ТРИБУТИРИН В КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТОНКОЙ КИШКИ (экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Кислякова Екатерина Александровна

• Кислякова Екатерина Александровна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Кислякова Екатерина Александровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ 6 ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЯХ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТОНКОЙ КИШКИ.

МЕХАНИЗМЫ И ЭФФЕКТЫ ТРИБУТИРИНА (Обзор литературы)

1.1. Мигрирующий миоэлектрический комплекс (ММК) - основной маркер электрической активности в норме

1.2. Механизмы нарушений ММК тонкой кишки после лапаротомии

1.3. Механизмы нарушений ММК тонкой кишки при эндотоксемии

1.4. Механизмы и эффекты трибутирина 20 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материал исследования

2.2. Условия проведения экспериментальных исследований

2.3. Методы исследования

2.3.1. Электромиография

2.3.2. Математическая обработка результатов исследований

2.3.3. Используемые препараты 35 ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ И МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ТРИБУТИРИНА НА ЭЛЕКТРИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ТОНКОЙ КИШКИ У ЗДОРОВЫХ ЖИВОТНЫХ

3.1. Основные показатели электрической активности тонкой кишки

в норме

3.2. Влияние трибутирина на электрическую активность тонкой

кишки

3.3. Роль холецистокининовых рецепторов во влиянии трибутирина

на электрическую активность тонкой кишки

3.4. Роль холинергических механизмов в эффектах трибутирина на электрическую активность тонкой кишки

3.5. Роль нитринергических механизмов в эффектах трибутирина на электрическую активность тонкой кишки 46 ГЛАВА 4. ТРИБУТИРИН В КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТОНКОЙ КИШКИ ПРИ ЭНДОТОКСЕМИИ И В ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ

4.1. Трибутирин в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки при эндотоксемии

4.1.1. Динамика изменений электрической активности тонкой

кишки при эндотоксемии

4.1.2. Влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки при эндотоксемии

4.2. Трибутирин в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии

4.2.1. Динамика изменений электрической активности тонкой

кишки после лапаротомии

4.2.2. Влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии

4.3. Трибутирин в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии в сочетании с введением эндотоксина

4.3.1. Динамика изменений электрической активности тонкой

кишки после лапаротомии в сочетании с введением эндотоксина

4.3.2. Влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки после

лапаротомии в сочетании с введением эндотоксина

4.4. Анализ влияния трибутирина на сроки восстановления основных параметров электрической активности тонкой кишки при эндотоксемии, после лапаротомии и после лапаротомии в сочетании с введением эндотоксина

ГЛАВА 5. ВЛИЯНИЕ ТРИБУТИРИНА НА УРОВЕНЬ ЛЕТАЛЬНОСТИ ЖИВОТНЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДПК - двенадцатиперстная кишка

КЦЖК - короткоцепочечные жирные кислоты

ЛПС - липополисахарид

ММК - мигрирующий миоэлектрический комплекс

М-ХР - мускариновые холинорецепторы

Н-ХР - никотиновые холинорецепторы

ХЦК - холицистокинин

ЭМГ - электромиограмма

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ТРИБУТИРИН В КОРРЕКЦИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЙ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТОНКОЙ КИШКИ (экспериментальное исследование)»

Актуальность

Нарушения электрической активности тонкой кишки наблюдаются практически после всех абдоминальных вмешательств и проявляются изменением генерации мигрирующего миоэлектрического комплекса (ММК), являющегося основным маркером электрической активности в норме [10, 33, 37, 96, 125]. В экспериментальных исследованиях показано, что при эндотоксемии, вызванной внутривенным введением липополисахарида (ЛПС) E.coli, наблюдается воспалительная реакция в кишечной стенке, что способствует длительным нарушениям электрической активности [92].

Восстановление моторной функции желудочно-кишечного тракта может осуществляться как медикаментозными, так и немедикаментозными средствами [31]. Классическими средствами, направленными на восстановление электрической активности тонкой кишки являются прокинетики. В последние годы наметился новый подход, рассматривающий некоторые фармаконутриенты (глутамин, аргинин, полиненасыщенные ю-3 жирные кислоты и короткоцепочечные жирные кислоты) не только как питательные субстраты, но и как фармакологические средства, активно действующие на моторную функцию тонкой кишки [22, 24, 27, 34, 36]. Показано, что у больных, перенесших оперативные вмешательства на органах брюшной полости, раннее введение фармаконутриентных смесей для энтерального питания способствует восстановлению органной функции [25, 45, 47].

Среди фармаконутриентов меньше всего изучен бутират, который является короткоцепочечной жирной кислотой и образуется в кишечнике путем распада полисахаридов с участием микрофлоры [3]. Из литературы известно, что бутират оказывает противовоспалительное действие путем подавления активации ядерного фактора (NF-кВ), что приводит к снижению образования

провоспалительных цитокинов, а также оксида азота (NO) [4, 53, 60, 111, 118, 132, 135, 150]. Кроме того, бутират активирует противовоспалительный холинергический путь, воздействуя через специфические рецепторы [118, 124, 135, 146].

Трибутирин - структурный липид, состоящий из трех молекул бутирата, эстерифицированных глицеролом. В желудке и тонком кишечнике трибутирин гидролизуется липазой до бутирата и глицерола [159]. В экспериментальных исследованиях последних лет убедительно доказано, что введение трибутирина в просвет кишечника приводило к уменьшению продукции провоспалительных цитокинов и оксида азота (NO), вызывало увеличение концентрации бутирата в портальной вене, а также снижало повреждение печени при эндотоксемии [109, 118, 135].

Влияние и механизмы действия трибутирина на моторную функцию тонкой кишки, и, в частности, на ее электрическую активность неизвестны. Также отсутствуют сведения, касающиеся применения трибутирина в качестве средства для нормализации электрической активности тонкой кишки при ее нарушениях.

Вышеизложенные факты определяют актуальность настоящего исследования.

Цель исследования

Обосновать эффективность энтерального введения трибутирина в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки после внутривенного введения липополисахарида E.coli и в послеоперационном периоде в эксперименте.

Задачи исследования

1) Оценить влияние и изучить механизмы действия энтерального введения трибутирина на электрическую активность тонкой кишки у здоровых животных;

2) Исследовать влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки после внутривенного введения липополисахарида E.coli;

3) Выявить влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии;

4) Изучить влияние энтерального введения трибутирина на динамику изменений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии в сочетании с внутривенным введением липополисахарида Е.соН;

5) Оценить влияние энтерального введения трибутирина на уровень летальности животных.

Научная новизна работы

1) Впервые установлены механизмы стимулирующего действия трибутирина на электрическую активность тонкой кишки у здоровых животных.

2) Показана эффективность трибутирина в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки после внутривенного введения липополисахарида Е.соН, что обусловлено блокадой трибутирином нитринергических путей и активацией противовоспалительного холинергического пути.

3) Впервые выявлена эффективность стимуляции трибутирином электрической активности тонкой кишки после лапаротомии, что реализуется посредством блокады нитринергических путей.

4) Впервые выявлена эффективность трибутирина в коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки после лапаротомии в сочетании с внутривенным введением липополисахарида Е.соН, что связано с активацией противовоспалительного холинергического пути.

Теоретическая и практическая значимость На основании результатов длительных хронических экспериментов получены данные о механизмах действия трибутирина на электрическую активность тонкой кишки. Дано экспериментальное обоснование эффективности стимуляции электрической активности тонкой кишки после лапаротомии и эффективности корригирующего действия трибутирина на электрическую активность тонкой кишки после внутривенного введения липополисахарида Е.соН

и после лапаротомии в сочетании с внутривенным введением липополисахарида E.coli.

Экспериментально доказано, что использование трибутирина как компонента энтерального питания является физиологичным способом коррекции нарушений электрической активности тонкой кишки при эндотоксемии и в послеоперационном периоде, приводящим к ускорению сроков восстановления моторики кишечника. Это позволяет обосновать перспективы введения трибутирина в состав новых смесей для энтерального питания.

Внедрение результатов исследования Результаты диссертационной работы используются в практической деятельности Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Научно-исследовательского института скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения города Москвы».

По результатам исследования получен патент РФ на изобретение: № 2499549 от 27 ноября 2013 г. «Т-образный монополярный игольчатый электрод для регистрации электрической активности органов желудочно-кишечного тракта животных».

Основные положения, выносимые на защиту

1. Механизмы стимулирующего действия трибутирина на электрическую активность тонкой кишки у здоровых животных реализуются через холецистокининовые рецепторы, а также связаны с активацией холинергических и блокадой нитринергических путей.

2. Энтеральное введение трибутирина после лапаротомии оказывает стимулирующее действие на электрическую активность тонкой кишки и ускоряет сроки восстановления мигрирующего миоэлектрического комплекса.

3. Энтеральное введение трибутирина при эндотоксемии и после лапаротомии в сочетании с введением эндотоксина оказывает корригирующее действие на электрическую активность тонкой кишки, устраняет гигантские

мигрирующие сокращения и спастическую активность, а также ускоряет сроки нормализации мигрирующего миоэлектрического комплекса.

Апробация работы

Основные результаты работы обсуждены и доложены на 18-ой Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012), на VII, VIII, IX, X и XI научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование», Светлые горы (2011, 2012, 2013, 2014, 2015), на XIV конгрессе с международным участием «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2011), на XIII, XIV и XV Межрегиональной научно-практической конференции «Искусственное питание и инфузионная терапия больных в медицине критических состояний» (С.Петербург, 2013, 2014, 2015), на международном конгрессе NeuroGastro 2015 (Istanbul, Turkey, 2015).

Апробация работы состоялась на совместной проблемно-плановой комиссии №1 ГБУЗ НИИ СП им. Н.В.Склифосовского ДЗ г. Москвы «Заболевания и повреждения органов брюшной полости и малого таза» 17декабря 2015г.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста, состоит из введения, пяти глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы содержит 162 источника (47 отечественных и 115 зарубежных). Диссертация содержит 16 таблиц, иллюстрирована 39 рисунками.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ НАРУШЕНИЯХ ЭЛЕКТРИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ ТОНКОЙ КИШКИ. МЕХАНИЗМЫ И ЭФФЕКТЫ ТРИБУТИРИНА (Обзор литературы)

1.1. Мигрирующий миоэлектрический комплекс (ММК) - основной маркер электрической активности тонкой кишки в норме.

Электромиографию с электродов, вживленных в серозно-мышечный слой стенки кишечника, можно отнести к «золотому стандарту» среди методов регистрации его моторной функции. Этот метод используется в основном в эксперименте и позволяет как в острых, так и хронических опытах регистрировать внеклеточные потенциалы, генерируемые гладкомышечными клетками [7, 9, 14, 21, 46].

Еще в начале прошлого века было установлено, что гладкая мускулатура стенки кишечника формирует два вида электрических потенциалов [51]: 1) медленные волны, которые всегда присутствуют и представляют собой базальный (основной) электрический ритм; 2) спайковые потенциалы, которые иногда накладываются на медленные волны. В 1961 году Bass P. и соавторы показали, что спайковые потенциалы соответствуют кишечным сокращениям [55].

В 1969 году Szurszewski J.H. был открыт мигрирующий миоэлектрический комплекс (MMK), который наблюдался на электромиограммах (ЭМГ) у собак в межпищеварительном состоянии [139]. В дальнейшем оказалось, что ММК наблюдается не только у собак, но и других видов животных, а также у человека. Период цикла ММК составляет 90-120 минут у человека и собак и 10-20 минут у крыс [18]. Цикл MMK имеет 3 фазы. Фаза I (покоя) в тонкой кишке характеризуется относительным отсутствием спайковых потенциалов по сравнению с другими фазами и составляет 40-60% от общей продолжительности цикла. Фаза II (нерегулярной активности) занимает около 20-30% от общей

продолжительности цикла и характеризуется увеличением интенсивности спайковых потенциалов, но они регистрируются не на каждой медленной волне. Фаза III (регулярной, ритмической активности) характеризуется внезапным и стабильным появлением пачек высокоамплитудных спайковых потенциалов на каждой медленной волне. По сравнению с другими фазами в фазу III наблюдаются спайковые потенциалы максимальной амплитуды и максимальной длительности. Окончание фазы III характеризуется внезапным исчезновением пачек спайковых потенциалов [125]. Именно фаза III заслуживает наибольшего внимания, так как ее наличие свидетельствует о том, что в кишке происходят значительные сокращения, способствующие освобождению просвета кишки от остаточной пищи, а также предотвращающие бактериальный рост и транслокацию из кишечника [101, 115]. Кроме того, продолжительность III фазы отличается значительной стабильностью по сравнению с другими фазами, и она служит ориентиром при распространении комплекса по тонкой кишке [39].

Взаимосвязь между ММК и микрофлорой тонкой кишки была впервые установлена Vantrappen G. и коллегами в 1977 году [145]. В зависимости от вида кишечные бактерии либо усиливают, либо подавляют ММК. Так, показано, что анаэробы укорачивают, а аэробы удлиняют цикл ММК при введении их безмикробным животным [83].

Таким образом, ММК является основным маркером нормальной голодной перистальтики тонкой кишки [10, 33, 37, 96, 125]. При различных патофизиологических ситуациях ММК претерпевает различные изменения, вплоть до его исчезновения.

1.2. Механизмы нарушений ММК тонкой кишки после лапаротомии.

Нарушения электрической активности тонкой кишки наблюдаются практически после всех оперативных вмешательств на органах брюшной полости и проявляются изменением генерации ММК [10, 33, 39, 40, 96]. Изменения в генерации ММК тонкой кишки могут наблюдаться после операций на печени, желчном пузыре, поджелудочной железе и т.п. Так, при моделировании

повреждений печени выявлялись существенные нарушения ММК тонкой кишки, проявляющиеся в удлинении продолжительности фазы I и уменьшении продолжительности фазы III ММК как в ДПК, так и в тощей кишке [62]. Длительные нарушения электрической активности желудочно-кишечного тракта наблюдались в течение 7—10 суток после открытой холецистэктомии [10].

Изменения в генерации ММК после оперативных вмешательств на желудке или кишечнике проявляются прерыванием фазы III, либо ее ретроградным распространением, увеличением длительности фазы II ММК и уменьшением продолжительности фазы I ММК [17, 39]. Перерезка кишки с последующим формированием анастомоза влияют на распространение фазы III ММК через анастомоз. Так, в исследовании Armld J.H. и соавторов (1991) на собаках показано, что только одна из 36 фаз III ММК распространялась через анастомоз через 45 дней после операции [113]. При гистологическом исследовании нервов энтеральной нервной системы было выявлено, что через 28 дней после перерезки средней части тонкой кишки с последующим формированием анастомоза у собак прорастания нервов через анастомоз не происходит [64].

В обзорах последних 15 лет, посвященных патофизиологическим механизмам нарушений моторики после абдоминальных вмешательств, подчеркивается, что многие факторы могут влиять на изменение генерации ММК тонкой кишки [54, 87, 94]. Длительное время полагали, что основой моторных нарушений кишечника после операций является дисбаланс между возбуждающими и ингибиторными влияниями на кишечник. Однако, в работах последних лет убедительно доказано, что ведущими механизмами блокады ММК после лапаротомии является усиление тормозных влияний, в частности, адренергических, допаминергических и нитринергических [39]. В многочисленных исследованиях показано, что NO является главным ингибиторным нейротрансмиттером в кишечнике [148]. После лапаротомии наблюдалось значительное увеличение уровня NO в сыворотке крови у крыс [78]. После лапаротомии и манипуляции с кишечником у крыс наблюдалось замедление транзита содержимого по кишечнику. Профилактическое введение L-

NAME (неселективного ингибитора NO-синтазы (NOS)) полностью восстанавливало время транзита, что свидетельствовало об участии нитринергических механизмов в подавлении моторики [74].

Местная воспалительная реакция в кишечнике после лапаротомии является еще одним фактором изменений электрической активности. Действительно, длительное нарушение генерации ММК наблюдаются после выполнения различных манипуляций с кишечником. Группа ученых в серии экспериментов [56, 114, 121, 136] предположила, что после хирургических операций, выполняемых на кишечнике, происходит активация макрофагов мышечной стенки. Увеличение степени манипуляции с кишечником приводило к увеличению степени воспалительной инфильтрации. Ученые выдвинули гипотезу, что местная воспалительная реакция в кишечнике после лапаротомии в сочетании с манипуляцией с кишечником является одним из факторов нарушений моторики. В более поздних исследованиях было выявлено, что максимальный пик экспрессии цитокинов (ИЛ1-Р и ИЛ-6), локализующихся на макрофагах гладких мышц кишечника, наблюдался уже через 3 часа после операции [84]. Мало того, что местный воспалительный процесс способствует подавлению сократительной активности кишечника после манипуляции, но он также активирует ингибиторные нервные пути и, возможно, вызывает воспаление в областях кишечника, не подвергнутых манипуляции, что приводит к ухудшению моторики [58]. Проведение манипуляций с кишечником у крыс действительно приводит к активации тормозных нехолинергических неадренергических нейронов во время и сразу после лапаротомии. Однако, этот нейрональный компонент непродолжителен, и не объясняет того факта, что нарушения моторики длятся несколько суток [1]. Позднее в экспериментах на мышах установили, что манипуляции на кишечнике при лапаротомии вызывают дегрануляцию тучных клеток и активацию макрофагов в стенке кишечника, что способствует появлению местного воспалительного инфильтрата, который в дальнейшем активизирует тормозные пути, подавляющие моторику кишечника [57].

1.3. Механизмы нарушений ММК тонкой кишки при эндотоксемии.

Классической моделью эндотоксемии в эксперименте считается внутривенное введение липополисахарида (ЛПС) E.coli [162]. Внутривенное введение низких доз (от 5 до 40 мкг/кг) ЛПС E.coli крысам приводит к различным изменениям электрической активности тонкой кишки [116]. Pons L.T. и коллеги (1991) в своих экспериментах показали, что внутривенная инфузия 10 мкг/кг ЛПС E.coli крысам не вызывает значительных изменений в генерации ММК тонкой кишки, в то время как введение 25 мкг/кг приводит к исчезновению фазы III и увеличению нерегулярной активности в течение 35 минут. При повышении дозы ЛПС с 50 до 100 мкг/кг длительность нарушений ММК увеличивалась и составляла 2 и 3 часа соответственно [120]. В исследованиях Li J.X., Oliver J.R. (1996) также показано, что введение ЛПС вызывает доз-зависимые нарушения ММК [88]. Этими учеными не выявлены изменения ММК при введении 10 мкг/кг, в то время как инфузии ЛПС в дозах 100 и 500 мкг/кг приводили к диарее и увеличивали летальность. Другой группой ученых выявлено, что внутривенное введение 100 мкг/кг ЛПС E.coli крысам вызывает разрушение ММК [76]. В исследованиях на собаках показано, что внутривенное введение 200 мкг/кг ЛПС E.coli приводило к исчезновению ММК с последующим его восстановлением через 72 часа после инъекции ЛПС [67].

Установлено, что нарушения электрической активности при эндотоксемии проходят ряд стадий. Так, в экспериментах на поросятах были зарегистрированы и описаны фазовые изменения нарушений электрической активности тонкий кишки после внутривенного введения 30 мкг/кг ЛПС E.coli. Показано, что сразу после введения ЛПС наблюдается начальный период покоя, который сменяется усиленной электрической активностью, что, сопровождается диареей [88]. После лапаротомии в сочетании с внутривенным введением 200 мкг/кг ЛПС E.coli у крыс установлены длительные нарушения в генерации ММК тонкой кишки. В этих экспериментах выявлено изначальное снижение электрической активности с исчезновением фазы III ММК, которое впоследствии сменяется появлением гигантских мигрирующих сокращений, что приводит к усилению транзита

содержимого по кишечнику [39]. Следует отметить, что появление гигантских мигрирующих сокращений в проксимальных отделах тонкой кишки является маркером воспалительной реакции [126].

Таким образом, при моделировании эндотоксемии путем внутривенного введения ЛПС Е.соН у различных видов животных наблюдаются доз-зависимые и стадийные нарушения электрической активности тонкой кишки.

Каким же образом внутривенное введение ЛПС Е.соН приводит к изменению электрической активности тонкой кишки? При попадании ЛПС Е.соН в кровоток его распознают толл-подобные рецепторы четвертого типа (ТЬЯ-4). Эти рецепторы экспрессируются на моноцитах, макрофагах, нейтрофилах, эозинофилах, тучных клетках, дендритных клетках, естественных киллерах и естественных регуляторных Т-клетках. Кроме того, показано, что ТЬЯ-4 экспрессируются на гладкомышечных клетках и клетках миэнтерального сплетения кишечника [50], а также в спинномозговых ганглиях [149] и в звездчатом ганглии [105]. Связывание ТЬЯ-4 рецепторов со своими лигандами приводит к передаче в клетку активационного сигнала, трансформирующегося в сигнал, индуцирующий экспрессию генов. Для индукции генов необходимо образование в клетке ядерных (транскрипционных) факторов (таких как МР-кВ и других), обладающих сродством к определенным последовательностям ДНК и связывающихся с регуляторным участком соответствующих генов. Активация внутриклеточных сигнальных путей приводит к выработке цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), хемокинов, молекул адгезии и других медиаторов септической реакции, включая оксид азота (N0) и простагландины [8, 12, 15, 19, 22, 23, 32, 33, 35, 36, 44, 59, 70].

N0 является ключевым фактором в генерации воспалительного ответа и основным тормозным нейротрасмиттером в кишечнике [29, 30, 137, 160]. Как в экспериментальных, так и клинических условиях показано, что уровень N0 повышен при сепсисе и системной воспалительной реакции [97]. В продукции N0 выделяется два пика: через 4 часа и через 12 часов после введения ЛПС [147]. Через 4 часа после внутривенного введения ЛПС Е.соН в дозе 10 мг/кг крысам

происходило увеличение активности индуцибельной NO-синтазы (i-NOS) в тощей и подвздошной кишке [75]. ЛПС увеличивал кишечную проницаемость посредством экспрессии i-NOS и гиперпродукции NO в слизистой оболочке кишечника [144]. Tepperman B.L. и коллеги (1994, 1998) показали, что ЛПС вызывает усиление ферментативной активности i-NOS в эпителиоцитах и колоноцитах кишечника крыс и уменьшает жизнеспособность этих клеток [104, 140]. Также усиление активности i-NOS и чрезмерное высвобождение NO после введения ЛПС продемонстрировано в экспериментах на крысах [106]. NO увеличивал образование пероксинитрита в кишечных ворсинках, которое приводило к апоптозу или некрозу энтероцитов, и, следовательно, к недостаточности кишечного барьера.

В последнее время в литературе обсуждается роль макрофагов, которые являются важными не только в индукции и поддержании воспалительного каскада, но и влияют на моторику кишечника. При экспериментальном моделировании эндотоксин-индуцированного илеуса было обнаружено, что i-NOS локализуется на резидентных макрофагах гладких мышц желудка и кишечника [71, 92]. В экспериментах на крысах показано, что при эндотоксемии макрофагальная i-NOS играет важную роль в подавлении сокращений циркулярных гладких мышц кишечника. Уже через 3 часа после введения ЛПС происходило увеличение экспрессии мРНК i-NOS в 20 раз [92]. Кроме того, высвобождение NO из нейрональной NO-синтазы (n-NOS) оказывает влияние на ЛПС-индуцированное нарушение моторики [48]. Quintana E. и соавторы (2004, 2005) показали увеличение синтеза NO в постганглионарных нейронах миэнтерального сплетения на ранней стадии эндотоксемии у крыс (30 мин после инъекции ЛПС), а также увеличение мРНК в n-NOS в дорсальном моторном ядре блуждающего нерва через 2 ч после введения ЛПС [138, 154].

Суммируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что увеличение синтеза NO в нейронах миэнтерального сплетения кишечника и в центральных структурах головного мозга активирует основной тормозный неадренергический нехолинергический (нитринергический) путь, что приводит к подавлению ММК

тонкой кишки. Таким образом, N0 являясь ключевым фактором в генерации воспалительного ответа, оказывает существенное тормозное влияние на моторику кишечника при эндотоксемии.

В настоящее время предложены три гипотезы, объясняющие влияние воспалительных медиаторов на моторику кишечника: воспалительные медиаторы 1) действуют непосредственно на клетки гладких мышц; 2) активируют нейрональные ингибиторные пути в энтеральной нервной системе; 3) действуют глобально путем активации высших моторных центров в стволе головного мозга, что является причиной центрального торможения моторики [122, 136, 142].

В течение последнего десятилетия в литературе обсуждается вопрос, какие структуры нервной системы являются точкой приложения для воспалительных медиаторов, циркулирующих в крови, и в частности, откуда берет начало афферентный путь, посредством которого иммунная система передает сигналы в ЦНС?

Недавно была выдвинута гипотеза о том, что каротидные тельца представляют собой периферические сенсоры для обнаружения иммуногенных агентов в крови, т.к. эта хеморецепторная триггерная зона обладает обширной васкуляризацией и иннервацией [100]. В электрофизиологических исследованиях было показано значительное увеличение базальной хеморецепторной активности после внутривенной инфузии ЛПС у кошек [91]. Группой ученых выявлено, что гломерулярные клетки I типа каротидных телец у крыс экспрессируют как ИЛ-1 рецепторы I типа [134], так и ИЛ-6 а-рецепторы [99]. Также обнаружена и экспрессия рецепторов ФНО-а в каротидных тельцах у мышей, а также у человека [143]. При введении ЛПС наблюдалось увеличение экспрессии ФНО-а в каротидных тельцах у крыс [90]. В дополнение к вышеупомянутым провоспалительным цитокинам, транскрипционный ядерный фактор -кВ был также обнаружен в каротидных тельцах мышей, а также у человека [143]. Суммируя вышеизложенное, можно констатировать, что провоспалительные цитокины через мембранные рецепторы гломерулярных клеток каротидных телец, могут модифицировать хемосенсорную активность.

Каким же образом, воспалительные медиаторы, циркулирующие в крови, оказывают влияние на моторную функцию тонкой кишки при эндотоксемии? Накопленные в литературе данные позволяют предположить следующий механизм.

Медиаторы воспаления (ФНО-а, ИЛ-1Р и ИЛ-6), циркулирующие в крови, действуют на хеморецепторы каротидного синуса. Каротидный синус иннервируется афферентными волокнами языкоглоточного (черепной нерв IX пара) нерва, клеточные тела которого находятся в каменистом ганглии, и их центральные проекции оканчиваются преимущественно в дорсальном вагальном комплексе (ДВК) продолговатого мозга. По волокнам языкоглоточного нерва информация поступает к ДВК, который состоит из ядра одиночного тракта, дорсального моторного ядра блуждающего нерва (ДМЯБН) и самого заднего поля ^rea postrema) [100]. Из ДМЯБН выходят, по крайней мере, две группы эфферентных волокон в составе блуждающего нерва: преганглионарные холинергические и преганглионарные нитринергические волокна. Как было указано выше, при эндотоксемии наблюдается увеличение n-NOS в ДМЯБН. Высвобождение большого количества NO приводит к активации нитринергических волокон. Эти волокна поступают к нейронам энтеральной нервной системы, медиатором которых является NO. Постганглионарные волокна оканчиваются на гладкомышечных клетках. Высвобождение NO из окончаний этих волокон приводит к расслаблению гладких мышц кишечника и торможению моторики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кислякова Екатерина Александровна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеева, Е.В. Функциональные нарушения моторной активности желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях [Текст] / Е.В. Алексеева, Т.С. Попова, И.Н. Пасечник // Хирургия.- 2013.- №9.- С. 73 - 78.

2. Ардатская, М.Д. Клиническое значение короткоцепочечных жирных кислот при патологии желудочно-кишечного тракта [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / М.Д. Ардатская.- М., 2003.- 45 с.

3. Ардатская, М.Д. Масляная кислота и инулин в клинической практике: теоретические аспекты и возможности клинического применения [Текст] / под ред. М.Д. Ардатской. - М.: Форте принт, 2014.- 64 с.

4. Белобородова, Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях [Текст] / Н.В. Белобородова // Общая реаниматология.- 2012.- №4.- С.42-54.

5. Белобородова, Н.В. Метаболиты анаэробных бактерий (летучие жирные кислоты) и реактивность макроорганизма [Текст] / Н.В. Белобородова, С.М. Белобородов // Антибиотики и химиотерапия. -2000. - №2.- С. 28-36.

6. Беркасова, И.В Профилактика и интенсивная терапия нутритивной недостаточности при реконструктивных операциях на пищеводе [Текст]: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / И.В. Беркасова. - Новосибирск, 2013.- 34 с.

7. Богач, П.Г. Алгоритмические и автоматные модели деятельности гладких мышц [Текст] / П.Г. Богач, Л.Г. Решодько.- Киев: Наукова думка, 1979.-348с.

8. Бондаренко, В.М. Роль эндотоксина кишечной микрофлоры в физиологии и патологии человека [Электронный ресурс] / В.М. Бондаренко, В.Г. Лиходед // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН.- 2012.-

№3.- Режим доступа: http://elmag.uran.ru:9673/magazine/Numbers/2012-30/o20/Artiries/3Bondarenko-Lihoded.pdf

9. Васильев, В.А. Оценка двигательной активности органов желудочно-кишечного тракта [Текст] / В.А. Васильев, Т.С. Попова, Н.С. Тропская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1995.- № 4.- С. 48-54.

10.Влияние операции холецистэктомии на моторику органов желудочно-кишечного тракта [Текст] / В.С. Савельев, М.С. Магомедов, В.И. Ревякин [и др.] // Эндоскопическая хирургия. - 2007. - № 3. - С. 32-38.

11. Влияние применения иммунного энтерального питания на течение послеоперационного периода у больных, перенесших оперативные вмешательства на верхних отделах желудочно-кишечного тракта [Текст] / Н.Г. Панова, А.Е. Шестопалов, В.В. Стец [и др.] // Высокотехнологичная медицина.-2015.- №1.-С.47-57.

12.Гусев, Е.Ю. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Ч.3. Предпосылки несиндромального подхода [Текст] / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -2013. - №3. - С. 3-14.

13. Ефимов, Б.А. Микроэкология кишечника человека, коррекция микрофлоры при дисбиотических состояниях [Текст]: дис. ... д-ра мед. наук / Б.А. Ефимов. - М., 2005.- 277 с.

14.Климов, П.К. Функциональные взаимосвязи в пищеварительной системе [Текст] / П.К. Климов. - Л.: Наука, 1976.-272 с.

15.Козлов, В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии [Текст] / В.К. Козлов.- 2-е изд.- СПб.: Диалект, 2008.- 296 с.

16.Копылова, Д.В. Возможности применения масляной кислоты и инулина в раннем восстановительном периоде после холецистэктомии [Текст] / Д.В. Копылова, П.И. Кошелев // Лечащий врач.- 2013.- №2.- С.121-125.

17.Крылов, Н.Н. Динамическая послеоперационная кишечная непроходимость [Текст] / Н.Н. Крылов // Вестник хирургической гастроэнтерологии.- 2010.- №3.- С.23-28.

18.Лебедев, Н.Н. Биоритмы пищеварительной системы [Текст] / Н.Н. Лебедев. - М.: Медицина, 1987.- 256с.

19.Лейдерман, И.Н. Особенности нутритивной поддержки в кардиологии и кардиохирургии: современное состояние проблемы [Текст] / И.Н. Лейдерман, С.А. Хачатуров, А.Л. Левит // Тихоокеанский медицинский журнал.- 2007.- № 2.- С. 28-33.

20.Лекманов, А.У. Использование иммунного питания у пациентов в критических состояниях (обзор литературы) [Текст] / А.У. Лекманов, Ю.В. Ерпулева // Вестн. интенсивной терапии. - 2010. - №3. - С. 68-71.

21. Лычкова, А.Э. Синергизм холинергического и серотонинергического нервов в регуляции функций внутренних органов [Текст] / А.Э. Лычкова, В.М. Смирнов.- М.: МИА, 2008. - 208 с.

22. Малышев, В.Д. Интенсивная терапия [Текст] / В.Д. Малышев, С.В. Свиридов. - М.: МИА, 2009. - 705 с.

23.Мороз, В.В. Абдоминальный сепсис [Текст] / В.В. Мороз, Е.Н. Григорьев, Ю.А. Чурляев.- М., 2006.- 192 с.

24.Нутритивная поддержка в онкохирургии [Текст] / О.А. Мальков, В.В. Мороз, В.Т. Долгих [и др.] // Общая реаниматология.- 2008.- №2.- С.94.

25.Панова, Н.Г. Периоперационная нутритивная поддержка у больных с оперативными вмешательствами на органах брюшной полости [Текст]: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Н.Г. Панова. - М., 2013.- 24 с.

26.Пантелеев, С.С. Механизмы кортикальной модуляции ваго-вагальных рефлексов [Текст]: дис. ... д-ра биол. наук / С.С. Пантелеев. - СПб., 2001.258 с.

27. Парентеральное и энтеральное питание: национальное руководство: в 2-х т. [Текст] / под ред. М.Ш. Хубутия, Т.С. Поповой, А.И.Салтанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. - 800 с.

28.Парфенов, А.И. Энтерология. Руководство для врачей [Текст] / А.И. Парфенов.- М.: МИА, 2009. - 880с.

29. Покровский, В.И. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства [Текст] / В.И. Покровский, Н.А. Виноградов // Терапевтический архив. - 2005. - №1. - С.82-87.

30.Решетняк, В.К. Патофизиология боли при воспалении [Текст] / В.К. Решетняк, М.Л. Кукушкин // РМЖ. - 2004. - №22 - С. 1239-1243.

31. Роль селективных электрофизиологических методов диагностики и лечения нарушений моторной функции ЖКТ у больных с экзогенными отравлениями психотропными препаратами [Текст] / И.Г. Бобринская, А.С. Ливанов, В.Н. Яковенко [и др.] // Вестник интенсивной терапии.- 2013.-№4.- С. 24-31.

32.Рябов, Г.А. Синдромы критических состояний [Текст] / Г.А. Рябов. - М.: Медицина, 1994. - 351с.

33.Савельев, В.С. Перитонит и эндотоксиновая агрессия [Текст] / В.С. Савельев, В.А. Петухов. - М., 2012. - 326с.

34.Салтанов, А.И. Искусственное питание в поддерживающей терапии онкологических больных [Текст] / А.И. Салтанов, И.Н. Лейдерман, А.В. Снеговой. - М.: МИА, 2012. - 408с.

35. Селективная гемосорбция эндотоксина в лечении абдоминального сепсиса [Текст] / С.Е. Хорошилов, Н.А. Карпун, С.Г. Половников [и др.] // Общая реаниматология.- 2009.- №6.- С. 83-87.

36. Сепсис: Клинико-патофизиологические аспекты интенсивной терапии: рук-во для врачей [Текст] / В.В. Мороз, В.Н. Лукач, Е.М. Шифман [и др.].-Петрозаводск: Интел Тек, 2004. - 291 с.

37. Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии [Текст] / А.С. Ермолов, Т.С. Попова, Г.В. Пахомова, Н.С. Утешев.- М.: Мед Эксперт Пресс, 2005. - 460с.

38.Тропская, Н.С. Влияние блокатора синтеза N0 на электрическую активность желудка и тонкой кишки в раннем послеоперационном периоде

[Текст] / Н.С. Тропская, Т.С. Попова, Г.И. Соловьева // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.- №3.- С.270-273.

39. Тропская, Н.С. Механизмы послеоперационных нарушений моторно-эвакуаторной функции желудка и тонкой кишки и их фармакологическая коррекция [Текст]: дис. ... д-ра биол. наук / Н.С. Тропская. - М., 2009.- 320 с.

40. Тропская, Н.С. Некоторые аспекты регуляции моторной функции желудка и тонкой кишки [Текст] / Н.С. Тропская, Т.С. Попова // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии.- 2008.-№4.- С.12-16.

41. Физиологическое значение кишечной микрофлоры [Текст] / С.Ю. Кучумова, Е.А. Полуэктова, А.А. Шептулин, В.Т. Ивашкин // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии.- 2011. - №5. - С.17-27.

42. Филиппова, Л.В. Сенсорные функции тонкой кишки [Текст]: дис. ... д-ра биол. наук / Л.В. Филиппова. - СПб., 2002.- 319 с.

43.Шестопалов, А.Е. Нутритивная поддержка у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой [Текст] / А.Е. Шестопалов, В.Г. Пасько, В.В. Стец // Медицинский алфавит. - 2011.- № 18. - С. 35-40.

44.Шок [Текст] / В.В. Мороз, И.Г. Бобринская, В.Ю. Васильев [и др.]. - М., 2011. - 31 с.

45.Энтеральное питание в составе комплексного лечения пациента после трансплантации тонкой кишки [Текст] / М.Ш. Хубутия, А.А. Рык, В.В. Киселев [и др.] // Общая реаниматология. - 2014. - № 1. - С.43-57.

46.Эттингер, А.П. Основы регуляции электрической и двигательной активности желудочно-кишечного тракта [Текст] / А.П. Эттингер // Рос. журнал гастроэнтерол., гепатол., колопроктологии. - 1998. - №4. - С. 13-17.

47. Эффективность энтерального введения фармаконутриентов в коррекции метаболических нарушений и разрешении синдрома кишечной недостаточности у больных, перенесших расширенные гастропанкреатодуоденальные резекции [Текст] / В.В. Стец, Н.Г. Панова,

А.Е. Шестопалов [и др.] // Эффективная фармакотерапия. Анестезиология и реаниматология. - 2015.- № 1 (12). - С. 30-35.

48.A downregulation of nNOS is associated to dysmotility evoked by lipopolysaccharide in rabbit duodenum [Text] / L. Grasa, M.P. Arruebo, M.A. Plaza [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. - 2008. - Vol.59. - P.511-524.

49.A human Lactobacillus strain (Lactobacillus Casei sp strain GG) promotes recovery from acute diarrhea in children [Text] / E. Isolauri, M. Juntunen, T. Rautanen [et al.] // Pediatrics.- 1991. - Vol.88. - P.90-97.

50.Activation of smooth muscle and myenteric plexus cells of jejunum via Toll-like receptor 4 [Text] / C. Rumio, D. Besusso, F. Arnaboldi [et al.] // J. Cell. Physiol. -2006. - Vol.208. - P.47-54.

51.Alvarez, A. The myoelectric nature of the rhythmic contractions of the intestine [Text] / A. Alvarez, J.R. Mahoney // Am. J. Physiol. - 1926. - Vol.59.- P.421-432.

52.Antioxidative and immunomodulatory effects of tributyrin supplementation on experimental colitis [Text] / A.J. Leonel, L.G. Teixeira, R.P. Oliveira [et al.] // Br. J. Nutr. - 2013. - Vol.109, N.8. - P.1396-1407.

53.Aoyama, M. Butyrate and propionate activated or non-activated neutrophil apoptosis via HDAC inhibitor activity but without activating GPR-41/GPR-43 pathways [Text] / M. Aoyama, J. Kotani, M. Usami // Nutrition.-2010.-Vol.26, N.6. - P.653-661.

54.Baig, M.K. Postoperative ileus: a review [Text] / M.K. Baig, S.D. Wexner // Dis. Colon. Rectum. - 2004. - Vol.47, N.4. - P.516-526.

55.Bass, P. Motor and electric activity of the duodenum [Text] / P. Bass, C.F. Code, E.M. Lambert // Am. J. Physiol. - 1961. - Vol.201. - P. 287-291.

56.Biphasic response to gut manipulation and temporal correlation of cellular infiltrates and muscle dysfunction in rats [Text] / J.C. Kalff, B.M. Buchholz, M.K. Eskandari [et al.] // Surgery. - 1999. - Vol.126. - P.498-509.

57.Boeckxstaens, G.E. Neuroimmune interaction in the gut: from bench to bedside [Text] / G.E. Boeckxstaens // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg.- 2006. - Vol.68, N.5-6. - P.329-355.

58.Boeckxstaens, G.E. Neuroimmune mechanisms in postoperative ileus [Text] / G.E. Boeckxstaens, W.J. de Jonge // Gut.- 2009. - Vol.58, N.9. - P.1300-1311.

59.Buchholz, B.M. Membrane TLR signaling mechanisms in the gastrointestinal tract during sepsis [Text] / B.M. Buchholz, A.J. Bauer // Neurogastroenterol. Motil. - 2010. - Vol.22. - P.232-245.

60.Butyrate and trichostatin A attenuate nuclear factor kappaB activation and tumor necrosis factor alpha secretion and increase prostaglandin E2 secretion in human peripheral blood mononuclear cells [Text] / M. Usami, K. Kishimoto, A. Ohata [et al.] // Nutr. Res. - 2008. - Vol.28, N.5. - P.321-328.

61.Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice [Text] / Z. Gao, J. Yin, J. Zhang [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol.58, N.7. -P.1509-1517.

62.Changing interdigestive migrating motor complex in rats under acute liver injury [Text] / M. Liu, S.J. Zheng, W. Xu [et al.] // BioMed. Research. Int. - 2014. - Vol. 2014.-P.634281.

63.Cholecystokinin increases small intestinal motility and reduces enteric bacterial overgrowth and translocation in rats with surgically induced acute liver failure [Text] / X. Wang, V. Soltesz, J. Axelson, R. Andersson // Digestion. -1996. -Vol.57, N.1. - P.67-72.

64.Comparison of postoperative motility in hand-sewn end-to-end anasromosis and functional end-to-end anastomosis: an experimental study in conscious dogs [Text] / Y. Toyomasu, E. Mochiki, H. Ando [et al.] // Dic. Dis. Sci. - 2010. -Vol.55, N.9.- P.2489-2497.

65.Cresci, G. Lactobacillus GG and tributyrin supplementation reduce antibiotic-induced intestinal injury [Text] / G. Cresci, L.E. Nagy, V. Ganapathy // JPEN J. Parenter. Enteral. Nutr.- 2013. - Vol.37, N.6. - P.763-774.

66.Cresci, G.A. Tributyrin supplementation protects mice from acute ethanol-induced gut injury [Text] / G.A. Cresci, K. Bush, L.E. Nagy // Alcohol. Clin. Exp. Res.- 2014. - Vol.38, N.6. - P.1489-1501.

67.Cullen, J.J. Gastrointestinal Myoelectric activity during endotoxemia [Text] / J.J. Cullen, K.S. Ephgrave, D.K. Caropreso // Am. J. Surg. - 1996. - Vol.171. -P.596-599.

68.de Jonge, W.J. The Gut's Little Brain in Control of Intestinal Immunity [Text] / W.J. de Jonge // ISRN Gastroenterol. -2013.- Vol.2013.- P. 630159.

69.Depoortere I. Taste receptors of the gut: emerging roles in health and disease [Text] / I. Depoortere // Gut. - 2014. - Vol. 63.- P. 179-190.

70.de Winter, B.Y. Interplay between inflammation, immune system and neuronal pathways: Effect on gastrointestinal motility [Text] / B.Y. de Winter, J.G. de Man // World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol.16, N.44. - P.5523-5535.

71.de Winter, B.Y. Study of the pathogenesis of paralytic ileus in animal models of experimentally induced postoperative and septic ileus [Text] / B.Y. de Winter // Verh. K. Acad. Geneeskd. Belg. - 2003. - Vol.65, N.5. - P.293-324.

72.Dietary supplementation with tributyrin alleviates intestinal injury in piglets challenged with intrarectal administration of acetic acid [Text] / Y. Hou, L. Wang, D. Yi [et al.] // Br. J. Nutr.- 2014. - Vol.111, N.10. - P.1748-1758.

73.Early enteral supplementation with key pharmaconutrients improves Sequential Organ Failure Assessment score in critically ill patients with sepsis: outcome of a randomized, controlled, double-blind trial [Text] / R.J. Beale, T. Sherry, K. Lei [et al.] // Crit. Care Med. - 2008. - Vol.36, N.1. - P.131-144.

74.Effect of adrenergic and nitrergic blockade on experimental ileus in rats [Text] / B.Y. de Winter, G.E. Boeckxstaens, J.G. Man [et al.] // British J. of Pharmacol. -1997.- Vol. 120.- P. 464-468.

75.Effects of endotoxin on regulation of intestinal smooth muscle nitric oxide synthase and intestinal transit [Text] / J.J. Cullen, D. Mercer, M.M. Hinkhouse [et al.] // Surgery. - 1999. - Vol.125. - P.339-344.

76.Effects of neuropeptide FF on intestinal motility and temperature changes induced by endotoxin and platelet-activating factor [Text] / M. Million, J. Fioramonti, J.M. Zajac, L. Bueno // Eur. J. Pharmacol. - 1997. - Vol.334, N.1.- P. 67-73.

77.Efferent vagal fibre stimulation blunts nuclear factor-kappa B activation and protects against hypovolemic hemorrhagic shock [Text] / S. Guarini, D. Altavilla, M.M. Cainazzo [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol.107. - P. 1189-1194.

78.Enteral nutrition affects nitric oxide production in peripheral blood and liver after a postoperative lipopolysaccharide-induced endotoxemia in rats [Text] / G. Kolios, K. Kotzampassi, P. Manousou [et al.] // Nutrition. - 2007.- Vol.23, N.7-8. - P.575-581.

79.Genton, L. Interactions between the enteric nervous system and the immune system: role of neuropeptides and nutrition [Text] / L. Genton, K.A. Kudsk // Am. J. Surg. - 2003. - Vol.186. - P.253-258.

80.Grider, J.R. The peristaltic reflex induced by short-chain fatty acids is mediated by sequential release of 5-HT and neuronal CGRP but not BDNF [Text] / J.R. Grider, B.E. Piland // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2007. -Vol.292. - G429 -G437.

81.Herbert, M.K. Standardized concept for the treatment of gastrointestinal dysmotility in critically ill patients--current status and future options [Text] / M.K. Herbert, P. Holzer // Clin. Nutr.- 2008. - Vol.27, N.1. - P.25-41.

82.Immunomodulatory effects of probiotics in the intestinal tract [Text] / V. Delcenserie, D. Martel, M. Lamoureux [et al.] // Curr. Issues Mol. Biol. - 2008. -Vol.10. - P.37-54.

83.Influence of microbial species on small intestinal myoelectric activity and transit in germ-free rats [Text] / E. Husebye, P.M. Hellstrom, F. Sundler [et al.] // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.- 2001. - Vol.280, N.3. - G368-G380. 84.Inhibition of macrophage function prevents intestinal inflammation and postoperative ileus in rodents [Text] / S. Wehner, F.F. Behrendt, B.N. Lyutenski [et al.] // Gut. - 2007. - Vol.56. - P.176-185.

85.Intraluminal injection of short chain fatty acids diminishes intestinal mucosa injury in experimental ischemia-reperfusion [Text] / J.E. de Aguilar-Nascimento, A.B. Salomao, R.J. Nochi [et al.] // Acta Cir. Bras.- 2006. - Vol.21, N.1. - P.21-25.

86.Kamath, P.S. Initiation of motility in canine ileum by short chain fatty acids and inhibition by pharmacological agents [Text] / P.S. Kamath, S.F. Philips // Gut. -1988. - Vol.29. - P.941-948.

87.Kehlet, H. Postoperative ileus [Text] / H. Kehlet // Gut. - 2000. - Vol.47, Suppl 4. - iv85-86.

88.Li, J.-X. Endotoxin induces biphasic alterations in small intestinal myoelectric activity in fasted newborn piglets [Text] / J.-X. Li, J.R. Oliver, J.B. Philips // Pediatric. Research. - 1996. - Vol.40. - P.822-826.

89.Lipid-rich enteral nutrition reduces postoperative ileus in rats via activation of cholecystokinin-receptors [Text] / T. Lubbers, M.D. Luyer, J.J. de Haan [et al.] // Ann. Surg. - 2009. - Vol.249. - P.481-487.

90.Lipopolysaccharide signaling in the carotid chemoreceptor pathway of rats with sepsis syndrome [Text] / R. Fernandez, G. Nardocci, F. Simon [et al.] // Respir. Physiol. Neurobiol. - 2011. - Vol.175. - P.336-348.

91.Lipopolysaccharide-induced carotid body inflammation in cats: functional manifestations, histopathology and involvement of tumour necrosis factor-alpha [Text] / R. Fernandez, S. Gonzalez, S. Rey [et al.] // Exp. Physiol. - 2008. -Vol.93. - P.892-907.

92.LPS-induced muscularis macrophage nitric oxide suppresses rat jejunal circular muscle activity [Text] / M.K. Eskandari, J.C. Kalff, T.R. Billiar [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 277, N.2, Pt.1. - G478-G486.

93.Lubbers, T. Controlling postoperative ileus by vagal activation [Text] / T. Lubbers, W. Buurman, M. Luyer // World J. Gastroenterol.- 2010. - Vol.16, N.14.- P. 1683-1687.

94.Luckey, A. Mechanisms and Treatment of Postoperative Ileus [Text] / A. Luckey, E. Livingston, Y. Tache // Arch. Surg.- 2003. - Vol.138, N.2. - P. 206214.

95.Matteoli, G. The vagal innervation of the gut and immune homeostasis [Text] / G. Matteoli, G.E. Boeckxstaens // Gut. - 2013. - Vol. 62. - P. 1214-1222.

96.Mochiki, E. Gastrointestinal motility after digestive surgery [Text] / E. Mochiki, T. Asao, H. Kuwano // Surg. Today. - 2007.- Vol. 37.- P. 1023-1032.

97.Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology [Text] / S. Moncada, R.M. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol Rev. - 1991. -Vol.43. - P.109-142.

98.Moran-Ramos, S. Diet: friend or foe of enteroendocrine cells: how it interacts with enteroendocrine cells [Text] / S. Moran-Ramos, A.R. Tovar, N. Torres // Adv. Nutr.- 2012.- Vol.3, N.1. - P. 8-20.

99.Morphological evidence for existence of IL-6 receptor alpha in the glomus cells of rat carotid body [Text] / X. Wang, X.J. Zhang, Z. Xu [et al.] // Anat. Rec. A Discov. Mol. Cell Evol. Biol. - 2006. - Vol.288. - P.292-296.

100. Neural reflex regulation of systemic inflammation: potential new targets for sepsis therapy [Text] / R. Fernandez, G. Nardocci, C. Navarro [et al.] // Front. Physiol. - 2014. - Vol.5.- P.1-9.

101. New insights into the pathophysiology of IBS: intestinal microflora, gas production and gut motility [Text] / A. Gasbarrini, E.C. Lauritano, M. Garcovich [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci.- 2008. - Vol.12, Suppl.1. - P.111-117.

102. Newmark, H.L. Butyrate as a differentiating agent: pharmacokinetics, analogues and current status [Text] / H.L. Newmark, J.R. Lupton, C.W. Young // Cancer Lett.- 1994. - Vol.78. - P.1-5.

103. Nicotinic acetylcholine receptor alpha 7 subunit is an essential regulator of inflammation [Text] / H. Wang, M. Yu, M. Ochani [et al.] // Nature. - 2003. -Vol.421. - P.384-388.

104. Nitric oxide synthase activity, viability and cyclic GMP levels in rat colonic epithelial cells: effect of endotoxin challenge [Text] / B.L. Tepperman,

J.F. Brown, R. Korolkiewicz, B.J. Whittle // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1994.-Vol.271. - P.1477-1482.

105. Novel pathway for LPS-induced afferent vagus nerve activation: possible role of nodose ganglion [Text] / T. Hosoi, Y. Okuma, T. Matsuda, Y. Nomura // Auton. Neurosci. - 2005. - Vol.120. - P.104-107.

106. NOX, a novel nitric oxide scavenger, reduces bacterial translocation in rats after endotoxin challenge [Text] / E. Dickinson, T. Recep, N. Evan [et al.] // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol.277, N6, Pt.1. - G1281-G1287.

107. Nutritional stimulation of cholecystokinin receptors inhibits inflammation via the vagus nerve [Text] / M.D. Luyer, J.W. Greve, M. Hadfoune [et al.] // J. Exp. Med. - 2005. - Vol.202. -P.1023-1029.

108. Nutritional stimulation of the autonomic nervous system [Text] / M.D. Luyer, Q. Habes, R. van Hak, W. Buurman // World J. Gastroenterol. - 2011. -Vol.17, N.34. - P. 3859-3863.

109. Oral administration of tributyrin increases concentration of butyrate in the portal vein and prevents lipopolysaccharide-induced liver injury in rats [Text] / M. Miyoshi, H. Sakaki, M. Usami [et al.] // Clin. Nutrition. - 2011.- Vol.30, N.2. - P. 252-258.

110. Pharmacological stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway [Text] / T.R. Bernik, S.G. Friedman, M. Ochani [et al.] // J. Exp. Med. - 2002. -Vol.195. - P.781-788.

111. Place, R.F. HDAC inhibition prevents NF-kappa B activation by suppressing proteasome activity: down-regulation of proteasome subunit expression stabilizes I kappa B alpha [Text] / R.F. Place, E.J. Noonan, C. Giardina // Biochem. Pharmacol.- 2005.-Vol. 70.-P. 394- 406.

112. Potential beneficial effects of butyrate in intestinal and extraintestinal diseases [Text] / B.R. Canani, M.D. Costanzo, L. Leone [et al.] // World J. Gastroenterol. - 2011. - Vol.17, N.12. - P.1519-1528.

113. Propagation of small bowel migrtating motor complex activity fronts varies with anastomosis type [Text] / J.H. Arnold, C.A. Alevizatos, S.E. Cox [et al.] // J. Surg. Res. - 1991. - Vol.51, N.6. - P. 506-511.

114. Prostanoid production via COX-2 as a causative mechanism of rodent postoperative ileus [Text] / N.T. Schwarz, J.C. Kalff, A. Turler [et al.] // Gastroenterol. - 2001. - Vol.121. - P.1354-1371.

115. Quigley, E.M. Microflora modulation of motility [Text] / E.M. Quigley // J. Neurogastroenterol. Motil.- 2011. - Vol.17, N.2. - P.140-147.

116. Quintana, E. Nitrergic modulation of gastrointestinal function during early endotoxemia [Text] / E. Quintana, M.D. Barrachina, J.V. Esplugues // Curr. Pharm. Des.- 2006. - Vol.12, N.34. - P.4525-4535.

117. Raybould, H.E. Mechanisms of CCK signaling from gut to brain [Text] / H.E. Raybould // Curr. Opin. Pharmacol. - 2007. - Vol.7, N.6.- P. 570-574.

118. Regulation of inflammation by short chain fatty acids [Text] / M.A. Vinolo, H.G. Rodrigues, R.T. Nachbar, R. Curi // Nutrients. -2011. - Vol.3, N.10.-P.858-876.

119. Review article: the role of butyrate on colonic function [Text] / H.M. Hamer, D. Jonkers, K. Venema [et al.] // Aliment. Pharmacol. Ther.- 2008. - Vol 27. - P.104-119.

120. Role of free radicals and platelet-activating factor in the genesis of intestinal motor disturbances induced by escherichia coli endotoxins in rats [Text] / L.T. Pons, M.- T. Droy-Lefaix, P. Braquet, L. Bueno // Gastroenterol. - 1991. -Vol. 100. - P. 949-953.

121. Role of inducible nitric oxide synthase in postoperative intestinal smooth muscle dysfunction in rodents [Text] / J.C. Kalff, W.H. Schraut, T.R. Billiar [et al.] // Gastroenterol. - 2000. - Vol.118. - P.316-327.

122. Role of the vagus nerve on the development of postoperative ileus [Text] / Z. Gao, M.H. Muller, M. Karpitschka [et al.] // Langenbecks Arch. Surg. -2010-Vol. 395, N.4.-P.407-411.

123. Role of vagus nerve signaling in CNI-1493-mediated suppression of acute inflammation [Text] / L.V. Borovikova, S. Ivanova, D. Nardi [et al.] // Auton. Neurosci. - 2000. - Vol.85. - P.141-147.

124. Roles of short-chain fatty acids receptors, GPR41 and GPR43 on colonic functions [Text] / H. Tazoe, Y. Otomo, I. Kaji [et al.] // J. Physiol. Pharmacol. -2008. - Vol.59, Suppl 2. - P.251-262.

125. Sarna, S.K. Myoelectrical and Contractile Activities of the Gastrointestinal Tract [Text] / S.K. Sarna // Schuster Atlas of Gastrointestinal Motility in Health and Desease / M.M. Schuster, M.D. Crowell, L.K. Kenneth. -London: BC Decker Inc., Hamilton, 2002.- P. 1-18.

126. Sarna, S.K. Neuronal locus and cellular signaling for stimulation of ileal giant migrating and phasic contractions [Text] / S.K. Sarna // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2003. - Vol.284, N.5.-G789-G797.

127. Schwartz, G.J. The role of gastrointestinal vagal afferents in the control of food intake: current prospects [Text] / G.J. Schwartz // Nutrition. - 2000. -Vol.16. - P.866-873.

128. Seep, E. Effect of administration of Lactobacillus casei strain GG on the gastrointestinal microbiota of newborns [Text] / E. Seep, M. Mikelsaar, S. Salminen // Microbial. Ecol. Health. Dis. - 1993. - Vol.6. - P.309-314.

129. Shaw, D. Intestinal mucosal atrophy and adaptation [Text] / D. Shaw, K. Gohil, M.D. Basson // World J. Gastroenterol. - 2012. - Vol.18, N.44. - P.6357-6375.

130. Short-chain fatty acid receptor, GPR43, is expressed by enteroendocrine cells and mucosal mast cells in rat intestine [Text] / S. Karaki, R. Mitsui, H. Hayashi [et al.] // Cell. Tissue Res.- 2006.-Vol. 324.-P. 353-360.

131. Short-chain fatty acids regulate the enteric neurons and control gastrointestinal motility in rats [Text] / R. Soret, J. Chevalier, P. de Coppet [et al.] // Gastroenterol. - 2010. - Vol.138. - P.1772-1782.

132. Sodium butyrate stimulates expression of fibroblast growth factor 21 in liver by inhibition of histone deacetylase 3 [Text] / H. Li, Z. Gao, J. Zhang [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol.61, N.4. - P.797-806.

133. Stimulation of the vagus nerve attenuates macrophage activation by activating the Jak2-STAT3 signaling pathway [Text] / W.J. de Jonge, E.P. van der Zanden, F.O. The [et al.] // Nat. Immunol.- 2005.- Vol.6, N.8.-P. 844-851.

134. Strong expression of interleukin-1 receptor type I in the rat carotid body [Text] / X. Wang, B.R. Wang, X.L. Duan [et al.] // J. Histochem. Cytochem. -2002. - Vol.50. - P.1677-1684.

135. Suppressive effect of short-chain fatty acids on production of proinflammatory mediators by neutrophils [Text] / M.A. Vinolo, H.G. Rodrigues, E. Hatanaka [et al.] // J. Nutr. Biochem. - 2011. - Vol.22, N.9. - P.849-855.

136. Surgical manipulation of the gut elicits an intestinal muscularis inflammatory response resulting in postsurgical ileus [Text] / J.C. Kalff, W.H. Schraut, R.L. Simmons, A.J. Bauer // Ann. Surg. - 1998.- Vol. 228, N.5.-P.652-663.

137. Symeonides, S. Nitric oxide in the pathogenesis of sepsis [Text] / S. Symeonides, R.A. Balk // Infect. Dis. Clin. North. Am. - 1999. - Vol.13. - P.449-463.

138. Synthesis of nitric oxide in postgangli- onic myenteric neurons during endotoxemia: implications for gastric motor function in rats [Text] / E. Quintana, C. Hernández, A. Alvarez-Barrientos [et al.] // Faseb. J. - 2004. - Vol.18. - P. 531-533.

139. Szurszewski, J.H. A migrating electric complex of the canine small intestine [Text] / J.H. Szurszewski // Am. J. Physiol. - 1969.- Vol. 217, N.6.-P.1757-1763.

140. Tepperman, B.L. The role of cyclic guanylate monophosphate in nitric oxide-induced injury to rat small intestinal epithelial cells [Text] / B.L. Tepperman, T.D. Abrahamson, B.D. Soper // J. Pharmacol. Exp. Ther.- 1998. -Vol. 284. - P.929-933.

141. The cholinergic anti-inflammatory pathway regulates the host response during septic peritonitis [Text] / D.J. van Westerloo, I.A. Giebelen, S. Florquin [et al.] // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol.191. - P.2138-2148.

142. The gut is not only the target but a source of inflammatory mediators inhibiting gastrointestinal motility during sepsis [Text] / I. Konigsrainer, M.H. Turck, F. Eisner [et al.] // Cell. Physiol. Biochem. - 2011.- Vol.28, N.4.- P.753-760.

143. The human carotid body transcriptome with focus on oxygen sensing and inflammation-a comparative analysis [Text] / S. Mkrtchian, J. Kahlin, A. Ebberyd [et al.] // J. Physiol. - 2012. - Vol. 590. - P. 3807-3819.

144. The induction of nitric oxide synthase and intestinal vascular permeability by endotoxin in the rat[Text] / N. Boughton-Smith, S.M. Evans, F. Laszlo [et al.] // Br. J. Pharmacol. - 1993. - Vol.110. - P.1189-1195.

145. The interdigestive motor complex of normal subjects and patients with bacterial overgrowth of the small intestine [Text] / G. Vantrappen, J. Janssens, J. Hellemans [et al.] // J. Clin. Invest.- 1977.-Vol. 59, N. 6.- P. 1158-1166.

146. The relationship between the effects of short-chain fatty acids on intestinal motility in vitro and GPR43 receptor activation [Text] / N.B. Dass, A.K. John, A.K. Bassil [et al.] // Neurogastroenterol. Motil. - 2007. - Vol.19. - P.66-74.

147. Time course of nitric oxide production after endotoxin challenge in mice [Text] / V.B. Braulio, G.A. Ten Have, Y.L. Vissers, N.E. Deutz // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2004.-Vol.287, N.5.- E.912-918.

148. Toda, N. Gastrointestinal function regulation by nitrergic efferent nerves [Text] / N. Toda, A.G. Herman // Pharmacol. Rev. - 2005. - Vol.57. - P.315-338.

149. Toll-like receptors 3, 4, and 7 are expressed in the enteric nervous system and dorsal root ganglia [Text] / I. Barajon, G. Serrao, F. Arnaboldi [et al.] // J. Histochem. Cytochem. - 2009. - Vol.57. - P.1013-1023.

150. Tong, X. Butyrate suppresses Cox-2 activation in colon cancer cells through HDAC inhibition [Text] / X. Tong, L. Yin, C. Giardina // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004.- Vol. 317, N.2. - P. 463-471.

151. Topping, D.L. Short-chain fatty acids and human colonic function: roles of resistant starch and nonstarch polysaccharides [Text] / D.L. Topping, P.M. Clifton // Physiol. Rev. - 2001. - Vol.81. - P.1031-1064.

152. Tracey, K.J. Physiology and immunology of the cholinergic antiinflammatory pathway [Text] / K.J. Tracey // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol.117. -P.289-296.

153. Tracey, K.J. The inflammatory reflex [Text] / K.J. Tracey // Nature. -2002. - Vol.420. - P.853-859.

154. Transcriptional up-regulation of nNOS in the dorsal vagal complex during low endotoxemia [Text] / E. Quintana, C. Hernández, A.P. Moran [et al.] // Life Sci. - 2005. - Vol.77. - P.1044-1054.

155. Tributyrin attenuates obesity-associated inflammation and insulin resistance in high-fat-fed mice [Text] / M.A. Vinolo, H.G. Rodrigues, W.T. Festuccia [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2012. - Vol. 303, N.2. -E272-E282.

156. Tributyrin, a stable and rapidly absorbed prodrug of butyric acid, enhances antiproliferative effects of dihydroxycholecalciferol in human colon cancer cells [Text] / T. Gaschott, D. Steinhilber, V. Milovic, J. Stein // J. Nutr. - 2001. -Vol.131. - P. 1839-1843.

157. Vagus nerve stimulation attenuates the systemic inflammatory response to endotoxin [Text] / L.V. Borovikova, S. Ivanova, M. Zhang [et al.] // Nature. -2000. - Vol.405. - P.458-462.

158. Van der Zanden, E.P. The vagus nerve as a modulator of intestinal inflammation [Text] / E.P. van der Zanden, G.E. Boeckxstaens, W.J. de Jonge // Neurogastroenterol. Motil. - 2009. - Vol.21, N.1. - P. 6-17.

159. Wachtershauser, A. Rationale for the luminal provision of butyrate in intestinal diseases [Text] / A. Wachtershauser, J. Stein // Eur. J. Nutr. - 2000. -Vol.39. - P.164-171.

160. Wort, S.J. The role of the endothelium in modulating vascular control in sepsis and related conditions [Text] / S.J. Wort, T.W. Evans // Br. Med. Bull. -1999. - Vol.55. - P.30-48.

161. Yajima, T. Cotractile effect of short-chain fatty acids on the isolated colon of the rat [Text] / T. Yajima // J. Physiol. (Lond). - 1985. - Vol.368. - P.667-678.

162. Ziaja, M. Sepsis and septic encephalopathy: characteristics and experimental models [Text] / M. Ziaja // Folia Neuropathol.- 2012. - Vol.50, N.3. - P.231-239.