Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток и дисфункции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Руда, Мария Михайловна

• Руда, Мария Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Руда, Мария Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Дисфункция эндотелия.

1.2. Предшественники эндотелиальных клеток (ПЭК).

1.3. ПЭК и факторы риска ИБС.

1.4. ПЭК и дисфункция эндотелия.

1.5. Перспективы терапевтического применения ПЭК: возможности и ограничения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Циркулирующие предшественники эндотелиальных клеток и дисфункции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца»

Актуальность проблемы

Многими исследованиями показано, что в основе атеросклероза и его осложнений лежит нарушение целостности и функционирования эндотелия сосудов. В работах последних лет обсуждается роль циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток (ПЭК) в процессе восстановления эндотелиального слоя и поддержании его нормальной функции, а также в неоваскуляризации ишемизированных тканей. Впервые в 1997г. популяция этих клеток была изолирована японскими учёными из мононуклеарной фракции периферической крови [30]. Эти клетки характеризуются экспрессией ряда специфичных для клеток-предшественников и эндотелия поверхностных клеточных маркёров (CD34, CD 133, VEGF-R2 (рецептора 2 типа к фактору роста эндотелия сосудов) и др.). Помимо периферической крови [146, 180], они могут быть получены из костного мозга [186] и пуповинной крови [164].

Существует гипотеза, что циркулирующие предшественники эндотелия представляют собой пул клеток, которые могут формировать клеточную «заплатку» в месте повреждения эндотелия [109] и, таким образом, участвуют в поддержании баланса между повреждением эндотелия и его регенерацией [234]. Снижение количества этих клеток в крови может приводить к нарушению функции эндотелия, что было показано при оценке эндотелиальной функции по реактивности плечевой артерии [109]. Роль этих клеток в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) обусловлена и тем, что помимо поддержания функции эндотелия они участвуют в постнатальном ангиогенезе. Недавно было показано, что процесс неоваскуляризации ишемизированных тканей во взрослом организме обусловлен не только разрастанием и вовлечением в кровообращение предсуществующих сосудов, но и образованием их de novo, что происходит при участии клеток-предшественников [29, 30, 203]. Количество этих клеток в циркулирующей крови и их функциональные характеристики могут представлять собой новый фактор риска и/или маркер неблагоприятного прогноза течения ИБС и ее осложнений.

Для определения роли этих клеток в поддержании функции эндотелия при ИБС и ее осложнениях представляется целесообразным сопоставление количества циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток с выраженностью эндотелиальной дисфункции по данным УЗИ сосудов и концентрацией таких биохимических маркеров функции эндотелия, как

2 3 метаболиты (N0 \ N0 ") оксида азота (N0), эндотелии-1, вР- и вЕ-селектины, фактор фон Виллебранда К моменту начала данного исследования в литературе мы обнаружили единичные данные о связи ПЭК с поток-зависимой вазодилатацией плечевой артерии при пробе с реактивной гиперемией [109] и не нашли работ об их взаимоотношениях с другими УЗ-показателями состояния сосудистой стенки, а также с перечисленными выше биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции.

Сердечно-сосудистые факторы риска вносят значительный вклад в атерогенез, индуцируя повреждение эндотелиальных клеток и их дисфункцию [109]. Сахарный диабет (СД) 2 типа относится к одним из основных факторов риска и часто встречается при ИБС. Гиперинсулинемия, зачастую сопровождающая СД 2 типа, и лежащая в его основе инсулинорезистентность, отрицательно влияют на поток-зависимую вазодилятацию [28]. Есть данные об усилении продукции УЕОБ (фактора роста эндотелия сосудов - эндогенного стимулятора выброса клеток-предшественников из костного мозга и их дифференцировки) при гиперинсулинемии (гипогликемии), что, в свою очередь, запускает процесс ангиогенеза [88].

Влияние на количество и функциональные характеристики ПЭК или их трансплантация представляются перспективными способами терапевтического воздействия при сердечно-сосудистых заболеваниях. Однако предполагаемое использование этих клеток в терапевтических целях диктует необходимость исследования количественных и качественных характеристик различных популяций циркулирующих клеток-предшественников.

Всё вышесказанное убедило нас в необходимости исследования связи количества циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток у больных ИБС с тяжестью течения заболевания, сердечно-сосудистыми факторами риска и выраженностью дисфункции эндотелия.

Цель исследования

Изучить связь количества циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток с тяжестью течения заболевания и оценить их роль в определении функционального состояния эндотелия у больных с различными формами ИБС.

Задачи исследования

1. Изучить количество циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток в периферической крови больных со стабильной стенокардией и острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ и сопоставить с этим показателем у группы практически здоровых лиц соответствующего пола и возраста.

2. Изучить динамику числа циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток у больных с ОКС без подъёма сегмента БТ за период госпитализации.

3. Исследовать количество циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток у больных ИБС при сопутствующих нарушениях углеводного обмена.

4. Оценить влияние пола, возраста, курения, артериальной гипертонии, гиперлипидемии и ряда других факторов риска ИБС на количество циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток.

5. Сопоставить количество циркулирующих предшественников эндотелиальных клеток с функциональным состоянием эндотелия, оцененным по ультразвуковым показателям у больных с различными формами ИБС.

6. Сопоставить количество циркулирующих предшественников эндотелия с рядом биохимических маркеров эндотелиальной функции у указанных выше групп больных.

Научная новизна

Впервые в рамках одного исследования изучены количество ПЭК в периферической крови больных с различными формами ИБС (стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без подъёма сегмента 8Т), динамика числа ПЭК за период госпитализации у больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента 8Т (ОКСбпЗТ); связь с рядом факторов риска ИБС, особенно нарушений углеводного обмена (НУО), а также взаимоотношения количества циркулирующих ПЭК с функциональными и биохимическими маркёрами эндотелиальной дисфункции. Установлено, что количество циркулирующих СБ34+ клеток снижено у больных ИБС по сравнению с лицами без ИБС, причём у больных ОКСбпЗТ в большей степени, чем у больных СС, а максимальное их снижение отмечается в подгруппе ИМбпБТ. Показано, что при СС наиболее выраженное снижение числа циркулирующих СБ34+ клеток-предшественников наблюдается у больных с сопутствующими нарушениями углеводного обмена. Выявлена связь между количеством циркулирующих ПЭК и дисфункцией эндотелия по данным ультразвукового исследования.

Практическая значимость

Результаты работы могут быть использованы при разработке новых методов выявления и коррекции эндотелиальной дисфункции.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Руда, Мария Михайловна

выводы

1. Количество СВ34+ клеток снижено в периферической крови больных ИБС. Значимых различий по уровню СБ34+/УЕОР-К2+ клеток между тремя группами обследованных не найдено. У больных со стабильной стенокардией СВ34+ клеток на 23% меньше по сравнению с группой контроля; у больных с острым коронарным синдромом без подъёма сегмента БТ — на 43% по сравнению с группой контроля и на 26% по сравнению с группой СС. Наименьшее количество СБ34+ клеток определяется у больных с ИМбпБТ, подобная тенденция обнаружена и для СБ34+/УЕОР-К2+.

2. По мере стабилизации состояния больных с ОКСбпБТ число циркулирующих СИЗ 4+ клеток-предшественников имеет тенденцию к увеличению, достигая ко дню выписки уровня у больных со СС. Прирост числа СБ34+ клеток в крови больных с ОКСбпЗТ тем больше, чем больше времени прошло с момента развития ОКС.

3. При стабильной стенокардии наиболее выраженное снижение количества циркулирующих СВ34+ клеток наблюдается у лиц с нарушенным углеводным обменом. Различий в числе этих клеток у больных с ОКСбпЗТ в зависимости от наличия или отсутствия НУ О не найдено. Чем выше уровень глюкозы, тем меньше СБ34+ клеток в периферической крови.

4. Количество циркулирующих СБ34+/УЕОР-К2+ клеток уменьшается с возрастом и при повышении АД. При ОКСбпЭТ число С034+ клеток снижено у женщин и у лиц с повышенным уровнем ОХС, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП и пониженным - ТГ. Влияния курения, ожирения, концентрации вч-СРБ и мочевой кислоты на количество клеток какой-либо из двух изучаемых популяций предшественников не выявлено.

5. Снижение уровня СБ34+ клеток в крови больных ИБС коррелирует с нарушением функции эндотелия, определённой с помощью ультразвукового исследования сосудов. Чем выше уровень СБ34+ клеток в крови, тем больше ПЗВД ПА у больных СС и меньше ТИМ ОСА у больных ОКСбпБТ. Количество С034+/УЕСР-Я2+ клеток положительно коррелирует с коэффициентом растяжимости и отрицательно - с индексом жёсткости ОСА.

6. Значимых взаимосвязей между числом циркулирующих ПЭК и уровнем таких биохимических маркёров дисфункции эндотелия, как метаболиты N0, эндотелии, бР-, эЕ-селктины и не найдено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Предложенный протокол определения количества циркулирующих СОЭ4+ клеток-предшественников рекомендуется использовать для научно-исследовательских работ, направленных на изучение числа этих клеток при различных патологиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Руда, Мария Михайловна, 2009 год

1. Агеев Ф.Т. Роль эндотелиальной дисфункции в развитии и прогрессировании сердечно-сосудистых заболеваний. Сердечная недостаточность 2003; 4:22.

2. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. и др. Стволовые клетки и их применение для регенерации миокарда. Сердечная недостаточность 2003; 4(4): 168-173.

3. Беленков Ю.Н., Терновой С.К. Функциональная диагностика сердечнососудистых заболеваний. Москва: «Геотар-Медиа», 2007. Стр. 163-187.

4. Биомедицинская химия, 2004, Т.49, выпуск 6, 597-603.

5. Джеллингер П. Постпрандиальная гипергликемия и сердечно-сосудистый риск. Сахарный диабет 2004; 23 (2): 4-8.

6. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъёмом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. Всероссийское научное общество кардиологов. Москва 2007.

7. Жукова Н.С., Староверов И.И., Стукалова О.В. и соавт. Опыт использования стволовых клеток в лечении больных острым инфарктом миокарда с низкой фракцией выброса. Кардиология 2009 (принята в печать).

8. Иванова О.В., Балахонова Т.В., Соболева Г.Н. и др. Состояние эндотелийзависимой вазодилатации плечевой артерии у больных гипертонической болезнью, оцениваемое с помощью ультразвука высокого разрешения. Кардиология 1997; 7: 41-46.

9. Иммунология. Г. Лолор-младший, Т. Фишер, Д. Аделъман (ред.) Москва, «Практика», 2000.

10. Национальные клинические рекомендации ВНОК 2008, с.62

11. Сорокин Е.В., Карпов Ю.А. Статины, эндотелий и сердечно-сосудистый риск. Рус. мед. журн. 2001; 9 (9): 352- 353.

12. Томпсон Г.Р. Руководство по гиперлипидемии. Merck Sharp and Dohme Chibret. Лондон, 1991г. Стр. 62.

13. Abdel-Latif A., Bolli R., Tleyjeh I.M. et al. Adult bone marrow-derived cells for cardiac repair. Arch Intern Med. 2007; 167: 989-997.

14. Aicher A., Heeschen C., Mildner-Rihm C. et al. Essential role of endothelial nitric oxide synthase for mobilization of stem and progenitor cells. Nature Medicine 2003; 9:1370-1376.

15. Aicher A., Rentsch M., Saasaki K. et al. Nonbone marrow-derived circulating progenitor cells contribute to postnatal neovascularization following tissue ischemia. Circ Res 2007; 100:581-589.

16. Aicher A., Zeiher A.M., Dimmeler S. Mobilizing endothelial progenitor cells. Hypertension 2005; 45:321-325.

17. Alberts В., Johnson A., Lewis J. et al. Differentiated cells and the maintenance of tissues. Molecular biology of the cell. 4th ed. New York/London: Garland Science Publishing, 2002.

18. Alderman M.H. Serum uric acid as a cardiovascular risk factor for heart disease. Current Hypertension Reports 2001,3 (3): 184-189.

19. Alexiou D., Karayiannakis A. J., Syrigos K.N. et al. Serum levels of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 in colorectal cancer patients: correlations with clinicopathological features, patients survival and tumor surgery. Eur J Cancer. 2001; 37:2392-2397.

20. Anderson T.J., Uehata A., Gerhard M.D. et al. Close relation of endothelial function in the human coronary and peripheral circulations. J Am Coll Cardiol 1995; 26:1235-1241.

21. Andre P., Hartwell D., Hrachovinova I. et al. Pro-coagulant state resulting from high levels of soluble P-selectin in blood. Proc Natl Acad Sci USA. 2000; 97: 13835-13840.

22. Andreassen A.K., Nordoy I., Simonsen S. et al. Levels of circulating adhesion molecules in congestive heart failure and after heart transplantation. Am J Cardiol. 1998;81:604-608.

23. Anwaruddin S., Askari A.T., Topol E.J. Redefining risk in acute coronary syndromes using molecular medicine. J Am Coll Cardiol. 2007; 49;279-289.

24. Arcaro G., Cretti A., Balzano S. et al. Insulin causes endothelial dysfunction in humans: sites and mechanisms. Circulation. 2002; 105: 576-582.

25. Asahara T., Masuda H., Takahashi T. et al. Bone marrow origin of endothelial progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiological and pathological neovascularization. Circ Res 1999; 85:221-228.

26. Asahara T., Murohara T., Sullivan A. et al. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 1997; 275:964-966.

27. Assmus B., Schachinger V., Teupe C. et al. Transplantaion of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction (TOPCARE-AMI). Circulation. 2002; 106:3009-3017.

28. Assmus B., Urbich C., Aicher A. et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce senescence and insrease proliferation of EPCs via regulation of cell cycle regulatory genes. Circ Res. 2003; 92:1049-1055.

29. Avogaro A., Fadini G.P., Gallo A. et al. Endothelial dysfunction in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2006; 16 (Suppl. 1):S39-S45.

30. Balkau B., Eschwege E. Insulin resistance: an independent risk factor for cardiovascular disease? Diabetes Obes Metab. 1999; 1:S23-S31.

31. Bartunek J., Vanderheyden M., Vandererckhove B. et al. Intracoronary injection of CD133-positive enriched bone marrow progenitor cells promotes cardiac recovery after recent myocardial infarction: feasibility and safety. Circulation 2005; 112:178-183.

32. Berman D.L., Yeo E.L., Wencel-Drake J.D. et al. A platelet alpha granule membrane protein that is associated with the plasma membrane after activation. J Clin Invest. 1986; 78:130-137.

33. Bernal-Mizrachi L., Jy W., Jimenez J.J. et al. High levels of circulating endothelial microparticles in patients with acute coronary syndromes. Am Heart J 2003; 145:962-970.

34. Berndt M.C. Induction of platelet-endothelial interactions in postcapillary venules in hypercholesterolemia: critical role of P-selectin. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2003; 23: 525-527.

35. Blann A.D., Amiral J., McCollum C.N. Circulating endothelial cell/leucocyte adhesion molecules in ischemic heart disease. Br J Haematol. 1996; 95:263-265.

36. Blann A.D., Amiral J., McCollum C.N. Prognostic value of increased soluble thrombomodulin and increased soluble E-selectin in ischemic heart disease. Eur J Haematol. 1997;59:115-120.

37. Blann A.D., Lip G.Y.H. The endothelium in atherothrombotic disease: assessment of function, mechanisms and clinical implications. Blood Coagul Fibrinolysis 1998; 9:297-306.

38. Blann A.D., Miller J.P., McCollum C.N. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in the prediction of cardiovascular disease progression in hyperlipidaemia. Atherosclerosis. 1997; 132:151-156.

39. Blann A.D., Nadar S.K., Lip G.Y.H. The adhesion molecule P-selectin and cardiovascular disease. Eur Heart J 2003; 24:2166-2179.

40. Blann A.D., Taberner D.A. A reliable marker of endothelial cell dysfunction: does it exist? Br J Haematol. 1995; 90:244-248.

41. Blann A.D., Waite M.A. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in hypertension: influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis. Coron Artery Dis. 1996; 7:143-147.

42. Blindt R., Vogt F., Astafieva I. et al. A novel drug-eluting stent coated with an integrin-binding cyclic Arg-Gly-Asp peptide inhibits neointimal hyperplasia by-recruiting endothelial progenitor cells. J Am Coll Cardiol. 2006; 47(9): 1786-1795.

43. Boilson B.A., Kiernan T.J., Harbuzariu A. et al Circulating CD34+ cells subsets in patients with coronary endothelial dysfunction. Clinical Research. 2008; 5 (8): 489-496.

44. Bots M.L., Dijk J.M., Oren A., Grobbee D.E. Carotid intima-media thickness, arterial stiffness and risk of cardiovascular disease: current evidence. J Hypertens. 2002; 20(12): 2317-2325.

45. Braunwald E., Zipes D.P., Libby P. Heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 6th edition. W.B. Saunders Company, 2001.

46. Cai H., Harrison D.G. Endothelial dysfunction in cardiovascular disease: the role of oxidant stress. Circ Res 2000; 87: 840-844.

47. Cebotari S., Lichtenberg A., Tudorache I. et al. Clinical application of tissue engineered human heart valves using autologous progenitor cells. Circulation 2006; 114:1-132-1-137.

48. Celermajer D.S., Sorensen K.E., Spiegelhalter D.J. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. Lancet 1992; 340:1111-1115.

49. Chen J.Z., Zhang F.R., Tao Q.M. et al. Number and activity of endothelial progenitor cells from peripheral blood in patients with hyperholesterolaemia. Clin Sei (Lond). 2004; 107:273-280.

50. Chen J.Z., Zhu J.H., WangX.X. et al. Effects of homocysteine on number and activity of endothelial progenitor cells from peripheral blood. J Mol Cell Cardiol. 2004; 36:233-239.

51. Chen M.-C., Chen C.-J., Yang C.-H. et al. Relationship of the percentage of circulating endothelial progenitor cell to the severity of coronary artery disease. Heart Vessels. 23: 47-52. 2008.

52. Chen Y.-H., Lin S.-J., Lin F.-Y. et al. High glucose impairs early and late endothelial progenitor cells by modifying nitric oxide-related but not oxidative stress-mediated mechanisms. Diabetes 2007; 56:1559-1568.

53. Cherian P., Hankey G.J., Eikelboom J.W. et al. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes. Stroke. 2003; 34: 2132-2137.

54. Chong A.-Y., Blann A.D., Lip G.Y.H. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observarions in relation to heart failure. Q J Med 2003; 96:253-267.

55. Choy J.C., Granville D.J., Hunt D.W., McManus B.M. Endothelial cell apoptosis: biochemical characteristics and potential implications for atherosclerosis. J Mol Cell Cardiol 2001; 33:1673-1690.

56. Chu L,, Zweier J., Hao H. et al. Exogenous nitric oxide increases the expression of Oct-4 and may modify bone marrow stem cell differentiation into endothelial cells in vitro. Suppl JACC 2007; Suppl A, 49:401A, abstract 1026-9.

57. Cooke J.P., Bitterman H. Nicotine and angiogenesis: a new paradigm for tobacco-related diseases. Ann Med. 2004; 36:33-40.

58. Cooke J.P., Losordo D.W. Nitric oxide and angiogenesis. Circulation. 2002; 105: 2133-2135.

59. Costa M.A., Kurian K.C., Guzman L. et al. Nitric oxide production in freshly isolated circulating endothelial progenitor cells: a marker of cellular function status and clinical disease? Suppl JACC 2007; Suppl A, 49:315A, abstract 1002-3.

60. Davies M.J., Gordon J.L., Gearing A.J. et al. The expression of the adhesion molecules ICAM-1, VCAM-1, PECAM, and E-selectin in human etherosclerosis. J Pathol. 1993; 171:223-229.

61. Deanfield J.E., Halcox J.P., Rabelink T.J. Endothelial function and dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation 2007; 115:1285-1295.

62. Dimmeier S., Aicher A., Vasa M. et al. HMG-CoA reductase inhibitors (statins) increase endothelial progenitor cells via the PI 3-kinase/ Akt pathway. J Clin Invest 2001; 108:391-397.

63. Dimmeier S., Assmus B., Hermann C. et al. Fluid shear stress stimulates phophorylation of Akt in human endothelial cells: involvement in suppression of apoptosis. Circ Res. 1998; 83:334-342.

64. Dimmeier S., Dernbach E., Zeiher AM. Phosphorylation of the endothelial nitric oxide synthase at Ser 1177 is required for VEGF-induced endothelial cell migration. FEBS Lett. 2000; 477:258-262.

65. Dimmeler S., Ingrid F., Beate F. et al. Activation of nitric oxide synthase in endothelial cells via Akt-dependent phosphorylation. Nature. 1999; 399:601-605.

66. Domanski M.J., Jablonski K.A., Rice M.M. et al. Obesity and cardiovascular events in patients with established coronary disease. Eur Heart J. 2006; 27: 14161422.

67. Durand E., Scoazec A., Lafont A. et al. In vivo induction of endothelial apoptosis leads to vessel thrombosis and endothelial denudation. Circulation 2004; 109:2503-2506.

68. Dzau V.J., GnecchiM., Pachori A.S. et al. Therapeutic potential of endothelial progenitor cells in cardiovascular disease. Hypertension 2005; 46:7-18.

69. Ebrahimian T.G., Heymes C., You D. et al. NADPH oxidase-derived overproduction of reactive oxygen species impairs postischemic neovascularization in mice with type 1 diabetes. Am J Pathol 2006; 169:719-728.

70. Egami K., Murohara T., Aoki M., Matsuishi T. Ischemia-induced angiogenesis: role of inflammatory response mediated by P-selectin. J Leukoc Biol 2006; 79:971-6.

71. Eizawa T., Ikeda U., Murakami Y. et al. Decrease in circulating endothelial progenitor cells in patients with stable coronary artery disease. Heart. 2004; 90: 685-686.

72. Fadini G.P., Coracina A., Baesso I. et al. Peripheral blood CD34+KDR+ endothelial progenitor cells are determinants. of subclinical atherosclerosis in middle-aged general population. Stroke 2006; 37: 2277-2282.

73. Fadini G.P., de Kreutzenberg S. V., Coracina A. et al. Circulating CD34+ cells, metabolic syndrome, and cardiovascular risk. Eur Heart J 2006; 27:2247-2255.

74. Fadini G.P., Miorin M., Facco M. et al. Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral vascular complications of type 2 diabetes mellitus. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45: 1449-1457.

75. Fadini G.P., Sartore S., Albiero M. et al. Number and function of endothelial progenitor cells as a marker of severity for diabetic vasculopathy. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006; 26: 2140-2146.

76. Fadini J.P., Kreutzenberg S., Albiero M. et al. Gender differences in endothelial progenitor cells and cardiovascular profile. The role of female estrogens. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28:997-1004.

77. Fang J., Alderman M.N. Serum uric acid and cardiovascular mortality. The NHANES 1 Epidemiologic Follow up Study, 1971-1992. JAMA 2000, 283: 24042410.

78. Felmeden D.C., Blann A.D., Lip G.Y.H. Angiogenesis: basic pathophysiology and implications for disease. Eur Heart J 2003; 24 (7): 586-603.

79. Fujii H., Li S.-H., Szmitko P.E. et al. C-reactive protein alters antioxidant defenses and promotes apoptosis in endothelial progenitor cells. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006; 26: 2476-2482.

80. Fulton D., Gratton J.P., McCabe T.J. et al. Regulation of endothelium-derived nitric oxide production by the protein kinase Akt. Nature. 1999; 399 (6736): 597601.

81. Gaspardone A., Menghini F., Mazzuca V. et al. Progenitor cell mobilization in patients with acute and chronic coronary artery disease. Heart 2006; 92: 253-254.

82. Gearing A.J., Newman W. Circulating adhesion molecules in disease. Immunol Today. 1993; 14: 506-512.

83. Gennario G., Menard C., Michaud S.E., Rivard A. Age-dependent impairment of re-endothelialization after arterial injury: role of vascular endothelial growth factor. Circulation. 2003; 107: 230-233.

84. George J., Goldstein E., Abashidze S. et al. Circulating progenitor cells in patients with unstable angina: association with systemic inflammation. Eur Heart J. 2004; 25:1003-1008.

85. George J., Herz I., Goldstein E. et al. Number and adhesive properties of circulating endothelial progenitor cells in patients with in-stent restenosis. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23:e57-60.

86. Goldstein L.G., Gallagher K.A., Bauer S.M. et al. Endothelial progenitor cell release into circulation is triggered by hyperoxia-induced increases in bone marrow nitric oxide. Stem Cells 2006; 24: 2309-2318.

87. Griese D.P., Ehsan A., Meló L.G. et al. Isolation and transplantation of autologous circulating endothelial cells into denuded vessels and prosthetic grafts: implications for cell-based vascular therapy. Circulation 2003; 108(21): 2710-2715.

88. Grines C.L. The AGENT clinical trials programme. Eur Heart J Suppl 2004; 6, Suppl E, E18-E23.

89. Grundmann E., Scheid C., Braun D. et al. Differential increase of CD34, KDR/CD34, CD133/CD34 and CD117/CD34 positive cells in peripheral blood of patients with acute myocardial infarction. Lin. Res. Cardiol. 2007; 96: 621-627.

90. Haffner S.M., Letito S., Ronnemaa T. et al. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med. 1998; 339: 229-234.

91. Hamm C.W., Braunwald E. A classification of unstable angina revisited. Circulation 2000; 102: 118-122.

92. Hanahan D. Signaling vascular morphogenesis and maintenance. Science 1997; 277:48-50.

93. Hattori R., Hamilton K.K., Fúgate R.D. et al. Stimulated secretion of endothelial von Willebrand factor is accompanied by rapid redistribution to the cell surface of the intracellular granule membrane protein GMP-140. J Biol Chem. 1989; 264:7768-7771.

94. Heiss C., Keymel S., Niesler U. et al. Impared progenitor cell activity in age-related endothelial dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2005; 45:1441-1448.

95. Hill J.M., Zalos G., Halcox J.P.J, et al. Circulating endothelial progenitor cells, vascular function, and cardiovascular risk. N Engl J Med 2003; 348: 593-600.

96. Hirschi K.K., Ingram D.A., Yoder M.C. Assessing identity, phenotype, and fate of endothelial progenitor cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2008; 28:15481595.

97. Hoffmann J., Haendeker J., Aicher A. et al. Aging enhances the sensitivity of endothelial cells towards apoptotic stimuli. Circ Res. 2001; 89:709-715.

98. Houck K.A., Ferrara N., Winer J. et al. The vascular endothelial growth factor family: identification of a fourth molecular species and characterization of alternative splicing of RNA. Mol Endocrinol 1991; 5: 1806-1814.

99. Houck K.A., Leung DW., Rowland AM et al. Dual regulation of vascular endothelial growth factor biovailability by genetic and proteolytic mechanisms. J Biol Chem 1992; 267: 26031-26037.

100. Hristov M, Erl W., Weber P.C. Endothelial progenitor cells: mobilization, differentiation, and homing. Arterioscler Thromb Vase Biol 2003; 23; 1185-1189.

101. Humpert P.M., Neuwirth R., Battista M.J. et al. SDF-1 genotype influences insulin-dependent mobilization of adult progenitor cells in type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28:934-936.

102. Hur J., Yoon C.-H., Kim H.-S. et al. Characterization of two types of endothelial progenitor cells and their different contributions to neovasculogenesis. Aterioscler Thromb Vase Biol 2004; 24:288-293.

103. Ii M., Takenaka Ii., Yoon Y. Delayed reendothelialization in diabetes mediated by malfunctioning bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation. 2004; 110 (17) Suppl., 111-79 (abstract 369).

104. Ikeda H., Takajo Y., Ichiki K. et al. Increased soluble form of P-selectin in patients with unstable angina. Circulation. 1995; 92: 1693-1696.

105. Imanishi T., Hano T., Matsuo Y, Nishio I. Oxidized low-density lipoprotein inhibits vascular endothelial growth factor-induced endothelial progenitor cell differentiation. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2003; 30:665-670.

106. Imanishi T., Hano T., Nishio I. Angiotensin II potentiates vascular endothelial growth factor-induced proliferation and network formation of endothelial progenitor cells. Hypertens Res. 2004; 27:101-108.

107. Imanishi T., Hano T., Sawara T., Nishio I. Oxidized low-density lipoprotein induces endothelial progenitor cells senescence, leading to cellular dysfunction. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2004; 31:407-413.

108. Ingram D.A., Caplice N.M. and Yoder M.C. Unresolved questions, changing definitions, and paradigms for defining endothelial progenitor cells. Blood 2005; 106: 1525-1531.

109. Iwami Y., Masuda H., Asahara T. Endothelial progenitor cells: past,, state of the art, and future. J Cell Mol Med 2004; 8:488-497.

110. Jilma B., Bkann A., Pernerstorfer T. et al. Regulation of adhesion molecules during human endotoxemia: no acute effects of aspirin. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 857-863.

111. Joannides R., Haefeli W.E., Linder L. et al. Nitric oxide is responsible for flow-dependent dilation of human peripheral conduit arteries in vivo. Circulation 1995;91:1314-1319.

112. Juonala M., Viikari J.S.A., Laitinen T. et al. Interrelations between brachial endothelial function and carotid intima-media thickness in young adults. The cardiovascular risk in young Finns study. Circulation 2004; 110:2918-2923.

113. Kalka C., Masuda H., Takahashi T. et al. Transplantation of ex vivo expanded endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97:3422-3427.

114. Kalka C., Masuda H., Takahashi T. et al. Vascular endothelial growth factor 165 gene transfer augments circulating endothelial progenitor cells in human subjects. Circ Res. 2000; 86: 1198-1202.

115. Kaushal S., Amiel G.E., Guleserian K.J. et al. Functional small-diameter neovessels created using endothelial progenitor cells expanded ex vivo. Nat Med 2001;7:1035-1040.

116. Kawamoto A., Tkebuchava T., Asahara T. et al. Intramyocardial transplantation of autologous endothelial progenitor cells for therapeutic neovascularization of myocardial ischemia. Circulation 2003; 107:461-468.

117. Kondo T., Hayashi M., Takeshita K. et al. Smoking cessation rapidly increases circulating progenitor cells in peripheral blood in chronic smokers. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2004; 24:1442-1447.

118. Kong D., Meló L.G., GnecchiM. et al. Cytokine-induced mobilization of circulating endothelial progenitor cells enhances repair of injured arteries. Circulation 2004; 110:2039-2046.

119. Kong D., Meló L.G., Mangi A.A. et al. Enhanced inhibition of neointimal hyperplasia by genetically engineered endothelial progenitor cells. Circulation 2004; 109:1769-1775.

120. Krankel N., Adams V., Linke A. et al. Hyperglycemia reduces survival and impairs function of circulating blood-derived progenitor cells. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25:698-703.

121. Kyriakou D.S., Alexandrakis M.G., Kyriakou E.S. et al. Activated peripheral blood and endothelial cells in thalassaemia patients. Ann Hematol 2001; 80:577583.

122. Landmesser U., Hornig B., Drexler H. Endothelial function: a critical determinant in atherosclerosis? Circulation 2004; 109:27-33.

123. Laufs U., Urhausen A., Werner N. et al. Running exercise of different duration and intensity: effect on endothelial progenitpr cells in healthy subjects. Eur J Cardio vase Prev Rehabil. 2005; 12:407-414.

124. Laufs U., Wassman S., Czech T. et al. Physical inactivity increases oxidative stress, endothelial dysfunction, and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25:809-814.

125. Laufs U., Werner N., Link A. et al. Physical training increases endothelial progenitor cells, inhibits neointima formation, and enhances angiogenesis. Circuletion 2004; 109:220-226.

126. Leone A.M., Rutella S., Bonanno G. et al Mobilization of bone-marrow-derived stem cells after myocardial infarction and left ventricular function. Eur Heart J. 2005; 26: 1196-1204.

127. Lev E.I., Estrov Z., Aboulfatova K. et al. Potential role of activated platelets in homing of human endothelial progenitor cells to subendothelial matrix. Thromb Haemost 2006; 96:498-504.

128. Lin Y., Weisdorf DJ., Solovey A., Hebbel R.P. Origins of circulating endothelial cells and endothelial outgrowth from blood. J Clin Invest 2000; 105:7177.

129. Loomans C.J.M., de Koning E.J.P., Staal F.J.T. et al. Endothelial progenitor cell dysfunction. A novel concept in the pathogenesis of vascular complications of type 1 diabetes. Diabetes 2004; 53: 195-199.

130. Lotan R., Raz A. Endogenous lectins as mediators of tumor cell adhesion. J Cell Biochem. 1988;37:107-117.

131. Lowenstein C.J., Dinerman J.L., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger. Ann Intern Med 1994; 120:227-237.

132. Lyden D., Hattori K., Dias S. et al. Impaired recruitment of bone marrow-derived endothelial and hematopoietic precursor cells blocks tumor angiogenesis and growth. Nat Med 2001; 7: 1194-1201.

133. Massa M., Rosti V., Ferrarlo M. Et al. Increased circulating hematopoetic and endothelial progenitor cells in the early phase of acute myocardial infarction. Blood 2005; 105:199-206.

134. Matthews D.R., Hosker J.P., Rudenski A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin consentrations in man. Diabetologia 1985; 28: 412-419.

135. McEver R.P. Leukocyte interactions mediated by P-selectin. In: Structure, function and regulation of molecules involved in leukocyte adhesion (Lipsky P.E., Rothlein R., Kishimoto T.K. et al.) Springer Verlag 1991, ppl35-150.

136. Meló L.G., GnecchiM., Pachori A.S. et al. Gene- and cell-based therapies for cardiovascular diseases: current status and future directions. Eur Heart J Suppl 2004; 6, Suppl E, E24-E35.

137. Merten M., Thiagarajan P. P-selectin in arterial thrombosis. Z Kardiol 2004; 93:855-863.

138. Min T.O., Zhu C.J., Xiang W.X. et al. Improvement in endothelial progenitor cells from peripheral blood by ramipril therapy in patients with stable coronary artery disease. Cardiovasc Drugs Ther 2004; 18:203-209.

139. Miranville A., Heeschen C., Sengenes C. et al. Improvement of postnatal neovascularization by human adipose tissue-derived stem cells. Circulation. 2004; 110: 349-355.

140. Montalescot G., Collet J.P., Lison L. et al. Effects of various anticoagulant treatments on von Willebrand factor release in unstable angina. J Am Coll Cardiol. 2000; 36: 110-114.

141. Montalescot G., Philippe F., Ankri A. et al. Early increase of von Willebrand factor predicts adverse outcome in unstable coronary artery disease: beneficial effects of enoxaparin. Circulation. 1998; 98: 294-299.

142. Morales-Ruiz M., Fulton D., Sowa G. et al. Vascular endothelial growth factor-stimulated actin reorganization and migration of endothelial cells is regulated via the serine/threonine kinase Akt. Circ Res. 2000; 86: 892-896.

143. Miiller-Ehmsen J., Braun D., Schneider T. et al. Decreased number of circulating progenitor cells in obesity: beneficial effects of weight reduction. Eur Heart J. 2008; 29: 1560-1568.

144. Mulligan M.S., Polley M.J., Bayer R.J. et al. Neutrophil-dependent acute lung injury requirement for P-selectin (GMP-140). J Clin Ivest. 1992; 90:1600-1607.

145. Murohara T., Ikeda H., Duan J. et al. Transplanted cord blood-derived endothelial precursor cells augment postnatal neovascularization. J Clin Invest 2000;105:1527-36.

146. Murphy C., Kanaganayagam G.S., Jiang B. et al. Vascular dysfunction and reduced circulating endothelial progenitor cells in young healthy UK south Asian men. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27:936.

147. Nishiwaki Y., Yoshida M., Iwaguro H. et al. Endothelial E-selectin potentiates neovascularization via endothelial progenitor cell-dependent and -independent mechanisms. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27:512-518.

148. Numaguchi Y., Soné T., Okumura K. et al. The impact of capability of circulating progenitor cell to differentiate on myocardial salvage in patients with primary acute myocardial infarction. Circulation. 2006; 114suppl I.: 1-114-1-119.

149. O'Connor C.M., Gurbel P.A. and Serebruany V.L. Usefulness of soluble and surface-bound P-selectin in detecting heightened platelet activity in patients with congestive heart failure. Am J Cardiol. 1999; 83 (9): 1345-1249.

150. Oberle S., Abate A., Grosser N. et al. Heme oxygenase-1 induction may explain the antioxidant profile of pentaerythrityl trinitrsate. Biochem Biophys Res Commun. 2002; 290:1539-1544.

151. Odorico J.S., Kaufman D.S., Thomson J.A. Multilineage differentiation from human embryonic stem cells. Stem Cells 2001; 19: 193-204.

152. Oh I.Y., Yoon C.H., Hur J. et al. E-selectin in recruitment of endothelial progenitor cells and angiogenesis in ischemic muscle. Blood. 2007; 110:3891-3899.

153. Oh I-Y., Kim J.-H., Hur J. et al. E-selectin augments endothelial progenitor cell homing and angiogenesis. Circulation Suppl 2004; Suppl III, 110:111-351, abstract 1676.

154. Orlic D., Kajstura J., Chimenti S. et al. Mobilized bone marrow cells repair the infarcted heart, improving function and survival. Proc Natl Acad Sei USA. 2001;98:10344-10349.

155. Ozuyaman B., Ebner P., Niesler U. et al. Nitric oxide differentially regulates proliferation and mobilization of endothelial progenitor cells but not hematopoietic stem cells. Thromb Haemost 2005; 94:770-772.

156. Paczkowska E., Larysz B., Rzeuski R. et al. Human hematopoietic stem/progenitor-enriched CD34+ cells are mobilized into peripheral blood during stress related to ischemic stroke or acute myocardial infarction. Eur J Haematol 2005; 75: 461-467.

157. Park J.E., Keller G.A., Ferrara N. The vascular endothelial growth factor (VEGF) isoforms: differential deposition into the sub-epithelial extracellular matrix and bioactivity of extracellular matrix-bound VEGF. Mol Biol Cell 1993; 4:131726.

158. Patschan D., Patschan S., Gobe G.G. et al. Uric acid heralds ischemic tissue injury to mobilize endothelial progenitor cells. J Am Soc Nephrol. 2007; 18: 15161524.

159. Paul J.D., Powell T.M., Thompson M. et al. Endothelial progenitor cell mobilization and increased intravascular nitric oxide in patients undergoing cardiac rehabilitation. J Cardiopulm Rehabil Prev 2007; 27:65-73.

160. Peichev M., Naiyer A.J., Pereira D. et al. Expression of VEGFR-2 and AC 133 by circulating human CD34(+) cells identifies a population of functional endothelial precursors. Blood 2000; 95:952-8.

161. Pigott R., Dillon L.P., Hemingway I.H. et al. Soluble forms of E-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 are present in the supernatants and cytokine activated cultured endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 1992; 187:584-589.

162. Powell T.M., Paul J.D., Hill J.M. et al. Granulocyte-colony stimulating factor mobilizes and activates endothelial progenitor cells in patients with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vase Biol 2005; 25:296-301.

163. Preston R.A., Jy W., Jimenez J.J. et al. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet microparticles. Hypertension 2003; 41:211-217.

164. Ouyyumi A.A. Endothelial function in health and disease: new insights into the genesis of cardiovascular disease. Am J Med 1998; 105(lA):s32-39.

165. Rehman J., Li J., Orschell C.M., March K.L. Peripheral blood "endothelial progenitor cells" are derived from monocyte/macrophages and secrete angiogenic growth factors. Circulation 2003; 107:1164-1169.

166. Reyes M., Dudek A., Jahagirdar B. et al. Origin of endothelial progenitors in human postnatal bone marrow. J Clin Invest 2002; 109:337-46.

167. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reactive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med. 2002; 347(20): 1557-1565.

168. Riley W.A., Barnes R.W., Evans G.W. and Burke G.L. Ultrasonic measurement of the elastic modulus of the common carotid artery. The atherosclerosis risk in communities (ARIC) study. Stroke 1992; 23: 952-956.

169. Rivard A., Berthou-Soulie L., Principe N. et al. Age dependent defect in vascular endothelial growth factor expression is associated with reduced hypoxia-inducible factor 1 activity. J Biol Chem 2000; 275:29643-29647.

170. Rivard A., Fabre J.E., Silver M. et al. Age dependent impairment of angiogenesis. Circulation. 1999; 99: 111-120.

171. Rosenzweig A. Endothelial progenitor cells. N Engl J Med 2003; 348: 581 -82.

172. Rubanyi G.M. The design and preclinical testing of Ad5FGF-4 to treat chronic myocardial ischemia. Eur Heart J Suppl. 2004 Vol 6, Suppl E, E12-E17.

173. Sandri M., Adams V., Gielen S. et al. Effects of exercise and ischemia on mobilization and functional activation of blood-derived progenitor cells in patients with ischemic syndromes : results of 3 randomized studies. Circulation. 2005; 111:3391-3399.

174. Sata M. Role of circulating vascular progenitors in angiogenesis, vascular healing, and pulmonary hypertension: lessons from animal models. Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26:1008-1014.

175. Schachinger V., Assmus B., Britten M.B. et al. Transplantation of progenitor cells and regeneration enhancement in acute myocardial infarction: final one-year results of the TOPCARE-AMI trial. J Am Coll Cardiol. 2004; 44(8): 1690-1699.

176. Scheubel R.J., Zorn H., Silber R.-E. et al. Age-dependent depression in circulating endothelial progenitor cells in patients undergoing coronary artery bypass grafting. J Am Coll Cardiol. 2003; 42:2073-2080.

177. Schwartz Y, Kornowski R. Progenitor and embrionic stem cell transplantation for myocardial angiogenesis and functional restoration. Eur Heart J 2003; 24:404411.

178. Sengenes C., Miranville A., Maumus M. et al. Chemotaxis and differentiation of human adipose tissue cd34+/CD31- progenitor cells: role of stromal derived factor-1 released by adipose tissue capillary endothelial cells. Stem cells. 2007; 25: 2269-2276.

179. Serruys P. W., Aoki J. Therapeutic options for patients with chronic myocardial ischemia. Eur Heart J Suppl 2004; 6, Suppl E, E2-E11.

180. Shi Q., Rafii S., Hong-De Wu M. et al. Evidence for circulating bone marrow-derived endothelial cells. Blood 1998; 92:362-367.

181. Shintani S., Murohara T., Ikeda H. et al. Mobilization of endothelial progenitor cells in patients with acute myocardial infarction. Circulation 2001; 103:2776-2779.

182. Sibal L., Aldibbat A., Home P.D. et al. Endothelial dysfunction and circulating endothelial progenitor cells in young people with type 1 diabetes. ACC 56th Annual scientific session, 2007, abstract 1025-117.

183. Siegel-Axel D.I., Gawaz M. Platelets and endothelial cells. Semin Thromb Hemost 2007; 33:128-135.

184. Silvestre J.-S., Bergaya S., Tamarat R. et al. Proangiogenic effect of angiotensin-converting enzyme inhibition is mediated by the bradykmin B(2) receptor pathway. Circ Rés. 2001; 89: 678-683.

185. Stanworth S.J., Newland A.C. Stem cells: progress in research and edging towards the clinical setting. Clin Med. 2001; 1: 378-382.

186. Steiner S., Niessner A., Ziegler S. et al. Endurance training increases the number of endothelial progenitor cells in patients with cardiovascular risk and coronary artery disease. Atherosclerosis. 2005; 181: 305-310.

187. Stenberg P.E., McEver R.P., Shuman M.A. et al. A platelet alpha-granule membrane protein is expressed on the plasma membrane after activation. J Cell Biol. 1985; 101:880-886.

188. Strehlow K., Werner N. Berweiler J. et al. Estrogen increases bone marrow-derived endothelial progenitor cell production and diminishes neointima formation. Circulation 2003; 107: 3059-3065.

189. Sudhoff T., Germing U., Aul C. Levels of circulating endothelial adhesion molecules in patients with myelodysplastic syndromes. Int J Oncol. 2002; 20:167172. * .

190. Szmitko P.E., Fedak P. W.M., Weisel R.D. et al. Endothelial progenitor cells: new hope for a broken heart. Circulation 2003; 107:3093-3100.

191. Tao J., Wang Y., Yang Z. et al. Circulating endothelial progenitor cell deficiency contributes to impaired arterial elasticity in persons of advancing age. J HumHypertens 2006; 20: 490-495.

192. Tateishi-Yuyama E., Matsubara H., Murohara T. et al. Therapeutic angiogenesis for patients with limb ischaemia by autologous transplantation of bone-marrow cells: a pilot study and a randomised controlled trial. Lancet 2002; 360(9331): 427-435.

193. Tepper O.M., Galiano R.D., Capia J.M. et al. Human endothelial progenitor cells from type II diabetics exhibit impaired proliferation, adhesion, and incorporation into vascular structures. Circulation. 2002; 106:2781-2786.

194. The world health report 1999 Making a difference. Geneva, World Health Organization 1999; 13-19.

195. Thum T., Fraccarollo D., Schultheiss M. et al. Endothelial nitric oxide synthase uncoupling impairs endothelial progenitor cell mobilization and function. Diabetes 2007; 56:666-674.

196. Thum T., Fraccarollo D., Thum S. et al. Differential effects of organic nitrates on endothelial progenitor cells are determined by oxidative stress. Arterioscler Thromb Vase Biol 2007; 27:748-754.

197. Thum T., Tsikas D., Stein S. et al. Suppression of endothelial progenitor cells in human coronary artery disease by the endogenous nitric oxide synthase inhibitor asymmetric dimethylarginine. J Am Coll Cardiol. 2005; 46:1693-1701.

198. Tischer E., Mitchell R., Harmann T. et al The human gene for vascular endothelial growth factor: multiple protein forms are encoded through alternative exon splicing. J Biol Chem 1991; 266:11947-54.

199. Traktuev D., Tsokolaeva Z., Rahmat-Zade T. et al. Urokinase Gene Transfer Augments Angiogenesis In Ischemic Skeletal And Myocardial Muscle. Molecular Therapy. 2007; 15(11):1939-1946.

200. Tschudi M.R., Barton M., Bersinger N.A. et al. Effect of age on kinetics of nitric oxide release in rat aorta and pulmonary artery. J Clin Invest. 1996; 98:899905.

201. Urao N., Okigaki M., Yamada H. et al. Erythropoietin-mobilized endothelial progenitors enhance reendothelialization via akt-endothelial nitric oxide synthase activation and neointimal hyperplasia. Circ Res 2006; 98: 1405-1413.

202. Urbich C., Dimmeier S. Endothelial progenitor cells: characterization and role in vascular biology. Circ Res 2004; 343-353.

203. Vasa M., Fichtischerer S., Aicher A. et al. Number and migratory activity of circulating endothelial progenitor cells inversely correlate with risk factors for coronary artery disease. Circ Res. 2001; 89:E1-E7.

204. Wada T., Kodaira K., Fujishiro K. et al. Correlation of ultrasound-measured common carotid artery stiffness with pathological findings. Artterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1994; 14: 479-482.

205. Walter D.H., Dimmeier S. Endothelial progenitor cells: regulation and contribution to adult neovascularization. Herz 2002; 27: 579-88.

206. Walter D.H., Rittig K., Bahlmann et al. Statin therapy accelerates reendothelialization: a novel effect involving mobilization and incorporation of bone marrow-derived endothelial progenitor cells. Circulation 2002; 105: 30173024.

207. Wang X., Zhu J., Chen J., Shang Y. Effects of nicotine on the number and activity of circulating endothelial progenitor cells. J Clin Pharmacol. 2004; 44:881889.

208. Wassmann S., Werner N., Czech T., Nikening G. Improvement of endothelial function by systemic transfusion of vascular progenitor cells. Circ Res 2006; 99: E74.

209. Werner N., Böhm M. Vascular progenitor cells and atherosclerosis. E-Journal of Cardiology Practice 2004; 2.

210. Werner N., Junk S., Laufs U. et al. Intravenous transfusion of endothelial progenitor cells reduces neointima formation after vascular injury. Circ Res 2003; 25:93:el7-24.

211. Werner N., Nickenig G. Influence of cardiovascular risk factors on endothelial progenitor cells: limitations for therapy? Arterioscler Thromb Vase Biol 2006; 26:257-266.

212. Werner N., Schiegl T., Ahlers P. et al. The balance between endothelial cell apoptosis and endothelial cell regeneration predicts the degree of coronary artery disease. Circulation Suppl II2005; 112:11-140, abstract 761.

213. Whittaker A., Moore J.S., Vasa-Nicotera M. et al. Evidence for genetic regulation of endothelial progenitor cells and their role as biological markers of atherosclerotic susceptibility. Eur Heart J. 2008; 29:332-338.

214. Widlansky M.E., Gokce N., Keaney J.F., Vita J.A. The clinical implications of endothelial dysfunction. J Am Col Card 2003; 42:1149-1160.

215. Wilkinson I.B., Qasem A., Cockcroft J.R. et al. Nitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo. Circulation 2002; 105: 213-217.

216. Wojakowski W., Kucia M., Kazmierski M. et al. Circulating progenitor cells in stable coronary heart disease and acute coronary syndromes: relevant reparatory mechanism? Heart 2008; 94;27-33.

217. Workshop on obesity prevention and strategies in the Pacific. Report. World Health Organization. 2000; 13.

218. Wu G.X., Li F.G., Li P.X, Ruan C.G. Detection of plasma alpha-granule membrane protein GMP-140 using radiolabeled monoclonal antibodies in thrombotic diseases. Haemostasis. 1993; 23:121-128.

219. Yang C., Zhang Z.H., Li ZJ. et al. Enhancement of neovascularization with cord blood CD 133+ cell-derived endothelial progenitor cell transplantation. Thromb Haemost. 2004: 91(6): 1202-1212.

220. Zampetaki A., Kirton J.P., Xu Q. Vascular repair by endothelial progenitor cells. Cardiovasc Res 2008; 78: 413-421.

221. Zuk-Popiolek I., Flak Z., Francus T., Tendera M. Plasma endothelin-1 in patients with stable or unstable angina. Kardiol Pol 2003; 58(6): 429-437.