Циркуляция вируса гепатита E кроликов на территориях с разной степенью эндемичности по гепатиту E тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Мохаммед Ахмед Мохаммед Еладли

• Мохаммед Ахмед Мохаммед Еладли
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Мохаммед Ахмед Мохаммед Еладли

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Вирус гепатита Е

1.1.1. Общая характеристика ВГЕ

1.1.2. Структура вириона ВГЕ

1.1.3. Организация генома и вирусные белки ВГЕ

1.1.4. Репликация ВГЕ

1.1.5. Классификация ВГЕ и генотипы, ВГЕ животных

1.2. Эпидемиология ВГЕ

1.2.1. Эпидемиология ГЕ в гиперэндемичных регионах

1.2.2. Эпидемиология ГЕ в эндемичных регионах

1.2.3. Сравнительная эпидемиология ГЕ в Египте и в России

1.3. Диагностика гепатита Е

1.4. Профилактика гепатита Е

1.5 ВГЕ кроликов

1.5.1 Географическое распространение ВГЕ у кроликов

1.5.2 Генетические исследования ВГЕ кроликов

1.5.3 Возможные пути передачи гепатита Е от кроликов к человеку

1.5.4 Кролики в качестве объекта исследования ВГЕ

Собственные исследования

Глава 2. Материалы и методы исследований

2.1. Материалы исследований

2.2 Методы исследований

2.2.1 Определение анти-ВГЕ

2.2.2 Сбор образцов фекалий

2.2.3 Выделение РНК

2.2.4 Амплификация фрагментов ДНК в ПЦР

2.2.5 Определение нуклеотидной последовательности ДНК

2.2.6 Анализ нуклеотидных последовательностей

2.2.7 Статистические методы

Результаты

Глава 3. Выявление анти-ВГЕ IgG среди кроликов

Глава 4. Определение РНК ВГЕ в образцах фекалий кроликов

Глава 5. Определение РНК ВГЕ в образцах фекалий свиней

Глава 6. Анализ нуклеотидных последовательностей ВГЕ

Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циркуляция вируса гепатита E кроликов на территориях с разной степенью эндемичности по гепатиту E»

Введение

Актуальность и степень разработанности темы

Вирус гепатита Е (ВГЕ) является этиологическим агентом острого гепатита. В развитых странах, находящихся в умеренном климатическом поясе, последние годы наблюдается спорадическая заболеваемость гепатитом Е (ГЕ), связанная не только с посещением гиперэндемичных территорий, но и с автохтонными случаями инфекции, вызванной 3 и 4 генотипами ВГЕ. В настоящее время установлено, что ГЕ, ассоциированный с 3 и 4 генотипами вируса, является зоонозной инфекцией, что подтверждается существованием случаев заражения людей при употреблении в пищу недостаточно обработанного термически мяса инфицированных животных, преимущественно свиней. Исчерпывающим доказательством того, что именно мясо животных служит источником вируса, является идентичность нуклеотидных последовательностей ВГЕ, выделенных от заболевших и из мясных продуктов.

Открытия последних лет показали разнообразие циркулирующих вариантов вируса ГЕ. Были определены последовательности изолятов ВГЕ, выделенных от различных видов животных, таких как олени, мангусты, кролики и крысы. На основании результатов анализа геномных последовательностей вирусов, выделенных от животных, сделано предположение о существовании новых видов. Помимо собственно ВГЕ, представленного четырьмя (или пятью) генотипами, описана еще целая группа сходных вирусов животных, которая, по-видимому, будет только увеличиваться по мере проведения исследований. Однако с точки зрения патологии человека интерес представляют только четыре генотипа ВГЕ -генотипы 1 и 2, способные инфицировать только человека, и генотипы 3 и 4,

способные инфицировать как человека, так и животных (преимущественно свиней и оленей).

В настоящее время отсутствует четкое понимание механизма реализации пищевого пути передачи ВГЕ от инфицированного животного к человеку. Наибольшее число случаев заражения связаны с употреблением в пищу печени животных. Очевидно, наибольший интерес представляет изучение свойств вируса и механизмов его передачи среди животных, с которыми возможен непосредственный контакт человека (например, разведение в условиях ферм, употребление в пищу).

В 2009 году С. Zhao с соавторами описали выделенный в Китае от домашнего кролика вариант ВГЕ, и предположили его принадлежность к новому генотипу вируса. При изучении распространенности ВГЕ среди кроликов, содержащихся на фермах различных регионов мира (США, Китай, Франция), а также в популяциях диких кроликов, было показано, что эти животные могут являться резервуаром вируса и вызывать инфекцию у человека. Анализ нуклеотидной последовательности полного генома вируса показал сходство с генотипами 1-4 ВГЕ на 72,2-78,2%, при этом наиболее близким он оказался к третьему генотипу ВГЕ. Авторами показано, что ВГЕ кролика эффективно реплицируется в человеческих клеточных линиях. Таким образом, возможность передачи ВГЕ кроликов человеку поднимает важную проблему общественного здравоохранения по безопасности пищевых продуктов и зоонозных рисков. Данные по распространенности и генетическом разнообразии ВГЕ кроликов в Российской Федерации и на сопредельных территориях отсутствуют, равно как и сведения о выявлении ВГЕ кроликов у людей, заболевших ГЕ.

Вышеизложенное определяет актуальность диссертационной темы.

Цель работы

Целью исследования является определение распространенности и генетического разнообразия вируса гепатита Е кроликов на территориях с разной степенью эндемичности по гепатиту Е. Задачи исследования

1. Отработать методики детекции анти-ВГЕ и РНК ВГЕ кроликов в биологичнских образцах.

2. Определить распространенность ВГЕ среди поголовья кроликов на территориях с разной степенью эндемичности в отношении гепатита Е (Россия, Белоруссия, Египет).

3. Установить возраст животных, в котором преимущественно происходит инфицирование ВГЕ.

4. Провести анализ генетического разнообразия вариантов ВГЕ, выделенных от кроликов.

Научная новизна работы

Впервые установлено, что вирус гепатита Е кроликов циркулирует на территории Российской Федерации и Республики Беларусь, но, по-видимому, не встречается в гиперэндемичном по гепатиту Е регионе - Египте.

Впервые показано, что вирус гепатита Е кроликов широко распространен среди кроликов в возрасте до 6 месяцев на территории Российской Федерации и Республики Беларусь; на это указывают высокая частота выявления анти-ВГЕ (до 82,2%) и РНК ВГЕ (от 2,2% до 30%).

Доказано, что изоляты ВГЕ кроликов не связаны генетически с изолятами ВГЕ человека и свиней, выделенными на тех же территориях, что не позволяет рассматривать кроликов в качестве резервуара патогенных для человека штаммов ВГЕ.

Теоретическая и практическая значимость и внедрение результатов

На основании выполненных исследований установлена широкая распространенность вируса гепатита Е кроликов на территории России и Беларуси. Доказано, что кроличьи штаммы ВГЕ, по-видимому, редко переходят межвидовой барьер, их циркуляция в человеческой популяции, а также среди свиней не установлена. Описаны первые отечественные штаммы вируса гепатита Е кроликов. В базе данных вепБапк депонированы 16 последовательностей вируса гепатита Е кроликов (номера КР144111 -КР144126). Полученные данные о распространенности ВГЕ-инфекции у кроликов и выделенные изоляты вируса служат основой для создания экспериментальной модели гепатита Е. Методология и методы диссертационного исследования

В основе выполненного исследования лежит определение распространенности маркеров вируса гепатита Е у животных - кроликов и свиней, содержащихся на фермах в России, Беларуси и в Египте. Для этого были использованы серологические и молекулярно-биологические методы детекции. Выявленные штаммы ВГЕ были подвергнуты филогенетическому анализу с использованием молекулярно-генетических методов и программ. Положения, выносимые на защиту

1. Вирус гепатита Е кроликов широко распространен на негиперэндемичных по гепатиту Е территориях, к которым относятся Российская Федерация и Республика Беларусь.

2. Циркуляция среди кроликов вируса гепатита Е в Египте, гиперэндемичном по гепатиту Е регионе, не установлена.

3. Все выделяемые от кроликов изоляты ВГЕ относятся к одному геноварианту, близкому к генотипу 3 ВГЕ, но отличному от него; среди людей и свиней ВГЕ кроликов не встречается.

4. Отсуствие случаев выявления вируса гепатита Е кроликов у людей и у свиней на территории РФ свидетельствует об ограниченном значении данного варианта ВГЕ для патологии человека.

Степепь достоверности работы определяется представительностью и достоверностью анализируемых выборок, проведением экспериментальной части работы на сертифицированном оборудовании с применением валидированных диагностикумов и системы внешних и внутренних контролен, полученные данные согласуются с опубликованными экспериментальными данными по теме диссертации. В работе использованы современные методики сбора и обработки информации, полученные данные основаны на применении обоснованных представительных выборочных совокупностей. Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика - 2014» (март 2014 года, г.Москва), на конференции молодых ученых Института полиомиелита и вирусных энцефалитов им. М.П. Чумакова РАМН (апрель 2013 г., г.Москва). Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ, в том числе 3 статьи - в рецензируемых журналах, входящих в Перечень рецензируемых изданий, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 122 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 глав собственных исследований и обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 14 отечественных и 182 зарубежных источников. Диссертационная работа иллюстрирована 11 таблицами и 10 рисунками. Основная часть Глава 1. Обзор литературы 1.1 Вирус гепатита Е 1.1.1 Общая характеристика ВГЕ

ВГЕ впервые был обнаружен в 1983 г. в образцах фекалий добровольца, зараженного ранее изолированным вирусом эпидемического гепатита «ни А, ни В» [25].

Вирионы ВГЕ имеют икосаэдрическую форму, лишены оболочки, представляют собой сферические частицы диаметром 27-34 нм с одним белком капсида и линейной геномной РНК положительной полярности (7 2000 нуклеотидов) (табл. 1) [82].

Геном ВГЕ содержит три открытые рамки считывания (ОРС). ОРС 1 кодирует белок из 1693 аминокислот и содержит полипротеиновую последовательность метилтрансферазы, папаиноподобную протеазу, РНК-геликазу и РНК-зависимую РНК-полимеразу, функции которых важны для репликации вируса [178]. ОРС 2 кодирует вирусный белок капсида из 660 аминокислот, состоящий из трех линейных доменов и участвующий в сборке вириона, взаимодействии с клетками-мишенями и иммуногенности [184]. ОРС 3, которая перекрывается с ОРС 2 и кодирует небольшой белок из 114 аминокислот, необходимый для процессов репликации ВГЕ в клетках [48].

Установлены три домена капсида ВГЕ: домен оболочки (Б; аминокислоты 129-319), средний домен (М; аминокислоты 320-455), а также выступающий домен (Р; аминокислоты 456-606) [169].

Таблица 1. Некоторые особенности ВГЕ

ВГЕ Характеристика

Семейство Нерегтс1ае

Геном РНК

Структура генома Одноцепочечная, линейная

Длина генома (кЬ) 7.2

Количество генотипов 4

Количество суб-генотипов 24

Открытые рамки считывания 3

Полярность геномной РНК Положительная

Размер частиц (нм) 27-34

Наличие оболочки Нет

Механизм передачи Фекально-оральный

Инкубационный период (дней) 15-64

Начало симптомов Острое

Хроническое состояние Нет

Летальность (%) 1-2а

Существование вакцины Да"

Развитие карциномы печени Нет

Число серотипов Один серотип

Диапазон хозяев Человек, приматы. Другие

позвоночные

(потенциальные природные

носители возбудителя)

Стабильность

В лабораторных условиях Лабильный

В окружающей среде Стабильный

а Более 20% в течение третьего семестра беременности ь Окончательный этап полевых испытаний

1.1.2 Структура вириона ВГЕ

ВГЕ представляет собой вирус без оболочки диаметром от 27 до 34 нм [25]. Вирион ВГЕ имеет сходства с калицивирусами, имеет равногранную

симметрию с поверхностными чашеобразными пустотами (углублениями), сформированными краями, оболочка отсутствует. При идентификации ВГЕ нельзя основываться только на морфологических характеристиках, так как он практически не отличим от других "небольших вирусов сферической формы", присутствующих в образцах кала [87]. Показано, что при кристаллизации из рекомбинантных вирусоподобных частиц (ВПЧ) белок капсида, состоящий из 660 аминокислот, кодируемый ОРС 2, является единственным компонентом капсида ВГЕ. Было выявлено, что белок капсида может формировать две различные формы вирусоподобных частиц Т=1 и Т=3 [183], состоящих из 60 и 180 мономерных белков капсида соответственно (рис. 1). Считается, что Т=3 - нативная форма сборки капсида [31]. Белок ОРС 2 содержит несколько иммунодоминантных сайтов и вызывает выработку нейтрализующих антител, специфичных к ним [195]. Т=1 ВПЧ (270 Ä в диаметре) меньше, чем Т=3 (320-340 Ä), но имеют схожие антигенные свойства и аналогичную структуру поверхности [98]. Были определены кристаллические структуры Т=1 ВПЧ генотипа 1 ВГЕ [183], генотипа 3 и генотипа 4 [63], а также методом крио-электронной микроскопии (сгуо-ЕМ) была показана структура Т=3 ВПЧ [183].

Несмотря на значительные различия между белками капсида разных генотипов ВГЕ, ВПЧ структуры Т=1, генотипов 1, 3 и 4 ВГЕ очень похожи. Т=1 ВПЧ имеет двадцатигранную структуру, которая состоит из 60 идентичных субъединиц белков капсида. Были определены три различных области в структуре Т=1 ВПЧ: S - домен (оболочечная), М - домен (серединная) и Р - домен (выступающая).

декамес

С-С Димеры

декамер

Т=1 Капсил

Т=3 Капснд

Рисунок 1. Схема предполагаемого процесса сборки Т=1 и Т=3 ВПЧ ВГЕ. ВГЕ CP кодирует информацию, которая контролирует сборку декамеров. Взаимодействие с РНК-фрагментом формирует плоские димерные контакты и образование С-С димеров, которые помогают в сборке полногоТ=3 икосаэдрического капсида [194].

Домен S представляет собой сгусток «бочонков» р - складчатой формы, уложенных по типу «roll-like» (рулет), такая форма является стабильной у многих малых РНК-содержащих вирусов. Домен М состоит из

закрученного «бочонка» ß - формы с шестью антипараллельными ß -нитями и четыремя короткими а - спиралями. Этот домен связывается и взаимодействует с доменом S [183]. Домен Р образует димерный шип, который выступает от оси симметрии второго порядка в Т=1 ВПЧ. Домены М и Р связаны подвижным, богатым пролином шарниром, который облегчает топологические изменения выступающего шипа в Т=1 ВПЧ. Для компактизации Т=1 ВПЧ требуются димерные, тримерные и пентамерные взаимодействия вокруг двух-, трех- и пяти -кратных икосаэдрических осей. Домен Р образует димерный шип, который связывается с рецептором клетки и является сайтом связывания нейтрализующих антител. По-видимому, этот домен имеет важное значение для свойств антигенности [184;63].

Плотность вирионов ВГЕ составляет от 1,35 до 1,40 г/смЗ в градиенте CsCl и 1,29 г/смЗ в градиенте тартрата калия и глицерина. Вирион ВГЕ чувствителен к низким температурам и дезинфекции йодом [144]. Emerson с соавт. (2005) показали, что вирион ВГЕ более термолабильный, чем ВГА: инактивация ВГА на 50% наблюдалась при 60°С в течение 1 часа, полная инактивация происходила при 66°С; по сравнению с этим, инактивация ВГЕ на 50% наблюдалась при 56°С, а почти полная инактивация (96%) при 60°С [47].

1.1.3 Организация геиома и вирусные белки ВГЕ

Размер вирусного генома составляет примерно 7200 нуклеотидов (НТ), 5'-конец его содержит кэп, а 3'-конец полиаденилирован. Он состоит из короткой 5' нетранслируемой области (5'-НТО) (длиной от 27 до 35 нуклеотидов), трёх частично перекрывающихся открытых рамок считывания (51 ОРС 1, ОРС 3, ОРС 2) (рис. 2) [20]. В самой большой открытой рамке считывания (ОРС), известной как ОРС 1, кодируются вирусные

неструктурные белки и содержится несколько консервативных доменов, в том числе, предположительно, метилтрансфераза, протеаза, геликаза и РНК-зависимая РНК-полимераза [84]. ОРС 2 кодирует капсидный белок, а ОРС 3 -небольшой фосфопротеин с неопределенными функциями. Нетранслируемая область 3' составляет от 65 до 74 нуклеотидов в длину и заканчивается концевым поли (А) - хвостом от 150 до 200 нуклеотидов в длину. 5'-конец РНК содержит модифицированный m7G кэп. Структура генома ВГЕ человека аналогична структуре генома ВГЕ других животных [167].

Открытая рамка считывания 1 (ОРС 1) охватывает примерно две трети вирусного генома, начинается, отступая примерно 5000 нуклеотидов от 5'-конца и кодирует неструктурный белок (полипротеиновую последовательность) длиной 1 693 аминокислот. ОРС 1 начинается на расстоянии 27 - 35 нуклеотидов от 5'-конца вирусного генома после длинного некодирующего участка генома. Полипротеиновая последовательность ОРС 1 участвует в репликации вирусных частиц и модификации структурного белка (ов) [175]. Компьютерный анализ ОРС 1 согласно Кунин и соавт. (1992) [90] показал несколько предполагаемых доменов аминокислоты (от N к С концу):

(1) Метилтрансфераза;

(2) Y область с неизвестной функцией;

(3) папаин-подобные цистеин трансферазы;

(4) "богатый пролином шарнир";

(5) X область с неизвестной областью;

(6)МТР-связывающая последовательность, соединённая с активной геликазой (что поддерживает развертывание РНК, имеющее важное значение для репликации и транскрипции генома)

(7) РНК - зависимая РНК-полимераза (рис. 2) [135]. До сих пор не ясно расщепляется ли полипротеин, зашифрованный в геноме после трансляции с образованием двух или более независимых ферментов или существует как единое целое. В связи с тем, что 5'- некодирующая область генома имеет длину всего 27 - 35 нуклеотидов, трансляция, очевидно, осуществляется с помощью шапочки. Кэп-структура на 5 'конце была обнаружена как прямыми (путем связывания антител), так и косвенными (пирофосфат - зависимые реакции этапа элонгации) методами. Активность ферментов кэп-структуры (которые могут присутствовать в местах предполагаемого сайта связывания с протеазой) подтверждена экспрессией первых 979 аминокислот в ОРС 1. Гипервариабельный богатый пролином шарнирный домен был найден между областью X и областью папаин-подобной протеазы. Известно, что сходство нуклеотидов и аминокислот между географически различными штаммами очень мало [175]. Гипервариабельный участок, некодируемая область в ОРС 1 отображают существенное генетическое разнообразие [157]. Следует отметить, что различия в размерах между различными штаммами ВГЕ ограничены главным образом в этой области [71]. В последнее время было высказано предположение, что Гипервариабельный участок регулирует эффективность репликации ВГЕ [143].

Вторая открытая рамка считывания (ОРС 2) размером 2000 нуклеотидов начинается после 65 нуклеотида от длинной полиаденилированной концевой последовательности на З'-конце рибонуклеиновой цепи. Она находится на расстоянии 37 нуклеотидов от ОРС 1. Этот ген кодирует основной структурный белок капсида вириона [63]. Он представляет собой гликопротеин 71-88 кДа (660 аминокислот; остаток моносахарида находится на N - конце) с сигнальным участком (содержит высокую концентрацию аргинина и лизина) для эндоплазматического

ретикулума. Возможно, этот белок, состоящий из 660 аминокислот (аа), является единственным структурным белком вируса, собранным в структурированный мультимер (60 субъединиц) [20; 166]. Предположительно, ОРС 2 транслируется из субгеномной РНК [144] и содержит 3 предполагаемых сайта гликозилирования и сигнальный пептид эндоплазматического ретикулума [61]. Белок синтезируется в виде предшественника, который затем за счет сигнальной последовательности превращается в зрелый белок и гликозилирование осуществляется по трём сайтам. Наличие дополнительного моносахарида более характерно для поверхностных белков вирусов с оболочкой, чем для капсида белков, лишённого оболочки. ВГЕ капсидного белка был использован для образования вирусоподобных частиц (ВПЧ) с помощью экспрессии гена ОРС 2 в бакуловирусном векторе в клетках насекомых. Эти частицы были охарактеризованы с помощью криоэлектронной микроскопии и трехмерной реконструкции структуры. ОРС 2 белок (между 112 до 607 аминокислотами), образован 30 гомодимерами в виде икосаэдров; он меньше по размеру по сравнению с только что образовавшимися вирионами [97].

Последняя и самая маленькая открытая рамка считывания, ОРС 3, находится между ОРС 1 и ОРС 2. ОРС 3 состоит из 372 нт и перекрывает ОРС 1 на один нуклеотид на 5 ' конце и широко перекрывает ОРС 2 на 331 нт на З'-конце [132]. Следует отметить, что в Т1 ОРС 3 не перекрывается ОРС 1. Генотип 4 формирует белок из 114 аминокислот; размер белка в других типах ВГЕ составляет 123 аминокислоты. У ВГЕ генотипа 4 не хватает первых 9 из 32 аминокислот, которые кодируют гидрофобный домен, взаимодействующий с областью связывания с цитоскелетом, и участвующий в репликации вируса и морфогенезе вириона [57]. В последнее время была продемонстрирована его роль в освобождении вируса из инфицированных

клеток. Кроме того, ОРС 3 является необходимым компонентом вирусной инфекции у макак-резусов в естественных условиях, но не in vitro. Неизвестно, является ли белок ОРС 3 частью вириона, или же это не структурный белок. Белок является негликозилированным, но он фосфорилирован по остаткам серина-80, который представляет собой остаток, сохраняющийся в генотипах 1 и 3, но не в генотипах 2 и 4 [128].

5'НТО

З'НТО

Нэп

Метилтрансфераза

Протез за Геномная РНК (-7,5 kb)

РНК-зависимая РНК полимера за

Кап

Геномная РНК (-3,7 kb)

Геномная РНК {~2 кЬ)

Поли-А

Фосфопротеин Капсцд

ПолиА ПолиА ПолиА

Рисунок 2. Схематическое изображение структуры генома ВГЕ [49].

1.1.4 Репликация ВГЕ

Поддерживать стабильную репликацию ВГЕ в культуре клеток не удается, поэтому механизмы репликации вируса до сих пор не известны. Модель репликации была предложена на основании аналогии с другими одноцепочечными РНК-содержащими вирусами и совокупности знаний о ВГЕ (рис. 3) [20].

Вирусная частица сначала связывается с гепаран сульфат протеогликанами (ГСПГ) на мембране клетки-хозяина [82], внедряется в клеточные мембраны рецептора(-ов) и в результате этот комплекс проникает внутрь путём эндоцитоза с помощью мембранного белка-клатрина [83]. После сбрасывания оболочки РНК строит полипептидную цепь на матрице мРНК на рибосомах хозяина; имеется предположение, что папаин-подобные протеазы гидролизуют полипротеин кодируемый ОРС1. РНК - зависимая РНК-полимераза катализирует синтез РНК с отрицательной полярностью, используя РНК с положительной полярностью [19], которая в свою очередь будет служить в качестве матрицы для синтеза положительно заряженной цепи РНК с участием вирусной РНК-полимеразы. Параллельно субгеномная РНК транслируется на структурные белки в ОРС2 и ОРСЗ. По-видимому, упаковка генетической информации в капсиде происходит с помощью фосфопротеинового цитоскелета (ОРСЗ). В последовательности капсидного белка были определены три потенциальных сайта N- гликозилирования (Asnl37, Asn310 и Asn562); однако белок ОРС 2, вероятно, не гликозилирован [125]. Во время выхода из клетки частицы ВГЕ, по всей видимости, приобретают липидный слой (оболочку) и связываются с белком ОРС 3, который позднее, соответственно, растворяется солями желчных кислот и кишечными протеазами [164].

Рисунок 3. Предлагаемый механизм репликации ВГЕ. (1) Прикрепление, (2) связывание с клеточным рецептором, и (3) поглощение частиц клеткой; (4) сбрасывание оболочки, (5) трансляция РНК на неструктурные белки, (6) синтез отрицательной цепи РНК на матрице положительно заряженной цепи РНК; (7а) синтез субгеномной и (7Ь) полноразмерной положительной цепи РНК; (8) трансляция субгеномной РНК на ОРС 2 и ОРС 3 белки; (9) упаковка генома РНК в белок капсида; (10а) связывание ОРС 3 с эндомембранами или (10Ь) плазмой мембран; (11) выход зрелых вирионов, связанных с ОРС 3 белков и липидов [20].

1.1.5 Классификация ВГЕ и генотипы, ВГЕ животных

Согласно морфологическим характеристикам вируса и генетической структуре, ВГЕ первоначальго был классифицирован в семейство Са1Ш\тс1ае [ 167].

Позднее ВГЕ был отнесен к роду Нерехмиз семейства Нере\ппс1ае и разделен на четыре генотипа, позднее было предположено существование по крайней мере еще двух генотипов [108]. Генотип 1 был определён во время

спорадических и эпидемических случаев заболевания людей в Азии [108]. Генотип 2 был впервые обнаружен в Мексике, но впоследствии появились данные о случаях заболевания в Центральной Африке [108; 185]. Генотип 3 ВГЕ был впервые описан во время спорадических заболеваний в Соединенных Штатах [153], но также было показано, что данный генотип является причиной локальных случаев заболеваний гепатитом Е в Европе, Аргентине, Австралии, Японии, Кореи и Новой Зеландии. Природными носителями возбудителей генотипа 3 ВГЕ являются домашние и дикие свиньи, а также олени [192;34]. Генотип 4 ВГЕ также имеет природно-очаговое распространение и имеет отношение к спорадическим случаям заболеваний гепатитом Е людей, домашних и диких свиней, а также овец [65; 121]. Имеются сообщения о выявлении Генотипа 4 во время спорадических случаев заболевания гепатитом Е в Китае, Вьетнаме, Японии и Тайване [108; 137].

Экспериментально доказано, что Генотипы 1 и 2 ВГЕ могут передаваться приматам, но не другим видам млекопитающих. В противоположность этому, генотип 3 (и, вероятно, генотип 4) от людей или свиней может передаваться приматам и некоторым другим видам животных [146].

Обнаружение генетически различных штаммов ВГЕ у крыс, кроликов и диких кабанов предполагает существование ещё не известных генотипов ВГЕ [192; 165]. Предполагаемый пятый генотип ВГЕ был обнаружен в Японии у кабанов [165].

Сравнительная характеристика четырех генотипов ВГЕ, способных инфицировать человека, приведена в таблице 2.

Таблица 2. Сравнительная характеритсика четырёх генотипов вируса гепатита Е,

Характеристика Генотип 1 Генотип 2 Генотип 3 Генотип 4

Открытие вируса 1983 1986 1995 2003

Географическое Развивающиеся Мексика, Развитые Китай,

распространение страны Восточная Африка страны Тайвань, Япония

Длина 7,194 7,170 7,251 7,232

З'-НТО 65 74 72 68

5'-НТО 27 3 35 25

ОРС 1 5,079 5,073 5,124 5,121

ОРС 2 1,980 1,977 1,980 2,018

ОРСЗ 372 372 366 336

Распространение Нет Нет Да Да

через пищу

Фекально-оральный Да Да ? Нет

путь

распространения

Распространение Да Да ? Нет

через воду

Передача от Да Неизвестно Да Неизвестно

человека к человеку

Природно-очаговое Нет Нет Да Да

распространение

Межвидовое Только люди и Только люди и Люди Люди

распространение приматы приматы Свиньи Свиньи

Возникновение Частое Небольшие Нет Нечастое

эпидемий масштабы

Группы риска Молодёжь и люди среднего возраста Молодёжь и люди среднего возраста > 40 лет Молодые

Пол Перевес мужского пола Нет различий В основном мужчины Нет различий

Смертность 0.5%-3% 0.5%-3% Не определено 0.5%-3%

Смертность среди Высокая Высокая Не Высокая

беременных женщин определено'

Хроническая фаза Нет Нет Да Нет

Случаи заболевания Не сообщалось Не сообщалось Да Не

среди больных сообщалось

СПИДом

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мохаммед Ахмед Мохаммед Еладли, 2015 год

Список литературы

1. Быстрова Т. Н., Полянина А. В., Княгина О. Н. Качественные и количественные параметры эпидемического процесса гепатит Е-инфекции на территории Среднеевропейского региона России // Мир вирусных гепатитов. - 2010. - № 1. - с. 9-13.

2. Быстрова Т. Н., Полянина А. В., Княгина О. Н. Характеристика гепатита Е-инфекции на территории с умеренным климатом // Медицинский альманах. - 2010. - № 2. - с. 236-239.

3. Исаева О.В., Мухаммед А.М.Е., Козлов В.Г., Малинникова Е.Ю., Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Обнаружение вируса гепатита Е среди кроликов на территории Российской Федерации (Москва) // В мире вирусных гепатитов. - 2013. - Vol. 2 - С. 27-31.

4. Кюрегян К.К., Михайлов М.И. Молекулярно-биологические основы контроля вирусных гепатитов / Москва: Издательство Икар. - 2013. — 336 с.

5. Кюрегян К.К., Малинникова ЕЮ., Дьяррассуба А., Мохаммед А., Землянский O.A., Поляков А.Д. Заболеваемость отсрым гепатитом Е в Российской федерации // Современные проблемы науки и образования. -2014,-№2.-С. 509.

6. Малинникова Е.Ю. Клинико-эпидемиологическая характеристика гепатита Е в Российской Федерации: дисс. Док. Мед. наук, М.; 2014. 84 с.

7. Малинникова Е.Ю., Потемкин И.А., Зайцев О.В., Лисицина Е.В., Михайлов М.И. Доля гепатита Е на неэндемичных территориях России // Журнал инфектологии. Материалы конгресса. Приложение к журналу. -2012. - №3. С.70-71.

8. Михайлов М.И., Замятина H.A., Полещук В.Ф. Вирусный гепатит Е: проблемы его изучения // Вопросы вирусологии. - 2005. - Vol. 3. — С.20-22.

9. Михайлов М.И., Шахгильдян И.В., Онищенко Г.Г. Энтеральные вирусные гепатиты (этиология, эпидемиология, диагностика, профилактика) // М.: ВУНМЦ Росздрава. -2007. -349 с.

Ю.Петрухина М.И., Старостина Н.В. Статистические методы в эпидемиологическом анализе. - М.,2003. — С.73-85.

П.Семененко Т.А., Борисова В.Н., Зубкин M.JL, Шилова B.C., Никитина Г.Ю., Кудрявцева E.H., Сипачева Н.Б., Щербаков А.Г., Шапошников A.A., Непесова О.Б., Джапарова А.Б., Селькова Е.П., Хохаева И.Б., Кузин С.Н. Оценка интенсивности циркуляции вируса гепатита Е на территории России «Эпидемиология и Вакцинопрофилактика» . -2013. -№ 1 Р. 68.

12.Солонин С.А., Кюрегян К.К., Исаева О.В., Груздев К.Н., Михайлов М.И. Циркуляция вируса гепатита Е в свиноводческом хозяйстве // Мир вирусных гепатитов. - 2009. - № 1. - С. 26-30.

13.Солонин СЛ., Мальцева Н.С., Троценко О.Е., Исаева О.В., Кюрегян К.К., Михайлов М.И., Попова О.Е., Кожанова Т.В., Отт В.А., Каравянская Т.Н. Циркуляция вируса гепатита Е на территории Хабаровского края // Дальневосточный Журнал Инфекционной Патологии,- 2010. -№ 16.-С. 31-36.

14.Черкасский Б.Л. Системный подход в эпидемиологии. М.: Медицина. -1988.-288 с.

15. Aggarwal R. Hepatitis Е: historical, contemporary and future perspectives // J Gastro-enterol Hepatol.-2011.-Vol. 26. - P.72-82.

16.Aggarwal R., Naiks S. Epidemiology of hepatitis E: current status // J Gastroenterol Hepatol.-2009.-Vol. 24. - P. 1484-1493.

17.Aggarwal R., Kini D., Sofat S. et al. Duration of viraemia and faecal viral excretion in acute hepatitis E // Lancet. - 2000. - Vol. 356. - P. 1081-1082.

18. Aggarwal R., Kamili S., Spelbring J., Krawczynski K. Experimental studies on subclinical hepatitis E virus infection in cynomolgus macaques/I J Infect Dis.-2001.-Vol. 184.-P. 1380-1385.

19.Agrawal S., Gupta D., Panda S.K. The 3' end of hepatitis E virus (HEV) genome binds specifically to the viral RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) //Virology. -2001. - Vol. 282. - P. 87-101.

20. Ahmad I. Holla R.P., Jameel S. Molecular virology of hepatitis E virus // Virus Res.-2011.-Vol. 161.-P. 47-58.

21.Anderson D.A., Shrestha I.L. Clinical Virology, Hepatitis E virus. 2nd ed. ASM Press, American Society for Microbiology, Washington, DC, USA-2002,-P. 1061-74.

22.Arankalle V.A., Tsarev S.A., Chadha M.S. Age-specific prevalence of antibodies to hepatitis A and E viruses in Pune, India, 1982 and 1992 // J Infect Dis. -1995-Vol. 171. - P. 447-50.

23.Arankalle, V. A., Chobe L. P., Joshi M. V., Chadha M. S., Kundu B., Walimbe A.M. Human and swine hepatitis E viruses from Western India belong to different genotypes // J Hepatol. - 2002. - Vol. 36. - P. 417-25.

24.Balayan M.S., Andjaparidze A.G., Savinskaya S.S., Ketiladze E.S., Braginsky D.N., Savinov A.P., Poleschuk V.F. Evidence for a virus in NonA, Non-B hepatitis transmitted via faecal-oral route // Intervirology. - 1983. -Vol. 20.-P. 23-31.

25.Balayan M. S., Usmanov R. K., Zamyatina N. A., Djumalieva D. I., Karas F. R. Brief report: experimental hepatitis E infection in domestic pigs // J Med Virol. - 1990. - Vol. 32. - P.58-9.

26.Batts W., Yun S., Hedrick R., Winton J. A novel member of the family Hepeviridae from cutthroat trout (Oncorhynchus clarkii) // Virus Res. -2011.-Vol. 158. - P. 116-23.

27.Blackard J.T., Rouster S. D., Nady S., Galal G., Marzuuk N., Rafaat M. M„ Daef E., Seif El Din S., Purcell R. H., Emerson S.U., Sherman K. E., Shata T. Genotypic characterization of symptomatic hepatitis E virus (HEV) // J Clin Virol. -2009. -Vol. 46. - P. 140-144.

28.Bouquet J., Tesse S., Lunazzi A., Eloit M., Rose N., Nicand E. Close similarity between sequences of hepatitis E virus recovered from humans and swine, France, 2008-2009 // Emerg Infect Dis. -2011 -Vol. 17.-P. 2018-25.

29.Brassard J., Gagne' M.J., Ge' ne' reux M., Co" te' C. Detection of human food-borne and zoonotic viruses on irrigated, field-grown strawberries // Appl Environ Microbiol. -2012,-Vol. 78. - P. 3763-3766.

30.Caitlin M.C., Laura C., Barbara A.D., Meng X.J. Hepatitis E Virus in Rabbits, Virginia, USA. Emerg Infect Dis.-2011 .-Vol. 17,- P. 2047-2049.

31.Cao D. and Meng X. J. Molecular biology and replication of hepatitis E virus// Emerg Microbes Infect. -2012. - Vol. 1. - P. el7.

32.Chadha M.S., Walimbe A.M., Chobe L.P., Arankalle V.A. Comparison of etiology of sporadic acute and fulminant viral hepatitis in hospitalized

patients in Pune, India during 1978-81 and 1994-97 11 Indian J Gastroenterol. -2003.-Vol. 22. - P. 11-5.

33.Cossaboom C.M., Cordoba L., Cao D., Ni Y.Y., Meng X.J. Complete genome sequence of hepatitis E virus from rabbits in the United States // Journal of Virology .-2012.-Vol.86. -P. 13124-13125.

34.Cossaboom C.M., Cordoba L., Dryman B.A., Meng X.J. Hepatitis E virus in rabbits, Virginia, USA // Emerging Infectious Diseases.-2012.-Vol. 17. -P. 2047-2049.

35.Cossaboom C.M., Cordoba L., Sanford B.J., Pineyro P., Kenney S.P., Dryman B.A., Wang Y., Meng X.J., Cross-species infection of pigs with a novel rabbit, but not rat, strain of hepatitis E virus isolated in the United States // The Journal of General Virology.-2012.-Vol.93. - P.1687-1695.

36.Dalton H.R., Bendal L., Ijaz S, Banks M. Hepatitis E: an emerging infection in developed countries // Lancet Infect Dis. - 2008. - Vol. 8. - P. 698-709.

37.Dalton H. R., Pas S.D., Madden R. G. & van der Eijk A. A. Hepatitis E Virus: Current Concepts and Future Perspectives // Curr Infect Dis Rep. -2014.-Vol. 16.-P. 399.

38.Danielle M. Y. and Meng X.J. Hepatitis E Virus: Foodborne, Waterborne and Zoonotic Transmission Int // J. Environ. Res. Public Health. -2013-Vol. 10.-P. 4507-4533.

39.Darwish M.A., Faris R., Darwish N., Shouman A., Gadallah M., El-Sharkawy M.S., Edelman R., Grumbach K., Rao M.R., Clemens J.D. Hepatitis c and cirrhotic liver disease in the Nile delta of Egypt: a community-based study// Am J Trop Med Hyg. - 2001. - Vol. 64. - P. 14753.

40.De Deus N., Peralta B., Pina S., Allepuz A., Mateu E., Vidal D., Ruiz-Fons F., Martin M., Gortazar C., Segales J. Epidemiological study of hepatitis E virus infection in European wild boars (Sus scrofa) in .Spain // Vet. Microbiol. - 2008. -Vol. 129. - P. 163-170.

41.De Silva A.N., Muddu A.K., Iredale J.P., Sheron N., Khakoo S.I., Pelosi E. Unexpectedly high incidence of indigenous acute hepatitis E within south Hampshire: time for routine testing // J Med Virol. -2008.-Vol. 80. - P. 283-8.

42.Deshmukh T.M., Lole K.S., Tripathy A.S., Arankalle V.A. Immuno-genicity of candidate hepatitis E virus DNA vaccine expressing complete and truncated ORF2 in mice // Vaccine. -2007. -Vol. 25. - P. 4350-4360.

43.Dong C, Meng J. Dai X. Liang J.H. Feagins A.R. Meng X.J. Restricted enzooticity of hepatitis E virus genotypes 1 to 4 in the United States // J Clin Microbiol.-2011 -Vol. 49. - P. 4164-72.

44.Drexler J.F., Seelen A., Corman V.M., Fumie Tateno A., Cottontail V., Melim Zerbinati R., Gloza-Rausch F., Klose S.M., Adu-Sarkodie Y., Oppong S.K. Bats worldwide carry hepatitis E virus-related viruses that

form a putative novel genus within the family hepeviridae // J. Virol.-2012.-Vol. 86. - P. 9134-9147.

45.Drobeniuc J., Meng J, Reuter G., Greene-Montfort T., Khudyakova N., Dimitrova Z., Kamili S.3 Teo C.G. Serologic assays specific to immunoglobulin M antibodies against hepatitis E virus: Pangenotypic evaluation of performances // Clin Infect Dis.-2010.-Vol. 51. -P. e24-e27.

46.E1-Tras W.F., Tayel A. A., El-Kady N.N. Seroprevalence of hepatitis E virus in humans and geographically matched food animals in Egypt // Zoonoses Public Health. -2013. - Vol. 60. - P. 244-251.

47.Emerson S.U., Arankalle V.A., Purcell R.H. Thermal stability of hepatitis E virus // J Infect Dis. -2005. - Vol. 192. - P. 930-3.

48.Emerson S.U., Nguyen H.T., Torian U., Burke D., Engle R., Purcell R.H. Release of geno-type 1 hepatitis E virus from cultured hepatoma and polarized intestinal cells depends on open reading frame 3 proteins and requires an intact PXXP motif// J Virol.-2010.-Vol. 84. - P.9059-69.

49. Expert Reviews in Molecular Medicine www.microbiologybytes.com/virology/HEV.html

50.Fourquet E., Mansuy J.M., Bureau C. Severe thrombocytopenia associated with acute autochthonous hepatitis E // JClin Virol. -2010. -Vol. 48. - P. 73-74.

51.Gad Y. Z., Mousa N., Shams M., Elewa A. Seroprevalence of subclinical HEV infection in asymptomatic, apparently healthy, pregnant women in Dakahlya governorate, Egypt // Asian J. Transías. Sci. -2011. -Vol. 5. - P. 136-139.

52.García C.G., Sánchez D., Villalba M.C., Pujol F.H., de Los Ángeles Rodríguez Lay L., Pinto B., Chacón E.P., Guzmán M.G. Molecular characterization of hepatitis E virus in patients with acute hepatitis in Venezuela // J Med Virol. -2012,-Vol. 84. - P. 1025-1029.

53.García M., Fernández-Barredo S., Pérez-Gracia M. T. Detection of hepatitis E virus (HEV) through the different stages of pig manure composting plants // Microb Biotechnol. - 2014. -Vol. 7. -P. 26-31.

54.Geng J., Fu H., Wang L., Bu Q., Liu P., Wang M. Phylogenetic analysis of the full genome of rabbit hepatitis E virus (rbHEV) and molecular biologic study on the possibility of cross species transmission of rbHEV // Infect Gene Evol. - 2011. - Vol. 11.- P.2020-5.

55.Geng J.B., Wang M.R., Wang L., Wang J., Yang Z.G., Cheng Y., Qiao F., Wang M. Genetic characteristics and pathogenicity of human hepatitis E virus in Nanjing, China // World J. Gastroenterol. -2012. - Vol. 18. - P. 965-970.

56.Geng Y., Zhao C., Song A., Wang J., Zhang X., Harrison T.J. The serological prevalence and genetic diversity of hepatitis E virus in farmed rabbits in China // Infect Genet Evol.-2011 .-Vol. 11.- P. 476-82.

57.Geng Y., Yang J., Huang W., Harrison T.J., Zhou Y., Wen Z., Wang Y. Virus host protein interaction network analysis reveals that the HEV ORF3 protein may interrupt the blood coagulation process // PloS One. -2013. -Vol. 8. -P. e56320.

- 58.Geng Y., Zhang H., Li J., Huang W., Harrison T. J., Zhou Y., Lian H., Wang Y., Zhao C. Comparison of hepatitis E virus genotypes from rabbits and pigs in the same geographic area: No evidence of natural cross-species transmission between the two animals Infection // Genetics and Evolution. -2013.-Vol. 13.-P. 304-309.

59.Giron-Callejasa A., Clarkb G., Irvinga W.L, McClurea P. In silico and in vitro interrogation of a widely used HEV RT-qPCR assay for detection of the species Orthohepevirus A // Journal of Virological Methods. - 2015. -Vol.214.-P. 25-28.

60.Goumba A.I., Konamna X., Komas N.P. Clinical and epidemiological aspects of a hepatitis E outbreak in Bangui, Central African Repubblic // BMC Infectious Diseases. - 2011. - Vol. 11. - P. 93-99.

61.Graff J., Zhou Y.H., Torian U., Nguyen H., St Claire M., Yu C., Purcell R.H., Emerson S.U. Mutations within potential glycosylation sites in the capsid protein of hepatitis E virus prevent the formation of infectious virus particles // J Virol. -2008. - Vol. 82. - P. 1185-1194.

62. Grimm A.C and Fout G.S. Development of molecular method to identify hepatitis E virus in water // Journal of Virological Methods. -2002. -Vol. 101.-P. 175-188.

63.Guu T.S., Liu Z., Ye Q., Mata D.A., Li K., Yin C., Zhang J., Tao Y.J. Structure of the hepatitis E virus-like particle suggests mechanisms for virus assembly and receptor binding // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. -2009. -Vol. 106.-P. 12992-12997.

64.Hakze-van der Honing R.W., van Coillie E., Antonis A.F., van der Poel W. H. First isolation of hepatitis E virus genotype 4 in Europe through swine surveillance in the Netherlands and Belgium // PloS 0ne.-201 l.-Vol. 6 - P. e22673.

65. Hal bur P.G., Kasorndorkbua C., Gilbert C., Guenette D., Potters M.B., et al. Comparative pathogenesis of infection of pigs with hepatitis E viruses recovered from a pig and a human // J Clin Microbiol-200l.-Vol. 39. -P.918-923.

66.Haqshenas G., Shivaprasad H.L., Woolcock P.R., Read D.H., Meng X.J. Genetic identification and characterization of a novel virus related to human hepatitis E virus from chickens with hepatitissplenomegaly syndrome in the United States // J Gen Virol.-200l.-Vol. 82,- P. 2449-2462.

67.He J., Kuschner R.A., Dewar V., Voet P., Asher L.V., Vaughn D.W. Characterization of monoclonal antibodies to hepatitis E virus (HEV) capsid

protein and identification of binding activity // J Biomed Sci. -2007. -Vol. 14.-P. 555-563.

68.Herremans M., Bakker J., Duizer E., Vennema H., Koopmans M.P. Use of serological assays for diagnosis of hepatitis E virus genotype 1 and 3 infections in a setting of low endemicity // Clin Vaccine Immunol. - 2007. -Vol. 14.-P. 562-68.

69.Huanbin L., Jidang C., Jiexiong X., Long S, Fangxiao J., Shuyi H., Yun Z., Chumin L., Guihong ZShuo S., Shoujun L. Hepatitis E Virus Serosurvey among Pet Dogs and Cats in Several Developed Cities in China // PLoS ONE. -2014. - Vol. 9. - P.e98068.

70.Huang C.C., Nguyen D., Fernandez J., Yun K.Y., Fry K.E., Bradley D.W., Tam A.W., Reyes G.R. Molecular cloning and sequencing of the Mexico isolate of hepatitis E virus (HEV) // Virology.-1992,-Vol. 191. - P. 550558.

71.Huang F.F., Sun Z.F., Emerson S.U., Purcell R.H., Shivaprasad H.L., et al. Determination and analysis of the complete genomic sequence of avian hepatitis E virus (avian HEV) and attempts to infect rhesus monkeys with avian HEV // J Gen Virol.-2004.-Vol.85,- 1609-1618.

72.Huang S., Zhang X., Jiang H., Yan Q., Ai X., Wang Y. Profile of acute infectious markers in sporadic hepatitis E// PLoS One. -2010. -Vol. 5.-P. el3560.

73.Ibrahim D. M., Nafi M., Eltigani M. Frequency of hepatitis E virus among renal transplant recipients patients in khartoum- sudan // Journal of Biomedical and Pharmaceutical Research. - 2014. - Vol. 3. -21-24.

74.Inoue J., Takahashi M., Yazaki Y., Tsuda F., Okamoto H. Development and validation of an improved RT-PCR assay with nested universal primers for detection of hepatitis E virus strains with significant sequence divergence // J Virol Methods.-2006.-Vol. 137,- P. 325-333.

75.Isaacson M., Frean J., He J., Seriwatana J., Innis B.L. An outbreak of hepatitis E in Northern Namibia, 1983 // Am J Trop Med Hyg. - 2000-Vol. 62.-P. 619-25.

76.Izopet J., Dubois M., Bertagnoli S., Lhomme S., Marchandeau S., Boucher S., Kamar N., Abravanel F. Guerin J. L. Hepatitis E virus strains in rabbits and evidence of a closely related strain in humans, France // Emerging Infectious Diseases. -2012,- Vol. 18. - P. 1274-1281.

77.Johne R, Plenge-Bonig A, Hess M, Ulrich RG, Reetz J, Schielke A. Detection of a novel hepatitis E-like virus in faeces of wild rats using a nested broad-spectrum RT-PCR // J Gen Virol.-2010.-Vol. 91.- P. 750-8.

78.Jothikumar N., Cromeans T.L., Robertson B.H., Meng X.J., Hill V.R. A broadly reactive one-step realtime RT-PCR assay for rapid and sensitive detection of hepatitis E virus // Journal of Virological Method. -2006. -Vol. 131.-P. 65-71.

79.Jump up A Birke L., Cormier S.A., You D., Stout R.W., Clement, Johnson M. Hepatitis E antibodies in laboratory rabbits from 2 US vendors // Emerg Infect Dis. - 2014. - Vol. 20. - P.693-696.

80.Kaba M., Davoust B., Mariii J.L., Colson P. Detection of hepatitis E virus in wild boar (Sus scrofci) livers // Vet. J-2010.-Vol.186. - P. 259-261.

81.Kabrane-Lazizi Y., Fine J.B., Elm J., Glass G.E., Higa H., Diwan A., Gibbs C.J., Jr., Meng X.J., Emerson S.U., Purcell R.H. Evidence for widespread infection of wild rats with hepatitis E virus in the United States // Am. J. Trop. Med. Hyg.-1999.-Vol. 61. - P. 331-335.

82.Kalia M., Chandra V., Rahman S.A. Heparan sulfate proteoglycans are required for cellular binding of the hepatitis E virus ORF2 capsid protein and for viral infection// J Virol.-2009.-Vol.83.-P. 12714-12724.

83.Kapur N., Thakral D., Durgapal H., Panda S.K. Hepatitis E virus enters liver cells through receptor-dependent clathrin-mediated endocytosis // J. Viral Hepat. -2012. - Vol. 19. - P. 436-^48.

84.Karpe Y.A. and Lole K.S. NTPase and 5' to 3' RNA duplex-unwinding activities of the hepatitis E virus helicase domain // J. Virol. -2010. - Vol. 84.-P. 3595-3602.

85.Khuroo M.S. Study of an epidemic of non-A, non-B hepatitis: possibility of another human hepatitis virus distinct from post-transfusion non- A, non-B type // Am. J. Med.-1980.-Vol. 68. - P. 818-23.

86.Khuroo M.S. and Dar M.Y. Hepatitis E: Evidence for person-to-person transmission and inability of low dose immune serum globulin from an Indian source to prevent it // Indian J Gastroenterol. -1992. -Vol. 11. - P. 113-116.

87.Khuroo M.S., Deurmeyer W., Zargar S.A. Acute sporadic non-A, non-B, hepatitis in India // Am J Epidemiol. -1983.-Vol. 118. - P. 360-4.

88.Khuroo M.S., Kamili S., Dar M.Y., Moecklii R., Jameel S. Hepatitis E and long-term antibody status // Lancet.-1993.-Vol. 341,- P. 1355.

89.Khudyakov Y.E., Lopareva E.N., Jue D.L., Crews T.K.,Thyagarajan S.P., Fields H. A. Antigenic domains of the open reading frame 2-encoded protein of hepatitis E virus // Journal of Clinical Microbiology. -1999. -Vol. 37. -P. 2863-2871.

90.Koonin E.V., Gorbalenya A.E., Purdy M.A., Rozanov M.N., Reyes G.R., Bradley D.W. Computer-assisted assignment of functional domains in the nonstructural polyprotein of hepatitis E virus: delineation of an additional group of positive-strand RNA plant and animal virus // Proceedings of the National Academy of Sciences, USA.-1992.-Vol. 89. - P. 8259-8263.

91.Krumbholz A., Joel S., Dremsek P., Neubert A., Johne R., Diirrwald R., Walther M., Muller T. H., Kiihnel D., Lange J., Wutzler P., Sauerbrei A., Ulrich G. R., Zell R. Seroprevalence of hepatitis E virus (HEV) in humans living in high pig density areas of Germany // Med. Microbiol. Immunol. -2014-Vol. 203. - P. 273-82.

92.Kuniholm M.H., Purcell R.H., McQuillan G.M., Engle R.E., Wasley A., Nelson K.E. Epidemiology of hepatitis E virus in the United States: results from the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 19881994 // J. Infect. Dis. -2009.-Vol. 200. - P. 48-56.

93.Labrique A.B., Zaman K., Hossain Z. Epidemiology and risk factors of incident hepatitis E virus infection in rural Bangladesh// American Journal of Epidemiology. -2010. - Vol.172. -P.952-961.

94.Leblanc D., Poitras E., Gagne M.J., Ward P., Houde A. Hepatitis E virus load in swine organs and tissues at slaughterhouse determined by real-time RT-PCR // Int J Food Microbiol. -2010. - Vol. 139. - P.206-9.

95.Legrand-Abravanel F., Kamar N., Sandres-Saune K., Garrouste C., Dubois M., Mansuy J. M. Characteristics of autochthonous hepatitis E virus infection in solid-organ transplant recipients in France // J Infect Dis. -2010.-Vol. 202. - P. 835-44.

96.Lhomme S., Dubois M., Abravanel F. Risk of zoonotic transmission of HEV from rabbits // J Clin Virol.-2013.-Vol. 58. - P. 357-62.

97.Li T.C., Yakamawa Y., Suzuki K., Tatsumi M., Razak M.A., Uchida T., Takeda N., Miyamura T. Expression and self-assembly of empty virus-like particles of hepatitis E virus // Journal of Virology-1997-Vol. 71- P. 7207-7213.

98.Li T.C., Suzaki Y., Ami Y., Dhole T.N., Miyamura T., Takeda N. Protection of cynomolgus monkeys against hepatitis E infection by oral administration of recombinant hepatitis E virus-like particles // Vaccine. -

2004. - Vol. 22. - P. 370-377.

99.Li T.C., Takeda N., Miyamura T., Matsuura Y., Wang J.C., Engvall H., Hammar L., Xing L., Cheng R.H. Essential elements of the capsid protein for self-assembly into empty virus-like particles of hepatitis E virus // J. Virol. -2005. - Vol. 79. - P. 12999-13006.

100. Li T.C., Chijiwa K., Sera N., Ishibashi T„ Etoh Y., Shinohara Y. Hepatitis E virus transmission from wild boar meat // Emerg Infect Dis. -

2005.-Vol. 11.-P. 1958-60.

101. Li T.C., Saito M., Ogura G., Ishibashi O., Miyamura T., Takeda N. Serologic evidence for hepatitis E virus infection in mongoose // Am. J. Trop. Med. Hyg. - 2006. - Vol. 74. - P. 932-936.

102. Li T.C., Ami Y., Suzaki Y., Takeda N., Takaji W. No evidence for hepatitis E virus genotype 3 susceptibility in rats // Emerg. Infect. Dis. -2013.-Vol. 19.-P. 1343-1345.

103. Li W., Guan D., Su J., Takeda N„ Wakita T., Li T.C., Ke C.W. High prevalence of rat hepatitis E virus in wild rats in China // Vet. Microbiol. -2013. - Vol. 165. - P. 275-280.

104. Liu J., Zhang W, Shen Q, Yang S, Huang F, et al. Prevalence of antibody to hepatitis E virus among pet dogs in the Jiang-Zhe area of China // Scand J Infect Dis. -2009. - Vol. 41. -291-295.

105. Liu P., Li L., Wang L., Bu Q., Fu H., Han J., Zhu Y., Lu F., Zhuang H. Phylogenetic analysis of 626 hepatitis E virus (HEV) isolates from humans and animals in China (1986 -2011) showing genotype diversity and zoonotic transmission // Infect. Genet. Evol. -2012. - Vol. 12. - P. 428434.

106. Liu P., Bu Q.N., Wang L., Han J., Du R.J., Lei Y.X., Ouyang Y.Q., Li J., Zhu Y.H., Lu F.M., Zhuang H. Transmission of hepatitis E virus from rabbits to cynomolgus macaques // Emerg Infect Dis. -2013.-Vol. 19. - P. 559-565.

107. Liu P., Du R.J., Wang L., Han J., Liu L., Zhang Y.L., Xia J.K., Lu F.M., Zhuang H. Management of Hepatitis E Virus (HEV) Zoonotic Transmission: Protection of Rabbits against HEV Challenge following Immunization with HEV 239 Vaccine // PLoS One. - 2014. - Vol. 30 - P. e87600.

108. Lu L., Li C., Hagedorn C.H. Phylogenetic analysis of global hepatitis E virus sequences: genetic diversity, subtypes and zoonosis // Rev Med Virol.-2006.-Vol. 16.-P. 5-36.

109. Lu Y.H., Qian H.Z., Qin X., Jiang Q.W., Zheng Y.J. Subtypes of genotype 3 hepatitis E virus in pigs // Vet. J. -2013. - Vol. 197. - P. 509511.

110. Ma H., Zheng L., Liu Y., Zhao C., Harrison T.J., Ma Y., Sun S., Zhang J., Wang Y. Experimental infection of rabbits with rabbit and genotypes 1 and 4 hepatitis E viruses // PLoS ONE.-2010.-Vol.5.- P. e9160.

111. Maila H.T., Bowyer S.M., Swanepoel R. Identification of a new strain of hepatitis E virus from an outbreak in Namibia in 1995 // J. Gen. Virol. -2004.-Vol. 85.-P. 89-95.

112. Mansuy J.M., Bendall R., Legrand-Abravanel F., Saune K., Miedouge M., Ellis V. Hepatitis E virus antibodies in blood donors, France // Emerg InfectDis.-2011.-Vol. 17.-P. 2309-12.

113. Mao J., Zhao Y., She R., Cao B., Xiao P., Wu Q., Guo Z., Ma L., Soomro M. H. Detection and Localization of Rabbit Hepatitis E Virus and Antigen in Systemic Tissues from Experimentally Intraperitoneally Infected Rabbits// Experimentally Intraperitoneally Infected Rabbits. PLoS ONE -2014.-Vol. 9.-P. e88607.

114. Matsuda H., Okada K., Takahashi K., Mishiro S. Severe hepatitis E virus infection after ingestion of uncooked liver from a wild boar // J Infect Dis. -2003.-P. 188:944.

115. Mauss S. , Berg T., Rockstroh J., Sarrazin C., Wedemeyer H. Hepatology A Clinical Textbook.Fifth Edition. - 2014 . - P. 1-613.

116. Medrano C., Boadella M., Barrios H., Cantu A., Garcia Z., de la Fuente J., Gortazar C. Zoonotic pathogens among white-tailed deer, northern Mexico, 2004-2009 // Emerg. Infect. Dis. - 2012. - Vol. 18. - P. 1372-1374.

117. Meng X.J. Swine hepatitis E virus: Cross-species infection and risk in xenotransplantation // In Xeno-transplantation; Salomon, D.R., Wilson, C., Eds; Springer: Berlin, Germany. -2003. - Vol. 278. - P. 185-216.

118. Meng X.J. Hepatitis E virus: animal reservoirs and zoonotic risk // Vet Microbiol. - 2010. - Vol. 140,- P. 256-65.

119. Meng X. J. Recent advances in hepatitis E virus // J Viral Hepat. - 2010. -Vol.17.-P. 153-61.

120. Meng X.J. From barnyard to food table: the omnipresence of hepatitis E virus and risk for zoonotic infection and food safety // Virus Res.-2011 .Vol. 161.- P. 23-30.

121. Meng X.J. Zoonotic and foodborne transmission of hepatitis E virus // Semin. Liver. Dis.-2013.-Vol. 33,-P. 41-49.

122. Meng X.J., Purcell R.H., Halbur P.G., Lehman J.R., Webb D.M. A novel virus in swine is closely related to the human hepatitis E virus // Proc Natl Acad Sci USA.-1997.-Vol. 94.-P. 9860-9865.

123. Meng X.J., Shivaprasad H.L., Payne C. Hepatitis E Virus Infections. In Diseases of Poultry, 12th ed.; Saif, Y.M., Fadly, A.M., Glisson, J.R. et al, Eds; Blackwell Publishing Press: Ames, IA, USA.-2008.- P. 443-452.

124. Mochizuki M, Ouchi A, Kawakami K, Ishida T, Li TC, et al. Epidemiological study of hepatitis E virus infection of dogs and cats in Japan // Vet Rec. - 2006. - Vol. 159. - P. 853-854.

125. Mori Y., Matsuura Y. Structure of hepatitis E viral particle // Virus Res. -2011.-Vol. 161.-P. 59-64.

126. Mulyanto, Depamede S.N., Sriasih M., Takahashi M., Nagashima S., Jirintai S., Nishizawa T., Okamoto H. Frequent detection and characterization of hepatitis E virus variants in wild rats (Rattus rattus) in Indonesia // Arch. Virol. - 2013. - Vol. 158. -P. 87-96.

127. Mushahwar I.K. Hepatitis E virus: molecular virology, clinical features, diagnosis, transmission, epidemiology, and prevention // J Med Virol.-2008.-Vol. 80. - P.646-658.

128. Nagashima S., Takahashi M., Jirintai S., Tanaka T., Nishizawa T., Yasuda J., Okamoto H. Tumour susceptibility gene 101 and the vacuolar protein sorting pathway are required for the release of hepatitis E virions // J Gen Virol. -2011. - Vol. 92. - P. 2838-2848.

129. Neuvonen M., Ahola T. Differential activities of cellular and viral macro domain proteins in binding of ADP-ribose metabolites // J Mol Biol. - 2009. -Vol.385. -P.212-25.

130. Nicand E., Armstrong G.L., Enouf V., Guthmann J.P., Guerin J.P., Caron M., Nizou J.Y., Andraghetti R. Genetic heterogeneity of hepatitis E virus in Darfur, Sudan, and neighboring Chad // J Med Virol.-2005.-Vol. 77. - P. 519-521.

131.Norder H., Courouce A.M., Coursaget P., Echevarria J.M., Lee S.D.,Mushahwar I.K., Robertson B.H., Locarnini S., Magnius L.O. Genetic diversity of hepatitis B virus strains derived worldwide: Genotypes, subgenotypes and HBsAg subtypes // Intervirology. - 2004. - Vol. 47. - P. 289-309.

132. Okamoto H. Genetic variability and evolution of hepatitis E virus // Virus Res. -2007,-Vol. 127. - P. 216-228.

133. Oliveira-Filho E.F., Kunig M., Thiel H.J. Genetic variability of HEV isolates: Inconsistencies of current classification // Vet. Microbiol. -2013. -Vol. 165.-P. 148-154.

134. Olsen B., Axelsson-Olsson D., Thelin A., Weiland O. Unexpected high prevalence of IgG-antibodies to hepatitis E virus in Swedish pig farmers and controls. Scand// J. Infect. Dis. - 2006. - Vol. 38. - P. 55-58.

135. Parvez M.K. Molecular characterization of hepatitis E virus ORF1 gene supports a papain-Iike cysteine protease (PCP)-domain activity // Virus Res. -2013.-Vol. 178.-P. 553-6.

136. Pas S.D., Streefkerk H.R.A., Pronk M., de Man R.A., Beersma M.F., Osterhaus A.D.M.E. Diagnostic performance of selected commercial HEV IgMand IgG ELISAs for immunocompromised and immunocompetent patients // J Clin Virol. Dec. -2013. -Vol. 58. - P. 629-34.

137. Pavio N., Meng X.J., Renou C. Zoonotic hepatitis E: animal reservoirs and emerging risks//Vet Res. - 2010. - Vol. 41. - P. 46.

138. Pelosi E., Clarke I. Hepatitis E: A complex and global disease// Emerg Health Threats J. - 2008. - Vol. 1. - P. e8.

139. Peron J.M., Danjoux M., Kamar N., Missoury R., Poirson H., Vinel J.P., Mansuy J.M., Bureau C., Izopet J., Brousset P., Selves J. Liver histology in patients with sporadic acute hepatitis E: a study of 11 patients from Southwest France// Virchows Arch. -2007. -Vol. 450. - P. 405-10.

140. Petral L.R., Ivan T., Andrej K. Detection of hepatitis e virus in faeces and liver of pigs collected at two Slovenian slaughter houses// Mac Vet Rev. -2013.-Vol. 36.-P. 97-100.

141. Pischke S., Wedemeyer H. Hepatitis E virus infection: multiple faces of an underestimated problem // J Hepatol. - 2013. - Vol. 58. -1045-1046.

142. Prinja S., Kumar S., Reddy G.M., Ratho R.K., Kumar R. Investigation of viral hepatitis E outbreak in a town in Haryana // J Commun Dis. - 2008-Vol. 40. - P. 249-54.

143. Pudupakam R.S., Kenney S.P., Córdoba L., Huang Y. W., Dryman B.A., Leroith T., Pierson F.W., Meng X. J. Mutational analysis of the hypervariable region of hepatitis e virus reveals its involvement in the efficiency of viral RNA replication // J. Virol. -2011. - Vol. 85. -P. 1003110040.

144. Purcell R.H., Emerson S.U. Animal models of hepatitis A and E // ILAR J.-2001.-Vol. 42.-P. 161-177.

145. Purdy M. A., McCaustland K.A., Krawczynski K., Spelbring J., Reyes G.R., Bradley D.W. Preliminary evidence that a trypE-HEV fusion protein protect cynomolgus macaques against challenge with wild-type hepatitis E virus (HEV) // J Med Virol. -1993. -Vol. 41. - P. 90-94.

146. Purdy M.A., Khudyakov Y.E. The molecular epidemiology of hepatitis E virus infection// Virus Res. - 2011. - Vol. 161. - P. 31-39.

147. Rab M.A., Bile M.K., Mubarik M.M., Asghar H., Sami Z., Siddiqi S., Dil A.S., Barzgar M.A., Chaudhry M.A., Burney M.I. Water-borne hepatitis E virus epidemic in Islamabad, Pakistan: a common source outbreak traced to the malfunction of a modern water treatment plant//Am. J. Trop. Med. Hyg. - 1997.-Vol. 57.-P. 151-157.

148. Raj V.S., Smits S.L., Pas S.D., Provacia L.B., Moorman-Roest H., Osterhaus A.D. Novel hepatitis e virus in ferrets, the Netherlands // Emerg Infect Dis. - 2012.-Vol. 18. - P. 1369-70.

149. Reuter G., Fodor D., Forgach P., Katai A., Szucs G. Characterization and zoonotic potential of endemic hepatitis E virus (HEV) strains in humans and animals in Hungary // J. Clin. Virol. -2009. - Vol. 44. - P. 277-281.

150. Reyes G.R., Purdy M.A., Kim J.P., Luk K.C., Young L.M., Fry K.E., Bradley D.W. Isolation of a cDNA from the virus responsible for entericallytransmitted non-A, non-B hepatitis// Science. - I990.-Vol. 247. -P. 1335-1339.

151.Rutjes S.A., Lodder W.J., Bouwknegt M., de Roda Husman A.M. Increased hepatitis E virus prevalence on Dutch pig farms from 33 to 55% by using appropriate internal quality controls for RT-PCR // J. Virol. Methods. - 2007. - Vol. 143. - P. 112-116.

152. Saad M.D., Hussein H.A., Bashandy M.M., Kamel H.H., Earhart K.C. Hepatitis E virus infection in work horses in Egypt // Infect Genet Evol. -2007 .-Vol. 7.-P. 368-373.

153. Schlauder G.G., Dawson G.J., Erker J.C., Kwo P.Y., Knigge M.F., Smalley D.L., Rosenblatt J.E., Desai S.M., Mushahwar I.K. The sequence and phylogenetic analysis of a novel hepatitis E virus isolated from a patient with acute hepatitis reported in the United States // J Gen Virol.-1998.-Vol. 79. - P. 447-456.

154. Sedyaningsih-Mamahit E.R., Larasati R.P., Laras K. First documented outbreak of hepatitis E virus transmission in Java, Indonesia // Trans R Soc Trop Med Hyg. -2002.-Vol. 96. - P. 398-404.

155. Shata M.T., Daef E.A., Zaki M.E., Abdelwahab S.F., Marzuuk N.M., Sobhy M., Rafaat M., Abdelbaki L., Nafeh M.A., Hashem M., El-Kamary S.S., Shardell M.D., Mikhail N.N., Strickland G.T., Sherman K.E. Protective role of humoral immune responses during an outbreak of hepatitis E in Egypt // Trans R Soc Trop Med Hyg. -2012. -Vol. 106. - P. 613-8.

156.Shiv K. Sarin and Kumar M. Viral Hepatitis E, Chapter Molecular Pathology of Liver Diseases. -2011.-Vol. 5. - P. 597-622.

157. Shukla P., Nguyen H.T., Faulk K., Mather K., Torian U., Engle R.E., Emerson S.U. Adaptation of a genotype 3 hepatitis E virus to efficient growth in cell culture depends on an inserted human gene segment acquired by recombination/ / J. Virol. - 2012. - Vol. 86. - P. 5697-5707.

158. Skidmore S.J. Factors in spread of hepatitis E // Lancet. -1999-Vol. 354. -P. 1049-50.

159. Smith D.B., Purdy M.A., Simmonds P. Genetic variability and the classification of hepatitis e virus// Journal of Virology. - 2013-Vol. 87. -P.4161-4169.

160. Smith D. B., Simmonds P., Jameel S., Emerson S. U., Harrison T. J., Meng X. J., Okamoto H.,Van der Poel W.H. M., Purdy M. A. Consensus proposals for classification of the family Hepeviridae II Journal of General Virology. - 2014.-Vol. 95. - P. 2223-2232.

161. Stoszek S.K., Engle R.E., Abdel-Hamid M. Hepatitis E antibody seroconversion without disease in highly endemic rural Egyptian communities // Trans R Soc Trop Med Hyg. - 2006. - Vol. 100. - P. 89-94.

162. SKbastien L., Martine D., Florence A., Sokunthea T., StSphane B., Jean-Luc G., Jacques I. Risk of zoonotic transmission of HEV from rabbits // J Clin Virol. - 2013. - Vol. 58. - P.357-62.

163. Takahashi M., Nishizawa T., Miyajima H., Gotanda Y., Iita T., Tsuda F., Okamoto H. Swine hepatitis E virus strains in Japan form four phylogenetic clusters comparable with those of Japanese isolates of human hepatitis E virus // J Gen Virol. - 2003. - Vol. 84. - P.851-62.

164. Takahashi M., Tanaka T., Takahashi H., Hoshino Y., Nagashima S., Jirintai M. H., Yazaki Y., Takagi, T., Azuma M., Kusano E., Isoda N., Sugano K., Okamoto H. Hepatitis E Virus (HEV) strains in serum samples can replicate efficiently in cultured cells despite the coexistence of HEV antibodies: characterization of HEV virions in blood circulation // J. Clin. Microbiol. - 2010. - Vol. 48. - P. 1112-1125.

165. Takahashi M., Nishizawa T., Sato H. Analysis of the full-length genome of a hepatitis E virus isolate obtained from a wild boar in Japan that is classifi able into a novel genotype // J Gen Virol. - 2011. - Vol. 92. - P. 902-08.

166. Takahashi M., Okamoto H. Features of hepatitis E virus infection in humans and animals in Japan// Hepatol. Res. - 2014. - Vol. 44. - P. 43-58.

167. Tam A.W., Smith M.M., Guerra M.E., Huang C.C., Bradley D.W., Fry K.E., Reyes G.R. Hepatitis E virus (HEV): molecular cloning and sequencing of the full-length viral genome // Virology. - 1991. - Vol. 185. -P. 120-131.

168. Tamada Y., Yano K., Yatsuhashi H., Inoue O., Mawatari F., Ishibashi H. Consumption of wild boar linked to cases of hepatitis E // J Hepatol-2004-Vol. 40,- 869-70.

169. Tang X., Yang C., Gu Y. Structural basis for the neutralization and genotype specifi city of hepatitis E virus// Proc Natl Acad Sci USA. -2011. -Vol. 108.-P. 10266-71.

170. Teshale E. H. and Hu D. J. Hepatitis E: Epidemiology and Prevention// World Journal of Hepatology. - 2011. - Vol. 3. - P. 285-291.

171. Tian-Cheng L., Sayaka Y., Yasushi A., Yuriko S., Shumpei P. Y., Kumiko Y., Jiro A., Naokazu T., Takaji W. Susceptibility of laboratory rats against genotypes 1, 3, 4, and rat hepatitis E viruses//Veterinary

Microbiology.-2013.-Vol. 163.-P. 54-61.

172. Tomiyama D., Inoue E., Osawa Y., Okazaki K. Serological evidence of infection with hepatitis E virus among wild Yezo-deer, Cervus nippon yesoensis, in Hokkaido, Japan // J. Viral Hepat. - 2009. - Vol. 16. -P. 524528.

173. Tran H.T., Ushijima H., Quang V.X. Prevalence of hepatitis virus types B through E and genotypic distribution of HBV and HCV in Ho Chi Minh City, Vietnam// Hepatol Res. -2003.-Vol. 26. - P. 275-80.

174. Van der Poell W. H. Food and environmental routes of Hepatitis E virus transmission // Environmental virology. -2014. - Vol. 4. - P. 91-96.

175. Vasickova P., Psikal I., Kralik P., Widen F., Hubalek Z., Pavlik I. Hepatitis E virus: a review // Vet. Med. - 2007. - Vol. 52. - P. 365-84.

176. Velazquez O., Stetler H.C., Avila C. Epidemic transmission of enterically transmitted non-A, non-B hepatitis in Mexico, 1986-1987 // JAMA. -1990-Vol. 263.-P. 3281-5.

177. Vitral C.L., Pinto M.A., Lewis-Ximenez L.L., Khudyakov Y.E., dos Santos D.R., Gaspar A.M. Serological evidence of hepatitis E virus infection in different animal species from the Southeast of Brazil // Mem. Inst. Oswaldo. Cruz. - 2005. - Vol. 100. - P. 117-122.

178. Wedemeyer H., Pischke S., Manns M.P. Pathogenesis and treatment of hepatitis e virus infection // Gastroenterology. - 2012. - Vol. 142. - P. 13881397.

179. Wenzel J.J., Preiss J., Schemmerer M., Huber B., Jilg W. Test performance characteristics of Anti-HEV IgG assays strongly influence hepatitis E seroprevalence estimate s// J Infect Dis. - 2013. - Vol. 207. -P. 497-500.

180. Wong D.C., Purcell R.H., Sreenivasan M.A., Prasad S.R., Pavri K.M. Epidemic and endemic hepatitis in India: evidence for a non-A, non-B hepatitis etiology //Lancet. -I980.-Vol. 2,- P. 876-9.

181. Worm H.C., Schlauder G.G., Wurzer H., Mushahwar I.K. Identification of a novel variant of hepatitis E virus in Austria: sequence, phylogenetic and serological analysis // Journal of General Virology. - 2000. - Vol. 81. - P. 2885-2890.

182. Worm H.C., van der Poel W.H.M., Brandstatter G. Hepatitis E: an overview // Microbes Infect. - 2002. - Vol. 4. -P. 657-66.

183. Xing L., Li T.C., Mayazaki N., Simon M.N., Wall J.S., Moore M., Wang C.Y., Takeda N., Wakita T., Miyamura T., Cheng R.H. Structure of hepatitis E virion-sized particle reveals an RNA-dependent viral assembly pathway//J. Biol. Chem.-2010. - Vol. 285.-P. 33175-33183.

184. Xing L., Wang J.C., Li T.C. Spatial configuration of hepatitis E virus antigenic domain // J Virol.-2011 .-Vol. 85.-P. 1117-1124.

185. Xu C., Wang R.Y., Schechterly C.A., et al. An assessment of hepatitis E virus (HEV) in US blood donors and recipients: no detectable HEV RNA in 1939 donors tested and no evidence for HEV transmission to 362 prospectively followed recipients // Transfusion. - 2013. - Vol. 53. - P. 2505-11.

186. Yu Y., Sun J., Liu M., Xia L., Zhao C., Harrison T.J.,Wang Y. Seroepidemiology and genetic characterization of hepatitis E virus in the northeast of China // Infect. Genet. Evol. - 2009. - Vol. 9. - P. 554-561.

187. Zaki M. E. and Othman W. Role of hepatitis E infection in acute on chronic liver failure in Egyptian patients // Liver Int. - 2011. - Vol. 31. - P. 1001-1005.

188. Zhai L., Dai X., Meng J. Hepatitis E virus genotyping based on full-length genome and partial genomic regions // Virus Res. - 2006. - Vol. 120. -P.57-69.

189. Zhang J., Li S.W., Wu T., Zhao Q., Ng M.H., Xia N.S. Hepatitis E virus: neutralizing sites, diagnosis. - 2012. - Vol. 22. - P. 339^19.

190. Zhang J., Zhang X.F., Zhou C. Protection against hepatitis E virus infection by naturally acquired and vaccine-induced immunity // Clin Microbiol Infect. - 2014. - Vol. 20. - P. 0397-405.

191. Zhang W., Shen Q., Mou J.; Gong G.; Yang Z.; Cui L.; Zhu J.; Ju G.; Hua X. Hepatitis E virus infection among domestic animals in eastern China // Zoonoses Public Heslth. - 2008. - Vol. 55. - P. 291-298.

192. Zhao C., Ma Z., Harrison T.J., Feng R., Zhang C. A novel genotype of hepatitis E virus prevalent among farmed rabbits in China // J Med Virol.-

2009.-Vol. 81.- 1371-1379.

193. Zhao Q., Sun Y., Zhao J., Hu S., Zhao F., Chen F., Clavijo A., Zhou E.M., Xiao Y. Development and application of an indirect ELISA for detection of antibodies against avian hepatitis E virus // J. Virol. Methods. - 2013. -Vol.187.-P. 32-36.

194. Zheng Liu, Yizhi Jane Tao and Jingqiang Zhang Structure and Function of the Hepatitis E Virus Capsid Related to Hepatitis E Pathogenesis // Viral Hepatitis, Pathogenesis and Diagnostics. - 2011. - Vol. 7. - P. 141-152.

195. Zhou Y.H., Purcell R.H., Emerson S.U. An ELISA for putative neutralizing antibodies to hepatitis E virus detects antibodies to genotypes 1,2,3, and 4 //Vaccine. -2004. - Vol. 22. - P. 2578-2585.

196. Zhu F.C., Zhang J., Zhang X.F., Zhou C., et al. Efficacy and safety of a recombinant hepatitis E vaccine in healthy adults: a large-scale, randomised, double-blind placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet-

2010.-Vol. 376.-P. 895-902.