Цирроз печени: этиологические, эпидемиологические, клинико-диагностические и профилактические аспекты по данным 15-летнего (1996-2010 гг.) наблюдения в многопрофильном госпитале. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, доктор медицинских наук Бобров, Александр Николаевич

• Бобров, Александр Николаевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Бобров, Александр Николаевич

ОГЛАВЛЕНИЕ.

ВВЕДЕНИЕ.

Цель исследования:.

Задачи исследования:.

Научная новизна:.

Практическая значимость работы:.

Положения диссертации, выносимые на защиту:.

Практическая реализация и апробация работы:.

Публикации.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Этиология циррозов печени.

Основные эпидемиологические характеристики циррозов печени.

Алкогольный цирроз печени.

Эволюция представлений об алкогольных циррозах печени.

Эпидемиология алкогольных циррозов печени.

Алкогольные циррозы печени и уровень потребления алкоголя.

Дозы алкоголя и алкогольная болезнь печени.

НВУ - цирроз печени.

Эпидемиологические характеристики НВУ-циррозов печени.

Переход в хроническую форму и риск развития ЦП.

Эффективность профилактики.

НСУ - цирроз печени.

Эпидемиологические характеристики НСУ-циррозов печени.

Естественное течение, переход в хроническую форму и ЦП.

Дополнительные факторы, влияющие на темп прогрессирования НСУХГ и развития ЦП.

Неалкогольный стеатогепатит, как причина развития циррозов печени.

Криптогенный цирроз печени.

Роль НАСГ в развитии криптогенных ЦП.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Общая характеристика обследованных больных и результатов аутопсий, включенных в исследование.

Методы исследования.

Общеклинические методы исследования гепатологического больного.

Лабораторная диагностика.

Инструментальные методы исследования гепатобилиарной системы.

Клиническая диагностика основных гепатологических синдромов.

Морфологическая диагностика алкогольных повреждений печени.

Методы статистической обработки данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Этиология циррозов печени у стационарных больных и изменение численности больных основными этиологическими вариантами ЦП в течение 15 лет.

Этиология ЦП у умерших больных.

Различия в этиологической структуре циррозов печени у выписанных и умерших.236 ¡

Общая летальность, летальность в различных этиологических группах циррозов печени и ее изменения.

Средний возраст умерших от цирроза печени.

Этиология ЦП у умерших в трудоспособном возрасте.

Морфологическая характеристика циррозов печени у умерших больных.269?

Макроскопические типы циррозов печени у умерших больных.

Особенности алкогольных ЦП по материалам аутопсий.

Тельца Мэллори-Денка и гигантские митохондрии как гистологические маркеры алкогольной этиологии ЦП.

Результаты анкетирования пациентов с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ.

Отношение врачей к алкоголю.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Цирроз печени: этиологические, эпидемиологические, клинико-диагностические и профилактические аспекты по данным 15-летнего (1996-2010 гг.) наблюдения в многопрофильном госпитале.»

Цирроз печени (ЦП), как конечная стадия хронических диффузных заболеваний печени, характеризующаяся фиброзом, образованием узлов регенератов и перестройкой внутрипеченочного сосудистого русла [122, 168], остается важной медицинской и социальной проблемой. ЦП, включая цирроз-рак, являются причиной 85-95% летальных исходов при хронических заболеваниях печени, а среди неопухолевых заболеваний органов пищеварения ЦП оказываются наиболее частой причиной смерти больных [1, 30, 33, 43, 91, 96, 97, 224].

По данным ВОЗ в 2002 году в мире от ЦП умерло 786 ООО человек. Смертность от ЦП при этом составила в среднем 12,6 человек на 100 000 населения (ВОЗ, 2004). В России ЦП, ежегодно являются причиной смерти около 50 000 человек, коэффициент смертности при этом превышает среднемировой в три раза раза. ЦП — шестая по частоте причина смерти в России, опередившая такие распространенные онкологические заболевания, как раки желудка и толстой кишки [173]. Смертность от ЦП в период с 1999 г. по 2006 г: увеличилась более, чем в два раза, достигнув в 2006 г. значения 36 умерших на 100 000. населения и, в соответствии с критериями ВОЗ, относится к категории, высокой (более 25,0) смертности от ЦП. Таким образом, можно говорить о заметном вкладе цирроза печени в феномен сверхсмертности населения России, обсуждаемый отечественными демографами [55, 82, 103].

Такое увеличение смертности от ЦП на фоне относительно благоприятной обстановки по вирусным гепатитам и определенных успехов в их профилактике и лечении может быть отнесено только к возрастанию потребления алкоголя - наиболее значимого этиологического фактора ЦП в нетропических странах, достигающего в них, по данным ВОЗ 80% среди причин развития ЦП. Ежегодная смертность от ЦП, ассоциированная с неблагоприятным действием алкоголя в мировом масштабе составляет около 400 тыс. человек (15% всей смертности, обусловленной алкоголем и около половины общего количества смертельных исходов, обусловленных всеми этиологическими вариантами ЦП [291, 358]. Доля алкогольного ЦП в смертности от всех этиологических вариантов ЦП в мире варьирует от 30% до 80% и зависит прежде всего от уровня потребления алкоголя и эпидемиологической обстановки по НВУ и НСУ— инфекции [125, 231]. Значение алкоголя в развитии ЦП не подлежит сомнению, однако удельный вес его среди других этиологических факторов ЦП в России изучен недостаточно. Алкоголем в России, с ее крайне высоким уровнем потребления алкоголя и относительно благополучной ситуацией с вирусными гепатитами, обусловлены, как показывают расчеты, 68% смертей от ЦП [54]. По данным других исследований [291] удельный вес алкогольного ЦП еще выше - 88%. Противоречивость этих данных связана с тем, что они основаны, прежде всего, на мета-анализе данных, полученных в периоды резких колебаний уровня алкогольного потребления и смертности, позволяющем выяснить вклад алкоголя в смертность при тех или иных заболеваниях [260, 281].

В работах, построенных на использовании официальных статистических данных, обработке посмертных клинических и патологоанатомических диагнозов, свидетельств о смерти удельный вес алкогольных ЦП значительно ниже — от 8 до 30% [77]. Прежде всего, это обусловлено трудностями в установлении взаимосвязи алкоголя и смертности от соматических заболеваний, в частности от ЦП. В России традиционно, на протяжении многих десятилетий неполно регистрируются заболевания, связанные со злоупотреблением алкоголем, традиционно не устанавливается этиологический диагноз поражения органов и систем организма, связанных со злоупотреблением алкоголем, до тех пор, пока больному не установлен официально диагноз алкоголизм и пока он не перестал скрывать этот факт от врачей других специальностей, кроме наркологов [104]. Больным, не признавшим злоупотребление алкоголем, в случае ЦП печени, как правило, устанавливается диагноз криптогенного ЦП (К74.6 - Другой и неуточненный ЦП, нередки диагнозы «токсическая печень» — К71, «неуточненная болезнь печени» — К76.9. С одной стороны, это делается во избежание конфликтной ситуации, т.к. еще надо доказать факт злоупотребления алкоголем, с другой стороны - в интересах самого больного и его семьи, так как указание на злоупотребление алкоголем может плохо сказаться на карьере больного и на материальном положении семьи. Поэтому алкоголь, как этиологический фактор в значительном числе случаев не упоминается. Указание в медицинском свидетельстве о смерти причины, связанной с алкоголем, может быть расценено родственниками умершего как кощунство и послужить поводом для конфликта.

Кроме того, ряд особенностей, связанных с правилами заполнения медицинского свидетельства о смерти и его статистической обработки структурами Госкомстата приводит к исчезновению алкоголя, как этиологического фактора значительного количества причин смерти [87]. Таким образом, роль и значение алкоголя в смертности значительно недооценивается.

Поэтому алкоголь, как этиологический фактор в значительном числе случаев не упоминается. Кроме того, определенная часть медицинского сообщества до сих пор вообще не признает существования алкогольных ЦП, связывая их развитие с нераспознанной вирусной этиологией заболевания [12].

Вместе с тем, выяснение реальной этиологической структуры ЦП и роли алкоголя в их развитии весьма актуальны для успешного решения основной задачи современной гепатологии — профилактики формирования ЦП и его декомпенсации, которое связывают, прежде всего, с этиотропной терапией хронических диффузных заболеваний печени [44, 45, 46, 59, 64, 110].

Современная этиотропная терапия позволяет не только предупредить или задержать развитие ЦП, но и эффективна в профилактике его декомпенсации. Элиминация или снижение уровня воздействия этиологического фактора может улучшить течение даже декомпенсированного ЦП. Поэтому вопросы этиологии этой патологии остаются достаточно актуальными [6, 21, 52, 83 84, 93, 110, 129, 277].

Пристального внимания заслуживает этиологическая структура наиболее тяжело протекающих ЦП, заканчивающихся летальным исходом. В последние двадцать лет достигнуты вполне определенные успехи в изучении этиологии, диагностике, профилактике и лечении заболеваний печени [1,4, 11, 23, 105, 109, 277]. Вместе с этим отмечались и неблагоприятные тенденции, связанные с ростом заболеваемости острыми вирусными гепатитами В и С в начале 90-х годов, в первую очередь среди лиц молодого возраста, страдающих наркоманией [32, 34, 37, 70], значительным увеличением потребления алкоголя населением и соответствующим увеличением частоты летальных исходов ЦП и острых алкогольных гепатитов [15, 95, 102]. Определить результаты взаимодействия этих противоположных тенденций, уточнить этиологические варианты ЦП, при которых заметны успехи лечебно—профилактических мероприятий, а при которых - нет, выявить этиологические формы ЦП представляющие наибольшую опасность для жизни больных, в значительной степени могло бы исследование этиологической структуры ЦП, закончившихся летальным исходом и составляющих главный показатель тяжести и социальной значимости ЦП. Однако до сих пор этиологический профиль летальных исходов у этих больных, остается относительно малоизученным. Небольшое количество публикаций по этому вопросу [36, 71, 78, 99, 94, 95, 98], отсутствие в доступных источниках данных о смертности от ЦП и его отдельных этиологических вариантов в РФ, неполная регистрация связи заболеваемости и летальных исходов ЦП со злоупотреблением алкоголем, искажающая статистику побудили нас к выполнению данного исследования.

В клинической этиологической диагностике ЦП достигнуты значительные успехи. Серологические исследования при вирусных гепатитах, ПЦР для определения генетического материала вируса, железо сыворотки, общая желе-зосвязывающая способность сыворотки, ферритин, церулоплазмин, уровень ái— антитрипсина и ингибитора протеаз, иммуноглобулины сыворотки, аутоантите-ла (ANA, AMA, SMA, к микросомам печени и почек) позволяют достаточно уверенно определить этиологию многих ЦП [11]. Морфологическая диагностика в этих случаях также имеет достаточный арсенал методов для выявления этиологических факторов, в том числе и вирусных антигенов в гепатоцитах, однако в связи с высокой чувствительностью клинических методов носит, как правило, дополнительный, уточняющий характер. Иная ситуация складывается в отношении алкогольного ЦП. Надежные клинико-лабораторные маркеры, свидетельствующие о злоупотреблении алкоголем, отсутствуют. В последние годы определенные надежды связываются с безуглеводистым (десиализирован-ным) трансферрином, концентрация которого в крови повышается при регулярном приеме 60 г и более этанола в сутки [194]. Патогномоничных морфологических маркеров алкогольного повреждения печени нет. Морфологический диагноз алкогольной болезни печени до сегодняшнего дня носит вероятностный характер, так как основывается на сочетании гистологических признаков достаточно свойственных для воздействия этанола, однако неспецифичных. Среди них такие гистологические феномены как тельца Мэллори-Денка и гигантские1 митохондрии, закономерно, обнаруживающиеся при алкогольных повреждениях печени, хотя и не являющиеся абсолютно специфичными для этой патоло-. гии, кроме того, частота их обнаружения при использовании рутинных методик относительно невелика. Применение более чувствительных методов для обнаружения этих структур могло бы повысить точность гистологического этиологического диагноза при алкогольной болезни печени.

Общепринятым мировым подходом к выявлению злоупотребления алкоголем является сочетанное использование объективного исследования и, в качестве скринингового метода, специальных опросников [68], не получивших пока широкого распространения в повседневной практике. Поэтому, актуальной задачей является оценка информативности опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации для оценки алкогольного статуса пациента.

Жесткая связь между заболеваемостью и смертностью, обусловленными ЦП и уровнем среднедушевого потребления алкоголя была неоднократно, в разное время и в разных странах подтверждена многими исследованиями. Смертность от ЦП обоснованно стала рассматриваться как индикатор уровня потребления алкоголя в популяции и общего вреда, наносимого им [120, 142, 160, 221, 280, 281, 283, 292, 317]. Учитывая наличие математически описанной связи между уровнем алкогольного потребления и смертностью от ЦП в 14 европейских странах [280] и отсутствие достоверных данных об уровне потребления алкоголя в России, целесообразна оценка этого важного эпидемиологического фактора в развитии ЦП, на основе данной математической модели и сопоставление полученных результатов с данными об уровне алкогольного потребления в стране, получаемыми в основном из выступлений официальных лиц.

12 августа 2009 г. Президентом Российской Федерации инициирована разработка Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ. Цель Концепции - снижение объемов потребления алкоголя на. душу населения, которого предложено достичь в 2 этапа. На первом этапе (в ближайшие 2 года) уровень потребления должен быть снижен с нынешних 18 л на человека в год до 15 л, на втором (2013 — 2020 гг.) — до 8-5 л в год. В реализации данного решения существенную роль играют и меры медицинского характера, принятие которых невозможно без единой позиции врачей по отношению к употреблению алкоголя [69].

Какова позиция современного врача по отношению к алкоголю? Знаком ли врач многопрофильного стационара с существующими представлениями об опасных и безопасных дозах алкоголя? Ответы на эти вопросы могли бы лечь в основу разработки мер информационной поддержки специалистов, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами.

Цель исследования:

Изучить этиологические и эпидемиологические характеристики, а также клинико-диагностические особенности ЦП по данным 15—летнего наблюдения (с 1996 по 2010 гт.) в многопрофильном госпитале для совершенствования основ профилактических мероприятий в отношении наиболее жизнеопасных этиологических вариантов ЦП.

Задачи исследования:

1. Выяснить этиологический профиль ЦП с различными исходами у больных, находившихся на стационарном лечении, и его изменения в течение 15-летнего периода.

2. Оценить показатели летальности от ЦП различной этиологии и их динамику по трем пятилетним периодам.

3. Сравнить демографические характеристики ЦП основных этиологических групп с неблагоприятным исходом.

4. Уточнить макроскопические характеристики ЦП различной этиологии, частоту и выраженность стеатогепатита при АЦП у умерших.

5. Оценить чувствительность и специфичность методов выявления маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД и ГМ при различных этиологических вариантах ЦП

6. Оценить информативность анкетных методов диагностики злоупотребления алкоголем (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков хронической алкогольной интоксикации (ХАИ), разработать на их основе компьютерную программу для оценки алкогольного статуса пациента.

7. Выяснить отношение врачей многопрофильного стационара к злоупотреблению алкоголем и их представления о безопасных и токсических дозах алкоголя для совершенствования основ профилактических мероприятий.

Научная новизна:

Установлен этиологический профиль ЦП и определена доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии ЦП в категориях всех лечившихся больных и у умерших по данным крупного многопрофильного стационара. Прослежена эволюция различных этиологических факторов ЦП на протяжении 15 лет, заключающаяся в разнонаправленных изменениях численности больных АЦП, увеличении доли HCV ЦП, уменьшении и стабилизации численности HBV ЦП, уменьшении доли криптогенных ЦП.

Уточнен демографический профиль ЦП, показаны различия в возрасте умерших от ВЦП и АЦП с преобладанием в последнем случае лиц молодого, трудоспособного возраста (ТСВ). Определена негативная роль общего ожирения, как дополнительного этиологического фактора, в неблагоприятном течении АЦП.

Показаны различия в морфологии ЦП у умерших в различных этиологических и возрастных группах, характеризующиеся преобладанием микроноду-лярного ЦП в сочетании с алкогольной этиологией, и стеатогепатитом. Продемонстрирована высокая чувствительность и специфичность обнаружения ТМД и ГМ с использованием специальных методов гистологического окрашивания у умерших от АЦП.

Установлена, эффективность-анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС),,, карты физических признаков ХАИ в выявлении злоупотребления алкоголем. На их основе разработана компьютерная программа, ускоряющая процесс тестирования и облегчающая анализ полученных данных.

Анонимным анкетированием установлена низкая степень информированности врачей о безопасных дозах алкоголя. Сформулирована, как основа профилактики АЦП, единая негативная позиция врачей всех специальностей по отношению злоупотреблению алкоголем.

Практическая значимость работы:

Выявленная доминирующая роль алкоголя, как этиологического фактора в развитии, неблагоприятном течении и исходах ЦП, определяет необходимость первоочередного исключения алкогольной этиологии процесса при наличии у пациента хронического заболевания печени.

Продемонстрирована высокая диагностическая ценность выявления ТМД и ГМ в комплексной клинико-морфологической диагностике алкогольной этиологии заболеваний печени с использованием специальных, более чувствительных методов. При этом, микронодулярный характер ЦП, сопутствующие явления стеатогепатита могут рассматриваться как дополнительные признаки алкогольной этиологии процесса.

Показанное негативное влияние общего ожирения на течение и прогноз АЦП делает необходимым включение мер по снижению избыточного веса в программу комплексного лечения этой категории больных.

Доказана целесообразность и необходимость использования анкетных методов CAGE, AUDIT, ПАС, а также карты физических признаков ХАИ в оценке алкогольного статуса пациента.

Показанная недостаточная осведомленность врачей в отношении опасных и безопасных доз алкоголя диктует необходимость обучения и информационной поддержки врачей, направленных на повышение их информированности об опасности злоупотребления алкоголем.

Использование полученных в исследовании научных результатов может, способствовать достижению целей, инициированной Президентом Российской Федерации, Концепции государственной политики по снижению масштабов злоупотребления алкогольной продукцией и профилактике алкоголизма среди населения РФ — снижению объемов потребления алкоголя на душу населения.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Почти в половине всех случаев ЦП у пациентов многопрофильного стационара обусловлен злоупотреблением алкоголем. Основные изменения этиологической структуры ЦП у лечившихся больных в течение 15-летнего периода заключаются в изменении доли ВЦП и криптогенных ЦП. Доля АЦП в структуре ЦП достоверно не изменилась, однако при этом имелись заметные изменения численности больных АЦП. Среди умерших от ЦП доля АЦП составляет 2/3 при практически неизменном удельном весе в этиологической структуре ЦП на протяжении периода наблюдения. Изменения долей ВЦП и криптогенных ЦП у умерших аналогичны наблюдаемым у лечившихся больных.

2. ЦП вносит существенную долю в общегоспитальную летальность, значительно превышая ее средний уровень. Наиболее жизнеопасным этиологическим вариантом ЦП является АЦП, характеризующийся самой высокой летальностью, более чем в 3 раза превышающей летальность при ВЦП в целом. Значимых изменений летальности при основных этиологических вариантах ЦП в течение 15 лет не отмечено.

3. Наиболее неблагоприятный демографический профиль имеет АЦП. Средний возраст умерших от АЦП самый молодой, % из них составляют лица ТСВ. Среди умерших в ТСВ удельный вес АЦП в 5 раз выше, чем ВЦП.

4. Наиболее распространенным макроскопическим типом ЦП является микронодулярный ЦП, в большинстве случаев ассоциированный с алкогольной этиологией, молодым возрастом и сопутствующим стеатогепатитом, что отражает наиболее неблагоприятный тип алкогольного потребления: частое употребление токсических доз, алкоголя, затрудняющее регенерацию печеночной паренхимы.

5. В морфологической диагностике АЦП чувствительными и, в значительной мере, специфичными методами являются выявление ТМД с применением ИГХ-окрашивания убиквитина, а также ГМ окраской ХАС.

6. Использование анкетных методов (CAGE, AUDIT, ПАС) и карты физических признаков ХАИ, а также разработанная на их основе компьютерная программа улучшают выявление злоупотребления алкоголем.

7. В основе медицинских мер по профилактике АЦП, как самой жиз-неопасной этиологической формы ЦП, должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации безопасных доз алкоголя, однако, по результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя.

Практическая реализация и апробация работы:

Результаты, полученные в настоящем исследовании, внедрены в практику работы ФГУ «3 ЦВКГ имени А.Вишневского Минобороны России», ФГУ «ГВКГ имени H.H. Бурденко Минобороны России», ФГУ «2 ЦВКГ им. П.В. Мандрыка Минобороны России».

Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на X, XI Российских гастроэнтерологических неделях (Москва, 2004, 2005); X, XI, XIV, XVI Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Москва, 2005, 2006, 2009, 2011); VI Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, лечения и профилактики» (Москва, 2005); Научной конференции 3 ЦВКГ им. A.A. Вишневского (Красногорск, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Боевой стресс. Медико-психологическая реабилитация лиц опасных профессий» (Москва, 2008); Научно-практической конференции «Восстановительная медицина - вчера, сегодня, завтра», посвященной 20-летию ФГУ «6 Центральный военный клинический госпиталь Минобороны России» (Москва, 2009); V межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической медицины Спецстроя России: достижения и перспективы» (Москва, 2009); ЕХ Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2009); Международном симпозиуме «Профессиональное здоровье и качество жизни» (Куба, Варадеро, 2009); XVI Российской гастроэнтерологической неделе (Москва 2010); XII Международном СлавяноБалтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2010»; XII Всероссийской и всеармейской научной конференции «Гастроэнтерологические и ге-патологические аспекты врачебной практики» (Санкт-Петербург, 2010); Пленуме Правления Научного общества гастроэнтерологов России (Санкт—

Петербург, 2010). X Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (Санкт-Петербург, 2011).

Апробация диссертации состоялась 27 января 2011 г. на заседании научного совета ФГУ «3 ЦВКГ имени A.A. Вишневского Минобороны России».

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 64 печатных работы, из них 16 — в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК. В соавторстве с А.И. Хазановым, C.B. Плюсниным и С.А. Белякиным издана монография «Алкогольная болезнь печени». Разработана компьютерная программа для оценки алкогольного статуса пациента.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бобров, Александр Николаевич

выводы

1. Основными этиологическими группами ЦП у лечившихся больных являлись АЦП - 45,7% и ВЦП — 41,1%. Доля прочих ЦП и криптогенных ЦП составила 6,1% и 7,0% соответственно. Количество больных АЦП при сравнении двух первых пятилетних периодов (1996—2000 и 2001—2005 гг.) возросло на 15,8%, а в третьем (2006—2010 гг.) уменьшилось на 17,4%. НСУ ЦП составил 24,9% всех больных ЦП. Количество больных НСУ ЦП во втором периоде увеличилось на 10,9%, в третьем - на 11,2%, в целом же за 15 лет - на 30,7% с увеличением его доли среди всех ЦП в третьем периоде до 30,3%. НВУ ЦП составил 16,2% всех больных ЦП. Количество больных с НВУ ЦП во втором периоде уменьшилось на 25,6% , доля его в этиологической структуре при этом уменьшилась в 1,4 раза.

2. В группе умерших АЦП и ВЦП являлись основными этиологическими группами ЦП, как и в группе всех лечившихся больных, составив 85,8% всех летальных исходов. Доля АЦП у умерших составила 66,4%, НВУ ЦП — 10,4%, НСУ ЦП - 9;0%, ВЦП в целом - 19,4%, прочих ЦП - 6,7%, криптогенных — 7,5%. От АЦП умерло в 3,4 раза больше больных, чем от всех ВЦП, в 7,4 раза больше, чем от НСУ ЦП и в 6,4 раза больше, чем от НВУ ЦП, что прямо указывает на АЦП, как на наиболее жизнеопасный этиологический вариант ЦП.

3. ЦП - заболевание, характеризующееся высоким показателем летальности, превысившим общегоспитальную летальность в 7,5 раз. Летальность при АЦП составила 14,1%, превысив показатель общегоспитальной летальности в 11 раз, а показатель летальности при ВЦП в 3,1 раза. Летальность при НСУ ЦП составила - 3,5%, что ниже летальности при АЦП в 4 раза, а при НВУ ЦП - в 1,8 раз. Летальность при НВУ ЦП составила 6,3%, что в 2,2 раза меньше, чем при АЦП. Статистически достоверных изменений в летальности от основных этиологических вариантов ЦП по трем пятилетним периодам не выявлено.

4. Этиологическая структура ЦП у выписанных больных имеет существенные отличия от этиологической структуры ЦП у умерших. У выписанных больных доля АЦП составила 43,5%, ВЦП — 43,5%, прочих ЦП - 6,1%, криптогенных — 7,0%. Доля АЦП у умерших превысила долю АЦП у выписанных в 1,5 раза. Доли умерших от НСУ ЦП и НВУ ЦП ниже долей аналогичных вариантов ЦП у выписанных больных в 3 и 1,6 раза соответственно.

5. Средний возраст у умерших от ЦП составил 57,8 лет. В группе АЦП он самый молодой - 54,4 года. В подгруппе АЦП, сочетавшегося с общим ожирением, средний возраст — 48,1 года. В группе НВУ ЦП средний возраст составил 58,7 лет, НСУ ЦП — 68,3 лет. От ЦП в ТСВ умерло 64,9% от общего числа умерших при всех этиологических вариантах ЦП. Доля умерших ТСВ в группе АЦП составила 75,3%, превысив аналогичный показатель в группе ВЦП в 1,5 раза. Доля умерших ТСВ в группе НВУ ЦП составила 64,3%, в группе НСУ ЦП - 33,3%. АЦП у умерших ТСВ имел место в 77% случаев, НВУ ЦП - в 10,3%, НСУ ЦП - в 4,6%. Среди умерших от ЦП в ТСВ доля АЦП выше доли ВЦП в 5,2 раза.

6. Микронодулярный ЦП являлся доминирующим макроскопическим типом ЦП у умерших, составив 54,5% всех ЦП. В 83,6% микронодулярный ЦП имел алкогольную этиологию. Средний возраст умерших от микроноду-лярного АЦП самый молодой — 50,6 лет (при смешанном варианте АЦП: 58,3 года, при макронодулярном АЦП — 64,1 года). Во всех случаях микронодуляр-ного ЦП при АЦП гистологически выявлялся стеатогепатит, при этом в 76,1% воспаление и в 58,7% — стеатоз имели выраженный характер.

7. В морфологической диагностике АЦП информативным и, в значительной мере, специфичным является выявление ТМД с применением ИГХ-методик, а также ГМ окраской ХАС. При АЦП ТМД выявлялись в 2,8 раза чаще, чем при неалкогольных ЦП, независимо от способа окраски. Применение ИГХ-окрашивания убиквитина повышает частоту обнаружения ТМД в 1,7 раза как при алкогольных, так и неалкогольных ЦП. ГМ при окраске ХАС в группе

АЦП выявлялись в 7,5 раз чаще, чем при неалкогольных ЦП. Применение окраски ХАС увеличивает частоту выявления ГМ при АЦП в 3,1 раза.

8. Анкетные методы выявления злоупотребления алкоголем с использованием опросников CAGE, AUDIT, ПАС и карты физических признаков ХАИ, являются чувствительными и специфичными инструментами для оценки алкогольного статуса пациента. Чувствительность и специфичность анкетных методов в диагностике АЦП составила: CAGE - 84,1% и 97,3%, AUDIT - 85,5% и 96,1%, анкеты ПАС - 71,8% и 95,2%, карты физических признаков ХАИ -66,8% и 83,4% соответственно.

9. По результатам анонимного анкетирования только 11% врачей имеют представление о безопасных дозах алкоголя. В основе медицинских мер по профилактике ЦП должна находиться единая позиция врачей всех специальностей, заключающаяся в отрицании полезных доз алкоголя и строгой регламентации его безопасных доз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для первичной профилактики АЦП с целью выявления ранних стадий АБП, а также для уточнения алкогольной этиологии заболевания печени, в частности ЦП целесообразно использование опросников CAGE, AUDIT, анкеты постинтоксикационных алкогольных состояний (ПАС), карты физических признаков ХАИ и, созданной на их основе, компьютерной программы, позволяющей значительно ускорить процесс анкетирования и обработки данных, а также рассчитать эквивалентную дозу этанола, потребляемого пациентом. Значительная часть пациентов, избегающих обсуждения этих вопросов в личной беседе с врачом, охотнее предоставляет сведения об отношении к алкоголю во время, предваряющего встречу с врачом, письменного или компьютерного анкетирования. При сборе "алкогольного" анамнеза необходимо учитывать сведения, предоставляемые родственниками пациента и третьими лицами. Особую значимость выявление алкогольной этиологии заболевания приобретает у пациентов с нормальным индексом массы тела, имеющих жировую болезнь печени.

2. Для практической-морфологической диагностики алкогольных поражений печени, в том числе и АЦП целесообразно выявление морфологических маркеров алкогольного повреждения печени: ТМД-иммуногистохимическим окрашиванием убиквитина, а также ГМ— окраской ХАС. Дополнительными диагностическими критериями АЦП могут служить микронодулярный характер цирроза печени и сопутствующие явления стеато-гепатита.

3. Основой профилактических мер медицинского характера должно стать формирование единой, негативной по отношению к алкоголю позиции врачей всех специальностей. В решении этой задачи ведущую роль играет личная позиция руководителя учреждения. В лечебных учреждениях рекомендуется проведение локального мониторинга отношения врачей к алкоголю и их информированности о градации степеней опасности доз алкоголя. Полученные результаты анкетирования врачей служат отправной точкой для последующих адресных мероприятий по информационной поддержке врачей, оказывающих помощь пациентам, сталкивающимся с алкогольными проблемами. Повторный мониторинг позволяет оценить эффективность работы по информированию медицинского персонала.

4. Первичная профилактика АБП в целом и АЦП в частности, заключается в предоставлении пациентам информации о безопасной суточной эквивалентной дозе алкоголя, которая не должна превышать 30 г этанола, и о безопасной недельной дозе - 105 г этанола при наличии 2-3 дней трезвости в неделю. Рекомендуется исключение из врачебной практики упоминаний в беседе с пациентом о полезных дозах алкоголя.

5. Вторичная профилактика ЦП любой этиологии предусматривает полный отказ от алкоголя. Таких больных необходимо убеждать в опасности ХАИ для их жизни.

6. Пациенты, страдающие АЦП, сочетающимся с ожирением нуждаются в полном отказе от алкоголя и лечении, направленном на коррекцию избыточного веса.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Бобров, Александр Николаевич, 2011 год

1. Абдурахманов Д. Т. Хронический гепатит В и Д // Практическая гепатоло-гия / Под ред. H.A. Мухина. М., 2004. - С. 58-77.

2. Абдурахманов Д.Т. Алкогольная болезнь печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. 2007. — № 6. - С. 4-10.

3. Актуальные вопросы патологии печени. Выпуск седьмой (алкоголь и печень) под ред. Х.Х Мансурова. — Душанбэ.: Изд. Дониш. — 1976. 195 с.

4. Апросина З.Г. Аутоиммунный гепатит // Практическая гепатология / Под ред. H.A. Мухина. М., 2004. - С. 101-105.

5. Бакулин И.Г., Павлов Ч.С. / Вирус гепатита В — основной этиологический фактор хронического гепатита, цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы // Рус.мед. журн. 2008. -N 4. -С. 157 -160.

6. Бакулин И.Г. / Нуклеозидные аналоги в лечении цирроза печени в исходе хронического гепатита В // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопрокт. -2009. -№1. -С.22-27.

7. Балоян М.С., Михайлов М.М. Вирусные гепатиты // Энциклопедический словарь. Изд. 2-е. М., 1999.

8. Блюгер А.Ф., Карташова О.Я., Максимова Л.А., Залцмане В.К., Салдава JI.A. Холестатические поражения печени алкогольной этиологии (Морфологическое исследование). Архив патологии. 1976;38(2):72—7.

9. Бобров А.Н., Павлов А.И., Плюснин C.B., и др. Этиологический профиль циррозов печени с летальным исходом у стационарных больных // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., колопроктол. — 2006. — № 2. — С. 19—24.

10. Богомолов П.О., Шульпекова Ю.О. Стеатоз печени и неалкогольный стеа-тогепатит // В кн: Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Изд. дом М-Вести, 2005. -С. 205-216.

11. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей. 2-е изд. Под ред. В.Т. Ивашкина. М.: Изд. дом М-Вести, 2005. 536 с.

12. Вестник Московского городского научного общества терапевтов-2009 — №5.-сЗ.

13. Воинова Л. В. Статистический анализ заболеваний печени (по данным прозектуры клиник ММА им. И. М. Сеченова за 1978—1987 гг.) // Архив патологии 1999.- Т. 61. №4. - С. 45-47.

14. Воинова JI. В. Этиологическая и нозологическая структура заболеваний печени (по данным прозектуры клиник ММА им. И. М. Сеченова за 1988— 1997 гг.) // Архив патологии. 2000. - Т.62. - №2. - С. 45-47.

15. Герасименко Н.Ф. Здоровое население как фактор обеспечения национальной безопасности России // Рос. мед. вести. — 1997. № 3. — С. 5-14.

16. Думбрава В.А, Берлиба Е., Лысый Л.Т., Корниец В.И. Биологические маркеры алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнт., гепатолог., ко-лопроктол. 2005. - № 1. - Прил. 24. - С. 58.

17. Иваников И.О., Трибунов Ю.П., Сюткин В.Е. и др. / Возможности пункци-онной биопсии при хронических диффузных заболеваниях печени // Рус.мед. журн. 2002. -N 1. -С.28 -31

18. Иваников И.О., Сюткин В.Е., Шипов О.Ю., Петухова C.B. / Оптимизация диагностики активного алкогольного гепатита у больных алкогольным циррозом печени // Экспериментальная и клин, гастроэнтерол. — 2003. — №1. С.133-134.

19. Иваников И.О., Трибунов Ю.П., Сюткин В.Е., Песков Д.Ю., Петухова C.B. / Алкогольный холангит как вариант алкогольной болезни печени // Терапевтический архив. 2005 — N 2. — С.78-79.

20. Иваников И.О., Сюткин В.Е., Петухова C.B., Шипов О.Ю. / Неинвазивная диагностика активного алкогольного гепатита у больных циррозом печени // Рос.журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006.-N 3.-С.30-35

21. Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Современные аспекты мембранной терапии печени алкогольных поражений. М. 1997. — С. 13—15.

22. Ивашкин В.Т. Проблемы отечественной гастроэнтерологии решать нам // Рос. мед. вести. 1999. - № 2. - С. 5-12.

23. Ивашкин В. Т. О состоянии организации медицинской помощи больным с заболеваниями органов пищеварения в Российской Федерации // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004 — №3. — С. 4-9.

24. Ивашкин В. Т. О состоянии организации медицинской помощи больным с заболеваниями органов пищеварения в Российской Федерации // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2004 — №3. — С. 4-9.

25. Ивашкин В.Т., Маевская M.B. Алкогольно-вирусные заболевания печени. -М. 2007.-156 с.

26. Игнатова Т.М. Хронический гепатит С: клинико-морфологическая характеристика, течение и лечение: Автореф. дис. д-ра мед. наук. — М., 2000.

27. Игнатова Т.М., Серов В.В. Патогенез хронического гепатита С // Арх. пат. -2001. —№3.-С. 54-59.

28. Игнатова Т.М. Естественное течение хронической HCV-инфекции // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. - № 2. — С. 20-30.

29. Калинин A.B. Применение эссенциальных фосфолипидов при алкогольных поражениях печени // Современные аспекты мембранной терапии печени. М. 1997. - С. 10-12.

30. Карташова О .Я., Максимова Л. А. Функциональная морфология печени. Рига: Зинатне, 1979. — 118 с.

31. Клименко С.М. Заболеваемость парентеральными гепатитами (В, С, D) и профилактика их в Российской Федерации // Рос. мед. вести. 1999. - № 1. - С. 52.

32. Комаров Ф.И. (ред.). Дифференциальная диагностика и лечение внутренних болезней: Руководство в 4 т. т.2 под ред. А.И.Хазанова. Болезни органов пищеварения. 3 изд. — М.: Медицина, 2003.

33. Коршунова Г.С. Эпидемическая ситуация по вирусным гепатитам В, С, D в Российской Федерации // Гепатит В, С, D проблемы диагностики, лечения и профилактики. - М., 1999. - С. 111-112.

34. Кошкина Е.А. Эпидемиология алкоголизма в России на современном этапе // Психиатрия и психофармакология. 2001. - Т. 3, № 3. - С. 1-8.

35. Краснова М.В., Бедин В.В., Баранов E.H., Шамрай М.А. Летальность у пациентов с ЦП // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. -№ 1, Приложение 24. - С. 37.

36. Лобзин Ю.В., Огарков П.И., Жданов К.В. Вирусные гепатиты в Российской армии // Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 1999. - Т. 5, №1. — С.3-10.

37. Лопаткина Т.М., Танащук Е.Л., Северов М.В. Алкогольная болезнь печени. Практическая гепатология / Под ред. H.A. Мухина М., 2004. — С 137-144.

38. Лохов Д.Д. Острая желтая атрофия и атрофический цирроз печени по секционным данным, г. Самарканд // Сборник, посвященный 60—летию Н.Н.Аничкова. Л. - 1947. - С. 61-94.

39. Маев И.В., Вьючнова Е.С., Стасева И.В. Применение препарата 1 — орнитин—1 -аспартата в комплксной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом печени //Российский журнал гастроэнтерологии, гепа-толгии, колопроктологии—2002—т.12—№.6. — С.60-66.

40. Маевская М.В. Лечение алкогольной болезни печени // Сб.: Новое в изучении патогенеза и лечении алкогольной болезни печени. — М., 2003. С. 13-15.

41. Маевская М.В. Клинические особенности тяжелых форм алкогольной болезни печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатолог., колопроктол. — 2006: — № 2. — С. 25-39.

42. Майер К. П. Гепатит и последствия гепатита: Пер. с нем. — М.: Медицина, 1999.-С. 315-316.

43. Минушкин О.Н. Этиотропная терапия хронических вирусных гепатитов / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский //Кремлевская медицина. Клинический вестник .—2000—№ 1 .-С. 34-40.

44. Минушкин О.Н. Выбор печеночного протектора в лечении алкогольной болезни печени // Медицинский-совет. — 2010. — №3-4.

45. Минушкин О.Н. Полипренолы. Опыт клинического применения у пациентов с алкогольным циррозом печени (предварительные данные) / О.Н. Минушкин, Л.В. Масловский, Букшук A.A. и др. // Доклад на СлавяноБалтийском научном форуме. «Санкт-Петербург Гастро-2011».

46. Моисеев B.C. (ред.) Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни. — М. 1990. - 129 с.

47. Морфологическая диагностика заболеваний печени. Под редакцией Серова В.В., Лапиш К. М. Медицина, 1980. 337 с.

48. Мукомолов С.Л., Шляхтенко Л.И. Вирусные гепатиты в Российской Федерации (аналитический обзор). СПб., 1997.

49. Мукомолов С.Л., Левакова И.А. / Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в российскй Федерации в 1999—2009 гг. // Инфекция и иммунитет. — 2011.— №3. — с.255—262

50. Мухин A.C. Алкогольная болезнь печени: автореф. дис. доктор, мед. наук. -М. 1980.

51. Мухин H.A., Лопаткина Т.Н., Абдурахманов Д.Т., Моисеев C.B. Этиотроп-ная терапия цирроза печени // Клиническая фармакология и терапия. -2006. Т. 15. -№ 1.-С. 24-31.

52. Немцов A.B. Алкогольный урон регионов России M., Nalex, 2003. — 136 с.

53. Немцов A.B., Терехин А.Т. Размеры и диагностический состав алкогольной смертности в России. // Наркология. 2007. — №12. - с. 29-36.

54. Немцов A.B. Алкогольная история России: Новейший период. М.: ЛИБ-POKOM/URSS, 2009. С. 233-277.

55. Никитин И. Г., Федоров И. Г., Сторожаков Г. И. / Хронический гепатит С: клиника, диагностика, лечение // Лечащий врач. — 2002. — №6. — http://www.lvrach.ru/2002/06/4529489.

56. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. / Печеночная энцефалопатия: патогенетические механизмы, клиника, лечение // Лечебное дело. 2006. - №1. -С.13-17.

57. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М., Сторожаков Г.И. / Алкогольная. болезнь печени // Лечебное дело. 2006. — № 3. — С. 13—18

58. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. / Современные аспекты терапии аутоиммунного гепатита // Лечебное дело. — 2006. — №4. — С.45—51.

59. Никитин И. Г. / Алкогольная болезнь печени: иммунологические механизмы патогенеза // Наркология. 2007. — N 6 . - С. 53-56.

60. Никитин И. Г. / Противовирусная терапия хронической HBV—инфекции // Лечащий врач. 2007. - №6. - http://www.lvrach.ru/2007/06/4535296.

61. Никитин И.Г. / Рекомендации по диагностике и лечению хронического гепатита В (часть 1) // Лечебное дело. 2008. - № 2. - С. 32-38.

62. Никитин И.Г. / Рекомендации по диагностике и лечению хронического гепатита В (часть 2) // Лечебное дело. 2008. - № 3. - С. 22-32.

63. Никитин И.Г., Гогова Л.М., Байкова И.Е. и др. / Человеческий лейкоцитарный а-интерферон в комбинированной терапии пациентов с хроническим гепатитом С, инфицированных не 1-м генотипом вируса // Лечебное дело. 2009. - №1. - С.64-68.

64. Николаева H.H., Финогенова Е.Е., Ивина В.В. и др. Особенности клинического течения поражения печени при отравлении спиртсодержащими жидкостями // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2008. № 1 (прил. 31).-С. 64.

65. Новокшенова Т.П., Кирсанова А.И., Язенок Н.С., Гусинин С.Е. Сравнительный анализ вирусных и алкогольных ЦП // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005. — № 1, Приложение 24. — С. 38.

66. Огурцов П.П., Жиров И.В. Неотложная алкогольная патология. СПб., 2002. -118 с.

67. Огурцов П.П., Нужный В.П. Экспресс—диагностика (скрининг) хронической алкогольной интоксикации у больных соматического профиля. Клин, фармакол. тер. 2001. - №1. - С.34-39.

68. О мерах по снижению потребления алкоголя в России. Стенограмма начала рабочего совещания 12 августа 2009 г., г. Сочи.http://archive.kremlin.ru/appears/2009/08/12/1608 type63374type63378type82 634 220787.shtm0.

69. Онищенко Г.Г., Шахгильдян И.В. Актуальные вопросы эпидемиологии и профилактики вирусных гепатитов В и С в Российской Федерации // Гепатиты В, С и D проблемы диагностики, лечения и профилактики. — М., 1999.-С. 178-180.

70. Павлов А.И., Плюснин C.B., Хазанов А.И., Бобров А.Н. и др. Этиологические факторы ЦП с летальными исходами // Российский журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2005г. — т.15, №2. — С. 68-73.

71. Павлов Ч.С., Шульпекова Ю.О., Золоторевский В.Б., Ивашкин В.Т. Современное представление о патогенезе, диагностике и лечению фиброза печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2005. — № 2. — С. 13-20.

72. Тареев Е.М. (ред.). Болезни печени и желчных путей. — М. Медицина. — 1965.

73. Тареев Е.М., Мухин A.C., Семендяева М.Е., Виноградова Л.Г., Лебедев С.П. Острый алкогольный гепатит // В сборнике «Актуальные вопросы гастроэнтерологии». — № 9. — М. — 1976. — С. 18—23.

74. Тишук Е.А. Медико-статистические аспекты действия алкоголя как причины смертности населения // Здравоохранение Российской Федерации. — 1997.-№2.-С. 34-36.

75. Трудовой кодекс Российской Федерации; с комментарием; с изменениями на 25 ноября 2009 года; редакция, действующая с 1 января 2010 года http://docs.kodeks.ru/document/901807664.

76. Фисенко Ю.И., Горбаков В.В., Каршиева A.B. Анализ осложнений при чрезкожной аспирационной биопсии печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2004. - № 1 (прил. 22). - С. 59.

77. Хазанов А.И. К клинике и исходам алкогольных циррозов печени // Актуальные вопросы патологии печени под редакцией Х.Х. Мансурова. Вып. 7 (Алкоголь и печень). Душанбе. - 1976. - С. 159-168.

78. Хазанов А.И., Ивлев A.C., Семенцов П.Н. Алкогольный цирроз печени // Клиническая медицина. — 1988. № 2. - С. 129-131.

79. Хазанов А.И. Из полувекового опыта наблюдения за больными циррозом печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — Т. 8, №2. -. 50-56.

80. Хазанов А. И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2002. — № 2. — С. 6-15.

81. Хазанов А.И., Васильев А.П., Ивлев A.C. и др. Связь циррозов с инфици-рованностью вирусами гепатитов В и С // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1994. - Т. 2, № 2. - С. 16-19.

82. Хазанов А.И., Васильев А.П., Родин Ю.А. и др. Исходы острого вирусного гепатита, цирроза печени и цирроза-рака печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1995. - Т. 5, № 2. - С. 10-15.

83. Хазанов А.И. К вопросу об алкогольных поражениях печени // Рос. мед. вести. 1998. - № 1. - С. 40-44.

84. Хазанов А. И., Некрасова H.H. Усовершенствование системы Child-Pugh в целях повышения точности прогноза цирроза печени //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2002. — № 2. — С. 16-19.

85. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Рос. мед. вести. — 2002. — № 1. -С. 18-23.

86. Хазанов А. И. Алкогольная болезнь печени — важная проблема современности //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2003. — № 2. — С. 13-20.

87. Хазанов А. И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в ЦП //Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.-2005.-Т. 15, №2.-С. 26-31.

88. ЮЗ.Харченко В.И. Сверхсмертность населения России в сравнении со смертностью населения развитых стран. Лекции по актуальным проблемам медицины под ред. проф. JIЕ Цыпина и др. РГМУ, Москва 2002, с 237-247.

89. Хронический вирусный гепатит / Под ред. В.В.Серова, З.Г. Апросиной. -М: Медицина, 2002.

90. Цирроз печени и портальная гипертензия // Сборник под ред. П.Н. Напалкова. Ленинград. - Медицина. - 1968.

91. Шахгильдян И.В. Современная эпидемиологическая характеристика гепатитов В и С в Российской Федерации // Вирусные гепатиты (достижения и перспективы): Информ. Бюлл. № 3(7). — 1999. С. 9 - 16.

92. Шахгильдян,И.В., Михайлов МЛ., Хухлович П.А. и др. Современная эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов (гепатитов В и С) в Российской Федерации: Материалы 6-ой Всерос. Конф. «Вирусные гепатиты». — М., 2005.-С. 380-384.

93. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей: Пер. с англ. М.: Гэотар медицина, 1999. - 864 с.

94. Эволюция представлений, о фиброзе и циррозе печени (редакционная статья) // Клинич. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2005. - № 1. — С. 2—8.

95. Эйцен Э.Ф. О некоторых морфологических особенностях стеатоза печени при хронической алкогольной интоксикации // В сборнике «Актуальные вопросы патологии печени». Под ред. Х.Х. Мансурова. Вып 7 (Алкоголь и печень). Душанбе. - 1976. - С. 40-48.

96. Addison, Т. Observations on fatty degeneration of the liver. // Guy's Hosp. Rep. 1836, 1,476.

97. Afshani P, Littenberg GD, Wollman J, Kaplowitz N. Significance of microscopic cholangitis in alcoholic liver disease. Gastroenterology. 1978 Dec;75(6): 1045-50.

98. Alberti A., Chemello L., Benvegnu L. Natural history of hepatitis С // J. Hepa-tology.- 1999.-Vol. 31,suppl. 1.-P.17-24.

99. Alter M.J, Kruszon-Moran D, Nainan O.V, McQuillan G.M, Gao F, Moyer L.A. et al. The prevalence of hepatitis С virus infection in the United States, 1988 through 1994 // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341. - P. 556 - 62.

100. Alter M.J., Seef L.B. Recovery, persistence, and sequelae in hepatitis С virus infection: a prospective on long-term outcome // Semin. Liver Dis. — 2000. — Vol. 20.-P. 17-35.

101. Anand B.S. Cirrhosis of the liver // Western journal of medicine. — 1999. — Vol. 171.-P. 110-115.

102. Anderson P. Alcohol and risk of physical harm. In: Holder, H.D., and Edwards, G., eds. Alcohol and Public Policy: Evidence and Issues. Oxford: Oxford University Press. 1995. P. 82-113.

103. Anderson P. Baumberg B. Alcohol in Europe. A public health perpective. A report for the European Commission (2006). London: Institute of Alcohol Studies.

104. Angulo P., Keach J.C., Batts K.P., Lindor K.D. Independent predictors of liver fibrosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Hepatology. 1999. — Vol.30.-P. 1356-1362.

105. Anthony PP, Ishak KG, Nayak NC, et. al. The morphology of cirrhosis: definition, nomenclature, and classification // Bull World Health Org 1977;55:521-540.

106. Armstrong G.L., Alter M.J., McQuillan G.M., Margolis H.S. The past incidence of hepatitis C virus infection: Implications for future burden of chronic liver disease in the United States // Hepatology. 2000. - Vol. 31. - P. 777-782.

107. Audigier, J-C, Coppurii H., Barthiiliimy C. Alcohol consumption and cirrhosis: epidemiology aspects. Gastroenterology et Clinical Biology, 1984, vol. 8: 925— 933.

108. Ayata G, Gordon FD, Lewis WD, Pomfret E, Pomposelli JJ, Jenkins RL, Khet-try U. Cryptogenic cirrhosis: clinicopathologic findings at and after liver transplantation // Hum Pathol. 2002. - VoI.33(l 1). - P. 1098-1104.

109. Babor, T.F., de la Fuente, J.R., Saunders, J. and Grant, M. AUDIT The Alcohol Use Disorders Identification Test: Guidelines for Use in Primary Health Care. WHO/MNH/DAT 89.4, World Health Organization, Geneva, 1989.

110. Bacon B.R. et al. Nonalcoholic steatohepatitis: an expanded clinical entity // Gastroenterology. 1994. - Vol. 107. - P. 1103-1109.

111. Bacon B. Clinical course and prognosis of NASH. Yn. Steatohepatitis (NASH and ASH) // Den Haag. Abstracts. 2000. P. 17.

112. Ballard H, Bernstein M, Farrar JT. Fatty liver presenting as obstructive jaundice. Am J Med, 1961; 30:196-201

113. Bataller R, Brenner D. Liver fibrosis. J Clin Invest. 2005; 115:209-218.

114. Becket A.G., Levingstone A. K, Hill K.R. Acute alcoholic hepatitis // Bret. Med. J. 1961.-Vol. 2., N5311.-P. 1113-1118.

115. Bellentani S., Tiribelli C. Spectrum of liver disease in the general population: Lessons from the Dionysos study // Journal of Hepatology. — 2001. — Vol. 35. — P. 531-537.

116. Birschbach H.R., Harinasuta U., Zimmerman H.J. Alcoholic steatonecrosis // Gastroenterology. 1974. - Vol. 66. - P. 1195-1202.

117. Bolck F., Machnik G. Spezielle pathologische Anatomie, Leber und Gallenwe— ge. — Berlin, 1978, Bd 10. — 1002 S.

118. Borenfreund E., Bendich A. In vitro demonstration of Mallory body formation in liver cells from rats fed diethylnitrosamine // Lab Invest. 1978. — Vol. 38. -P. 295-303.

119. Bruguera M., Bertran A., Bombi J.A., Rodes J. Giant mitochondria in hepato-cytes: a diagnostic hint for alcoholic liver disease // Gastroenterology. — 1977. -Vol. 73.-P. 383-1387.

120. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions //Am. J. Gastroenterol: 1999. - Vol. 94. - P. 2467 - 74.

121. Brunt E. Histological grading and stading for nonalcoholic steatohepatitis // Falk symposium steatohepatitis. 2000. - Den Haag. - P. 17(abstract).

122. Brunt E.M. Nonalcoholic steatohepatitis: Definition and pathology. Seminars in Liver Disease 2001. Vol. 21. - P. 3-16.

123. Brunt E.M. Alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis // Clin/ Liver Dis. 2002, May. - Vol. 6. - № 2. - P. 399-420.

124. Bruun K., Edwards G., Lumio M. et al. Alcohol Control Policies in Public Health Perspective. Helsinki: Finnish Foundation for Alcohol Studies. — 1975.

125. Burt AD, MacSween RN. Hepatic vein lesions in alcoholic liver disease: retrospective biopsy and necropsy study. J Clin Pathol. 1986; Jan;39(l):63-7.

126. Bush B., Shaw S., Cleary P., Delbanco T. L., Aronson M. D. Screening for alcohol abuse using the CAGE questionnaire // American Journal of Medicine. — 1987. Vol. 82, № 2. - P. 231-235.

127. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology. 1999. - Vol. 29. - P. 664-669.

128. Chaloupka F.J., Grossman M., Saffer H. The effects of price on alcohol con-sumptionand alcohol-related problems. Alcohol Research & Health. — 2002. — Vol. 26.-P. 22-34.

129. Chang K.-M., Chisari F.V. Immunopathogenesis of hepatitis B virus infection // Clinics in Liver Disease. 1999. - Vol. 3. - P. 221-234.

130. Chedid A., Mendenhall C.L., Tosch T. et al. Significance of megamitochondria in alcoholic liver disease // Gastroenterology. 1986. - Vol. 90. — P. 1858 — 1864.

131. Chen SL, Morgan TR. The natural history of hepatitis C virus (HCV) infection // Int J Med Sci. 2006. - Vol. 3(2). - P. 47-52.

132. Choo Q.-L., Kuo G., Weiner A.J. et al. Isolation of cDNA clone derived from blood-borne non A, non B viral hepatitis genome // Science. 1989. — Vol. 244. -P. 359-362.

133. Christoffersen P, Braendstrup O, Juhl E, Poulsen H. Lipogranulomas in human liver biopsies with fatty change. A morphological, biochemical and clinical investigation. Acta Pathol Microbiol Scand (A) 1971; 79:150-158.

134. Churg J-., Prado A. A rapid Mallory trichrome stain (Chromotrope-aniline blue) // Arch Pathol 1956. Vol. 62. - P. 505-506.

135. Clark JM, Diehl AM. Nonalcoholic fatty liver disease: an underrecognized cause of cryptogenic cirrhosis //JAMA. 2003. - Vol. 11;289(22). - P. 3000-3004.

136. Clark J.M. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States // Am. J. Gastroenterol. 2003. - Vol. 98(5). - P. 955-956.

137. Coates R.A., Halliday M., Rankin J., et al. Risk of fatty infiltration or cirrhosis of the liver in relation to ethanol consumption: A case-control study. Clinical and Investigative Medicine. 1986. - Vol. 9. - P.26- 32.

138. Colantoni A., Idilman, R., De Maria N. et al. Hepatic apoptosis and proliferation in male and female rats fed alcohol: Role of cytokines. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 2003. - Vol. 27. P. 1184 - 1189.

139. Cook P.J., Tauchen G. The effect of liquor taxes on heavy drinking. Bell Journal of Economics. 1982. - Vol. 13(2). -P.379-390.

140. Corrao G. Liver cirrhosis mortality trends in Eastern Europe, 1970—1989. Analyses of age, period and cohort effects and of latency with alcohol consumption. Addiction Biology. 1998. - Vol. 3. - P. 413-422.

141. Corrao G., Arico S. Independent and combined action of hepatitis C vims infection and alcohol consumption on the risk of symptomatic liver cirrhosis // Hepa-tology. 1998. - Vol. 27. - P. 914 - 919.

142. Corrao G, Ferrari P, Zambon A, Torchio'P. Are the recent trends in liver cirrhosis mortality affected by the changes in alcohol consumption? Analysis of latency period in European countries. J Stud Alcohol 1997;58: 486-494.

143. Corrao G., Zambon A., Torchio P. et al. Attributable risk for symptomatic liver cirrhosis in Italy. Journal of Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 608-614.

144. Crawford J.M. Liver cirrhosis. In: Pathology of the liver (ed. by MacSween R.N.M. et al). London. 2002. - P. 575-619.

145. Day CP. Apoptosis in alcoholic hepatitis: a novel therapeutic target? J Hepatol 2001;34:330-3.

146. Denk H., Gschnait F., Wolff K. Hepatocellular hyalin (Mallory bodies) in long term griseofulvin-treated mice: a new experimental model for the study of hyalin formation // Lab Invest. 1975. - Vol 32. - P. 773 - 776.

147. Denk H., Stumpier C., Zatioukal K. Mallory Bodies and cytoskeleton in Alcoholic and Nonalcoholic Steatohepatitis // Steatohepatitis Falk Symposium. Den Haag. 2000. - P. 66-67 (Abstract).

148. Denk H, Stumptner C, Zatioukal K. Mallory bodies revisited. J Hepatol. 2000 Apr;32(4):689-702.

149. Desmet VJ,Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth // J Hepatol. 2004. - Vol.40. - P.860-867.

150. Dove L.M., Alonzo J., Wright T.L. Clinicopathological conference: hepatitis C in patient with human immunodeficiency virus infection // Hepatology. — 2000. -Vol. 32.-P. 147-152.

151. Edmondson HA, Peters RL, Reynolds TB, Kuzma OT. Sclerosing hyaline necrosis of the liver in the chronic alcoholic. A recognizable clinical syndrome. Ann Intern Med. 1963 Nov; 59:646-73.

152. Edmondson HA, Peters RL, Frankel HH, Borowsky S. The early stage of liver injury in the alcoholic. Medicine; 1967; 46: 119-129.

153. Eriksen, S. (2003). "Denmark." Alcohol and Temperance in Modern History, Edited by J. S.Blocker, D. M. Fahey, and I. R. Tyrrell. Oxford, England: ABC Clio.

154. European Detailed Mortality Database (http://data.euro.who.int/dmdb/)

155. European health for all database (updated: June, 2005). World Health Organization, Regional Office for Europe, (http://www.who.dk/hfadb).

156. Fartoux L, Serfaty L. Liver cirrhosis in adults: etiology and specific treatments. La Revue du praticient. 2005. - Vol. 55(14). - P. 1539-48.

157. Fattovich G., Guistina G., Degos F. et al. Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: a retrospective follow-up study of 384 patients // Gastroenterology. 1997. - Vol. 112. - P. 463 - 472.

158. Fattovich G, Pantalena M, Zagni I. et al. Effect of hepatitis B and C virus infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort of 297 patients // Am J Gastroenterology. 2002. - Vol. 97. - P. 2886-95.

159. Fattovich G. Natural history of hepatitis B // Journal of Hepatology. 2003. -Vol. 39.-P. S50-S58.

160. Fiellin, D.A., Carrington, R.M., O'Connor, P.G. Screening for alcohol problems in primary care: a systematic review. Archives of Internal Medicine 160: 19771989, 2000.

161. Fillmore KM, Roizen R, Farrell M, Kerr W, Lemmens P. Wartime. Paris, cirrhosis mortality, and the ceteris paribus assumption // J Stud Alcohol. 2002. -Vol.63: 436-46.

162. Forkert PG, Massey TE, Jones AB, Park SS, Gelboin HV, Anderson LM. Distribution of cytochrome CYP2E1 in murine liver after ethanol and acetone administration. Carcinogenesis. 1991;12:2259-2268.

163. Friedman, S.L. 2003. Liver fibrosis from bench to bedside. J. Hepatol. 38(Suppl. 1):S38-S53.

164. Frezza M., Di Padova C. Pozzato G., et al. High blood alcohol levels in women: The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activity and first-pass metabolism. New England Journal of Medicine. 1990. - Vol. 322. - P. 95-99.

165. Fromenty B., Pessayre D. Impaired mitochondrial function in microvesicular steatosis. Effects of drugs, etanol, hormones and cytokines // J hepatjl. — 1997— Vol. 26.-P. 43-53.

166. Gerber MA, Orr W, Denk H, Schaffner F, Popper H. Hepatocellular hyalin in cholestasis and cirrhosis: its diagnostic significance // Gastroenterology. — 1973. -P. 64.-P. 89-98.

167. Glover SC, McPhie JL, Brunt PW. Cholestasis in acute alcoholic liver disease. Lancet. 1977 Dec 24-31;2(8052-8053): 1305-7.

168. Goodman ZD, Ishak KG. Occlusive venous lesions in alcoholic liver disease. A study of 200 cases. Gastroenterology. 1982 Oct;83(4):786-96.

169. Gordon S.C., Bayati N., Silverman A. Clinical outcome of hepatitis C as a function of mode of transmission // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - P. 562 - 567.

170. Gressner AM,Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis suggest stellate cells and TGF— as major players and therapeutic targets. J Cell Biol Med. 2006;10:76-99.

171. Gruenewald P.J., Ponicki W.R. The relationship of alcohol sales to cirrhosis mortality. Journal of Studies on Alcohol. 1995. - Vol. 56. - P. 635-641.

172. Hall M. Alcoholic liver disease. In: Pathology of the liver (ed. by MacSween R.N.M. et al). London. 2002. - P. 273 - 311.

173. Herve S., Savoye G., Riachi G. et al. Chronic hepatitis C with normal or abnormal aminotransferase levels: is it the same entity? // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2001. - Vol. 13. - P. 495 - 500.

174. Hollinger FB, Liang TJ. Hepatitis B Virus. In: Knipe DM et al., eds. Fields

175. Virology, 4th ed. Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins, 2001:29713036.

176. Hoofnagle J.H. Hepatitis C: the spectrum of disease // Hepatology. 1997. -Vol. 26, suppl. 1. - P. 15 - 20.

177. Hornboll P., Olsen T. S. Fatty changes in the livera. The Relation to age, overweight and diabetes mellitus. — Acta path, microbiol. scand., 1982, vol. 90, p. 199—205.

178. Hoyert DL, Hsiang-Ching Kung, Smith BL, B.S. Ed. Deaths: Preliminary Data for 2003 // National VitalStatisticsReports, Vol.53, No. 15, February 28, 2005. -P. 1-48.

179. Hutchinson S., Bird S., Goldberg D. Influence of alcohol on the progression of hepatitis C virus infection: a meta analis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2005.-Vol. 3.-№ ll.-P. 1150-1159.

180. Inagaki T., Koike M., Ikuta K. et al. Ultrastructural identification and clinical significance of light microscopic giant mitochondria and alchoholic liver injuries // Gastroenterol Jpn. 1989. - Vol. 24. -P. 46 -53.

181. Jellinek E.M., Keller M. Rates of alcoholism in the United States of America, 1940- 1948. Quarterly Journal of Studies on Alcohol. 1952. - Vol. 13. - P. 49-59.

182. Jellinek E. M. The Disease Concept of Alcoholism. —New Haven: College and University Press, 1960.

183. Jensen K, Gluud C. The Mallory body: morphological, clinical and experimental studies (Part 1 of a literature survey) // Hepatology. 1994. - Vol. 20(4 Pt 1). -P. 1061 - 1077.

184. Jensen K, Gluud C. The Mallory body: theories on development and pathological significance (Part 2 of a literature survey) // Hepatology. — 1994. Vol.20(5).-P. 1330-1342.

185. Jongh FE, Janssen HL, Man RA. et al. Survival and prognostic indicators in hepatitis B surface antigen-positive cirrhosis of liver// Gastroenterology. 1992. — Vol. 103.-P. 1630-1635.

186. Junge J., Horn T., Christoffersen P. Megamitochondria as a diagnostic marker for alcohol induced centrilobular and periportal fibrosis in the liver // Virchows Arch A. 1987.-Vol. 410.-P. 553-558.

187. Kalk H. Die chronischen verlaufsformen der hepatitis epidemica in beziehung zur ihren anatomischen grundlagen // Dtsch. Med. Wsch. 1947. - B. 72. - S. 308-313.

188. Kao JH, Chen PJ, Lai MY. et al. Hepatitis B genotypes correlate with clinical outcomes in patients with chronic hepatitis B // Gastroenterology. — 2000. — Vol. 118.-P. 554-559.

189. Keeley A.F., Iseri O.A., Gottlieb L.S. Ultrastructure of hyaline cytoplasmic inclusions in a human hepatoma: relationship to Mallory's alcoholic hyalin. Gastroenterology. 1972. - Vol. 62. - P. 280-293.

190. Kenny-Walsh E. and the Irish Hepatology Research Group. Clinical outcomes after hepatitis C infection from contaminated anti-D immune globulin // New Engl. J. Med. 1999. - Vol. 340. - P. 1228 - 1233.

191. Kerr W.D., Fillmore K.M., Marvy P. Beverage specific alcohol consumption and cirrhosis mortality in a group of English-speaking beer countries. Addiction. -2000. Vol. 95. - P.339-346.

192. Kim WR. The burden of hepatitis C in the United States //Hepatology. 2002. -Vol. 36.-P. 30-34.

193. Kiyosawa K., Sodeyama T., Tanaka E. et al. Interrela tionship of blood transfusion, non-A, non-B hepatitis and hepatocellular carcinoma: analysis by detection of antibody to hepatitis C virus // Hepatology. 1990. - Vol. 12. - P. 671 -675.

194. Kuo G., Choo Q.-L., Alter A.J. et al. An assay for circulating antibodies to a major etiologic virus of human non A, non B hepatitis // Science. — 1989. Vol. 244.-P. 362-364.

195. Lederman S. Alcool, Alcoolisme, Alcoolisation. Paris: Presses Universitaires de France, 1956.

196. Lee R.G. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients // Hum. Pathol. 1989. Vol. 20. - P. 594-598.

197. Leevy C.B., Elbeshbeshy H.A. Immunology of alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. 2005, Feb. - Vol. 9. - № 1. - P. 55-66.

198. Lelbach W.K. Organic pathology related to volume and patterns of alcohol use. In: Gibbins, R.S.; Israel, Y.; Kalant, H.; et al.; eds. Research Advances in Alcohol and Drug Problems. Vol 1. New York: John Wiley & Sons, 1974. pp. 93198.

199. Leon DA, McCambridge J. Liver cirrhosis mortality rates in Britain from 1950 to 2002: an analysis of routine data // The Lancet. — 2006. — Vol. 367, Issue 9504. Pages 52-56).

200. Lieber CS, Jones DP, DeCarli LM. Effects of prolonged ethanol intake: production of fatty liver despite adequate diets // J Clin Invest. 1965 Jun;44:1009-21.

201. Lieber CS, DeCarli LM. Ethanol oxidation by hepatic microsomes: adaptive increase after ethanol feeding. Science. 1968 Nov 22;162(856):917-8.

202. Lieber C.S. Alcoholic liver diseas: new insights in patogenesis lead to new treatment // J. Hepatol. 2000. - Vol.32, suppl. 1. - P. 113-128.

203. Ludwig J., Viggiano T.R., McGill D.B., Oh B.J. Nonalcoholic steatohepatitis // Mayo Clin. Proc. 1980. - Vol. 55 - P. 434-438.

204. Ludwig J. The patology and classification of NASH // Steatohepatitis »Falk Symposium. Den Haag 2000. - P. 12-13 (Abstractum).

205. Mackay I.R., Taft L.I., Cowling D.C. Lupoid hepatitis // Lancet. 1956. - Vol. 2.-P. 1323-1326.

206. MacSween R.N.M. Mallory's (alcoholic) hyaline in primary biliary cirrhosis. J Clin Pathol. 1973. - Vol 26. - P. 340-342.

207. Mäher J. The CYP2E1 knockout delivers another punch: first ASH, now NASH. Hepatology 2001;33:311-2

208. Mallory F.B. Cirrhosis of the liver. Five different types of lesions from which it may arise // Bull John Hopkins Hosp. 1911. - Vol. 22. - P. 69-75.

209. Mandayam S, Jamal MM, Morgan TR. Epidemiology of alcoholic liver disease. Semin Liver Dis. 2004 Aug;24(3):217-32.

210. Mann R.E., Anglin L., Wilkins K., et al. Mortality in a sample of convicted drinking drivers // Addiction. 1993. - Vol. 88. - P. 643-647.

211. Mann R.E., Smart R.G., Govoni R. The epidemiology of alcoholic liver disease // Alcohol Research & Health. 2003. - Vol.27, № 3. - P. 209-219.

212. Marceau P. et al. Liver pathology and the metabolic syndrome X in severe obesity. J. Clin. Endo. Metab. 1999;84:1513-1517.

213. Marcellin P. Hepatitis C: the clinical spectrum of the disease // J. Hepatology. — 1999.-Vol. 31, suppl. 1.-P. 9-16.

214. Marchesini G. et al. Association of nonalcoholic liver disease with insulin resistance. Am. J. Med. 1999;92:73-79.

215. Marcellin P, Castelnau C, Martinot-Peignoux M, Boyer N. Natural history of hepatitis B // Minerva Gastroenterol Dietol. 2005. - Vol.51(l). - P. 63-75.

216. Mathers C.D., Bernard C. et al. Global Burden of Disease in 2002: data sources, methods and results. Global Programme on Evidence for Health Policy Discussion Paper No. 54. World Health Organization. - December 2003.

217. Mathurin P., Moussali J., Cadranel J.-F. et al. Slow progression rate of fibrosis in hepatitis C virus patients with persistently normal alanin transaminase activity // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - P. 868 - 872.

218. Matteoni C.A. et al. Nonalcoholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity // Gastroenterology 1999; 116:1413-1419.

219. Mavrelis PC, Ammon HV, Gleysteen JJ, et al. Hepatic free fatty acids in alcoholic liver disease and morbid obesity. Hepatology 1983;3:226- 31.

220. Mazzeo C, Azzaroli F, Giovanelli S, Dormi A, Festi D, Colecchia A et al. Ten year incidence of HCV in northern Italy and frequency of spontaneous viral clearance // Gut. 2003. - Vol. 52. - P. 1030 -4.

221. McMahon BJ, Alberts SR, Wainwright RB. et al. Hepatitis B-related sequelae. Prospective study in 1400 hepatitis B surface antigen-positive Alaska Native carriers // Arch Intern Med. 1990. - Vol. 150. - P. 1051-1054.

222. Meierhenry E.F., Ruebner B.H., Gershwin M.E., Hsieh L.S., French S.W. Mal-lory body formation in hepatic nodules of mice ingesting dieldrin // Lab Invest. — 1981. Vol 44. - P. 392 - 396.

223. Meliconi R, Perperas A, Jensen D, Alberti A, McFarlane IG, Eddleston AL, Williams R. Anti-LSP antibodies in acute liver disease. Gut. 1982 Jul;23(7):603-7.

224. Men T., Brennan P., Boffetta P., Zaridze D. Russian mortality trends for 1991—2001: analysis by cause and region // BMJ. 2003. - Vol.327. -N. 10. - P. 1-6.

225. Mendez-Sanchez N, Aguilar—Ramirez JR, Reyes A, Dehesa M, et al. Etiology of liver cirrhosis in Mexico // Ann Hepatol. 2004. - Vol. 3(1). - P. 30-33.

226. Minino A., Arias E., Kochanek K.D., et al. Deaths: Final data for 2000. National Vital Statistics Reports. 2002. - Vol. 50. - P. 1-107.

227. Moradpour D, Wolk B, Cerny A, Heim MH, Blum HE. Hepatitis C. A concise review // Minerva Med. 2001. - Vol. 92(21). - P. 329-39.

228. Moret V., Pécond A., Versin B. Dépistage d'un alcoolisme parmi les patients d'une policlinique medicale de Suisse romande // Schweir. med. Wochenshr. — 1993. — 123, № 38. — S. 1790-1795.

229. Morgan M.Y., Sherlock S., Scheuer P.J. Acute cholestasis, hepatic failure, and fatty liver in the alcoholic // Scand. J. Gastroenterol. 1978. — Vol. 13. - № 3. — C. 299-303.

230. Nakano M, Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis in alcoholic liver injury: ultrastructure and histologic progression. Gastroenterology, 1982; 83:777-785

231. Nakano M, Fukusato T. Histological study on comparison between NASH and ALD // Hepatol Res. 2005. - Oct 7; Epub ahead of print.

232. Nakanuma Y, Ohta G, Doishita K. Quantitation and serial section observations of focal venocclusive lesions of hepatic veins in liver cirrhosis. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol: 1985;405(4):429-38.

233. Nayak N.C., Sagreiya K., Ramalingaswami V. Indian childhood cirrhosis. The nature and significance of cytoplasmic hyaline of hepatocytes // Arch Pathol. -1969. Vol. 88. - P. 631-637.

234. Niederau C., Lange S., Heintges T. et al. Prognosis of chronic hepatitis C: results of a large, prospective cohort study // Hepatology. 1998. — Vol. 28. - P. 1687 -1695.

235. Niemel O, Parkkila S, Herttuala S, et al. Covalent protein adducts in the liver as a result of ethanol metabolism and lipid peroxidation. Lab Invest 1994;70:537-46.

236. Nissenbaum M, Chedid A, Mendenhall C, Gartside P. Prognostic significance of cholestatic alcoholic hepatitis. VA Cooperative Study Group #119. Dig Dis Sci: 1990 Jul;35(7):891-6.

237. Norstrôm, T., Ô. Hemstrôm, M. Ramstedt, I. Rossow, and O-J. Skog (2001).

238. Mortality and Population Drinking." Alcohol in postwar Europe: Consumption, drinking patterns, consequences and policy responses in 15 European countries, Edited by T. Norstróm. Stockholm: National Institute of Public Health, European Commission.

239. Norstróm, T. (2004). "Per Capita Alcohol Consumption and All-Cause Mortality in Canada, 1950-98." Addiction, 99(10): 1274-78.

240. Pagliaro L., Peri V., Linea C. et al. Natural history of chronic hepatitis C // Ital. J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. - Vol. 31. - P. 28 - 44.

241. Pan CQ, Zhang JX. Natural History and Clinical Consequences of Hepatitis B Virus Infection // Int J Med Sci. 2005;2(l):36-40.

242. Papatheodoridis GV, Manesis E, Hadziyannis SJ. et al. The long-term outcome of interferon-Alpha; treated and untreated patients with HbeAg-negative chronic hepatitis B // J Hepatol. 2001. Vol. 34. - P::306-13.

243. Patrick CH. Alcohol, Culture, and Society. Durham, NC: Duke University Press; 1952.

244. Pearl R. Alcohol and Longevity. New York: Knopf, 1926.

245. Pei R.J., Danbara N., Tsujita-Kyutoku M., Yuri T., Tsubura A. Immunohisto-chemical profiles of Mallory body by a panel of anti-cytokeratin antibodie // Med Electron Microsc. 2004. - Vol.37(2). - P. 114-118:

246. Pell S., D'Alonzo A. A five-year mortality study of alcoholics. // Journal of Occupational Medicine. 1973. - Vol.15. - P.120-125.

247. Penquignot G. Die Rolle des Alcohols bei des aethiologie von Leberzirrhosen in Frankreich//Munch: Med. Wschr. 1961. -Bd. 103. - S. 1464-1471.

248. Perperas A, Tsantoulas D, Portmann B, Eddleston AL, Williams R. Autoimmunity to a liver membrane lipoprotein and liver damage in alcoholic liver disease. Gut. 1981 Feb;22(2): 149-52.

249. Pérsico M., Pérsico E., Suozzo R. et al. Natural history of hepatitis C virus carriers with persistently normal aminotransferase levels // Gastroenterology. 2000. -Vol. 118.-P. 760-764.

250. Pessione F., Degos F., Marcellin P. et al. Effect of alcohol consumption on serum hepatitis C virus RNA and histological lessions in chronic hepatitis C // He-patology. 1998. - Vol. 27. - P. 1717 - 1722.

251. Peters M, Liebman HA, Tong MJ, Tinberg HM. Alcoholic hepatitis: granulocyte chemotactic factor from Mallory body-stimulated human peripheral blood mononuclear cells. Clin Immunol Immunopathol. 1983 Sep;28(3):418-30.

252. Pontisso P., Gerotto M., Benvengnu L. et al. Coinfec tion by hepatitis B virus and hepatitis C virus // Antivir. Ther. 1998. - Vol. 3, suppl. 3. - P. 137 - 142.

253. Poonawala A, Nair SP, Thuluvath PJ. Prevalence of obesity and diabetes in patients with cryptogenic cirrhosis: a case-control study. Hepatology. 2000. -Vol. 32(4 ptl).-P. 689-692.

254. Popham R.E. Indirect methods of alcoholism prevalence estimation: A critical evaluation. In: Popham, R.E., ed. Alcohol and Alcoholism. Toronto: University of Toronto Press. 1970. - P. 678-685.

255. Popper H, Lieber CS. Histogenesis of alcoholic fibrosis and cirrhosis in the baboon. Am J Pathol, 1980; 98:695-716.

256. Poynard Th;, Ratziu V. Prevention of hepatocellular carcinoma. In: Basic mechanisms of digestive diseases: the rationale for clinical Management and Prevention. Ed. M. Farting, P. Malferheiner. Eurotext, Paris. - 2002.- P. 115— 124.

257. Poynard T., Bedossa P., Opolon P. Natural history of liver fibrosis progression in patients with chronic hepatitis C. The OBSVIRC, METAVIR, CLINIVIR and DOSVIRC groups // Lancet. 1997. - Vol. 349. - P. 825 - 832.

258. Pradat P, Caillat-Vallet E, Sahajian F, Bailly F, Excler G, Sepetjan M¡ et al. Prevalence of hepatitis C infection among general practice patients in the Lyon area, France // Eur J Epidemiol. 2001. - Vol. 17. - P. 47-51.

259. Ramstedt M. Per capita alcohol consumption and liver cirrhosis mortality in 14 European countries // Addiction. 2001. - Vol. 96. (suppl. 1). - P. 19-33.

260. Ramstedt M. Alcohol consumption and liver cirrhosis mortality with and without mention of alcohol the case of Canada // Addiction. — 2003. — Vol.98(9). - P. 1267-76.

261. Ramstedt, M. (2004). "Alcohol Consumption and Alcohol-Related Mortality in Canada a Regional Analysis of the Period 1950-2000." Canadian Journal of Public Health, 95: 121-26.

262. Ramstedt M. Population drinking and liver cirrhosis mortality: is there a link in eastern Europe? Addiction. 2007 Aug;102(8): 1212-23. Epub 2007 Jun 12.

263. Ratziu V, Giral P, Charlotte F, et al. Liver fibrosis in overweight patients // Gastroenterology. 2000. - Vol.118. - P. 1117-1123.

264. Ratziu V, Bonyhay L, Di M, et al. Survival, liver failure, and hepatocellular carcinoma in obesity-related cryptogenic cirrhosis // Hepatology. 2002. — Vol. 35. -P. 1485-1493.

265. Ratnoff O.D., Patek A.Y. Natural history of Laennec s cirrhosis of liver: analysis of 386 cases //Medicine (Baltimore). 1942. - Vol. 21. -P. 207-221.

266. Ray M.B. Distribution patterns of cytokeratin antigen determinants in alcoholic and nonalcoholic liver diseases // Hum Pathol. 1987. - Vol. 18. - P. 61-66.

267. Reed T., Page W.F., Viken R,J. Christian J.C. Genetic predisposition to organ-specific endpoints of alcoholism. Alcoholism: Clinical and Experimental Research. 1996. - Vol. 20. - P. 1528-1533.

268. Rehm J, Gmel G, eds. Alcohol per capita consumption, patterns of drinking and abstention worldwide after 1995. Appendix 2. European Addiction Research. -2001.-Vol. 7(3).-P. 155-157.

269. Rehm J, Mathers C, Popova S, et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and. alcohol-use disorders. Lancet 2009;373:2223-33. PubMed: 19560604.

270. Rehn N., Room R., Edwards G. Alcohol in the European Region — consumption, harm and policies. World Health Organization, Regional Office for Europe. -2001. P. 27.

271. Robertson N.J., Kendall C.H. Liver giant mitochondria revisited // J Clin Pathol. 1992. - Vol. 45(5). - P. 412-415.

272. Rodger A.J., Roberts S., Lanigan A. et al. Assessment of long-term outcomes of community-acquired hepatitis C infection in cohort with sera stored from 1971 to 1975 // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 582 - 587.

273. Roizen R., Kerr W.C., Fillmore K.M. Cirrhosis mortality and per capita consumption of distilled spirits, United States, 1949-1994: Trend analysis. British Medical Journal. 1999 - Vol. 319. - P.666- 670.

274. Roque A.L. Chromotrope aniline blue method of staining Mallory bodies of Laennec's cirrhosis // Lab invest. — 1953. №2. — P. 15-21.

275. Rossow, I. (2004). "Alcohol and Homicide in Canada." Contemporary Drug Problems, 31: 541-59.

276. Roudot-Thoraval F., Bastie A., Pawlotsky J.-M. et al. Epidemiological factors affecting the severity of hepatitis C virus-related liver disease: a French survey of 6664 patients // Hepatology. 1997. - Vol. 26. - P. 485 - 490.

277. Rubbia-Brandt L., Quadri R., Adid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepattitis C virus geno type 3 // J. Hepatol. 2000. - Vol. 33. - P. 106- 115.

278. Rubin E., Lieber Ch. Fatty liver, alcoholic hepatitis and cirrhosis produced by alcohol in primates //New Engl. J. Med. 1974. - Vol. 290-P. 128-135.

279. Sangiovanni A., Prati G.M., Fasani P. et al. The natural history of compensated cirrhosis due to hepatitis C virus: a 17-year cohort study of 214 patients // J. Hepatology. 2006. - Vol. 43. - P. 1303-1310.

280. Savolainen V, Perola M, Lalu K, Penttila A, Virtanen I, Karhunen PJ. Early pe-rivenular fibrogenesis—precirrhotic lesions among moderate alcohol consumers and chronic alcoholics. J Hepatol, 1995; 23:524-531

281. Seeff L.B., Miller R.N., Rabkin C.S. et al. 45-year follow-up of hepatitis C virus infection in healthy yong adults // Ann. Intern. Med. 2000. - Vol. 132. - P. 105-111.

282. Serfaty L., Aumaitre H., Chazouilleres O. et al. Determination of outcome of compensated hepatitis C virusrelated cirrhosis // Hepatology. — 1998. — Vol. 27. -P. 1435-1440.

283. Schmidt W., Bronetto J. Death from liver cirrhosis and specific alcoholic beverage consumption: An ecological study. American Journal of Public Health 52:1473-1482, 1962.

284. Schmidt W., de Lint J. Causes of death in alcoholics // Quarterly Journal of Studies on Alcohol. 1972.-Vol.33.-P. 171-185.

285. Seeley J.R. Death by liver cirrhosis and the price of beverage alcohol. Canadian Medical Association Journal. 1960. - Vol. 83. - P. 1361-1366.

286. Serra M., Escudero A., Rodriguez F. et al. Effect of hepatitis C virus infection and abstinence from alcohol on survival in patients with alcoholic cirrhosis // J. Clin. Gastroenterol. 2003: - Vol. 36, N 2. - P. 170-174.

287. Shawcross D., Jalan R. Pathophysiologic basis of hepatic encephalopathy: central role for ammonia and inflammation // Cell. Mol. Life Sci. 2005. - Vol. 62. -P. 2295-2304.

288. Skog O.-J. Liver cirrhosis epidemiology: Some methodological problems. British Journal of Addiction. 1980. - Vol. 75. - P. 227-243.

289. Skog, O-J. (2003). "Alcohol and Fatal Accidents in Canada 1950-1998." Addiction, 98: 883-93.

290. Smart R.G. Behavioral and social consequences related to the consumption of different beverage types. Journal of Studies on Alcohol. 1996. - Vol. 57. - P. 419-424.

291. Smart R.G., Mann R.E. Factors in recent reductions in liver cirrhosis deaths. Journal of Studies on Alcohol. 199. - Vol. 152. - P. 232-240.

292. Soto B., Sachez-Quero A., Rodrigo L. et al. Human immunodeficiency virus infection modifies the natural history of chronic parenterally-acquired hepatitis C with an unusually rapid progression to cirrhosis // J. Hepatol, c 1997. — Vol. 26. -P. 1-5.

293. Stajic M, Milosavljevic J, Begic—Janev A. Differential diagnosis, laboratory tests and histology in 245 patients with cholestasis. Acta Hepatogastroenterol (Stuttg). 1979 Oct;26(5):375.

294. Steenbergen V.W. et al. Liver disturbances in obesity and diabetes mellitus // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1995. - Vol. 19. Suppl. 3. - P. 27-36.

295. Steinweg D. L., Worth H. Alcoholism: the keys to the CAGE // Medicine. — 1993. — Vol. 94, № 5. — P. 520-523.

296. Sternlieb I. Evolution of hepatic lesion in Wilson's disease (hepatolenticular degeneration) / In: Popper H, Schaffner F, eds. Progress in liver diseases. New York. - Grune & Stratton. - 1972. - Vol IV. - P. 511-525.

297. Stewart R.V., Dincsoy H.P. The significance of giant mitochondria in liver biopsies as observed by light*microscopy // Am J Clin Pathol. 1982. - Vol. 78(3). -P. 293-298.

298. Stroffolini T, Sagnelli E, Almasio P, Ferrigno L, Craxi A, Mele A. Characteristics of liver cirrhosis in Italy: results from a multicenter national study // Dig Liver Dis. 2004. - Vol. 36(1). - P. 56-60.

299. Suri S, Mitros FA, Ahluwalia JP. Alcoholic foamy degeneration and markedly elevated GGT. A case report and literature review. Dig Dis Sci 2003;48:1142-6.

300. Szucs S, Sarvary A, McKee M, Adany R. Could the high level of cirrhosis in central and eastern Europe be due partly to the quality of alcohol consumed? An exploratory investigation. // Addiction. 2005 Apr;100(4):536-42.

301. Takahashi T, Lasker JM, Rosman AS, Lieber CS. Induction of cytochrome P-4502E1 in the human liver by ethanol is caused by a corresponding increase in encoding messenger RNA. Hepatology. 1993;17:236-245.

302. Teli MR, Day CP, Burt AD, Bennett MK, James OF. Determinants of progression to cirrhosis or fibrosis in pure alcoholic fatty liver. Lancet, 1995; 346:987— 990.

303. Teli M.R. et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology 1995; 22:1714-1719.

304. Terris M. Epidemiology of cirrhosis of the liver: National and mortality data. American Journal of Public Health. 1967. - Vol. 57. - P. 2076-2088.

305. Thaler H. Der Fettleber // Beitr. Path Anatomic. 1953. - Bd. 112. - S. 173179.

306. Thaler H., Fettleber. Die bedeutung der diagnose fur prognose und therapie // Therapiewoche. 1973. - Bd. 23. - S. 154-159.

307. Thaler H. Alcoholinduzierte Leberschaden // Ther. Umschau. — 1978. Bd. 35. — № 9. - S. 727-734.

308. Thaler H. Leberkrankheiten Histologie. Pathologie Klinik. Berlin: Springer, 1982.- 456 S.

309. The world health report 2004: changing history. Statistical annex. Annex Table 2. Deaths by cause, sex and mortality stratum in WHO regions, estimates for 2002. Geneva. World Health Organization.- 2004. - P. 120-125.

310. Thorsen, T. (1990). Hundrede ärs alkoholmisbrug One hundred years of alcohol misuse., Copenhagen: Alkohol-og Narkotikarädet.

311. Thun M.J., Peto R. Lopez A.D., et al. Alcohol consumption and mortality among middle-aged and elderly U.S. adults. New England Journal of Medicine. — 1997. -Vol.337.-P. 1705-1714.

312. Tong M.J., el-Farra N.S., Reikes A.R., Co R.L. Clinical outcomes after transfusion-associated hepatitis С // New Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332. - P. 1463 -1466.

313. Tong M.J., el Farra N.S. Clinical sequelae of hepatitis С acquired from injection drug use // West. J. Med. 1996. - Vol. 164. - P. 399 - 404.

314. Trinchet JC, Gerhardt MF, Balkau В, Münz С, Poupon RE. Serum bile acidsand cholestasis in alcoholic hepatitis. Relationship with usual liver tests and histological features. J Hepatol. 1994 Aug;21(2):235^10.

315. Tung BY, Carithers RL Jr. Tung BY, Carithers RL Jr. Cholestasis and alcoholic liver disease. Clin Liver Dis. 1999 Aug;3(3):585-601.

316. Tuyns A. J., Pequignot G. Greater risk of ascitic cirrhosis in females in relation to alcohol consumption. International Journal of Epidemiology 13:53-57, 1984.

317. Uchida T., Kao H., Quispe-Sjorgen M., Peters R.L. Alcoholic foamy degeneration a pattern of acute alchoholic injury of the liver // Gastroenterology. -1983. - Vol.84. - P. 683-692.

318. Uchida T., Kronborg I., Peters RL. Giant mitochondria in the alcoholic liver dis-eases-their identification, frequency and pathologic significance // Liver. — 1984. -Vol. 4(1).-P. 29-38.

319. Vyberg M, Leth P. Ubiquitin: an immunohistochemical marker of Mallory bodies and alcoholic liver disease // APMIS Suppl. 1991. - Vol. 23. - P. 46-52.

320. Waes Van L, Lieber CS. Early perivenular sclerosis in alcoholic fatty liver: an index of progressive liver injury. Gastroenterology, 1977; 73:646-650.

321. Wanless I.R. et al. Fatty liver hepatitis (steatohepatitis) and obesity: an autopsy study with analysis of risk factors // Hepatology. 1990. - Vol. 11. - P. 74-80.

322. Wetzel W.J., Alexander R.W. Focal nodular hyperplasia of the liver with alcoholic hyaline bodies and cytologic atypia // Cancer. 1979. — Vol. 44. -P. -1322-1326.

323. WHO Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO Consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium // J Viral Hepat. 1999. - Vol. 6. - P. 35-47.

324. Wiese M., Berr F., Lafrenz M. et al. Low frequency of cirrhosis in a hepatitis C (genotype lb) single-source out break in Germany: a 20-year multicenter study // Hepatology. 2000. - Vol. 32. - P. 91 - 96.

325. Wiley T.E., McCarthy M., Breidi L. et al. Impact of alcohol on the histological and clinical progression of hepatitis C infection 11 Hepatology. 1998. - Vol. 28.-P. 805-809.

326. World Health Organization. Global status report on alcohol 2004. Geneva. -2004.-P. 1-94.

327. World Health Organization. The global burden of disease: 2004 update. Geneva, World Health Organization, 2008http://www.who.int/healthinfo/globalburden disease/2004 report update/en/i ndex.htmQ

328. Worner TM, Lieber CS. Perivenular fibrosis as precursor lesion of cirrhosis. JAMA, 1985; 253:627-630

329. Xie X., Mann R.E., Smart R.G. The direct and indirect relationships between alcohol prevention measures and alcoholic liver cirrhosis mortality. Journal of Studies on Alcohol. 2000. - Vol.61. - P. 499-506.

330. Yamada S, Takezawa J, Takagi H, Abe T, Sakurai S, Kobayashi S. Histologic features and bile duct lesions in the alcoholic. Jpn J Med. 1985 Aug;24(3):223-30.

331. Yoon Y.-H., Yi H., Grant B.F., et al. Surveillance Report №60: Liver Cirrhosis Mortality in the United States, 1970-99. Washington, DC: National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism. 2002.

332. Yuan Q., French B.A., French S.W. Tautomycin induces extensive Mallory body formation in drug primed mouse livers // Hepatology. 1998. - Vol. 28. - A376.

333. Zein NN. The epidemiology and natural history of hepatitis C virus infection // Cleveland Clin J Med. 2003. - Vol. 70. - P. 2-6.