Тромбо-геморрагические осложнения у больных с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции COVID-19 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Коршунова Александра Александровна

• Коршунова Александра Александровна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Коршунова Александра Александровна

Введение

Актуальность темы

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Личный вклад автора

Положения, выносимые на защиту

Апробация и степень достоверности данных

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Новая коронавирусная инфекция COVID19

1.2 СОУГО-19-ассоциированная коагулопатия

1.2.1 Патогенез и клинические проявления СОУГО-19-ассоциированной коагулопатии

1.2.2. Возможности прогнозирования тромботических и геморрагических событий у больных СОУГО-19

1.3. Лечение Ковид-индуцированной коагулопатии

1.3.1. Обзор национальных рекомендаций по лечению КИ COVID19

1.3.2 Плейотропный эффект антикоагулянтной терапии

1.3.3 Влияние антикоагулянтной терапии на исходы в зависимости от режима применения

Глава 2. Материалы и методы

2.1 Дизайн исследования и общая характеристика обследуемых

2.2 Методы исследования

2.3 Статистическая обработка полученных данных

Глава 3. Результаты

3.1 Клинические проявления нарушений гемостаза у больных НКИ СОУГО-19 43 3.1.1 Тромботические осложнения у больных НКИ, клинические варианты, особенности диагностики и течения

3.1.2. Геморрагические осложнения у больных НКИ, клинические варианты,

особенности диагностики и течения

3.2 Лабораторные признаки нарушений гемостаза у больных НКИ

3.2.1 Некоторые показатели сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза

3.2.2 Плазменное звено гемостаза

3.2.3 Ассоциации коагуляции и воспаления

3.3 Клинико-лабораторные особенности НКИ у лиц с тромботическими и геморрагическими осложнениями

3.3.1 Клинико-лабораторные особенности НКИ у лиц с тромботическими осложнениями на фоне тяжелой НКИ СОУГО-19

3.3.2 Клинико-лабораторные особенности НКИ у лиц с геморрагическими осложнениями на фоне тяжелой НКИ СОУГО-19

3.3.3 Клинические и лабораторно-инструментальные различия между больными с тромбозами и кровотечениями

3.4 Анализ эффективности прогнозирования тромботических и геморрагических событий у больных с НКИ СОУГО-19

3.4.1. Анализ эффективности прогнозирования тромботических событий у больных с НКИ СОУГО-19

3.4.2 Анализ эффективности прогнозирования геморрагических событий у больных с НКИ СОУГО-19

3.4.3 Разработка собственной шкалы прогнозирования тромбозов у больных с НКИ СОУГО-19

3.5. Оценка эффективности и безопасности применения различных режимов антикоагулянтной терапии у больных НКИ СОУГО-19 тяжелого течения

3.5.1. Вероятность развития тромботического и геморрагического событий у больных с НКИ СОУГО-19 в зависимости от типа антикоагулянтной терапии

3.5.2. Анализ выживаемости у больных с НКИ СОУГО-19 в зависимости от

типа антикоагулянтной терапии

Глава 4. Обсуждение

Глава 5. Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Алгоритм применения антикоагулянтной терапии у больных с НКИ СОУГО-19, госпитализированных в стационар

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Список иллюстративного материала

Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Тромбо-геморрагические осложнения у больных с тяжелой формой новой коронавирусной инфекции COVID-19»

Актуальность темы

С начала 2020 года и до настоящего времени проблемой всемирного здравоохранения номер один является новая коронавирусная инфекция (НКИ) СОУГО-19. Возникшие в последующие годы вспышки инфекционных заболеваний, таких, например, как оспа обезьян, не смогли сравниться по наносимому ущербу и масштабам своего распространения в мире с пандемией НКИ ШУГО-19.

Повсеместно ведутся напряженные поиски средств этиотропного воздействия на вирус SARS-COV2, однако проблема еще далека от решения. Показано, что этиотропная противовирусная терапия эффективна только на ранних стадиях заболевания [16] и главной целью фармакологических воздействий является предупреждение и лечение осложнений инфекции (цитокинового шторма, тромботических событий, сепсиса) [6]. Обязательным элементом фармакотерапии тяжелой НКИ СОУГО-19 помимо этиотропных и антицитокиновых средств является назначение антикоагулянтов.

Еще на ранних стадиях изучения НКИ СОУГО1-19 отмечено большое количество тромботических событий, возрастающее в зависимости от степени тяжести течения заболевания, и нередко определяющее прогноз пациента [39]. В дальнейшем также было показано, что у пациентов с НКИ СОУГО-19 тяжелой степени при развитии дыхательной недостаточности возникают значимые нарушения в системе гемостаза, лабораторно проявляющиеся высоким уровнем Д-димера, фибриногена и протромбинового времени [65]. Клинически при этом могли возникать не только тромботические, но и геморрагические события [61]. Патогенез тромбозов и тромбоэмболий на фоне новой коронавирусной инфекции рассматривался исследователями в рамках предположений о развитии синдрома

диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС), тромботической микроангиопатии (ТМА). Однако, при дальнейших исследованиях выяснилось, что коагулопатия при СОУГО19, несмотря на клиническую схожесть с ДВС-синдромом и ТМА, не соответствует международным критериям этих состояний, а патоморфологически признаки ТМА обнаруживаются исключительно лишь в легочной ткани [93]. Таким образом, было выделено отдельное осложнение при течении тяжелой КИ СОУГО19 в виде ковид-ассоциированной коагулопатии (КАК), некоторые из аспектов патогенеза которой до сих пор изучены недостаточно.

С целью предотвращения образования тромбов в сосудистом русле с самого начала пандемии стали применяться антикоагулянты. Между тем, по данным кохрановского обзора от 2020 года отсутствовало достаточное количество доказательств в пользу оценки рисков и пользы от применения профилактических доз антикоагулянтов у пациентов с НКИ СОУГО-19, госпитализированных в стационар, при этом отдельные исследования указывали на то, что данная терапия позволяет уменьшить риски летальности от всех причин в данной когорте больных [68]. Аналогичной была ситуация и с применением полнодозовой антикоагулянтной терапии, однако она была сопряжена с увеличением общего риска возникновения геморрагических событий (3% при применении профилактических доз; 31,7% при применении полных доз). Правда, в новой версии метаанализа (2022) было показано, что применение полных доз антикоагулянтов не имело различий с более низкими дозами по влиянию на летальность у госпитализированных с НКИ больных [69]. Авторами отмечено, что в случае назначения полнодозовой антикоагулянтной терапии вероятность развития ТЭЛА меньше, чем при использовании профилактических доз, в то время как вероятность развития тромбоза глубоких вен была одинаковой в обеих группах. Закономерным оказалось увеличение риска возникновения геморрагических событий (малые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения) на фоне полных доз антикоагулянтов. Важным положением стало

доказательство эффективности применения любых доз антикоагулянтов для снижения летальности в когорте больных с НКИ СОУГО-19, госпитализированных в стационар.

Таким образом, необходимость применения антикоагулянтной терапии у больных с НКИ является несомненной, однако, остается неясным, какая доза наиболее предпочтительна для снижения риска тромботических, геморрагических событий и летального исхода.

Степень разработанности темы исследования

В связи чрезвычайной актуальностью проблемы патологии гемостаза при коронавирусной инфекции в различных национальных руководствах по диагностике и лечению НКИ появились рекомендации по применению антитромботической терапии. Их анализ обнаруживает значительный разброс в подходах к профилактике тромботических событий у больных СОУГО-19. В частности, есть ощутимые разночтения по применению и дозированию антикоагулянтов у пациентов с разной степенью тяжести заболевания [54, 78].

Одной из острых проблем антитромботической терапии является целесообразность назначения высоких доз антикоагулянтов больным высокого риска с тяжелым течением НКИ при отсутствии других показаний к их назначению. Данные небольших исследований и нескольких метаанализов не дают исчерпывающего ответа на этот вопрос [54]. Тем более, что применение профилактических, а иногда и лечебных доз антикоагулянтов не позволяет полностью избежать развития, как тромботических, так и геморрагических осложнений.

Наиболее рациональным в такой ситуации может стать использование шкал прогнозирования риска тромбозов и кровотечений у каждого больного с целью

подбора оптимальной дозы антикоагуянта. Данный подход хорошо известен при назначении антитромботической терапии у пациентов с фибрилляцией предсердий и инфарктом миокарда [47].

Эффективность известных в настоящее время шкал оценки тромботического риска (WELLs, CHA2DS2-Vasc, IMROVEDD, PADUA, GENEVA) у больных COVID-19 изучена недостаточно [111, 73, 128, 153]. Аналогичная ситуация наблюдается и в случае шкал оценки вероятности кровотечений [153, 31]. При этом отсутствуют специально разработанные для больных с НКИ шкалы прогноза тромботических и геморрагических событий.

Таким образом, проблема нарушений гемостаза с развитием как тромботических, так и геморрагических событий при тяжелом течении COVID-19 далека от полного понимания и надежного «фармакологического» решения. Это и послужило основанием для выбора темы нашего исследования.

Цель работы

Исследовать возможности прогнозирования тромботических и геморрагических событий, а также эффективность и безопасность профилактического и полнодозового режимов антикоагулянтной терапии у больных COVID-19 тяжелого течения.

Задачи исследования

1. Исследовать общепринятые параметры системы гемостаза, частоту тромбозов и кровотечений у пациентов с тяжелым течением новой коронавирусной инфекции в острый период болезни;

2. Проанализировать взаимосвязи между возникновением тромбозов и кровотечений и клинико-лабораторными данными, а также исходными параметрами коагуляции и проводимой антитромботической терапией у больных тяжелой формой COVID-19;

3. Оценить эффективность общепринятых шкал прогнозирования риска тромбозов и кровотечений у больных новой коронавирусной инфекцией. Разработать оригинальную шкалу прогнозирования тромботических рисков у пациентов с ЖИ COVID-19;

4. Сравнить влияние профилактического и полнодозового режимов терапии низкомолекулярными гепаринами на внутригоспитальную летальность, частоту тромбозов и кровотечений у больных тяжелой СОУГО-19-ассоциированной пневмонией.

Научная новизна

Автором исследованы геморрагические и тромботические события у больных НКИ COУID-19 «второй волны» (ноябрь 2020-март 2021), охарактеризована частота и структура этих событий. Отмечено, что оба типа событий зарегистрированы только у пациентов с тяжелой НКИ СОУГО-19-ассоциированной пневмонией.

Впервые оценены чувствительность и специфичность общепринятых шкал прогнозирования как тромботических, так и геморрагических событий у больных с НКИ COVID-19. Разработана оригинальная шкала прогнозирования тромбозов у больных НКИ COVID-19

Исследована сравнительная эффективность и безопасность применения профилактических и лечебных доз низкомолекулярных гепаринов у больных тяжелыми формами НКИ СОУГО-19.

Теоретическая и практическая значимость

Доказано, что традиционные шкалы оценки риска кровотечений (ATRIA, HEMORR2HAGES) высоко информативны и у больных НКИ COVID-19, а шкалы тромбозов, такие как CHA2DS2Vasc, PADUA, IMPROVEDD недостаточно эффективны. В связи с чем разработана оригинальная шкала прогнозирования тромботических событий у больных с НКИ COVID-19, обладающая высокой чувствительностью и специфичностью, что дает возможности для модификации антикоагулянтной терапии и эффективной профилактики тромбогеморрагических осложнений.

Установлено, что применение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов у пациентов с НКИ COVID-19 тяжелой степени по эффективности и безопасности не уступает полнодозовому режиму их введения.

Методология и методы исследования

Данная работа является ретроспективным когортным одноцентровым контролируемым обсервационным исследованием, проведенным на площадке Центра по лечению Новой коронавирусной инфекции СОУГО-19 Федерального государственного бюджетного учреждения высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика Ивана Петровича Павлова» Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России) в 2020-2021 гг.

Цель и задачи исследования определили структуру и дизайн работы. В исследование были включены 945 пациентов, госпитализированных в связи

наличием у заболевания, вызванного вирусом SARS-COV-2. На основе сформированной электронной базы данных 945 больных был проведен ретроспективный анализ имеющихся клинико-лабораторных нарушений гемостаза, оценена чувствительность и специфичность, а также полнота и точность использования общепринятых шкал прогнозирования как тромботических, так и геморрагических событий. По результатам разработана собственная шкала прогнозирования тромбозов у больных с НКИ COVID-19, госпитализированных в стационар. Кроме того, была выполнена оценка выживаемости, тромботических и геморрагических осложнений у больных различной степени тяжести инфекционного процесса, разделенных на 2 когорты в зависимости от используемого режима антикоагулянтной терапии.

Исследование было проведено в соответствии с принципами медицины, основанной на доказательствах, что предполагало использование современных методов диагностики и лечения, а также современных методов статистического анализа имеющихся данных.

Вышеперечисленная методология и методы исследования позволили достичь поставленной цели исследования.

Личный вклад автора

Автор непосредственно принимал участие в лечении больных COVID-19, включенных в исследование, в том числе осуществлял забор проб и подготовку биологического материала для выполнения лабораторных исследований. Выполнил обзор литературного материала по теме исследования, провел ретроспективный анализ медицинских карт, сформировал электронную базу, содержащую информацию о включенных в исследование больных, самостоятельно выполнил статистический анализ имеющегося материала, изложил и обобщил его результаты в тексте работы.

Положения, выносимые на защиту

1. Тромботические и геморрагические события при новой коронавирусной инфекции отмечались только у больных тяжелой и крайне тяжелой формой СОУГО-19. Больные с тромбозами и кровотечениями имели сходный профиль коморбидности и клинико-лабораторных показателей тяжести течения инфекции, но у больных с кровотечениями более выражены нарушения функции почек, а также отмечено преобладание женщин;

2. Традиционные шкалы оценки риска тромбозов недостаточно информативны у больных НКИ СОУГО-19, в то время как шкалы оценки риска кровотечений обладают высокой предсказательной ценностью;

3. Применение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов у больных тяжелой НКИ СОУГО-19 не уступает терапии полными дозами по влиянию на летальность, частоту тромбозов и кровотечений.

Апробация и степень достоверности данных

Основные положения и результаты выполненного исследования отражены в 6 научных работах, в том числе в 4-х российских научных изданиях, включенных в перечень рецензируемых научных журналов, рекомендованных высшей аттестационной комиссией для публикаций результатов диссертационных работ, в 1-м научном издании, индексируемых системой Scopus.

Результаты исследований были представлены на следующих конференциях: XXX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания, доклад «Нарушения микроциркуляции у COVID-19 позитивного пациента, роль в патогенезе COVID-19 ассоциированной пневмонии, диагностика, лечебная тактика», Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской

реабилитации пациентов при СОУГО-19», доклад «Нарушение коагуляции у больных СОУГО-19», Научно-практической конференции «Лечение осложнений СОУГО-19».

Материалы исследования включены в дополнительную профессиональную программу повышения квалификации на междисциплинарном курсе «Современные аспекты лечения тяжелой коронавирусной инфекции 8ДК8Соу2» (У0005082-2022).

Диссертационная работа была апробирована на заседании проблемной комиссии по внутренним болезням ФГБОУ ВО «ПСПбГМУ им. И.П.Павлова» Минздрава России.

Глава 1. Обзор литературы

1.1 Новая коронавирусная инфекция COVID19

На протяжении всей своей истории человечество сталкивалось с эпидемиями и пандемиями инфекционных заболеваний, как вирусных (оспа), так и бактериальных (чума) [10]. Основной причиной смертности среди населения до изобретения Эдвардом Дженнером вакцинации являлись инфекционные заболевания [23]. В XX веке наиболее актуальными стали респираторные вирусные инфекции. Так в 1918 году пандемия испанского гриппа H1N1 унесла жизни сотни миллионов человек по всему земному шару [20]. Чуть менее драматично завершилась эпидемия Гонконгского или азиатского гриппа в 19561958 гг. [28], затронувшая жизни десятков миллионов человек, из которых погибли около 2 миллионов. В XXI веке новую угрозу стали представлять различные варианты коронавирусных инфекций. В 2002-2003 гг перед мировым сообществом возникла угроза эпидемии тяжелого острого респираторного синдрома SARS (severe acute respiratory syndrome-related coronavirus), возбудителем которого являлся коронавирус SARS-COV [24]. В течение 2-х лет вирус был обнаружен в 32-х странах земного шара, заболело чуть менее 10 тысяч человек, большая часть из которых являлась жителями КНР, а летальность составила 10%.

Вторая вспышка коронавирусной инфекции была зафиксирована уже на ближнем востоке в 2012 году и была вызвана MERS-Cov (Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) [18]. Более 2-х тысяч человек оказались заражены этим патогеном, а летальность составила 34% [12].

Третья вспышка коронавирусной инфекции возникла в конце 2019 года в Китае в провинции Хубей (г.Ухань). Первые 500 изученных случаев заболевания, охарактеризованные как "пневмония неизвестной этиологии", были явно связаны

с Уханьским рынком морепродуктов, что предполагало передачу патогена от животных к человеку [95]. Уже 15 января 2020 года зарегистрирован первый случай вирус-ассоциированной пневмонии за пределами Китая - у пациента из Японии, недавно посетившего провинцию Хубей, а 21.01.2020 был опубликован пресс-релиз ВОЗ, подтверждающий возможность передачи вируса от человека к человеку, так как заражение вирусом было обнаружено у медработников, участвовавших в оказании медицинской помощи заболевшим [56].

Впервые новый вирус был выделен из бронхоальвеолярного смыва 3-х пациентов, находящихся в Уханьском местном госпитале в декабре 2019 года. Он получил название SARS-COV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related COronaVirus 2) [156]. Позднее (11.02.20), заболевание, вызванное этим вирусом, получило аббревиатуру COVID-19 (COronaVIrus Disease -2019).

Уже 30 января 2020 года Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) вспышка коронавирусной инфекции была объявлена чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения с явным международным значением [149], а 11 марта 2020 года - распространение новой инфекции получило статус пандемии [104].

Основными путями передачи коронавируса являются воздушно-капельный и контактный, менее вероятным остается фекально-оральный путь [11, 5].

В результате секвенирования генома вируса и анализа эволюционного дерева патоген был отнесен к роду бета-коронавирусов и охарактеризован как оболочечный одноцепочечный (+) РНК-вирус [9, 27].

Первичная репликация вируса происходит в слизистом эпителии верхних дыхательных путей, например, носоглотки, а далее патоген распространяется по нижним дыхательным путям и желудочно-кишечному тракту, что проявляется умеренной виремией [4]. На этом этапе клинически человек может быть асимптомным, но уже заразным для окружающих, выделяя вирус через носоглотку [17].

В человеческую клетку вирус SARS-COV-2 проникает через рецептор человеческого ангиотензин-превращающего фермента 2 типа (АПФ2) [97] представленных в эндотелии большинства органов [26], с максимальной концентрацией в сердце, почках и яичках, в меньшем объеме практически во всех органах и тканях, в том числе в легких и толстой кишке, что в дальнейшем и обусловливает основные симптомы COVID-19 [22].

Клиническая картина новой коронавирусной инфекции характеризуется многообразием симптомов и клинических вариантов: от легких, в т.ч. бессимптомных форм, до крайне тяжелых с развитием фульминантного сепсиса [72].

Преобладают легкие формы заболевания [8], однако при тяжелых формах прогноз резко утяжеляется, что приводит к довольно высокой средней смертности, в несколько раз превышающей таковую при гриппе [15]. По данным некоторых исследователей легкие формы составляют - 81,4%, тяжелые и крайне тяжелые - 13,9% и 4,7% соответственно. На бессимптомные формы приходится около четверти случаев [90]. Риск неблагоприятного исхода повышается у пациентов старшего возраста, а также при наличии коморбидностей [1], по данным испанских коллег 36,8% пациентов страдали от той или иной соматической патологии: 18,6% от гипертонической болезни, 14,4%, - от другой сердечно-сосудистой патологии, 11,9% - от нарушений углеводного обмена, 1,8% - от хронической обструктивной болезни легких [129].

Риск смерти при инфицировании SARS-COV-2 составляет примерно 2%, что ниже по сравнению с таковым при других коронавирусных заболеваниях (SARS 11%, MERS 35,6%) [85]. При этом большинство случаев летальных исходов приходится на пациентов старшей возрастной группы (старше 60 лет, 81,0%) [117, 25].

Клинически новая коронавирусная инфекция COVID-19 среднего/тяжелого течения проявляется развитием двусторонней вирусной «пневмонии» [13], часто

осложненной дыхательной недостаточностью [2], острым респираторным дисстресс-синдромом [14], сепсисом [7], ДВС-синдромом [19], тромбозами и тромбоэмболиями [80] .

Наиболее частый симптом СОУГО-19 - лихорадка - встречается у подавляющего числа заболевших (90%), чуть реже пациенты жалуются на кашель (75%) и одышку (50%). Также часто встречаются симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, например, тошнота, рвота, диарея [3]. Нередко пациентов беспокоят: общая и мышечная слабость, головные боли [21], отхождение слизистой мокроты и боли в горле. Больше, чем у половины больных (58,3%) в анализах крови отмечено повышение уровня СРБ, ЛДГ (57,0%), снижение уровня лимфоцитов (43,1%). Цитолитический синдром встречается примерно у трети пациентов. Типичными рентгенологическими находками являются двустороннее поражение легочной паренхимы по типы «матового стекла» (72,9%). Нередко клиницисты встречаются с развитием осложнений на фоне тяжелой КИ СОУГО19: ОРДС (32,8%), повреждение миокарда (13,0%), острое почечное повреждение (7,9%), присоединение вторичной инфекции (5,6%). Летальный исход был отмечен у 13,9% госпитализированных больных [84].

Выделяют определенную стадийность инфекционного процесса, которая включает в себя течение инкубационного периода (от 1 до 14 дней, а в среднем 37 дней), раннюю фазу (1 -7 дней), характеризующую интоксикационным и катаральным синдромами, и позднюю фазу, возникающую 7-14 день от начала заболевания и часто манифестирующую второй волной лихорадки, присоединением одышки, кашля и симптомов поражения других органов и систем [96].

Несмотря, на яркую и хорошо изученную клинику заболевания, патогенез инфекции и происхождение некоторых ее симптомов далеки от ясности.

Считается, что наиболее тяжелые формы НКИ СОУГО-19 характеризуются возникновением цитокинового шторма, также называемого синдромом активации

макрофагов или вторичным гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом . До сих пор нет однозначного мнения об определении и критериях цитокинового шторма [134, 79, 127, 114, 87, 63]. В широком смысле слова он представляет собой состояние, сопровождающееся чрезмерным иммунным ответом на определенный триггер, в виде выброса интерферонов, интерлейкинов, факторов некроза опухоли, хемокинов и других медиаторов в таком количестве, которое вызывает повреждение клеток хозяина. Несмотря на схожесть гипериммунного ответа при тяжелой НКИ с цитокиновым штормом, в крови у таких пациентов не всегда обнаруживаются высокие уровни провоспалительных цитокинов, например, ИЛ-6 [126, 76].

Основными характеристиками типичного цитокинового синдрома являются гиперцитокинемия [35], гиперферритинемия [55, 139, 147], гемофагоцитоз [121, 135] и острая коагулопатия потребления [102], приводящая к развитию ДВС-синдрома [39, 77, 142]. Первые 2 компонента (гиперцитокинемия, гиперферритинемия), хоть и в меньшей степени, весьма характерны для цитокинового шторма, возникающего на фоне НКИ, тогда как ДВС-синдром и коагулопатия потребления не всегда наблюдаются при данном заболевании и чаще встречаются уже на поздних его стадиях [155]. Таким образом, синдром активации макрофагов, развивающийся на фоне тяжелого СОУГО-19, отличается от типичного вторичного гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза [60]: уровень ферритина при НКИ СОУГО19 повышен, но значимо меньше, чем при типичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе [138]; не всегда у пациентов с тяжелым течением СОУГО-19 отмечается цитолитический синдром [53, 123], так характерный для течения типичного синдрома активации макрофагов [46].

Итак, большинство исследователей считают, что в основе тяжелого и неблагоприятного течения НКИ лежит чрезмерный иммунный ответ, описываемый, как «цитокиновый криз» [51]. При этом не существует согласия по определению, критериям диагностики и причинам его развития. Однако даже такое представление было бы слишком упрощенным, т.к. не определяет роль

нарушений коагуляции в развитии, течении и исходе инфекции, вызванной SARS-COV2.

Уже в первые месяцы развития эпидемии N.Tang и коллеги (2020) [140] обнаружили клинические и лабораторные признаки значимых изменений системы гемостаза: у погибших от COVID-19 пациентов были значимо повышены уровни Д-димера и продуктов деградации фибрина, было удлинено протромбиновое время, что свидетельствовало об активации коагуляции и вторичном гиперфибринолизе. Авторы делали вывод, что тяжелое и крайне тяжелое течение COVID-19 включает в себя развитие синдрома диссеминированного сосудистого свертывания, который был обнаружен у 71,4% погибших. Правда, в дальнейшем F.A.Klok и соавт. (2020) [88] при изучении частоты тромботических событий у пациентов с тяжелой и крайне тяжелой формами НКИ, не нашли критериев текущего ДВС-синдрома ни у одного из больных с артериальным или венозным тромбозом.

По результатам аутопсий складывается впечатление о первичном развитии локализованного легочного внутрисосудистого свертывания (ЛВС или PIC, pulmonary intavascular coagulation), а не диссеминированного [41]. Основополагающими факторами в развитии ЛВС являются: диффузное альвеолярное повреждение и воспаление, диффузное воспаление интерстиция, синдром активации макрофагов, локализованный первично исключительно в легочной ткани.

Таким образом, течение тяжелой НКИ, наряду с феноменом «цитокинового криза», характеризуется развитием COVID-19-ассоциированной коагулопатии. Ее природу и роль в развитии, течении и исходе НКИ еще предстоит уточнить.

1.2 COVID-19-ассоциированная коагулопатия

1.2.1 Патогенез и клинические проявления COVID-19-ассоциированной

коагулопатии

Развитие коагулопатии, ассоциированной с острой фазой вирусной инфекции, известно на примере таких инфекционных заболеваний как лихорадка Эбола, грипп, ВИЧ-инфекция, гепатит С, вирус Коксаки, парвовирус В19, вирус простого герпеса [74]. Вероятнее всего, гиперкоагуляция возникает в ответ на выраженный воспалительный процесс, вызываемый данными вирусными инфекциями, с целью защиты от таких осложнений гипервоспаления, как ДВС-синдром и последующие кровотечения.

В то же время, есть многочисленные указания на то, что SARS-COV2 оказывает прямое повреждающее действие на эндотелий через рецепторы ангиотензинпревращающего фермента-2 (АПФ2), что провоцирует эндотелиальную дисфункцию и гиперкоагуляцию из-за обнажения субэндотелиальных структур [118].

Таким образом, основными компонентами Ковид-ассоциированной коагулопатии являются воздействие провоспалительных цитокинов/хемокинов, повреждение эндотелия с его последующей дисфункцией и сепсис-индуцированная коагулопатия, развивающаяся при далеко зашедших формах COVID-19. Все вместе они активируют коагуляционный каскад [106].

Воспаление тесно соседствует с тромбообразованием [82] при различных заболеваниях человека. Основным патогенетическим компонентом в формировании в таких случаях гиперкоагуляционного состояния является чрезмерная активация Toll-Like рецепторов с последующей экспрессией тканевого фактора на поверхности эндотелиальных клеток, моноцитов, фибробластов и дендритных клеток [86].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Коршунова Александра Александровна, 2023 год

Список литературы

1. Абдурахманов, И.У. COVID-19 и KoMop6^AHaH патoлoгия (o63op литературы) / И. У. Абдурахманов, Ш. Э. Умурзаков, Г. К. Жамилова [и др.] // The Scientific Heritage. - 2021.- Т. 2. - № 68. - C. 56-64.

2. Александрова, Н.П. Патогенез дыхательной недостаточности при коронавирусной болезни (COVID-19) / Н. П. Александрова // Интегративная физиология. - 2020. - Т. 4. № 1. - C. 285-293.

3. Ардатская, М.Д. Гастрoэнтерoлогические симптмы у пациентов с COVID-19 легкой тяжести: вoзможности оптимизации антидиарейной / М. Д. Ардатская, Л. И. Буторова, М. А. Калашникова [и др.] // Терапевтический архив. - 2021. - Т. 93. - № 8. - С. 923-931.

4. Баклаушев, В.П. COVID-19. Этиолoгия, патогенез, диагнoстика и лечение / В. П. Баклаушев, С. В. Кулемзин, А. А. ^рчаков [и др.] // Клиническая практика. -2020. - Т. 11. - № 1. - С. 7-20.

5. Бахарев, С.Д. COVID-19 и тoнкaя киш^ / С. Д. Бaхaрев, Е. В. Бaуло, С. В. Быкова [и др.] // Терaпевтический aрхив. - 2021. - Т. 93. - № 3. - С. 343-347.

6. Белoбрoдова, Н. В. Этиoтрoпная терапия COVID-19: критический анализ и перспективы / Н. В. Белобoрoдова, Е. В. Зуев, М. Н. Замятин, В. Г. Гусаров // Общая реаниматология. - 2020. - Т. 16. - № 6. - С. 65-90.

7. Бицадзе, В.О. COVID-19, септический шок и синдрoм диссеминированшго внутрисoсудистого свертывания крови. Часть 1 / В. O. Бицадзе, Д. Х. Хизроева, А. Д. Макацария [и др.] // Вестник Российской академии медицинских наук. -2020. - Т. 75. - № 2. - С. 118-128.

8. Бойцов, С.А. Клиническая картина и факторы, ас^циированные с неблагоприятными исхoдами у госпитализированных пациентов с нoвoй кoрoнавирусной инфекцией COVID-19 / С. А. Бoйцoв, Н. В. Шгосова, Ф. Н. Палеев [и др.] // Кардшлогия. - 2021. - Т. 61. - № 2. - С. 4-14.

9. Бoлдырева, М.Н. Вирус SARS-CoV-2 и другие эпидемические кoрoнавирусы: патогенетические и генетические факторы развития инфекций / М. Н. Бoлдырева // Иммушлгия. - 2020. - Т. 41. - № 3. - С. 197-205.

10. Дунаева, Ю.В. Болезни, эпидемии и пандемии в глобальной истории. Часть 1 / Ю. В. Дунаева // Социальные и гуманитарные науки. Oтечественная и зарубежная литература. Серия 5: История. - 2022. - № 3. - С. 34-51.

11. Жабура, М. О. Пути передачи SARS-COV-2 / М. О. Жабура, А. С. Шостаковская // StudNet. - 2022. - Т. 5. - №. 2. - С. 1195-1210.

12. Жуматов, К. Х. Ближневосточный респираторный синдром (mers-middle east respiratory syndrome): новая коронавирусная инфекция человека и животных / К. Х. Жуматов, А. И. Кыдырманов // Биотехнология. Теория и практика. - 2015. -№. 3. - С. 4-10.

13. Зайцев, А.А. Внебольничная пневмония: возможности диагностики, лечения и в условиях пандемии COVID-19 / А. А. Зайцев // Практическая пульмонология. - 2020. - №. 1. - С. 14-20.

14. Ибадов, Р.А. Механика дыхания и газообмен при остром респираторном дистресс-синдроме, ассоциированным с COVID-19 / Р. А. Ибадов, Д. М. Сабиров, С. Х. Ибрагимов // Oбщая реаниматология. - 2022. - Т. 18. - № 5. - С. 24-31.

15. Иванов, С.Ф. Смертность от COVID-19 на фоне других всплесков смертности XX века / С. Ф. Иванов // Демографическое обозрение. - 2020. - Т. 7. - № 2. - С. 143-151.

16. Камкин, Е. Г. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / С. Н. Авдеев, Л. В. Адамян, Е. И. Алексеева [и др.] // Временные методические рекомендации. М.: Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - 2020.

17. Левченко, Н. В. Бессимптомная коронавирусная инфекция - невидимый рычаг пандемии? / Н. В. Левченко, Н. Л. Потапова // Забайкальский медицинский вeстник. - 2021. - № 2. - С. 96-104.

18. Львов, Д. К. Коронавирусная инфекция. Тяжелый острый респираторный синдром / Д. К. Львов, Л. В. Колобухина, П. Г. Дерябин // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2015. - Т. 4. - № 13. - С. 35-42.

19. Макацария, А. Д. Коронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания / А. Д. Макацария, К. Н. Григорьева, М. А. Мингалимов [и др.] // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2020. - Т. 14. - № 2. - С. 123-131.

20. Mopo30Ba, O. М. Шндемия истанки 1918 года в Poc^^ Вoпроcы cto лет спустя / О. М. Mop030Ba, Т. И. Трoшина, Е. Н. Mop030Ba, А. Н. Mop030B // Журнал микробиолoгии, эпидемиолoгии и иммунобиoлогии. - 2021. - Т. 98. - № 1. - С. 113-124.

21. HecrepoBcra^ Ю. Е. Гoлoвная бoль и другие неврoлoгичеcкие симптомы в структуре клинической картины новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / Ю. Е. Нестеровский, Н. Н. Заваденко, А. А. Холин // Нервные болезни. - 2020. -№ 2. - С. 60-68.

22. Новикова, Л. Б. Неврологические и психические расстройства, ассоциированные с COVID-19 / Л. Б. Новикова, А. П. Акопян, К. М. Шарапова, Р. Ф. Латыпова // Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26. - № 3. - С. 317-326.

23. Опимах, И. В. Эдвард Дженнер и история вакцинации / И. В. Опимах // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2018. - № 4(34). - С. 77-82.

24. Покровский, В. И. SARS: тяжелый острый респираторный синдром. Новый вирус, новая болезнь / В. И. Покровский, О. И. Киселев, П. Г. Назаров // Цитокины и воспаление. - 2003. - Т. 2. - № 2. - С. 42-51.

25. Русанова, Н. Е. Коронавирус и преждевременная смертность от неинфекционных заболеваний в России / Н. Е. Русанова, Н. Н. Камынина // Народонаселение. - 2021. - Т. 24. - № 3. - С. 123-134.

26. Фисун, А. Я. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы во взаимодействии с коронавирусом SARS-CoV-2 и в развитии стратегий профилактики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / А. Я. Фисун, Д. В. Черкашин, В. В. Тыренко [и др.] // Артериальная гипертензия. -2020. - Т. 26. - № 3. - С. 248-262.

27. Харченко, Е. П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии / Е. П. Харченко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. - Т. 19. - № 2. - С. 13-30.

28. Харченко, Е. П. Вирус гонконгского гриппа: штрихи к портрету 50 лет спустя и будущая пандемия гриппа / Е. П. Харченко // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. - Т. 19. - № 1. - С. 24-34.

29. Черныш, Н. Ю. Оценка маркеров воспаления у пациентов с тяжелым течением COVID-19 (клиническое наблюдение) / Н. Ю. Черныш, В. С. Берестовская, Ю. И. Жиленкова [и др.] // Материалы научно-практических конференций в рамках VI Российского конгресса лабораторной медицины

(РКЛМ 2020) : Сборник тезисов, Москва, 28 июля - 17 2020 года. - Москва: Издательство «У Никитских ворот», 2020. - С. 111.

30. Abate, V. Spontaneous Muscle Hematoma in Patients with COVID-19: A Systematic Literature Review with Description of an Additional Case Series / V. Abate, A. Casoria, D. Rendina [et al.] // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. -2021. - Vol. 48. - № 1. - P. 100-108.

31. Abdelrahman, M. A. Empiric Anticoagulation Therapy in Hospitalized COVID-19 Patients: An Evaluation of Bleeding Risk Scores Performances in Predicting Bleeding Events / M. A. Abdelrahman, A. Ahmed, A. S. Alanazi, H. Osama // Journal of Clinical Medicine. - 2022. - Vol. 17 - № 11. - P. 4965.

32. Abou-Ismail, M. Y. The hypercoagulable state in COVID-19: Incidence, pathophysiology, and management / M. Y. Abou-Ismail, A. Diamond, Y. Arafah [et al.] // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 194. - P. 101-115.

33. Ackermann, M. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19 / M. Ackerman, S. E. Verleden, M. Kuehnel [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 2 - № 383. - P. 120-128.

34. Ahmed, S. Prognostic value of serum procalcitonin in covid-19 patients: A systematic review / S. Ahmed, L. Jafri, Z. Hoodbhoy, I. Siddiqui // Indian Journal of Critical Care Medicine. - 2021. - Vol. 25. - № 1. - P. 77-84.

35. Akbari, H. The role of cytokine profile and lymphocyte subsets in the severity of coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis / H. Akbari, R. Tabrizi, K. B. Lankarani [et al.] // Life Sciences. - 2020. - Vol. 258. - P. 118167.

36. Alfano, G. Twenty-four-hour serum creatinine variation is associated with poor outcome in the novel coronavirus disease 2019 (Covid-19) patients / G. Alfano, A. Ferrari, F. Fontana [et al.] // Kidney Research and Clinical Practice. - 2021. - Vol. 2 -№ 40. - P. 231-240.

37. Al-Samkari, H. COVID-19 and coagulation: Bleeding and thrombotic manifestations of SARS-CoV-2 infection / H. Al-Samkari, R. S. Karp Leaf, W. H. Dzik [et al.] // Blood. - 2020. - Vol. 136. - No 4. - P. 489-500.

38. Amgalan, A. Systematic review of viscoelastic testing (TEG/ROTEM) in obstetrics and recommendations from the women's SSC of the ISTH / A. Amgalan, T. Allen, M. Othman, H. K. Ahmadzia // Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2020. - Vol. 18. - No 8. - P. 1813-1838.

39. Asakura, H. COVID-19-associated coagulopathy and disseminated intravascular coagulation / H. Asakura, H. Ogawa // International Journal of Hematology. - 2021. -Vol. 113. - No 1. - P. 45-57.

40. Atallah, B. Thrombotic events following tocilizumab therapy in critically ill COVID-19 patients: A Façade for prognostic markers / B. Atallah, W. E. Nekidy, S. I. Mallah, A. Cherfan, L. AbdelWareth, J. Mallat, F. Hamed // Thrombosis Journal. -2020. - Vol. 1 - № 18. - P. 1-6.

41. Belen-Apak, F. B. Pulmonary intravascular coagulation in COVID-19: possible pathogenesis and recommendations on anticoagulant/thrombolytic therapy / Belen-Apak F. B., F. Sarialioglu // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2020. - Vol. 50. - № 2. - P. 278-280.

42. Benito, N. Pulmonary Thrombosis or Embolism in a Large Cohort of Hospitalized Patients With Covid-19 / N. Benito, D. Filella, J. Mateo, A. Fortuna, J. Gutierrez-Alliende, N. Hernandez, A. Gimenez, V. Pomar, I. Castellvi, H. Corominas, J. Casademont, P. Domingo // Frontiers in Medicine. - 2020. - Vol. 7. - P. 557.

43. Bikdeli, B. COVID-19 and Thrombotic or Thromboembolic Disease: Implications for Prevention, Antithrombotic Therapy, and Follow-Up: JACC State-of-the-Art Review / B. Bikdeli, M. Madhavan, D. Jimenez [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 75. - № 23. - P. 2950-2973.

44. Bonaventura, A. Endothelial dysfunction and immunothrombosis as key pathogenic mechanisms in COVID-19 / A. Bonaventura, A. Vecchié, L. Dagna [et al] // Nature Reviews Immunology. - 2021. - Vol. 21. - № 5. - P. 319-329

45. Bourouiba, L. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions: Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19 / L. Bourouiba // JAMA - Journal of the American Medical Association. - 2020. - Vol. 323. - № 18. -P. 1837-1838.

46. Bracaglia, C. Macrophage Activation Syndrome: Different mechanisms leading to a one clinical syndrome / C. Bracaglia, G. Prencipe, F. De Benedetti // Pediatric Rheumatology. - 2017. - Vol. 15. - No 1. - P. 5.

47. Busu, T. Observed versus Expected Ischemic and Bleeding Events Following Left Atrial Appendage Occlusion / T. Busu, S. U. Khan, M. Alhajji [et al.]// American Journal of Cardiology. - 2020. - Vol. 11 - № 125. - P. 1644-1650.

48. Campbell, C. M. Will Complement Inhibition Be the New Target in Treating COVID- 19-Related Systemic Thrombosis? / C. M. Campbell, R. Kahwash // Circulation. - 2020. - Vol. 141. - № 22. - P. 1739 - 1741.

49. Carallo, C. Higher heparin dosages reduce thromboembolic complications in patients with COVID-19 pneumonia / C. Carallo, F. Pugliese, E. Vettorato [et al.] // Journal of Investigative Medicine. - 2021. - Vol. 69. - № 4. - P. 884-887.

50. Casini, A. Thromboprophylaxis and laboratory monitoring for in-hospital patients with COVID-19 - a Swiss consensus statement by the Working Party Hemostasis / A. Casini, L. Alberio. A. Angelillo-Scherrer [et al.] // Swiss medical weekly. - 2020. -Vol. 150. - P. w20247.

51. Castellvi, I. Safety and effectiveness of abatacept in systemic sclerosis: The EUSTAR experience / I. Castellvi, M. Elhai, C. Bruni [et al.] // Seminars in Arthritis and Rheumatism. - 2020. - Vol. 6 - № 50. - P. 1489-1493.

52. Chai-Adisaksopha, C. The impact of bleeding complications in patients receiving target-specific oral anticoagulants: A systematic review and meta-analysis / C. Chai-Adisaksopha, M. Crowther, T. Isayama, W. Lim // Blood. - 2014. - Vol. 124. - № 15.

- P. 2450-2458.

53. Chaibi, S. Liver function test abnormalities are associated with a poorer prognosis in Covid-19 patients: Results of a French cohort / S. Chaibi, J. Boussier, W. E. Hajj [et al.] // Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology. - 2021. - Vol. 5

- № 45. - P. 101556.

54. Chandra, A. Anticoagulation in COVID-19: Current concepts and controversies / A. Chandra, S. Ghosh, U. Chakraborty, S. Dasgupta // Postgraduate Medical Journal.

- 2021. - Vol. 98. - № 1159. - P. 395-402.

55. Cheng, L. Ferritin in the coronavirus disease 2019 (COVID-19): A systematic review and meta-analysis / L. Cheng, H. Li, L. Li [et al.] // Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2020. - Vol. 34. - № 10. - P. e23618.

56. Choe, H. How SARS-CoV-2 first adapted in humans: An early spike protein mutation promotes transmission and will shape the next vaccines / H. Choe, M. Farzan // Science. - 2021. - Vol. 372. - № 6541. - P. 466-467.

57. Costa, F. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: a pooled analysis of individual-patient datasets from clinical

trials / F. Costa, L. Räber, T. Pilgrim [et al.] // The Lancet. - 2017. - Vol. 389. - № 10073. - P. 1025-1034.

58. Creel-Bulos, C. Fibrinolysis Shutdown and Thrombosis in a COVID-19 ICU / C. Creel-Bulos, S. C. Auld, M. Caridi-Scheible [et al.] // Shock (Augusta, Ga.). - 2021. -Vol. 3. - № 55. - P. 316-320.

59. Cui, S. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel Coronavirus pneumonia / S. Cui, S. Chen, X. Li [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 6 - № 18. - P. 1421-1424.

60. Dandu, H. Hemophagocytic histiocytosis in severe SARS-CoV-2 infection: A bone marrow study / H. Dandu, G. Yadav, H. Singh Malhotra [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2021. - Vol. 6 - № 43. - P. 1291-1301.

61. Dorgalalehö A. Bleeding and Bleeding Risk in COVID-19 // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. 2020. T. 46. № 7. C. 815-818.

62. Drouet, L. The Multiple Faces of Heparin: Opportunities in COVID-19 Infection and beyond / L. Drouet, J. Harenberg, G. Torri // Thrombosis and Haemostasis. -2020. - Vol. 120. - № 10. - P. 1347-1350.

63. England, J. T. Weathering the COVID-19 storm: Lessons from hematologic cytokine syndromes / J. T. England, A. Abdulla, C. M. Biggs [et al.] // Blood Reviews. - 2021. - Vol. 45. - P. 100707.

64. Evtugina, N. G. Peculiarities of blood coagulation disorders in patients with COVID-19 / N. G. Evtugina, S. S. Sannikova, A. D. Peshkova [et al.] // Terapevticheskii Arkhiv. - 2021. - Vol. 11 - № 93. - P. 1255-1263.

65. Fei, Y. Coagulation dysfunction: A hallmark in COVID-19 / Y. Fei, N. Tang, H. Liu, W. Cao // Archives of Pathology and Laboratory Medicine. - 2020. - Vol. 144. -№ 10. - P. 1223-1229.

66. Ferrari, B. How I treat thrombotic thrombocytopenic purpura in pregnancy / B. Ferrari, F. Peyvandi // Blood. - 2020. - Vol. 19 - № 136. - P. 2125-2132.

67. Flaczyk, A. Comparison of published guidelines for management of coagulopathy and thrombosis in critically ill patients with COVID 19: Implications for clinical practice and future investigations / A. Flaczyk, R. P. Rosovsky, C. E. Reed [et al.] // Critical Care. - 2020. - Vol. 24. - № 1. - P. 1-13.

68. Flumignan, R. L. G. Prophylactic anticoagulants for people hospitalised with COVID-19 / R. L. G. Flumignan, P. I. F. Pascoal, L. L. Areias [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2020. - Vol. 2020. - P. 9. - P. CD013739.

69. Flumignan, R. L. G. Prophylactic anticoagulants for non-hospitalised people with COVID-19 / R. Lg. Flumignan, B. C. Santos, V. T. Civile [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2022. - Vol. 2022. - № 4. - P. 015102.

70. Gómez-Mesa, J. E. Thrombosis and Coagulopathy in COVID-19 / J. E. Gómez-Mesa, S. Galindo-Coral, M. C. Montes, A. J. Muñoz Martin // Current Problems in Cardiology. - 2020. - Vol. 46. - № 3.- P. 100742.

71. Gorog, D. A. Current and novel biomarkers of thrombotic risk in COVID-19: a Consensus Statement from the International COVID-19 Thrombosis Biomarkers Colloquium / D. A. Gorog, R. F. Storey, W. A. E. Parker [et al.] // Nature Reviews Cardiology. - 2022. - Vol. 7 - № 19. - P. 475-495.

72. Guan, W. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China / W. Guan, Z. Ni, Y. Hu [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 18. -№ 382. - P. 1708-1720.

73. Gunduz, R. CHA2DS2-VASc score and modified CHA2DS2-VASc score can predict mortality and intensive care unit hospitalization in COVID-19 patients / R. Gunduz, I. H. Ozdemir, M. B. Ozen [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2021. - Vol. 3 - № 52. - P. 914-924.

74. Guo, L. The Era of Thromboinflammation: Platelets Are Dynamic Sensors and Effector Cells During Infectious Diseases / L. Guo, M. T. Rondina // Frontiers in Immunology. - 2019. - Vol. 10. - P. 2204.

75. Haimei, M. A. Pathogenesis and Treatment Strategies of COVID-19-Related Hypercoagulant and Thrombotic Complications / M. A. Haimei // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2020. - Vol. 26. - P. 1076029620944497.

76. Han, H. Profiling serum cytokines in COVID-19 patients reveals IL-6 and IL-10 are disease severity predictors / H. Han, Q. Ma, C. Li [et al.] // Emerging Microbes and Infections. - 2020. - Vol. 1 - № 9. - P. 1123-1130.

77. Hoechter, D. J. Higher procoagulatory potential but lower DIC score in COVID-19 ARDS patients compared to non-COVID-19 ARDS patients / D. J. Hoechter, A. Becker-Pennrich, J. Langrehr [et al.] // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 196. - P. 186-192.

78. Houston, B. L. Anti-Thrombotic Therapy to Ameliorate Complications of COVID-19 (ATTACC): Study design and methodology for an international, adaptive Bayesian randomized controlled trial / B. L. Houston, P. R. Lawler, E. C. Goligher [et al.] // Clinical Trials. - 2020. - Vol. 5. - № 17. - P. 491-500.

79. Hu, B. The cytokine storm and COVID-19 / B. Hu, S. Huang, L. Yin // Journal of Medical Virology. - 2021. - Vol. 93. - № 1. - P. 250-256.

80. Huang, X. Epidemiology and clinical characteristics of COVID-19 / X. Huang, F. Wei, L. Hu [et al.] // Archives of Iranian Medicine. - 2020. - Vol. 23. - № 4. - P. 268-271.

81. Iba, T. Platelet Activation and Thrombosis in COVID-19 / T. Iba, H. Wada, J. H Levy // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2022. - Vol. 49. - № 01. - P. 055061.

82. Jackson, S. P. Thromboinflammation: Challenges of therapeutically targeting coagulation and other host defense mechanisms / S. P. Jackson, R. Darbousset, S. M. Schoenwaelder // Blood. - 2019. - Vol. 133. - № 9. - P. 906-918.

83. Jäger, U. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting / U. Jäger, W. Barcellini, C. M. Broome [et al.] // Blood Reviews. - 2020. - Vol. 41. - P. 100648.

84. Jiang, F. Review of the Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) / F. Jiang, L. Deng, L. Zhang [et al.] // Journal of General Internal Medicine. - 2020. - Vol. 35. - № 5. - P. 1545-1549.

85. Khalili, M. Epidemiological Characteristics of COVID-19: A Systematic Review and Meta-Analysis / M. Khalili, M. Karamouzian, N. Nasiri [et al.] // Epidemiology and Infection. - 2020. - Vol. 148.

86. Khanmohammadi, S. Role of Toll-like receptors in the pathogenesis of COVID-19 / S. Khanmohammadi, N. Rezaei // Journal of Medical Virology. - 2021. - Vol. 93. -№ 5. - P. 2735-2739.

87. Kim, J. S. Immunopathogenesis and treatment of cytokine storm in COVID-19 / J. S. Kim, J. Y. Lee, J. W. Yang [et al.] // Theranostics. - 2020. - Vol. 11. - № 1. - P. 316-329.

88. Klok, F. A. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19 / F. A. Klok, M. Kruip, N. J. M. van der Meer [et al.] // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 191. - P. 145-147.

89. Klok, F. A. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis / F. A. Klok, M. J. H. A. Kruip, N. J. M. Van der Meer [et al.] // Thrombosis Research. -2020. - Vol. 191. - P. 148-150.

90. Kronbichler, A. Asymptomatic patients as a source of COVID-19 infections: A systematic review and meta-analysis / A. Kronbichler, D. Kresse, S. Yoon [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2020. - Vol. 98. - P. 180-186.

91. Landau, N. Exploring the pathways of inflammation and coagulopathy in COVID-19: A narrative tour into a viral rabbit hole / N. Landau, L. Negru, G. Segal, Y. Shoenfeld // International Reviews of Immunology. - 2022. - Vol. 41. - № 4. - P. 414-422.

92. Lauzier, F. Risk factors and impact of major bleeding in critically ill patients receiving heparin thromboprophylaxis / F. Lauzier, D. M. Arnold, C. Rabbat [et al.] // Intensive Care Medicine. - 2013.- Vol. 39. - № 12. - P. 2135-2143.

93. Levi, M. Coronavirus Disease 2019 Coagulopathy: Disseminated Intravascular Coagulation and Thrombotic Microangiopathy-Either, Neither, or Both / M. Levi, J. Thachil // Seminars in Thrombosis and Hemostasis. - 2020. - Vol. 46. - № 7. - P. 781-784.

94. Levy, J. H. COVID-19: Thrombosis, thromboinflammation, and anticoagulation considerations / J. H. Levy, T. Iba, L. B. Olson [et al.] // International Journal of Laboratory Hematology. - 2021. - Vol. 43. - P. 29-35.

95. Li, Q. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia / Q. Li, X. Guan, P. Wu [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 13. - № 382. - P. 1199-1207.

96. Li, T. Clinical observation and management of COVID-19 patients / T. Li, H. Lu, W. Zhang // Emerging Microbes and Infections. - 2020. - Vol. 9. - № 1. - P. 687690.

97. Li, W. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus / W. Li, M. J. Moore, N. Vasilieva [et al.] // Nature. - 2003. - Vol. 426. -№. 6965.- P. 450-454.

98. Liu, J. Using heparin molecules to manage COVID-2019 / J. Liu, J. Li, K. Arnold [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4. -№ 4. - P. 518-523.

99. Liu, Z. H. Elevated Plasma Tissue-type Plasminogen Activator (t-PA) and Soluble Throm-bomodulin in Patients Suffering From Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) as a Possible Index for Prognosis and Treatment Strategy / Z. H. Liu, R. Wei, Y. P. Wu [et al.] //Biomedical and Environmental Sciences. - 2005. - Vol. 18. - №. 4.

- P. 260-264

100. Loo, J. COVID-19, immunothrombosis and venous thromboembolism: Biological mechanisms / J. Loo, D. A. Spittle, M. Newnham // Thorax. - 2021. - Vol. 76. - № 4. - P. 412-420.

101. Lopez-Reyes, R. Thrombotic Risk and Covid-19: Review of Current Evidence for a Better Diagnostic and Therapeutic Approach / R. Lopez-Reyes, G. Oscullo, D. Jimenez [et al.] // Archivos de Bronconeumologia. - 2021. - Vol. 57. - P. 55-64.

102. Lorini, F. L. Coagulopathy and COVID-19 / F. L. Lorini, M. Di Matteo, P. Gritti [et al.] // European Heart Journal Supplements. - 2021. - Vol. 23. -P. E95-E98.

103. Maatman, T. K. Routine Venous Thromboembolism Prophylaxis May Be Inadequate in the Hypercoagulable State of Severe Coronavirus Disease 2019 / T. K. Maatman, F. Jalali, C. Feizpour [et al.] // Critical Care Medicine. - 2020. - Vol. 48.-№ 9. - P. E783-E790.

104. Jebril, T. World Health Organization declared a pandemic public health menace: a systematic review of the Coronavirus disease 2019 "COVID-19" / N. Jebril // SSRN.

- 2020. - Vol. 24. - № 9. - P. 2784-2795.

105. Mao, L. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China / L. Mao, H. Jin, M. Wang [et al.] // JAMA Neurology. - 2020. - Vol. 77. - № 6. - P. 683-690.

106. Marchandot, B. COVID-19 related coagulopathy: A distinct entity? / B. Marchandot, L. Jesel, K. Matsushita [et al.] // Journal of Clinical Medicine. - 2020. -Vol. 9. - № 6. - P. 1651.

107. Marietta, M. COVID-19 and haemostasis: A position paper from Italian Society on Thrombosis and Haemostasis (SISET) / M. Marietta, W. Ageno, A. Artoni [et al.] // Blood Transfusion. - 2020. - Vol. 18. - № 3. - P. 167-169.

108. McFadyen, J. D. The Emerging Threat of (Micro)Thrombosis in COVID-19 and Its Therapeutic Implications / J. D. McFadyen, H. Stevens, K. Peter // Circulation Research. - 2020. - Vol. 127. - № 4. - P. 571-587.

109. Menter, T. Postmortem examination of COVID-19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings in lungs and other organs suggesting vascular dysfunction / T. Menter, J. D. Haslbauer, S. Savic [et al.] // Histopathology. - 2020. - Vol. 77. - № 2. - P. 198-209.

110. Mestre-Gomez, B. Incidence of pulmonary embolism in non-critically ill COVID-19 patients. Predicting factors for a challenging diagnosis / B. Mestre-Gomez, A. Franco-Moreno, T. Saez-Vaquero [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. - 2021. - Vol. 51. - № 1. - P. 40-46.

111. Monfardini, L. Pulmonary thromboembolism in hospitalised COVID-19 patients at moderate to high risk by Wells score: A report from Lombardy, Italy / L. Monfardini, M. Morassi, P. Botti [et al.] // British Journal of Radiology. - 2020. -Vol. 93. - № 1113. - P. 20200407.

112. Moonla, C. Anticoagulation and In-Hospital Mortality From Coronavirus Disease 2019: A Systematic Review and Meta-Analysis / C. Moonla, T. Chiasakul, P. Rojnuckarin [et al.] // Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis. - 2021. - Vol. 27. - P. 10760296211008999.

113. Moores, L. K. Prevention, Diagnosis, and Treatment of VTE in Patients With Coronavirus Disease 2019: CHEST Guideline and Expert Panel Report / L. K. Moores, J. F. Collen, A. B. Holley [et al.] // Chest. - 2020. - Vol. 158. - № 3. - P. 1143-1163.

114. Mulchandani, R. Deciphering the COVID-19 cytokine storm: Systematic review and meta-analysis / R. Mulchandani, T. Lyngdoh, A. K. Kakkar // European Journal of Clinical Investigation. - 2021. - Vol. 51. - № 1. - P. e13429.

115. Musoke, N. Anticoagulation and bleeding risk in patients with COVID-19 / N. Musoke, K. B. Lo, J. Albano // Thrombosis Research. - 2020. - Vol. 196. - P. 227230.

116. Nadkarni, G. N. Anticoagulation, Bleeding, Mortality, and Pathology in Hospitalized Patients With COVID-19 / G. N. Nadkarni, A. Lala, A. W. Charney [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2020. - Vol. 76. - № 16. - P. 1815-1826.

117. Nascimento, I. J. B. do. Novel coronavirus infection (Covid-19) in humans: A scoping review and meta-analysis / I. J. Borges do Nascimento, N. Cacic, H. M Abdulazeem // Journal of Clinical Medicine. - 2020. - Vol. 9. - № 4 - P. 941.

118. Nile, S. H. COVID-19: Pathogenesis, cytokine storm and therapeutic potential of interferons / S. H. Nile, A. Nile, J. Qiu // Cytokine and Growth Factor Reviews. -2020. - Vol. 53. - P. 66-70.

119. Nisio, M. di. Interleukin-6 receptor blockade with subcutaneous tocilizumab improves coagulation activity in patients with COVID-19 / M. Di Nisio, N. Potere, M. Candeloro, // European Journal of Internal Medicine. - 2021. - Vol. 83. - P. 34-38.

120. Nopp, S. Risk of venous thromboembolism in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis / S. Nopp, F. Moik, I. Pabinger [et al.] // Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 4. - № 7. - P. 1178-1191.

121. Nunez-Torron, C. Secondary haemophagocytic lymphohistiocytosis in COVID-19: Correlation of the autopsy findings of bone marrow haemophagocytosis with HScore / C. Nunez-Torron, A. Ferrer-Gomez, E. M Moreno // Journal of Clinical Pathology. - 2022. - Vol. 75. - № 6. - P. 383-389.

122. Obe, B. H. Practical guidance for the prevention of thrombosis and management of coagulopathy and disseminated intravascular coagulation of patients infected with COVID-19. / B. H. Obe, A. Retter, C. Mcclintock [et al.] - Text electronic// URL: https://thrombosisuk.org/covid-19-thrombosis.php (accessed April 10, 2020).

123. Osman, M. Impaired natural killer cell counts and cytolytic activity in patients with severe COVID-19 / M. Osman, W. Sligl, A. Parker [et al.] // Blood Advances. -2020. - Vol. 4. - № 20. - P. 5035-5039.

124. Panigada, M. Hypercoagulability of COVID-19 patients in intensive care unit: A report of thromboelastography findings and other parameters of hemostasis / M. Panigada, N. Bottino, P. Tagliabue [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 7 - P. 1738-1742.

125. Paolisso, P. Preliminary Experience With Low Molecular Weight Heparin Strategy in COVID-19 Patients / P. Paolisso, L. Bergamaschi, E. C. D'Angelo, // Frontiers in Pharmacology. - 2020. - Vol. 11. - P. 1124.

126. Poston, J. T. Management of Critically Ill Adults with COVID-19 / J. T. Poston, B. K. Patel, A. M. Davis // JAMA - Journal of the American Medical Association. -2020. - Vol. 323. - № 18. - P. 1839-1841.

127. Ragab, D. The COVID-19 Cytokine Storm; What We Know So Far / D. Ragab, , H, Salah Eldin, M. Taeimah [et al.] // Frontiers in Immunology. - 2020. - Vol. 11. -P. 1446.

128. Rindi, L. V Predictive scores for the diagnosis of Pulmonary Embolism in COVID-19: A systematic review / L. V. Rindi, S. Al Moghazi, D. R. Donno [et al.] // International Journal of Infectious Diseases. - 2022. - Vol. 115. - P. 93-100.

129. Rodriguez-Morales, A. J. Clinical, laboratory and imaging features of COVID-19: A systematic review and meta-analysis / A. J. Rodriguez-Morales, J. A. Cardona-Ospina, E. Gutierrez-Ocampo // Travel Medicine and Infectious Disease. - 2020. -Vol. 34. - P. 101623.

130. Schulman, S. ISTH guidelines for antithrombotic treatment in COVID-19 / S. Schulman, M. Sholzberg, A. C. Spyropoulos [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2022. - Vol. 20 - № 20. - P. 2214-2225.

131. Shi, C. The Potential of Low Molecular Weight Heparin to Mitigate Cytokine Storm in Severe COVID-19 Patients: A Retrospective Cohort Study / C. Shi, C. Wang, H. Wang [et al.] // Clinical and Translational Science. - 2020. - Vol. 13. - № 6

- P. 1087-1095.

132. Shi, C. Clinical observations of low molecular weight heparin in relieving inflammation in COVID-19 patients: A retrospective cohort study. / C. Shi, C. Wang, H. Wang [et al.] Text electronic // URL: https://web.archive.org/web/20200710072633id_/https://www.medrxiv.org/content/10 .1101/2020.03.28.20046144v1.full.pdf (accessed March 21, 2021).

133. Silva, B. V. Wells and Geneva decision rules to predict pulmonary embolism: can we use them in Covid-19 patients? / B. V. Silva, C. Jorge, J. Rigueira // European Heart Journal-Cardiovascular Imaging. - 2021. - T. 22. - №. Supplement_3. - P. jeab111. 009.

134. Sinha, P. Is a «cytokine Storm» Relevant to COVID-19? / P. Sinha, M. A. Matthay, C. S. Calfee // JAMA Internal Medicine. - 2020. - Vol. 180. - № 9. - P. 1152-1154.

135. Swoboda, J. Bone marrow haemophagocytosis indicates severe infection with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 / J. Swoboda, D. Wittschieber, J. Sanft [et al.] // Histopathology. - 2021. - Vol. 78. - № 5- P. 727-737.

136. Tacquard, C. Impact of High-Dose Prophylactic Anticoagulation in Critically Ill Patients With COVID-19 Pneumonia / C. Tacquard, A. Mansour, A. Godon // Chest.

- 2021. - Vol. 159. - № 6 - P. 2417-2427.

137. Taha, M. Antiphospholipid antibodies in COVID-19: A meta-analysis and systematic review / M. Taha, L. Samavati // RMD Open. - 2021. - Vol. 7. - № 2 - P. e001580.

138. Tan, C. J. W. Treatment and mortality of hemophagocytic lymphohistiocytosis in critically ill children: A systematic review and meta-analysis / C. J. W. Tan, Z. Q. Ng, R. Bhattacharyya [et al.] // Pediatric Blood and Cancer. - 2022. - P. e30122.

139. Tang, J. W. Comparing hospitalised, community and staff COVID-19 infection rates during the early phase of the evolving COVID-19 epidemic / J. W. Tang, S. Young, S. May [et al.] // Journal of Infection. - 2020. - Vol. 81. - № 4. - P. 647-679.

140. Tang, N. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia / N. Tang, D. Li, X. Wang. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 4- P. 844-847.

141. Tang, N. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy / N. Tang, H. Bai, X. Chen [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 5 - P. 1094-1099.

142. Tang, N. Response to 'Inaccurate conclusions by Tang and colleagues' / N. Tang // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 7. - P. 1798.

143. Testa, S. Direct oral anticoagulant plasma levels' striking increase in severe COVID-19 respiratory syndrome patients treated with antiviral agents: The Cremona experience / S. Testa, P. Prandoni, O. Paoletti [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 6- P. 1320-1323.

144. Teuwen, L. A. Author Correction: COVID-19: the vasculature unleashed (Nature Reviews Immunology, (2020), 20, 7, (389-391), 10.1038/s41577-020-0343-0) / L. A. Teuwen, V. Geldhof, A. Pasut, P. Carmeliet // Nature Reviews Immunology. - 2020.

- Vol. 20. - P. 7. - P. 448.

145. Thachil, J. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19 / J. Thachil, N. Tang, S. Gando [et el.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 18. - № 5- P. 1023-1026.

146. Ulanowska, M. Modulation of hemostasis in covid-19; blood platelets may be important pieces in the covid-19 puzzle / M. Ulanowska, B. Olas // Pathogens. - 2021.

- Vol. 10. - № 3.

147. Vargas-Vargas, M. Ferritin levels and COVID-19/ M. Vargas-Vargas, C. Cortes-Rojo // Revista Panamericana de Salud Publica/Pan American Journal of Public Health. - 2020. - Vol. 44. - P. e72.

148. Vavilova, T. V. Molecular mechanisms of hemostasis activation in COVID-19 at the hospital stage / T. V. Vavilova, O. V. Sirotkina, A. I. Yermakov // Laboratornaya sluzhba. - 2021. - Vol. 10. - № 4 - P. 25-29.

149. World Health Organization. COVID 19 Public Health Emergency of International Concern (PHEIC). Global research and innovation forum: towards a research roadmap / World Health Organization - Text electronic // URL: https://covid19-evidence.paho.org/handle/20.500.12663/714 (accessed March 29, 2020).

150. Xu, J.-F. Risk assessment of venous thromboembolism and bleeding in COVID-19 patients / J. Xu, L. Wang, L. Zhao [et al.] - Text electronic // URL: https://assets.researchsquare.com/files/rs-18340/v1/8c8dfff3-276c-4ff7-afbd-66ff15a9fc56.pdf?c=1631832272 (accessed August 08, 2021).

151. Yatim, N. Platelet activation in critically ill COVID-19 patients / N. Yatim, J. Boussier, D. Duffy [et al.] // Annals of Intensive Care. - 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 1-12.

152. Zaane, B. van. Systematic review on the effect of glucocorticoid use on procoagulant, anti-coagulant and fibrinolytic factors / B. van Zaane, E. Nur, A. Squizzato [et al.] // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2010. - Vol. 11 - № 8.

- P. 2483-2493.

153. Zeng, D. X. Association of Padua prediction score with in-hospital prognosis in COVID-19 patients / D. X. Zeng, J. L. Xu, Q. X. Mao [et al.] // QJM: Quarterly Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 113. - № 11. - P. 789-793.

154. Zhai, Z. Prevention and Treatment of Venous Thromboembolism Associated with Coronavirus Disease 2019 Infection: A Consensus Statement before Guidelines / Z. Zhai, J. Wan, C. Wang [et al.] // Thrombosis and Haemostasis. - 2020. - Vol. 120.

- № 6. - P. 937-948.

155. Zhou, X. Incidence and impact of disseminated intravascular coagulation in COVID-19 a systematic review and meta-analysis / X. Zhou, Z. Cheng, L. Luo [et al.] // Thrombosis Research. - 2021. - Vol. 201. - P. 23-29.

156. Zhu, N. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019 / N. Zhu, D. Zhang, W. Wang [et al.] // New England Journal of Medicine. - 2020. - Vol. 8 - № 382. - P. 727-733.

157. Zuo, Y. Neutrophil extracellular traps and thrombosis in COVID-19 / Y. Zuo, M. Zuo, S. Yalavarthi, K. Gockman [et al.] // Journal of Thrombosis and Thrombolysis. -2021. - Vol. 2 - № 51. - P. 446-453.

158. Therapeutic Anticoagulation with Heparin in Critically Ill Patients with Covid-19 / The REMAP-CAP, ACTIV-4a, and ATTACC Investigators // New England Journal of Medicine. - 2021. - Vol. 9 - № 385. - P. 777-789.

Список иллюстративного материала

1. Рисунок № 1. Распределение тромботических событий среди всех пациентов с НКИ COVID-19 (n=945)

2. Рисунок № 2. Распределение геморрагических событий среди больных НКИ COVID-19 (n=945)

3. Рисунок № 3. Типы кровотечений по шкале TIMI

4. Рисунок № 4. Типы кровотечений по шкале GUSTO

5. Рисунок № 5. Типы кровотечений по BLEEDSCORE

6. Рисунок № 6. Типы кровотечений по шкале BARC

7. Рисунок № 7. Типы антицитокиновой терапии у больных тяжелой НКИ COVID-19, осложненной тромбозами (слева), и тяжелой НКИ COVID-19 без тромбозов (справа)

8. Рисунок № 8. ROC-анализ шкал прогнозирования тромбозов

9. Рисунок № 9. Precision-recall анализ шкал прогнозирования тромбозов

10. Рисунок № 10. ROC-анализ шкал прогнозирования геморрагических событий

11. Рисунок №11. Анализ шкал прогнозирования геморрагий («полнота-точность»

12.Рисунок № 12. ROC-анализ шкал прогнозирования тромбозов.

13. Рисунок № 13. Анализ шкал прогнозирования тромбозов в рамках «полноты и точности»

14. Рисунок № 14. График кривой развития тромбозов в зависимости от характера используемой антикоагулянтной терапии, построенный по методу Каплана-Мейера.

15. Рисунок № 15. График кривой развития кровотечений в зависимости от характера используемой антикоагулянтной терапии, построенный по методу Каплана-Мейера.

16. Рисунок № 16. График кривой выживаемости в зависимости от характера используемой антикоагулянтной терапии, построенный по методу Каплана-Мейера.

17. Рисунок № 17. Кривые выживаемости в зависимости от характера используемой антикоагулянтной терапии, построенный по методу Каплана-Мейера после применения метода «псевдорандомизации».

18.Рисунок № 18. Алгоритм применения антикоагулянтной терапии у больных с НКИ COVID-19, госпитализированных в стационар