМН). - 2014. - Т. 5-6. - С. 14-22

5. Пухальский, А.Л. Иммунологические нарушения и когнитивный дефицит при стрессе и физиологическом старении. Часть II: патогенез и факторы риска / А.Л. Пхукальский, Г.В. Шмарина, В.А. Алёшкин // Актуальные вопросы патофизиологии (Вестник РАМН). - 2014. - Т. 7-8. - С. 30-37

6. Симбирцев, A.C. Цитокины в патогенезе и лечении заболеваний человека. -СПб : Фолиант, 2018. - 512 с.

7. Чернышева, М.П. Нонапептид окситоцин: соматические и висцеральные функции при некоторых психопатиях / М.П. Чернышева, А.Д. Ноздрачев // Психофармакол. биол. наркол. - 2009. - Т.9, № 3-4. - С. 2574-2590.

8. Факторный, дискриминантный и кластерный анализ. /Дж.-О. Ким, Ч.У. Мьюллер, У.Р. Клекка и др.; Пер. с англ. под ред. И.С. Енюкова. М.: Финансы и статистика, 1989. -215 с.

9. Adams, J.B. Gastrointestinal flora and gastrointestinal status in children with autism- comparisons to typical children and correlation with autism severity / J.B.

Adams, L.J. Johansen, L.D. Powell [et al. ]// BMC Gasroenterology. - 2011. - Vol. 11.-P.22.

10. Allen, A.P. A psychology of the human brain-gut-microbiome axis / A.P. Allen, T.G. Dinan, G. Clarke [et al.] // Soc Personal Psychol Compass. - 2017. - Vol. 11 (4).- P. el2309.

11.Ashley, N.T. Neuroendocrine-immune circuits, phenotypes, and interactions / N.T. Ashley, G.E. Demas // Hormones and Behavior. - 2017. - Vol.87. - P. 25-34.

12.Ashwood, P. Associations of impaired behaviors with elevated plasma chemokines in autism spectrum disorders / P. Ashwood, P. Krakowiak, I. Hertz-Picciotto [et al] // Journal of Neuroimmunology. - 2011. - Vol. 232 (1-2). - P. 196-199.

13.Avetisyan, M. Building a second brain in the bowel / M. Avetisyan, E. M. Schill, R. O. Heuckeroth //J Clin Invest. - 2015. - Vol. 125 (3). - P. 899-907.

14.Babinska, K. Increased plasma levels of the high mobility group box 1 protein (HMGB1) are associated with a higher score of gastrointestinal dysfunction in individuals with autism / K. Babinska^ M. Bucova , V. Durmanova [et al.] // Physiol Res.-2014.-Vol. 63. - Suppl 4. - P. S613-618.

15.Bailey, M.T. Exposure to a social stressor alters the structure of the intestinal microbiota: implications for stressor-induced immunomodulation / M.T. Bailey, S.E. Dowd, J.D. Galley [et al.] // Brain Behav Immun. - 2011. - Vol. 25 (3). - P. 397-407.

16.Balmer, M.L. Microbiota-derived compounds drive steady-state granulopoiesis via MyD88/TICAM signaling / M.L. Balmer, C.M. Schurch, Y. Saito // J Immunol. -2014. - Vol. 193 (10). - P. 5273 - 5283.

17.Baron-Cohen, S. Autism: a window onto the development of the social and the analytic brain / S. Baron-Cohen, M.K. Belmonte // Annu. Rev. Neurosci. - 2005. -Vol. 28.-P. 109-126.

18.Baron-Cohen, S. Editorial Perspective: Neurodiversity - a revolutionary concept for autism and psychiatry / S. Baron-Cohen // J Child Psychol Psychiatry. — 2017. — Vol. 58 (6).-P. 744-747.

19.Baskerville, T.A. Dopamine and oxytocin interactions underlying behaviors: potential contributions to behavioral disorders / T.A. Baskerville, A.J. Douglas // CNS Neurosci Ther. - 2010. - Vol. 16 (3). - P. e92-el23.

20. Besedovsky, H.O. Physiology of psychoneuroimmunology: A personal view / H. O. Besedovsky, A.D. Rey // Brain, Behavior, and Immunity. - 2007. - Vol. 21 (1). -P. 34-44.

21. Besedovsky, H.O. The immune system as a sensorial system that can modulate brain functions and reset homeostasis / H. O. Besedovsky // Ann NY Acad Sci. -2019.-Vol. 1437 (l).-P. 5-14.

22.Bj0rklund, G. Immune dysfunction and neuroinflammation in autism spectrum disorder / G. Bjorklund, K. Saad, S. Chirumbolo [et al.] // Acta Neurobil Exp. - 2016. -Vol. 76 (4).-P. 257-268.

23.Bohorquez, D.V. Neuroepithelial circuit formed by innervation of sensory enteroendocrine cells / D.V. Bohorquez, R.A. Shahid , A. Erdmann [et al.] // J Clin Invest. - 2015. - Vol. 125 (2). - P. 782-786.

24. Bode, L. Human milk oligosaccharides: every baby needs a sugar mama / L.Bode // Glycobiology. - 2012. - Vol. 22 (9). - P 1147-1162.

25.Borre, Y.E. Microbiota and neurodevelopmental windows: implications for brain disorders / Y.E. Borre, G.W. O'Keeffe, G. Clarke [et al.] // Trends Mol. Med. - 2014. -Vol. 20 (9).-P. 509-518.

26. Boulanger, L.M. Immune proteins in brain development and synaptic plasticity / L.M. Boulanger // Neuron. - 2009. - Vol. 64 (1). - P. 93-109.

27.Bradley, J.R. TNF-mediated inflammatory disease / J.R. Bradley // J Pathol. -2008. - Vol. 214 (2). - P. 149-160.

28.Carter, C.S. Neuroendocrine perspectives on social attachment and love / C.S. Carter // Psychoneuroendocrinology. - 1998. - Vol. 23 (8). - P. 779-818.

29.Chevallier, C. The social motivation theory of autism / C. Chevallier, G. Kohls, V. Troiani [et al.]//Trends Cogn. Sci - 2012. - Vol 16 (4).-P. 231-239.

30.Chovatiya, R. Stress, inflammation, and defense of homeostasis / R. Chovatiya, R. Medzhitov // Mol Cell. - 2014. - Vol. 54 (2). - P. 281-288.

31.Christensen, D.L. Prevalence and characteristics of autism spectrum disorder among children aged 8 yaers - autism and developmental disabilities monitoring network, 11 sites, united states, 2012 / D.L. Christensen // MMWR Surveill Summ. -2018.-Vol. 65 (13). - P.1-23.

32.Conover, W.J. Rank Transformations as a Bridge Between Parametric and Nonparametric Statistics / W.J. Conover, R.L. Iman // The American Statistician. -1981.-Vol. 35 (3).-P. 124-129.

33.Corbett, B.A. Comparing oxytocin and Cortisol regulation in a double-blind, placebo-controlled, hydrocortisone challenge pilot study in children with autism and typical development / B.A. Corbett, K.L. Bales, D. Swain [et al.] // Journal of Neurodevelopmental Disorders. - 2016. - Vol. 8. - 32.

34.Cryan, J.F. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavior / J.F. Cryan, T.G. Dinan // Nat Rev Neurosci. - 2012. - Vol. 13(10).-P. 701-712.

35.Cryan, J.F. The microbiome-gut-brain: from bowel to behavior / J.F. Cryan, S.M. O' Mahony // Neurogastroenterol Motil. - 2011. - Vol 23 (3). - P. 187-192.

36. Del Rey, A. Immune-neuro-endocrine reflexes, circuits, and networks: physiologic and evolutionary implications / A. Del Rey, H. O. Besedovsky // Front Horm Res. -2017. -Vol. 48.-P. 1-18.

37. Deverman B.E. Cytokines and CNS development / B.E. Deverman, P.H. Patterson//Neuron. - 2009. - Vol. 64(1).-P. 61-78.

38.DiCicco-Bloom, E. The developmental neurobiology of autism spectrum disorder / E. DiCicco-Bloom, C. Lord, L. Zwaigenbaum [et al.] // J. Neurosci. - 2006. - Vol. 26 (26).-P. 6897-6096.

39.Dinan, T.G. Collective unconscious: how gut microbes shape human behavior / T.G. Dinan, R.M. Stilling, C. Stanton [et al.] // J Psychiatr Res. - 2015. - Vol. 63. -P. 1-9.

40.Dipasquale, V. Neuroinflammation in autism spectrum disorders: role of high mobility group box 1 protein / V. Dipasquale, M. C. Cutrupi, L. Colavita [et al.] // Int J Mol Cell Med Summer. - 2017. - Vol. 6 (3). - P. 148-155.

41. Domes, G. Oxytocin promotes facial emotion recognition and amygdala reactivity in adult with Asperger syndrome / G. Domes, E. Kumbier, M. Heinrichs [et al.] // Neuropsychopharmacology. - 2014. - Vol. 39(3). - P. 698-706.

42. Dorrestein, P.C. From microbiomess to metabolomes to function during host-microbial interactions / P.C. Dorrestein, S.K. Mazmanian, R. Knight // Immunity. -

2014. - Vol. 40 (6). - P. 824-832.

43. Douglas, A.J. Neuroendocrine mechanisms of change in food intake during pregnancy: a potential role for brain oxytocin / A.J. Douglas, L.E. Johnstone, G. Leng // Physiol Behav. - 2007. - Vol. 91 (4). - P. 352-365.

44.Eberl, G. Immunity by equilibrium / G. Eberl // Nat Rev Immunol. - 2016. - Vol. 16 (8).-P. 524-532.

45.Eberl, G. The microbiota, a necessary element of immunity / G. Eberl // Comptes Rendus Biologies.-2018.-Vol. 341 (5).-P. 281-283.

46.Ebert, D. The epidemiology and evolution of symbionts with mixed-mode transmission / D. Ebert // Annual Review of Ecology, Evolution, and Systematics. -2013.-Vol. 44.-P. 623-643

47. Eiden, L.E. Neuropeptide-catecholamine interactions in stress / L.E. Eiden // Adv Pharmacol. - 2013. - Vol. 68. - P. 399-404.

48. El Aidy, S. Gut microbiota: the conductor in the orchestra of immune-neuroendocrine communication / S. El Aidy, T.G. Dinan. J.F. Cryan // Clin Ther. -

2015. - Vol. 37 (5). - P. 954-967.

49. Engelmann, M. The hypothalamic-neurohypophysial system regulates the hypothalamic-pituitary-adrenal axis under stress: an old concept revisited / M. Engelmann, R. Landgraf, C.T. Wotjak // Front Neuroendocrinol. - 2004. - Vol. 25 (3-4).-P. 132-149.

50.Fang, P. HMGB1 in development and diseases of the central nervous system / P. Fang, M. Schachner, Y.O. Shen // Mol Neurobiol. - 2012. - Vol. 45 (3). - P. 499-506.

51. Ferguson, B.J. Associated between cytokines, endocrine stress response, and gastrointestinal symptoms in autism spectrum disorder / B.J. Ferguson, S. Marler, L.L. Altstein [et al.] // Brain Behav Immun. - 2016. - Vol.58. - P. 57-62.

52. Filiano, A.J. Unexpected role of interferon-y in regulating neuronal connectivity and social behaviour / A.J. Filiano, Y. Xu, N.J. Tustison [et al.] // Nature. - 2016. -Vol. 535.-P. 425-429.

53. Foster, J.A. Gut-brain axis: how the microbiome influences anxiety and depression / J.A. Foster , K.A. McVey Neufeld // Trends Neurosci. - 2013. - Vol. 36 (5).-P. 305-312.

54. Furness, J.B. The enteric nervous system and gastrointestinal innervation: integrated local and central control / J.B. Furness, B.P. Callaghan, L.R. Rivera [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2014. - Vol. 817.-P. 39-71.

55. Fiing, T.C. Lymphoid-tissue-resident commensal bacteria promote members of the IL-10 cytokine family to establish mutualism / T.C. Fiing, N.J. Bessman, M.R. Hepworth [et al.] // Immunity. - 2016. - Vol. 44 (3). - P. 634-646.

56.Gabanyi, I. Neuro-immune interactions drive tissue programming in intestinal macrophages /1. Gabanyi, P.A. Muller, L. Feighery [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 164 (3). - P. 378-391.

57.Gandal, M.J. Transcriptome-wide isoform level dysregulation in ASD, schizophrenia and bipolar disorder / M.J. Gandal, P. Zhang, E. Hadjimichael [et al.] // Science. - 2018. - Vol. 362 (6420). - eaat8127

58. Gershon, M.D. Developmental determinants of the independence and complexity of the enteric nervous system / M.D. Gershon // Trends Neurosci. - 2010. - Vol. 33 (10).-P. 446-456.

59. Gilbert, S.F. A symbiotic view of life: we have never been individuals / S.F. Gilbert, J. Sapp, A.I. Tauber // Q Rev. Biol. - 2012. - Vol. 87 (4). - P. 325-341.

60._Goldstein, D. Catecholamines and stress / D. Goldstein // Endocr Regul. - 2003. -Vol.37 (2).-P. 69-80.

61.Goldstein, D.S. Sources and significance of plasma levels of catechols and their metabolites in humans / D.S. Goldstein, G. Eisenhofer, I.J. Kopin // J Pharmacol Exp Ther. - 2003. - Vol. 305 (3). - P. 800-811.

62.Gomez-Fernandez, A. Children with autism spectrum disorder with regression exhibit a different profile in plasma cytokines and adhesion molecules compared to children without such regression / A. Gomez-Fernandez, M.J. de la Torre-Aguilar, M. Gil-Campos [et al.] // Front Pediatr. - 2018. - Vol. 6. - 264.

63.Gordon, I. Oxytocin, Cortisol, and triadic family interactions / I. Gordon, O. Zagoory-Sharon, J.F. Leckman [et al.] // Physiology & Behavior. - 2010. — Vol 101 (5).-P. 679-684.

64.Goshen, I. Interleukin-1 (IL-1): a central regulator of stress responses /1. Goshen, R. Yirmiya // Frontiers in Neuroendocrinology. - 2009. - Vol. 30 (1). - P. 30-45.

65.Gottfried C. The impact of neuroimmune alterations in autism spectrum disorder /

C. Gottfried, V. Bambini-Junior, F. Francis [et al.] // Front. Psychistry. - 2015. - Vol. 6.-121.

66.Guastella, A.J. Oxytocin treatment, circuitry, and autism: a critical review of the literature placing oxytocin into the autism context / A.J. Guastella A.J., I.B. Hickie // Biol Psychiatry. - 2016. - Vol 79 (3). - P. 234-42.

67.Gunnar, M. The neurobiology of stress and development / M. Gunnar, K. Quevedo // Annu Rev Psychol. - 2007. - Vol. 58. - P. 145-73.

68. Hammer, O. PAST: Paleontological Statistics Software Package for Education and Data Analysis / O. Hammer, D. A. T. Harper, P. D. Ryan // Palaeontologia Electrónica. - 2001. - Vol. 4(1)- Art.4

69. Hamza, R.T. Basal and adrenocorticotropic hormone stimulated plasma Cortisol levels among egyptian autistic children: relation to disease severity / R.T. Hamza,

D.H. Hewedi, M.A. Ismail // Italian Journal of Pediatrics. - 2010. - Vol. 36.-71.

70. Heinrichs, M. Social support and oxytocin interact to suppress Cortisol and subjective responses to psychosocial stress / M. Heinrichs, T. Baumgartner, C. Kirschbaum [et al.] // Biol Psychiatry. - 2003. - Vol. 54(12). - P. 1389-1398.

71.Hinde, K. Mother's littlest helpers: breastmilk nourishes the microbes colonizing the neonatal intestinal tract / K. Hinde, T.L. Zachery // Science. - 2015. — Vol 348 (6242).-P 1427-1428.

72.Hsiao, E.Y. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders / E.Y. Hsiao, S.W. McBride, S. Hsien [etal.]//Cell.-2013.-Vol. 155 (7).-P. 1451-1463.

73. Husarova, V.M. Plasma oxytocin in children with autism and its correlations with behavioral parameters in children and parents / V.M. Husarova, S. Lakatosova, A. Pivovarciova [etal.] //Psychiatry Investig. - 2016. - Vol 13 (2). - P. 174-183. 74.1nsel, T.R. The challenge of translation in social neuroscience: a review of oxytocin, vasopressin, and affiliative behavior / T.R. Insel // Neuron. — 2010. -Vol.65 (6).-P.768-779.

75. Insel, T.R. How the brain processes social information: searching for the social brain / T.R. Insel, R.D. Fernald // Annu Rev Neurosci. - 2004. - Vol 27. - P. 697-722.

76.1wasaki, A. Control of adaptive immunity by the innate immune system / A. Iwasaki, R. Medzhitov // Nat Immunol. - 2015. - Vol. 16 (4). - P. 343-353. 77.Iyer, S.S. Role of interleukin 10 transcriptional regulation in inflammation and autoimmune disease / S.S. Iyer, G. Cheng // Crit Rev Immunol. - 2012. - Vol. 32(1). -P. 23-63.

78.Johnson, K.V.A. Why does the microbiome affect behaviour? / K.V.A Johnson, K.R. Foster//Nature Reviews Microbiology. - 2018. - Vol. 16.-P. 647-655.

79. Julio-Pieper, M. Review article: intestinal barrier dysfunction and central nervous system disorders - a controversial association / M. Julio-Pieper, J.A.Bravo, E. Aliaga [et al.] // Aliment Pharmacol Ther. - 2014. - Vol 40. - P. 1187-1201.

80. Kabouridis, P.S. Microbiota controls the homeostasis of glial cells in the gut lamina propria / P.S. Kabouridis, R. Lasrado, S. McCallum [et al] // Neuron. - 2015. -Vol. 85 (2).-P. 289-295.

81. Kang, D.-W. Reduced incidence of Prevotella and other fermenters in intestinal microflora of autistic children / D.-W. Kang, J.G. Park, Z.E. Ilhan [et al.] // PLOS ONE. - 2013. - Vol. 8 (7). - e68322.

82.Kemeny, M.E. Psychobiological responses to social threat evolution of a psychological model in psychoneuroimmunology / M.E. Kemeny // Brain, Behavior, and Immunity. - 2009. - Vol.23 (1). - P. 1-9.

83.Kioussis, D. Immune and nervous systems: more than just a superficial similarity? / D. Kioussis, V. Pachnis // Immunity. - 2009. - Vol. 31 (5). - P. 705-710.

84.Kirsch, P. Oxytocin modulates neural circuitry for social cognition and fear in humans / P. Kirsch, C. Esslinger , Q. Chen [ et al.] // J Neurosci. - 2005. - Vol. 25 (49).-P. 11489-93.

85. Kitano, H. Robustness trade-offs and host-microbial symbiosis in the immune system / H. Kitano, K. Oda // Mol. Syst. Biol. - 2006. - Vol. 2. - 2006.0022.

86.Klein, J.T. Social attention and the brain / J.T. Klein, S.V. Shepherd, M.L. Piatt // Curr Biol. - 2009. - Vol. 19 (20). - P. R958-R962.

87. Krajmalnik-Brown, R. Gut bacteria in children with autism spectrum disorders: challenges and promise of studying how a complex community influences a complex disease / R. Krajmalnik-Brown, C. Lozupone, D.-W. Kang [et al.] // Microb. Ecol. Health. Dis.-2015.-Vol. 26.-26914.

88.Ktiltz, D. Molecular and evolutionary basis of the cellular stress response / D. Ktiltz // Annu. Rev. Physiol. - 2005. - Vol. 67. - P. 225-57.

89. Lai, M.C. Autism / M.C. Lai, M.V. Lombardo, S. Baron-Cohen // Lancet. - 2014. - Vol. 383 (9920). - P. 896-910.

90. LeBlanc, J.J. Autism: a «critical period» disorder? / J.J. LeBlanc, M. Fagiolini // Neural plasticity. -2011.- Vol. 2011. -ID 921680.

91. Lidy Verburg-van Kemenade, B.M. Neuroendocrine-immune interaction: Evolutionarily conserved mechanisms that maintain allostasis in an ever-changing environment / B.M. Lidy Verburg-van Kemenade, N. Cohen, M. Chadzinska // Developmental and Comparative Immunology. - 2017. - Vol. 66. - P. 2-23.

92.Lombardo, M.P. Access to mutualistic endosymbiotic microbes: an underappreciated benefit of group living / M.P.Lombardo // Behav Ecol Sociobiol. -2008. - Vol. 62 (4) - P. 479-497.

93. Lopes, P.C. Why are behavioral and immune traits linked? / P.C. Lopes // Hormones and behavior. - 2017. - Vol. 88.-P. 52-59.

94.Lopetuso, L.R. Commensal Clostridia: leading players in the maintenance of gut homeostasis / L.R. Lopetuso, F. Scaldafemi, V. Petito [et al.] // Gut Pathogens. -2013.- P. 5 (1).-Art. 23

95. Luna, R.A. The brain-gut-microbiome axis: what role does it play in autism spectrum disorder? / R.A. Luna, T.C. Savidge, K.C. Williams // Curr Dev Disord Rep.-2016.-Vol. 3 (l).-P. 75-81.

96. Masi, A. The immune system, cytokines, and biomarkers in autism spectrum disorder / A. Masi, N. Glozier, R. Dale [et al.] // Neurosci. Bull. April. - 2017. - Vol. 33 (2).-P. 194-204.

97.Mauer, J. Versatile functions for IL-6 in metabolism and cancer / J. Mauer, J.L. Denson, J.C. Bruning // Trends Immunol. - 2015. - Vol. 36 (2). - P. 92-101.

98. Mayer, E.A. Altered brain-gut axis in autism: comorbidity or causative mechanisms? / E.A. Mayer, D. Padua, K. Tillisch // Bioessays. - 2014. - Vol. 36 (10).-P. 933-939.

99.Mayer, E.A. Gut/brain axis and the microbiota / E.A. Mayer, K. Tillisch, A. Gupta //J Clin Invest.-2015.-Vol. 125(3).-P. 926-938.

100. Mazefsky, C.A. The association between emotional and behavioral problems and gastrointestinal symptoms among children with high functioning autism / C.A. Mazefsky, D.R. Schreiber, T.M. Olino [et al.] // Autism. - 2014. - Vol. 18 (5). - P. 493-501.

101. Mclnerney, J.O. Why prokaryotes have pangenomes / Mclnerney, J.O. McNally A., O'Connell M.J. // Nat. Microbiol. - 2017. - Vol. 2. - Art 17040.

102. Medzhitov R. Disease tolerance as a defense strategy / R. Medzhitov, D. S. Schneider, M. P. Soares // Science. - 2012. - Vol. 335 (6071). - P. 936-941.

103. Meltzer, A. The role of the immune system in autism spectrum disorder / A. Meltzer, J. Van de Water // Neuropsychopharmacology Reviews. - 2017. - Vol. 42 (l).-P. 284-298.

104. Meyer-Lindenberg, A. Oxytocin and vasopressin in the human brain: social neuropeptides for translational medicine // Nat Rev Nerosci. - 2011. - Vol.12 (9). -P. 524-538.

105. Miller, M. Oxytocin and vasopressin in children and adolescents with autism spectrum disorders: sex differences and associations with symptoms / M. Miller, K.L. Bales, S.L. Taylor [et al.] // Autism Res. - 2013 - Vol. 6 (2). - P. 91-102.

106. Mittal, R. Neurotransmitters: the critical modulators regulating gut-brain axis / R. Mittal, L. H. Debs, A. P. Patel [et al.] // J Cell Physiol. 2017. - Vol. 232(9). - P. 2359-2372.

107. Montiel-Castro, A.J. The microbiota-gut-brain axis: neurobehavioral correlates, health and sociality / A.J. Montiel-Castro, R.M. González-Cervantes, G. Bravo-Ruiseco [et al.] // Front. Integr. Neurosci. - 2013. - Vol. 7. - P. 70.

108. Mosser, D.M. Interleukin-10: new perspectives on an old cytokine / D.M. Mosser, X. Zhang // Immunol Rev. - 2008. - Vol. 226. - P. 205-18.

109. Mushegian, A.A. Rethinking "mutualism" in diverse host-symbiont communities / A.A. Mushegian, D. Ebert // Bioessays. - 2016. - Vol. 38 (1). - P. 100-108.

110. Nadell, C.D. Spatial structure, cooperation and competition in biofilms / C.D. Nadell, K. Drescher, K.R. Foster // Nat. Rev. Microbiol. - 2016. - Vol. 14 (9). - P. 589-600.

111. Naglova, H. HMGB1 and its physiological and pathological roles / H. Naglova, M. Bucova//Bratisl Lek Listy. - 2012. - Vol. 113 (3).-P. 163-171.

112. Napolioni, V. Plasma cytokine profiling in sibling pairs discordant for autism spectrum disorder / V. Napolioni, B. Ober-Reynolds, S. Szelinger [et al.] // Journal of Neuroinflammation. - 2013. - Vol. 10.-38

113. Neuhuber, W. Monoamines in the enteric nervous system / W. Neuhuber, J.Worl // Histochemistry and Cell Biology. - 2018. - Vol. 150 (6). -P. 703-709.

114. Neumann, I.D. Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviours in both females and males / I.D. Neumann // J Neuroendocrinol. - 2008. -Vol. 20 (6).-P. 858-865.

115. Nicholson, J.K. et al. Gut microorganisms, mammalian metabolism and personalized health care / J.K. Nicholson, E. Holmes, I.D. Wilson // Nat Rev Microbiol. - 2005. - Vol. 3 (5). - P. 431-438.

116. Ochoa-Reparaz, J. The second brain: is the gut microbiota a link between obesity and central nervous system disorders? / J. Ochoa-Reparaz, L.H. Kasper // Curr Obes Rep. - 2016. - Vol. 5 (1). - P. 51 -64.

117. Ogawa, S. Associations of acute and chronic stress hormones with cognitive functions in autism spectrum disorder / S. Ogawa, Y.-A. Lee, Y. Yamagochi // Neuroscince. - 2016. - Vol. 343. - P. 229-239.

118. Ohja, K. Neuroimmunologic and neurotrophic interactions in autism spectrum disorders: relationship to neuroinflammation / Ohja K., E. Gozal, M. Fahnestock [et al.] //Neuromolecular Med. - 2018. - Vol. 20 (2). - P. 161-173.

119. Ordovas-Montanes, J. The regulation of immunological processes by peripheral neurons in homeostasis and disease / J. Ordovas-Montanes, S. Rakoff-Nahoum, S. Huang [et al.] // Trends Immunol. - 2015. - Vol. 36 (10). - P. 578-604.

120. Osipov, G.A. Comparative gas chromatography-mass spectrometry study of the composition of microbial chemical markers in feces / G.A. Osipov, N.B. Boiko, N.F. Fedosova [et al.] // Microbial Ecology in Health and Disease. - 2009. - Vol. 21 (3-4).-P. 159-171.

121. Perez, P.F. Bacterial imprinting of the neonatal immune system: lessons from maternal cells? / P.F. Perez, J. Dore, M. Leclerc [ et al.] // Pediatrics. - 2007. - Vol. 119(3).-P. e724-732.

122. Pohl T.T. Lost connections: oxytocin and the neural, physiological, and behavioral consequences of disrupted relationships / T.T. PohL, L.J. Young,, O.J. Bosch // Int J Psychophysiol. - 2019. - Vol. 136. - P. 54-63.

123. Porges S.W. The polyvagal perspective / S.W. Porges // Biological Psychology. - 2007. - Vol. 74 (2). - P. 116-43

124. Prata, J. Bridging autism spectrum disorders and schizophrenia through inflammation and biomarkers: pre-clinical and clinical investigations./ J. Prata, S.G. Santos, M.I. Almeida [et al.] // J. Neuroinflamm. - 2017. - Vol. 14 (1). - 179.

125. Rao, M. The bowel and beyond: the enteric nervous system in neurological disorders / M. Rao, M.D. Gershon // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. - 2016. - Vol. 13(9).-P. 517-528.

126. Rault, J.L. Repeated intranasal oxytocin administration in early life dysregulates the HPA axis and alters social behavior / J.L. Rault, C.S. Carter, J.P. Garner [et al.] // Physiol Behav. - 2013. - Vol 112-113. - P. 40-48.

127. Rodriguiz, R.M. Aberrant responses in social interaction of dopamine transporter knockout mice / R.M. Rodriguiz, R. Chu, M. G. Caron [et al.] // Behav Brain Res.-2004.-Vol. 148 (1-2).-P. 185-198.

128. Rooks M.G. Gut microbiota, metabolites and host immunity / M.G. Rooks, W.S. Garret//Nat Rev Immunol. -2016.- Vol. 16(6).-P. 341-352.

129. Rosenfeld, C.S. Microbiome disturbances and autism spectrum disorders / C.S. Rosenfeld // Drug Metab Dispos. - 2015. - Vol. 43 (10). - P. 1557-1571.

130. Russell, J.A. Brain preparations for maternity-adaptive changes in behavioral and neuroendocrine systems during pregnancy and lactation / J.A. Russel, A.J. Douglas, C.D. Ingram // Prog Brain Res. - 2001. - Vol. 133. - P. 1-38.

131. Sampson, T.R. Control of brain development, function, and behavior by the microbiome / T. R. Sampson, S.K. Mazmanian // Cell Host Microbe. - 2015. - Vol. 17 (5).-P. 565-576.

132. Scheller, J. The pro- and anti-inflammatory properties of cytokine interleukin-6 / J. Scheller, A. Chalaris, D. Schmidt-Arras [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta.-2011.-Vol. 1813 (5).-P. 878-888.

133. Schemann, M. Functions and imaging of mast cell and neural axis of the gut / M. Schemann, M. Camilleri // Gastroenterology. - 2013. - Vol. 144 (4). - P. 698-704.

134. Schirmer, A. When vocal processing gets emotional: on the role of social orientation in relevance detection by the human amygdala / A. Schirmer ., N.

Escoffier, S. Zysset [et al.] // Neuroimage. - 2008. - Vol. 40 (3). - P. 1402-1410.

135. Siniscalco, D. Inflammation and neuro-immune dysregulations in autism spectrum disorders / D. Siniscalco, S. Schultz, A.L. Brigida [et al.] // Pharmaceuticals (Basel). - 2018. - Vol. 11(2). - 56.

136. Shulzhenko, N. Crosstalk between B-lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut / N. Schulzhenlo, A. Morgun, W. Hsiao [et al.] // Nat. Med. - 2011. - Vol.17 (12). - P. 1585-1593.

137. Skuse, D.H. Dopaminergic-neuropeptide interactions in the social brain / D.H. Skuse, L. Gallagher // Trends Cogn Sci. - 2009. - Vol. 13 (1). - P. 27-35.

138. Stilling, R.M. Friends with social benefits: host-microbe interactions as a driver of brain evolution and development? / R.M. Stilling, S.R. Bordenstein, T.G. Dinan [et al.] // Front. Cell. Infect. Microbiol. - 2014. - Vol 4. -147.

139. Strati, F. New evidences on the altered gut microbiota in autism spectrum disorders / F. Strati, D. Cavalieri, D. Albanese [et al.] // Microbiome. - 2017. - Vol. 5 (l).-P. 24.

140. Takayanagi, Y. Pervasive social deficits, but normal parturition, in oxytocin receptor-deficient mice / Y.Takayanagi, M.Yoshida, I.F. Bielsky [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA.-2005.-Vol. 102 (44).-P. 16096-16101.

141. Terenzi, M.G. Oxytocin-induced excitation of neurones in the rat central and medial amygdaloid nuclei / M.G. Terenzi, C.D. Ingram // Neuroscience. - 2005. -Vol. 134(1).-P. 345-354.

142. Theoharides, T.C. Atopic diseases and inflammation of the brain in the pathogenesis of autism spectrum disorders / T.C. Theoharides, I. Tsilioni, A.B. Patel [et al.] // Transl. Psychiatry. - 2016. - Vol. 6 (6). - P. e844.

143. Tonhajzerova, I. Inflammatory activity in autism spectrum disorder / I. Tonhajzerova, I. Ondrejka, M. Mestanik [et al.] // Adv Exp Med Biol. - 2015. - Vol. 861.- P.93-98.

144. Tops, M. Cortisol-induced increase of plasma oxytocin levels predict decreased immediate free recall of unpleasant words / M. Tops, F.T.A. Buisman-Pijlman, M.A.S. Boksem [et al.] // Frontiers in Psychiatry. - 2012. - Vol. 3. - 43.

145. Vargas, D.L. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism / D.L. Vargas, C. Nascimbene, C. Krishnan [et al.] // Ann. Neurol. - 2005 - Vol. 57 (1). - P. 67-81.

146. Veiga-Fernandes, H. Neuro-immune interactions at barrier surfaces / H. Veiga-Fernandes, D. Mucida // Cell. - 2016. - Vol. 165(4). - P. 801-811.

147. Veiga-Fernandes, H. The s(c)ensory immune system theory / H. Veiga-Fernandes, A.A. Freitas // Trend in Immunology. - 2017. - Vol.38 (10). - P. 777-788.

148. Vitali, R. Fecal HMGB1 is a novel markers of intestinal mucosal inflammation in pediatric inflammatory bowel disease / R. Vitali, L. Stronati, A. Negroni [et al.] // Am J Gastroenterol. - 2011. - Vol.106 (11). - P.2029-2040.

149. Vitkovic, L. «Inflammatory» cytokines: neuromodulators in normal brain? / L. Vitkovic, J. Bockaert, C. Jacque // Neurochem. - 2000 - Vol. 74 (2). P. 457-471.

150. Vitlic, A. Stress, ageing and their influence on functional, cellular and molecular aspects of the immune system / A. Vitlic, J.M. Lord, A.C. Phillips // AGE. -2014.-Vol. 36 (3).-9631

151. Walter, J. The human gut microbiome: ecology and recent evolutionary changes / J. Walter, R. Ley // Annu. Rev. Microbiol. - 2011. - Vol. 65. - P. 411-429.

152. Wang, L. Gastrointestinal microbiota and metabolite biomarkers in children with autism spectrum disorders / L. Wang, M.A. Conlon, C.T. Christophersen [et al.] //Biomarkers Med. - 2014. - Vol. 8 (3).-P. 331-344.

153. Wang, Y. The role of microbiome in central nervous system disorders / Y. Wang, L.H. Kasper // Brain Behav Immun. - 2014. - Vol. 38. - P. 1-12.

154. Watkins, L.R. Cytokine-to-brain communication: a review & analysis of alternative mechanisms / L.R. Watkins, S.F. Maier, L.E. Goehler // Life Sci. - 1995. -Vol. 57 (11).-P. 1011-1026.

155. Wei, H. Brain IL-6 elevation causes neuronal circuitry imbalances and mediates autism-like behaviors / H. Wei, K.K. Chadman, D.P. McCloskey [et al.]// Biochimica et Biophysica Acta. - 2012. - Vol. 1822 (6). - P. 831-842.

156. Wexler, A.G. Human symbionts inject and neutralize antibacterial toxins to persist in the gut / Wexler A.G., Bao Y., Whitney J.C. [et al.] // Proc. Nat.l Acad. Sci. US A.-2016.-Vol. 113 (13).-P. 3639-3644.

157. Yoshioka, K. KyPlot - A user-oriented tool for statistical data analysis and visualization. / K. Yoshioka // Computional Statistics. - 2002. - Vol. 17 (3). - P. 425^437.

158. Zhou, L. Psychobiotics and the gut-brain axis: in the pursuit of happiness / L. Zhou, J.A Foster//Neuropsychiatr. Dis. Treat. - 2015. - Vol. 11.-P. 715-723.