Цитогенетический статус, показатели пролиферации и апоптоза у детей с бронхиальной астмой, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.07, кандидат медицинских наук Бяхова, Мария Михайловна

• Бяхова, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бяхова, Мария Михайловна

Введение

Глава 1.

Влияние загрязнения окружающей среды на развитие бронхиальной астмы у детей, опосредованное изменениями иммунной системы и состоянием клеток бронхиального и буккального эпителия (обзор литературы) р

Глава 2.

Материалы и методы' ^з

2.1. Объекты исследования

2.2. Методы исследования 35 2.2.1 .Анализ состояния загрязнения атмосферы и заболеваемости г. Тулы

2.2.2.Микроядерный тест на клетках буккального эпителия детей

2.2.3.Иммунологический анализ слюны у детей

2.2.4. Статистическая обработка данных

Собственные исследования

Глава 3. Анализ кариологических показателей в двух обследованных группах детей

3.1. Анализ кариологических показателей у детей с бронхиальной астмой и в группе сравнения

3.2. Анализ кариологических показателей у детей с бронхиальной астмой в периоде ремиссии и обострения

3.3. Анализ кариологических показателей у детей с разной тяжестью бронхиальной астмы

3.4. Анализ сопряженности кариологических показателей 49 между собой

Глава 4. Анализ показателей slgA в слюне у детей с бронхиальной астмой и в группе сравнения

4.1. Анализ показателя slgA в слюне детей обеих группах

4.2. Анализ взаимосвязи уровня slgA и кариологических показателей у детей в группе сравнения

4.3.Анализ взаимосвязи уровня slgA и кариологических показателей у детей с бронхиальной астмой

Глава 5. Влияние загрязнения окружающей среды на кариологические и иммунологические показатели у условно здоровых детей и детей с бронхиальной астмой

5.1. Анализ загрязнения окружающей среды г.Тулы и заболеваемости детей

5.2.Влияние загрязнения атмосферного воздуха на кариологические показатели в обеих группах обследованных детей

5.3.Влияние загрязнения атмосферного воздуха на уровень slgA в слюне у детей

Глава 6. Обсуждение результатов

6.1 Цитогенетический статус, показатели пролиферации и апоптоза у детей с бронхиальной астмой, их изменения в зависимости от периода и тяжести заболевания

6.2. Сопряженность кариологических показателей между собой

6.3. Изменения кариологических показателей буккального эпителия в зависимости от состояния местного иммунитета

6.4. Влияние загрязнения окружающей среды г. Тулы на кариологические показатели условно здоровых детей и детей с бронхиальной астмой

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цитогенетический статус, показатели пролиферации и апоптоза у детей с бронхиальной астмой, проживающих в условиях загрязнения атмосферного воздуха»

Загрязнение окружающей среды вносит существенный вклад в ухудшение состояния здоровья населения, и особенно, наиболее уязвимых групп: детей, людей пожилого возраста. Особого внимания требуют дети, больные бронхиальной астмой. В последние время во всем мире отмечается рост распространенности и тяжести бронхиальной астмы у детей, манифестация болезни в более раннем возрасте [Чучалин А.Г., 2000, Мизерницкий Ю.Л., 2002]. В нашей стране, по официальным данным, число детей и подростков, больных бронхиальной астмой, превышает четверть миллиона человек. Одной из причин роста заболеваемости считается влияние факторов окружающей среды, особенно загрязнение атмосферного воздуха [Пинигин М.А., Сабирова З.Ф., Тепикина Л.А. и др., 2005], в связи с чем бронхиальную астму относят к экологически зависимым заболеваниям. Важную роль в развитии атопической бронхиальной астмы играют воздействия аллергенов как внутри жилища, так и вне его [Дрожжев М.Е. с соавт., 2002]. В ряде исследований показано увеличение частоты случаев бронхиальной астмы в условиях загрязнения атмосферного воздуха [Говалова С.М., 1997, Brauer М., 2007, Sun H.L., 2006], и, особенно, увеличение частоты приступов при значительных выбросах загрязняющих веществ [Новиков CJVI. с соавт., 2003; Новиков С.М. с соавт., 2001]. Однако в настоящее время нет достаточно точного объяснения механизмов такого влияния.

По современным представлениям атопическая бронхиальная астма (далее — БА) является воспалительным заболеванием дыхательных путей, пусковым сигналом которого является реакция иммунокомпетентрых клеток на аллергены [Чучалин А.Г., 2000, Богданова А.В. с соавт., 2005]. При воспалении наблюдается макрофагальная реакция и оксидантный стресс, дисбаланс которых оказывает прямое негативное действие на различные отделы бронхолегочной системы [White S.R. et al., 2002, Bumbacea d. et al., 2004]. По-видимому, химические загрязнения атмосферного воздуха усугубляют эти процессы, однако, в настоящее время данные о воздействии химических загрязнений атмосферного воздуха на молекулярно-клеточные процессы у больных Б А противоречивы и механизмы их не ясны.

Для решения этих вопросов необходимо комплексное обследование детей с проведением углубленных лабораторных исследований. Однако следует учесть, что в настоящее время в эпидемиологических работах трудно получить материал для прямой оценки молекулярно-клеточных реакций органов-мишеней с использованием инвазивных методов, поэтому усилия исследователей направлены на разработку и верификацию неинвазивных методов, например,' исследование эксфолиативных клеток и доступных биологических жидкостей (слюны, мочи). В ГУ НИИ экологии человека и гигиены окружающей среды разработан и апробируется неинвазивный метод, позволяющий оценить цитогенетический статус, показатели пролиферации и апоптоза при исследовании эксфолиативных клеток буккального эпителия человека [Юрченко с соавт., 2007; Сычева Л.П., Журков B.C., Рахманин Ю.А., Ревазова Ю.А., 2007]. Информативность этого метода для оценки влияния факторов окружающей среды и характеристики некоторых заболеваний показана в ряде исследований [Сычева Л.П.и соавт., 2005; Сычева Л.П.и соавт., 2008; Чистякова В.П., 2008]. Учитывая данные о повышении уровня хромосомных аберраций в лимфоцитах больных БА [Линцов А.Е. и соавт. 1996; Семенов А.В., 2003], мы предположили, что применение нового подхода может быть информативным для оценки клеточных реакций у детей с БА и особенностей влияния на них загрязнения атмосферного воздуха.

В связи с этим целью исследования является оценка цитогенетических показателей, показателей пролиферации, апоптоза и местного иммунитета в слизистой рта детей, больных БА, и в группе сравнения, проживающих в условиях загрязнения окружающей среды г. Тулы.

Для ее достижения сформулированы следующие задачи:

1. Определить цитогенетический статус, показатели пролиферации и апоптоза у детей с БА, их изменения в зависимости от периода и тяжести заболевания, провести сравнительный анализ по отношению к контрольной группе детей.

2. На основании неинвазивного исследования slgA выделить группы с низким, нормальным и высоким содержанием иммуноглобулина у детей с БА и в группе сравнения. Определить уровень кариологических показателей буккального эпителия в зависимости от состояния иммунитета.

3. Определить сопряженность цитогенетических показателей, показателей пролиферации и апоптоза между собой и slgA у детей с БА и в группе сравнения для оценкк их биологической значимости.

4. Провести анализ загрязнения атмосферного воздуха г. Тулы, структуры заболеваемости детей и распространенности БА в зависимости от состояния окружающей среды.

5. Определить влияние химического загрязнения атмосферного воздуха на цитогенетический статус и местный иммунитет, показатели пролиферации и апоптоза буккального эпителия у детей, больных БА, и в группе сравнения. Научная новизна. Впервые

1. При проведении полного кариологического анализа буккального эпителия установлено, что i у детей с БА достоверно повышен уровень цитогенетических нарушений (суммарной доли клеток с микроядрами и протрузиями) и показателей апоптоза. Более выраженные изменения отмечены в период обострения и при тяжелом течении заболевания.

2. Направленность изменений буккального эпителия соответствует таковой для назального и бронхиального эпителия, выявленной другими исследователями, что свидетельствует об однонаправленных изменениях этих клеточных популяций при БА.

3. Установлена зависимость кариологических показателей буккального эпителия детей из группы сравнения от состояния местного иммунитета. У. детей с низким • уровнем slgA повышается частота клеток с цитогенетическими нарушениями на фоне снижения апоптического индекса, что является неблагоприятной тенденцией, характеризующей накопление генетически измененных клеток в популяции.

В условиях химического загрязнения атмосферного воздуха у детей с БА отмечен более высокий уровень цитогенетических нарушений и показателей апоптоза и низкий уровень slgA, что характеризует их как более уязвимую группу по сравнению со здоровыми детьми.

Практическая значимость. Кариологический анализ буккального эпителия, включающий оценку цитогенетического статуса, показателей пролиферации и апоптоза, может быть рекомендован как дополнительный неинвазивный несложный метод морфологического контроля состояния эпителиев воздухоносных путей (в том числе бронхиального) у больных Б А. Он может быть полезен и для контроля лечения БА, учитывая, что новые методы лечения этого заболевания направлены на коррекцию уровня апоптоза и пролиферации различных клеточных популяций.

Материалы исследования использованы при подготовке Методических рекомендаций «Полиорганный кариологический тест для, оценки цитогенетического и цитотоксического действия факторов окружающей среды при обследовании людей».

Работа выполнена в ГУ НИИЭЧиГОС им А.Н.Сысина РАМН, в лабораториях генетического мониторинга и оценки и прогнозирования здоровья населения в рамках плановых тем «Разработка методологии исследований неинвазивных методов оценки связи «окружающая среда -здоровье человека» (№ госрегистрации 0120403237, 2005-2007); «Разработка полиорганного кариологического теста для оценки цитогенетического и цитотоксического действия факторов окружающей среды при обследовании людей» (№ госрегистрации 0120060335, 2006-2008). Часть исследований проведена совместно с сотрудниками лаборатории биохимии^ с группой иммунологии, с отделом социально-гигиенического мониторинга

Управления Роспотребнадзора по Тульской области и доцентом кафедры аэрологии, охраны труда и окружающей среды Тульского государственно университета д.т.н., чл.-корр. МАНЭБ Е.А. Машинцовым.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на 39-ой научной конференции «Хлопинские чтения» «Здоровье населения в современной среде обитания» (Санкт-Петербург, 2006); научной сессии «Экологические риски здоровью населения на Крайнем севере» (Надым, 2007); III Всероссийском форуме «Здоровье нации - основа процветания России» (Москва, 2007); XII Педиатрическом конгрессе (Москва, 2008); Международном экологическом форуме (Санкт-Петербург, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 - в центральной печати.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, обсуждения результатов, вывода и списка литературы. Текст изложен на 130 страницах машинописи, иллюстрирован 42 таблицами и 27 рисунками. Указатель литературы содержит 138 источника, из них 65 отечественных и 73 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Гигиена», Бяхова, Мария Михайловна

выводы

1. Впервые при проведении полного кариологического анализа буккального эпителия у детей с БА установлено статистически значимое повышение уровня цитогенетических нарушений на 34% и апоптического индекса на 30% по сравнению с показателями в контрольной группе. Эти изменения более выражены у детей в период обострения (повышение на 40% и на 44% соответственно) и, особенно, у детей с тяжелым течением БА (повышение на 98% и 13 %) по отношению к контролю.

2. Показано, что среди детей с БА преобладают дети с низким уровнем slgA, отражающим состояние местного иммунитета. Средняя концентрация slgA в группе детей с БА в 2,1 раза ниже, чем в группе сравнения (249,77±24,42 мг/л и 529,09±40,0 мг/л соответственно; Р<0,05).

3. Впервые выявлена зависимость кариологических показателей буккального эпителия от состояния местного иммунитета. В группе условно здоровых детей с низким уровнем slgA отмечено повышение доли клеток буккального эпителия с цитогенетическими нарушениями (1,63±0,32%о при низком уровне slgA против 0,83±0,17%о при нормальном уровне, Р<0,05) на фоне снижения апоптического индекса (9,89±1,91%о при низком уровне против 13,16±2,07%о при нормальном уровне, Р<0,05). У детей с БА, имеющих высокий уровень slgA, отмечено повышение частоты клеток с атипичной формой ядра в 2,1 раза, а при низком уровне увеличение частоты клеток с двумя и более ядрами в 1,3 раза.

4. Выявлено влияние загрязнения атмосферного воздуха г.Тулы на детей с БА и в группе сравнения.

• У детей с БА в «загрязненном районе» достоверно повышен уровень цитогенетических. нарушений и апоптический индекс. У детей из группы сравнения достоверно повышен уровень цитогенетических показателей и показателей пролиферации на фоне снижения апоптического индекса.

• Относительный риск развития цитогенетических нарушений в «загрязненном» районе по отношению к «чистому» составляет 2,4 у здоровых детей и 1,97 у детей с Б А, при этом наиболее высокие уровни цитогенетических показателей и апоптоза отмечены в группе детей с БА, проживающих в «загрязненном» районе.

• У здоровых детей выявлено достоверное снижение (на 70%) уровня секреторного иммуноглобулина в «загрязненном» районе. У больных БА в обоих районах уровень иммуноглобулина был приблизительно одинаковым, но значительно ниже (в 2-4 раза), чем в контрольной группе детей.

5. Дети, больные БА являются более уязвимой группой по сравнению со здоровыми детьми при воздействии загрязнения атмосферного воздуха, что выражается в более высоком уровне цитогенетических нарушений и показателей апоптоза и наиболее низком уровне slgA.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бяхова, Мария Михайловна, 2008 год

1. Беляева Н.Н. Оценка цитогенетического статуса слизистых оболочек носа и рта. // Неинвазивные методы в оценке здоровья населения. Под ред. Академика РАМН Ю.А. Рахманина. М. — 2006.-С. 151-163.

2. Беляева Н.Н., Шамарин А.А., Петрова И.В., Малышева А.Г. Связь изменений слизистых оболочек носа и рта с иммунным статусом при воздействии факторов окружающей среды // Гигиена и санитария. 2001. - № 5. - С. 62-64.

3. Биличенко Т.Н., Чигирева Э.И., Ефименко Н.В. и др. Загрязнение атмосферного воздуха и болезни органов дыхания у населения. // Пульмонология. 2003. - № 1. - С. 19-21.

4. Богданова А.В., Бойцова Е.В., Мурыгина Г.Л. и др. Особенности местного воспаления при тяжелой бронхиальной астме и хроническом бронхиолите у детей. // Педиатрия. 2005.- №4 — С. 8-12.

5. Брезгина С.В. Бронхообструктивные заболевания у детей в условиях хронической техногенной нагрузки. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. Екатеренбург.-2000. - 53 с.

6. Буторина А.К., Калаев В.Н., Карпова1 С.С. Цитогенетические эффекты антропогенного загрязнения у детей, проживающих в различных районах г. Воронежа. // Вестник ВГУ. Серия химия, биология. 2000. -С.91-93.

7. Буштуева К.А., Случанко И.С. Методы и критерии оценки состояния здоровья населения в связи с загрязнением97окружающей среды. -М. Медицина. 1979. - С. 160.

8. Васильев Н.В., Волянский Ю.Л., Адо В.А. и др. Многоликая аллергия. // Провизор. Журнал для работников фармации и медицины. 1998.- выпуск №8. — 53-55с.

9. Величковский Б.Т. Экологическая пульмонология (Роль свободнорадикальных процессов). Екатеринбург: Издание ЕМНЦ ПОЗРПП МЗ РФ.- 2003. -141 с.

10. Гигиенические нормативы химических веществ в окружающей среде. 3-е издание, дополненное и переработанное. Под ред. Ю.А. Рахманина, В.В. Семеновой., А.В. Москвина. Спб.: НПО «Профессионал». - 2007. - 768 с.

11. Губернский Ю.Д., Иванов В.Д., Высоцкая О.В. и др. Гигиенические аспекты сенсибилизации человека при воздействии биологических факторов жилой среды. // Гигиена и санитария. -2005.- №5. -С. 13-15.

12. Доклад о состоянии окружающей природной среды Тульской области в 2001 году. Тула. - 2002. - С. 160.

13. Дрожжев М.Е., Лев Н.С., Костюченко М.В. и др. Современные показатели распространенности бронхиальной астмы среди детей. // Пульмонология. 2002.- №1.- С.42-46.

14. Зайцева О.В. Бронхиальная астма у детей. //РМЖ. Болезни органов дыхания. Антибиотики. 2007. - №7, том 15. - С. 582586.

15. Иванов В.Д., Маковецкая А.К. Возможности использования неинвазивных иммунологических методов в оценке здоровья населения. // Неинвазивные методы в оценке здоровья98населения. Под ред. Академика РАМН Ю.А. Рахманина. М. -2006.-.С. 112-125.

16. Инструкция по применению. Набора реагентов "slgA-HOA-БЕСТ.» для количественного определения slgA. вектор БЕСТ. 2005.-24с.

17. Кузоватов С.Н., Кравцов В.Ю., Бахтин Ю.Б. Межъядерные хромосомные мосты* и ядра с протрузиями в клеточных популяциях рабдомиосаркомы РА-23 крыс. // Цитология. — 2000.-Том 42, №11.-С. 1097-1102.

18. Кузьменко Л.Г., Баталова Т.Н., Сойджодах Р. И др. Содержание иммуноглобулинов в слюне детей с хроническим тонзиллитом и бронхиальной астмой. // Вестник РУДН Серия «Медицина». 1999. - №2. - С. 73-79.

19. Лебедева Н.В.,, Фурман В.Д., Кислицин В.А. и др. ВлияниеIстроительно-отделочных материалов и новой мебели на возникновение респираторных заболеваний у детей. // Гигиена и санитария. 2004. - №4. С. 49-53.

20. Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей. // Качественная практическая практика. 2002. - №1. - С. 14-22.

21. Мизерницкий Ю.Л. Значение экологических факторов при бронхиальной астме у детей. // Пульмонология. 2002.-Vol.12, №1-С. 56-62.

22. Методические рекомендации. Оценка состояния здоровья и выявления предпатологических состояний у детей. - М. - 1999. -36 с.

23. Методические рекомендации. Оценка цитологического и цитогенетического статуса слизистых оболочек полости носа и рта у человека. - М.-2005-37с.

24. Методические указания. Изучение и оценка состояния здоровья детей в г.Москве. - М.- 1998 -74 с.

25. Нерсесян А.К. Микроядерный тест в эксфолиативных клетках человека как метод изучения действия мутагенов/канцерогенов. // Цитология и генетика. 1996. - Т.30, №5. - С.91-96.

26. Новиков С.М., Аксенова О.И., Семутникова Е.Г. и др. Оценка ущербов здоровью населения Москвы, связанных с загрязнением атмосферного воздуха летом 2002г. // Гигиена и санитария. -2003.-№6.-С.99-101.

27. Новиков С.М., Шашина Е.А., Фурман В.Д. и др. Применение зависимостей «доза-ответ», полученных в эпидемиологических исследованиях, при оценке риска для здоровья населения от воздействия вредных факторов окружающей среды. М. - 2001. -25с.

28. Перковская А.Ф., Гирко И.Н., Тарасова Е.Е. и др. Состояние иммунной системы у детей, проживающих в экологически неблагоприятных условиях республики Беларусь и особенности иммунокорригирующей терапии. // Экологическая иммунология. -2001.- Т.3,№2 С.295.

29. Петрова И. В., Лещенко Г.М., Мольков Ю.Н. и др. Состояние иммунной системы отдельных категорий населения. //Гигиена и санитария. N.4 - 1998. - С. 66 - 67.

30. Петрова И. В., Мольков Ю.Н, Лещенко Г.М. и др. Оценкасостояния и системы у детей неинвазивными методами. // В кн.

31. Гигиеническая наука и практика на рубеже XXI века.

32. Материалы IX Всероссийского съезда гигиенистов и 1санитарных врачей. Москва. 2001. - т. 2 - С. 433 - 436.

33. Поздняков С.П., Румак B.C., Софронов Г.А. Диоксины и здоровье человека: научные основы выявления диоксиновой патологии. С.-П.: «Наука».- 2006. — 274 с.

34. Ревич Б.А., Авалиани С.А., Тихонова Г.И. Экологическая эпидемиология: учебник для высш. учеб. Заведений. Под ред. Б.А.Ревича. -М.: Издательский центр «Академия». 2004. -384с.

35. Решетова Т.Г. Рывкина А.И., Побединская Н.С. и др. Метаболические функции легких при бронхиальной астме у детей. // Педиатрия. 2005. - №4. - С. 4-8.

36. Руководящий документ. Руководство по контролю загрязнения атмосферы. РД -52.04.186-89// Государственный комитет СССР по гидрометеорологии. Министерство здравоохранения СССР. -М,-1991.-600 с.

37. Рыжова Е.Г., Буренков В.Н., Васильева Т.П. и др. Некоторые аспекты изучения госпитализированной заболеваемости бронхиальной астмой с использованием методов клинико-эпидемиологического мониторинга.//Материалы пленума101

38. Экологически обусловленные ущербы здоровью: методология, значение и перспективы оценки. — Москва. 22-23 декабря 2005г. -С. 267-268.

39. Рылеева И.В., Балаболкин И.И. Бактериальные иммуномодуляторы ИРС19 и Имудон в педиатрической практике. // Вопросы современной педиатрии. — 2003. Т. 2, №2. -С 78-81.

40. Ряполова А.Н., Щеглова В.А., Болдырева В.В. и др. Оценка качества питьевой воды по химическому составу в городе Туле. // Материалы, X Всероссийского съезда гигиенистов и санитарных врачей. Книга И. Москва. - 2007. - С. 429-432.

41. Саликаева Ю.А., Волкова Л.И., Геренг Е.А. и др. Эффективность фликсотида у больных атопической бронхиальной астмой. // ПульмЬнология. 2000. - №3. - С. 73-77.

42. Семенов А.В. Хромосомная, изменчивость и ее фармакологическая коррекция при атопической' бронхиальной астме у детей. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Казань. — 2003. - 18с.

43. Суровенко Т.Н., Железнова Л.В. Акарологический мониторинг как составляющая лечебной стратегии при клещевой сенсибилизации. // Аллергология. -2002 №4- С.23-30.

44. Сычева-Л.П. Биологическое значение, критерии определения и пределы варьирования полного спектра кариологических показателей при оценке цитогенетического статуса человека. //Медицинская генетика. 2007. - Т.6, №11(65). - С.3-11.

45. Сычева Л.П., Журков B.C., Рахманин Ю.А. Новый подход к диагностике мутагенных и канцерогенных свойств факторов окружающей среды. // Гигиена и санитария. 2003. - №6. С. 8791.

46. Сычева Л.П., Можаева Т.Е., Умнова Н.В. и др. Оценка цитогенетических и других кариологических показателей в эксфолиативных буккальных клетках вьетнамских детей из района применения диоксинсодержащих гербицидов. // Вестник РАМН. 2008. - Т. 1.-С. 19-23.

47. Тирси О.Р. Влияние окружающей среды на течение бронхиальной астмы у детей Москвы и Московской области. // Вопросы современной педиатрии. — 2004. Т. 3, №3. - С. 99-100.

48. Ткач А.В. Изучение апоптоза лимфоцитов крови при профаллергодерматозах. Автореферат диссертации на соискании ученой степени кандидата медицинских наук. - Москва. - 2006. -23 с.

49. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М.: Издательство ВНИРО. — 1995.

50. Черняев А.В., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронического обструктивного бронхита и бронхиальной астмы: сходства и различия. // Consilium Medicum. 2001.- Т.З, №3. -С.108-114.

51. Чистякова В.П. Цитогенетический статус детей с муковисцидозом и врожденными пороками развития легких. // Педиатрия (в печати).

52. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. М.: Медицина. - 1985. -160с.

53. Чучалин А.Г. Тяжелые формы бронхиальной астмы. // Consilium Medicum. 2000.- Т.2, №10. - С.411-414.

54. Шапорова H.JL, Петрова М.А., Трофимов В.И. Бронхиальная астма тяжелого течения: особенности патогенеза и лечения. // Пульмонология. 2003. - №6. - С. 108-113.

55. Экологические проблемы эпидемиологии. Под редакцией акад., проф. Н.А. Агаджаняна М. - 2003. - 205 с.

56. Экология и здоровье детей. Под редакцией академика РАМН М.Я. Студиникина, проф. А.А. Ефимовой. М.: «Медицина». -1998.- 384 с.

57. Юрченко В.В., Подольная М.А., Ингель Ф.И. и др. Микроядерный тест на буккальных эпителиацитах.// в кн. Полиорганный микроядерный тест в эколого-гигиенических исследованиях. Под ред. акад. РАМН Ю.А. Рахманина, д.б.н. Л.П. Сычевой. М. - 2007.- С.220-268.

58. Юрченко В.В., Сычева Л.П., Журков B.C. и др. Неинвазивныеметоды оценки цитогенетических эффектов у населения. // <

59. Неинвазивные методы в оценке здоровья населения. Под ред. академика РАМН Ю.А. Рахманина. М. - 2006. - С. 201-229.

60. Юрченко В.В., Сычева Л.П., Ревазова Ю.А. и др. Анализ частоты микроядер и ядерных аномалий в эпителиальных клетках слизистой щеки у женщин, контактирующих с диоксинами. // Токсикологический вестник. -2000,- №3. С.2-6.

61. Юрченко В.В. Цитогенетические нарушения в эпителии щеки человека при экспозиции генотоксикантов. // Токсикологический вестник 2005.- №6.- С. 21.

62. Ячник А.И., Победенная Г.П. механизмы реализации хронического'воспаления при бронхиальной астме и возможные подходы к лечению. // Украшський пульмонологший журнал.1042005.-№1,-С. 60-63.

63. Anderson G.G., Morrison J.F.J. Molecular biology and genetics of allergy and asthma. // Arch Dis Child. 1998. - Vol. 78. - P.488-496. '

64. Bair G., Stopper H., Kopp C. et al. Respiratory diseases and genotoxicity in tobacco smoke exposed children. // Laryngorhinootologie. 2002. -V. 81, №3 - P. 217-225.

65. Balzar.S., Strand M., Nakano T. et al. Subtle immunodeficiency in severe asthma: IgA and IgG2 correlate with lung function and symptoms. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2006. - Vol. 104,№2. — P. 96-102.

66. Begueret H., Berger P., Vernejoux.J.M. et al. Inflammation of bronchial smooth muscle in allergic asthma. // Thorax. 2007. -Vol. 62., №1.- P. 8-15.

67. Bjorksten B. Risk factors in early childhood for the development of atopic diseases. // Allergy. 1994. - Vol 49. - P. 400-407.

68. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et al. Asthma from Bronchoconstriction to airways iflamation and remodeling. // Am J RespirCrit Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

69. Brauer M., Hoek G., Smit H.E. et al. Air pollution and development of asthma, allergy and infections in a birth cohort. // Eur. Respir. J. 2007:

70. Brown DW, Young KE, Anda RF, Giles WH. Asthma and risk of death from lung cancer: NHANES II Mortality Study.// J Asthma/ -2005. Vol. 42,№7.- P.597-600.

71. Bucchieri F., Puddicombe S.M., Lordan J.L. et al. Asthmatic bronchial epithelium is more susceptible to oxidant-induced apoptosis.// Am J Respir Cell Mol Biol. 2002. Vol.27, №2. -P.179-185.

72. Bumbacea D., Campbell D., Nguyen L. et al. Parametes associated with persistent airflow obstruction in chronic severe asthma. // Eur Respir J. 2004. - Vol. 24. - P. 122-128.

73. Burr M.L., Anderson H.R., Austin J.B. et al. Respiratory symptoms and home environment in children: a national survey. // Thorax. -1999.-Vol. 54, №1.-P. 27-32.

74. Calvo M., Grob K., Bertoglio J et al. Secretory IgA deficiency in pediatric patients: clinical and laboratory follow-up. // Allergol Immunopathol (Madr.)- 1990. Vol. 18,№3. - P. 149-153.

75. Christie P.E., Jonas M., Tsai C-H. et al. Increase in Laminin expression in allergic airway remodeling and decrease by dexamethasone. // Eur Respir J. 2004. - Vol. 24. - P. 107-115.

76. Cohn L., Elias J.A., Chupp G.L. Asthma: mechanisms of disease persistence and progression. // Annu Rev. Immunol. 2004. -Vol.22. P.789-815.

77. DaviesNR.J., Devalia J.L., Air pollution and airway epithelial cells. // Agents and actions. 1993. - Vol. 43. - P. 87-96.

78. Devalia J.L., Bayram H., Rusznak C. et al. Mechanisms of pollution-induced airway disease: in vitro studies in the upper and lower airways. // Allergy. 1997. - Vol. 52,№38. -P. 45-51.

79. Fierlder H.M., Lyons R.A., Heaven M. et al. Effect of environmental tobacco smoke on peak flow variability. // Arch Dis Child. 1999. - Vol. 80, №3., - P. 253-256.

80. Fortoul T.I., Valverde M., Lopez M. et al. Single-cell gel electrophoresis assay of nasal epithelium and leukocytes from asthmatic and nonasthmatic subjects in Mexico City. //Arch Environ Health. 2003. Vol. 58,№6. - P. 348-352.

81. Fristz P.M., Recer G., Luttinger D. Asthma among adult New Yokers. // BRFSS. 1999. - Vol. 7, №1. - P.2-4.

82. Fukushima С., Matsuse H., Saeki S. et al. Salivry IgA and oral candidiasis in asthmatic pationts treated with inhaled corticosteroid. // J Asthma. -2005. Vol. 42, №7. - P. 601-604.

83. Etzel R.A. Indoor air pollution and childhood asthma: effective environmental interventions. // Environ. Health Perspect. 1995. -Vol. 103,№6. -P.55-58.

84. Gelb A.F., Schein A., Nussbaum E. et al. Risk factors for near-fatal asthma. // Chest. 2004. - Vol. 126. - P. 1138-1146.

85. Global' Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Revised 2006. P. 96.

86. Gouveia N., Umbelino de Freitas C., Martins L.C. et al. Respiratory and cardiovascular hospitalization associated with air pollution in the city of Sao Paulo, Brazil. // Cad. Saude Public, Rio de Janeiro. -2006.- Vol.22,№12. P. 2669-2677.

87. Jeffery P.K. Remodeling in asthma and chronic obstructive lung diease. // Am J Respir Crit Care Med. 2001. - Vol. 164. - P. 2838.

88. Jenkis H. A., Cool C., Szefler S.J. et al. Histopathology of severe childhood Asthma. // Chest.- 2003,- V.124. -P.32-41.

89. Johnson G.C., Ownby D.R., Zoratti E.M. et al. Environmental epidemiology of pediatric asthma and allergy. // Epidemiologic Reviews. -2002. Vol.24, №2. - P. 154-175.

90. Hagmar L., Stromberg U., Bonassi S. et al. Impact of types of lymphocyte chromosomal aberrations on human cancer risk: results from Nordic and Italian cohorts. // Cancer Research. 2004. - V. 64.-P. 2258-2263.i 107

91. Handzel Z.T. effects of environmental pollutants on airways, allergic inflammation, and the immune response. // Rev Environ Health.-2000. Vol. 15, №3.-P. 325-336.

92. Heinrich J., Wichmann H.E. Traffic related pollutants in Europe and their effect on allergic disease. // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2004. - Vol. 4, №5. - P. 341-348.

93. Herrstrom P., Barr I., Holmen A. et al. Micronuclei in lymphocyte subsets in relation to immune proteins and allergic disease. // Mutat Res. 1998. - Vol.405, №1. -P. 35-40.

94. Hijazi Z. Environmental pollution and asthma. // Second International Congress of Pediatric Pulmonology. 1996. - P. 249250. .

95. Kagawa J. Atmospheric Pollution Due to Mobile Sources and effects on human health in Japan. // Environmental Health Perspective. 1994. - Vol. 102,№4. - P. 93-99.

96. Krecicki Т., Liebhart J., Vorawska-Kochman M. et al. Corticosteroid induced laryngeal disorders in asthma. // Med Sci Monit. - 2006.- Vol. 12,№8. - P.351-354.

97. Larsen K., Tufvesson E., Malmstrom J et al. Presence of activated mobile fibroblasts in bronchoalveolar lavage from patients with mild asthma. //Am J Respir Crit Care Med. 2004. - Vol. 170. - P. 1049-1056.

98. Lahiri Т., Roy S., Ganguly S. et al. Air pollution in Calcutta elicits adverse pulmonary reaction in children. // Med.res. 2000.- VI12. -P.21-26.

99. Li X.Y., Gilmour P.S. Donaldson K. et al. Free radical activity and pro-inflammatory effects of particulate air pollution (PM10) in vivo and in vitro. // Thorax. 1996. - Vol. 51,№12. - P. 1216-1222.

100. Liccardi G., Cazzola M., Russo M. et al. Mechanisms and characteristics of airway sensitization to indoor allergens. // Monaldi. Arch. Chest. Dis. -2001. Vol. 56, №1. - P. 55-63.

101. Mattoli S. Allergen induced generation of mediators in* the mucosa. // Environ Health Perspect. - 2001. - Vol. 109. - P. 553557.

102. Maynard R.L. Air pollution: should we be concerned about it? // J R Soc Med. 1993. - Vol. 86, №2. - P. 63-64.

103. Migliaretti G., Cavallo F. Urban air pollution and asthma in children. // Pediatr. Pulmonol: 2004. - Vol. 38,№3. - P. 198-203.

104. Nauenberg E., Basu K. Effect of insurance coverage on the relationship between hospitalizations and exposure to air pollution. // Public Health Rep. 1999. - Vol. 114, № 2. - P. 135-148.

105. Nersesyan K.A., Vardazaryan S. N., Gevorgyan L. A. et al. Micronucleus level in exfoliated buccal- mucosa cells of cancer patients. //Archive of Oncology. -2002. -V. 10, №1. -P. 35-36.

106. Ohta K., Yamashita N., Tajima M. et al. In vivo effects of apoptosis in asthma examined by a murine model. // Int Arch Allergy Immunol. -2000.-Vol. 124, №1-3.-P. 259-261.

107. Pattenden S., Hoek G., Braun-Fahrlander C. et al. N02 and children's,109respiratory symptoms in the PATY study. // Occup. Environ. Med. -2006. Vol. 63, №12. - P. 828-835.

108. Pin I., Pilenko-Mcguigan C. Cans C. et al. Epidemiology of respiratory allergy in children. // Arch. Pediatr. 1999. - Vol. 6., №1. -P. 6-13.

109. Polito A.J., Proud D. Epithelia cells as regulators of airway inflammation. // J Allergy Clin Immunol. 1998. - Vol.105, №5. - P. 714-718.

110. Richter J., Pelech L. Immunological findings in groups of children after compensatory measures. // Toxicol Lett. 1996. - Vol. 88, № 1-3.-P. 165-168.

111. Rios J.L., Boechat J.K., Sant'Anna C.C. et al. Atmospheric pollution and the prevalence of asthma: study among schoolchildren of 2 areas in Rio de Janeiro, Brasil. // Arm. Allergy Asthma Immunol. 2004. -Vol. 92,№6. - P. 629-634.

112. Ronmark E., Lundback В., Jonson E. et al. Athma, type 1 allergy and related Condition in 7- and 8-year old children in northern Sweden: prevalence rates and risk factor pattern. // Respir Med. 1998. - Vol. 92,№2.-P. 316-324.

113. Salvi S., Holgate S.T. Could the airway epithelium play an important role in mucosal immunoglobulin A production? // Clin. Exp. Allergy. 1999. - Vol. 29, №12. P. 1597-1605.

114. Sandvic H., WangH., Jarventaus H. Contents of nuclear buds and micronuclei in folate-deprived human lymphocytes. // From hazard to risk. EEMS 33rd Annual Meeting. Aberdeen, Scotland, UK. 2003. -P. 58-59.

115. Sarto F., Finotto S., Giacomdlli L. et al. The micronucleus assay in exfoliated cells of the human buccal mucosa. // Mutagenesis. 1987. — V.2. — P.l 1-17.

116. Shima M., Nitta Y., Ando M. Et al. Effects of air pollution on the prevalence and incidence of asthma in children. // Arch. Environ Health. -2002. Vol. 57,№ 6. - P. 529-535.

117. Sun H.L., Chou M.C., Lue K.H. The relationship of air pollution to ED visits for asthma differ between children and adults. // Am. J. Emerg. Med. 2006. - Vol. 24, №6. - P. 709-713.

118. Tennis P., Sherrill В., Fernandez C., Dolan C. Cancer risk in asthmatic populations.// Ann Allergy Asthma Immunol. — 2005. -Vol. 95, №4. — P.354-360.

119. Tolbert P.E., Shy C.M., Allen J.W. Micronuclei and other nuclear anomalies in buccal smears: method development. // Amer. J. Epidemiol. 1991. - Vol.134; №23. -P.840-850.

120. Tomasdk J.J., Gabbiani G., Hinz' B. et al. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodeling. // Nat Rev Mol Cell Biol.- 2002. Vol. 3. - P. 349-363.

121. Trautmann A., Kruger K., Akdis M. et al. Apoptosis and loss of adhesion of bronchial epithelial cells in asthma.// Int Arch Allergy Immunol. 2005. Vol. 138,№2. -P.142-150.

122. Trautmann A., Schmid-Grendelmeier P., Kruger K. et al. T-cell and eosinophils cooperate in the induction of bronchial epithelial cell apoptosis in asthma. // J allergy Clin Immunol. 2000. - Vol. 109, №2. -P. 329-337.

123. V.HJ. van der Velden, Savelkoul H.F.J., Versnel M.A. Bronchial epithelium: morphology, function, and pathophysiology in asthma. // Eur. Cytokine Netw. Vol. 9,№4. - P. 585-597.

124. Unal M.', Celik A., Ates N. A. et al. Cytogenetic biomonitoring in children with chronic tonsillitis: Micronucleus frequency in exfoliated buccal epithelium cells. // Int. J. Pediatr Otorthinolaryngol. 2005.1111. V. 69, №11.-P. 1483.

125. White SR, Dorscheid D.R. Corticosteroid induced apoptosis of airway epithelium. A potential mechanism for chronic airway epithelial damage in asthma. //Chest. 2002. — Vol. 122,№6. -P.278-274.

126. Wines B.D., Hogarth P.M. IgA receptors in health and disease. // Tissue Antigens. 2006. - Vol. 68,№2. - P. 103-114.

127. Woof J.M., Kerr M.A. The function of immunoglobulin A in immunity. // J. Pathol. 2006. - Vol. 208,№2. - P. 270-282.

128. Zacharasiewicz A., Zidek Т., Haidinger G. et al. Indoor factors and their associations to respiratory symptoms suggestive of asthma in Austian children aged 6-9 years. // Wien Klin Wschr. 1999. - Vol. Ill, №3.- P. 882-886

129. Zhang 'J., Hu W., Wei F. et al. Children's respiratory morbidity prevalence in relation to air pollution in four Chinese cities. // Environmental Health Perspective. 2002. - Vol. 110., № 9. - P. 961-967.