Трансляционная клеточная иммунотерапия при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Федулкина, Вероника Андреевна

• Федулкина, Вероника Андреевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Федулкина, Вероника Андреевна

Оглавление

Список сокращений

Введение

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛО-ТРАНСПЛАНТАТА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1.Механизм возникновения острого отторжения почечного алло-трансплантата

1.2.Диагностика острого отторжения трансплантата

1.3 .Предупреждение острого отторжения почечного трансплантата

1.4.Лечение криза отторжения трансплантата

1.5.Метод трансляционной клеточной иммунотерапии при аллотранс-

плантации трупной почки

1.6.3аключение по обзору литературы

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ, МЕТОДИКА ТРАНСЛЯЦИОННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.Клиническая характеристика больных

2.2.Характеристика доноров и совпадения по НЬА - антигенам

2.3.Методика проведения процедуры трансляционной клеточной иммунотерапии

2.4.Методы исследования и используемые средства

2.5.Статистическая обработка клинического материала

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТРАНСЛЯЦИОННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ АЛЛО-ТРАНСПЛАНТАЦИИ ТРУПНОЙ ПОЧКИ

3.1. Оценка функции трансплантата

3.2. Частота острого отторжения почечного трансплантата

3.3. Заключение по главе

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ТРАНСЛЯЦИОННОЙ КЛЕТОЧНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ПРИ АЛЛОТРАНСПЛАН-ТАЦИИ ТРУПНОЙ ПОЧКИ НА ОСНОВАНИИ ДАННЫХ ИМ-

МУНОЛОГИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1. Результаты иммунологических тестов

4.2. Инфекционные осложнения

4.3. Заключение по главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АПК - антиген - представляющая клетка

АТГ - антитимоцитарный глобулин

АТТП - аллотрансплантация трупной почки

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ГКС - глюкокортикостеоиды

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

МФК - микофеноловая кислота

ОКН - острый канальцевый некроз

ООТ - острое отторжение трансплантата

ПАТ - почечный аллотрансплантат

ТКИ - трансляционная клеточная иммунотерапия

ХБП5 - хроническая болезнь почек

ЦОГ - циклооксигеназа

ЭФХТ - экстракорпоральная фотохимиотерапия СуА - Циклоспорин А

CTLA-4 - цитолитический Т - лимфоцитарный антиген 4 EBV - вирус Эпштейн - Барр HLA - комплекс гистосовместимости IL - интерлейкин

MFI - интенсивность флюоресценции

МНС - main histocompatibility complex (главный комплекс гистосовместимости) CMV - цитомегаловирусная инфекция

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Трансляционная клеточная иммунотерапия при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Одной из наиболее важных проблем аллотрансплантации трупной почки (АТТП), возникающих в раннем послеоперационном периоде и требующих своего решения, является реакция острого отторжения почечного аллотрансплантата (ПАТ) [84]. Количество и тяжесть перенесенных острых реакций отторжения имеет прямую корреляцию с потерей массы действующих нефронов и длительностью жизни трансплантата [55].

На сегодняшний день медикаментозная иммуносупрессия является единственным и безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции острого отторжения ПАТ. Оптимизация схем иммуносупрессии позволила в последние годы существенно снизить риск развития осложнений [15]. Однако, острое отторжение остаётся серьезной проблемой трансплантологии [55].

Под отторжением понимают воспалительное поражение трансплантата, вызванное специфической реакцией иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора [139]. Отторжение пересаженных органов является результатом нормальной работы иммунной системы, которая предназначена для защиты организма от чужеродного материала [55].

Комбинация иммуносупрессивных препаратов является в настоящее время главной стратегией предупреждения реакции острого отторжения и продления жизни трансплантата [56]. Вместе с тем существует по крайней мере две основные проблемы, связанные с их использованием. Во-первых, современная иммуносупрессия является неспецифической. Пациенты имеют существенный риск оппортунистических инфекций, что особенно актуально у больных с хронической болезнью почек 5 стадии (ХБП5) урологической этиологии, и онкологических заболеваний. Помимо этого существуют побочные эффекты, не связанные с непосредственным иммуносупрессивным действием препаратов, такие как нефротоксичность циклоспорина и такро-

4$

(\ 1 Ц" (

")

II . I И П1

I' I

' 1 г ) < <

лимуса, а также диабетические последствия применения такролимуса и др

[4].

Во-вторых, эти препараты, подавляя иммунный ответ на аллотранс-плантат, не приводят к формированию иммунологической толерантности по отношению к трансплантату. В этом смысле глобальная иммуносупрессия, предотвращающая острое отторжение трансплантата, может ингибировать регуляторные механизмы, важные в поддержании толерантности. В этой связи текущие субклинические травмы трансплантата, возникающие в результате неспособности вызвать толерантность, в конечном итоге могут привести и в неизбежно приводят к хроническому отторжению и потере пересаженного органа. [11].

Современная терапия острого отторжения, включающая большие дозы кортикостероидов и антилимфоцитарные препараты, позволяет полностью купировать это осложнение только примерно в 80% случаев. Именно эти факторы определяют непрекращающийся поиск новых иммуносупрессивных агентов и совершенствование тактики их применения, что послужило основанием для разработки нами нового адоптивного метода ведения больных после трансплантации - трансляционной клеточной иммунотерапии (ТКИ).

Данный метод представляет собой модифицированную методику уже известной во всем мире и применяемой нами экстракорпоральной фотохи-мимиотерапии (патент на изобретение № 2401671 от 12.03.2009 г.). Важным преимуществом экстракорпоральной фотохимиотерапии перед медикаментозной терапией является возможность формирования иммунологической толерантности.

Экстракорпоральная фотохимиотерапия зарекомендовала себя во всем мире как успешный и эффективный метод иммунотерапии. В его основе лежит воздействие активированных ультрафиолетовым светом молекул фотосенсибилизатора на лимфоциты крови. Экстракорпоральная фотохимиотерапия применяется для лечения заболеваний, обусловленных нарушением

ч »

I I

I »

НИМ

V *

функции Т-клеточной системы иммунитета таких как: Т-клеточная злокачественная лимфома кожи, системная склеродермия, вульгарная пузырчатка, псориаз, ревматоидный артрит и др., при пересадке органов и тканей [100], а также в случае развития реакции «трансплантат против хозяина» при алло-трансплантации стволовых гемопоэтических клеток [51].

Метод был предложен в 1987 г. группой исследователей Йельского университета во главе с проф. Эдельсоном в качестве терапии Т-клеточной лим-фомы кожи. Эффективность была доказана на основании проведения многоцентровых исследований. Применение этого метода у больных Т - клеточной злокачественной лимфомой кожи позволило добиться повышения медианы выживания вдвое. В 1995 г. Международным консенсусным комитетом рекомендовано применение экстракорпоральной фотохимиотерапии в качестве лечебной технологии первой линии терапии эритродермии у больных Т-клеточной лимфомой. В настоящее время этот метод лечения используется примерно в 200 крупнейших медицинских центрах мира.

Эффективность экстракорпоральной фотохимиотерапии подтверждена на основании принципов доказательной медицины не только при различных вариантах лейкозов, но и при реакции трансплантат против хозяина при трансплантации аллогенных стволовых гемопоэтических клеток у больных с гемобластозами [51] и при трансплантации сердца [100].

Известно несколько сообщений с участием в общей сложности до 50 пациентов после аллотрансплантации трупной почки, где курсы трансляционной клеточной иммунотерапии были с успехом использованы для купирования устойчивых эпизодов острого отторжения. Авторы пришли к заключению, что трансляционная клеточная иммунотерапия может иметь значение в качестве адъювантной терапии или как метод выбора для предотвращения отторжения при пересадке солидного органа [75].

1> Ц' j 1 г

»I1 iU

| liK,

4) k

Имеются также единичные публикации о применении данного метода в качестве профилактики острого отторжения почечного аллотрансплантата [62].

Вместе с тем недостаточны и противоречивы данные о механизмах терапевтического действия метода трансляционной клеточной иммунотерапии. Прежде всего, неясным остается механизм индукции толерантности к чужеродным антигенам - приобретение свойства иммунной системы не реагировать против пересаженного донорского органа. Кроме того, при ХБП5 урологической этиологии и сформированной у больных за долгие годы лечения основного заболевания устойчивости к большинству антибактериальных агентов, вместе с эффективной иммуносупрессией в раннем послеоперационном периоде чрезвычайно важно сохранить механизмы антиинфекционной защиты.

Представленные данные являются подтверждением необходимости дальнейшего исследования проблемы тканевой толерантности при трансплантации почки, разработки новой иммуномодулирующей концепции на основании комплексного подхода с включением трансляционной клеточной иммунотерапии в стандартный протокол иммуносупрессивной терапии для предотвращения острого отторжения почечного аллотрансплантата в раннем послеоперационном периоде у урологических больных путем формирования механизмов устойчивого адоптивного иммунного ответа к аллоантигенам, и тем самым улучшить функцию пересаженного органа и повысить его выживаемость, что послужило основанием для настоящего исследования. Цель исследования. Целью исследования является сравнительное проспективное изучение результатов аллотрансплантации трупной почки у урологических больных при включении в протокол медикаментозной иммуносупрессивной терапии метода трансляционной клеточной иммунотерапии. Задачи исследования. Для реализации цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. оценить безопасность, эффективность и патогенетическую обоснованность применения трансляционной клеточной иммунотерапии в комбинации с лекарственной иммуносупрессивной терапией при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных;

2. разработать методологию применения трансляционной клеточной иммунотерапии при аллотрансплантации трупной почки;

3. проанализировать функциональное состояние почечного аллотрансплантата в различные сроки после операции при стандартном и комбинированном лечении с помощью клинических, лабораторных и инструментальных методов обследования;

4. определить частоту и тяжесть эпизодов острого отторжения аллотрансплантата при стандартном и комбинированном лечении на основании клинических данных и гистологических исследований биопсийного материала почечных аллотрансплантатов;

5. исследовать возможность достижения иммунологической толерантности к почечному трансплантату с помощью метода трансляционной клеточной иммунотерапии путем анализа экспрессии молекул адгезии, коактивации на дендритных клетках, эффекторных и наивных Т-лимфоцитах;

Научная новизна. Работа посвящена новому научному направлению в отечественной трансплантологии, основанному на разработке и внедрении в клиническую практику трансляционной клеточной терапии, которая является комбинацией контроля отторжения аллотрансплантата со снижением частоты инфекционных и злокачественных осложнений и создает условия для формирования иммунологической толерантности, снижая тем самым уровень медикаментозной иммуносупрессии.

В ходе выполнения работы изучена безопасность трансляционной клеточной иммунотерапии, на основе анализа клинического материала оценено функциональное состояние почечного аллотрансплантата в

I м

¡".ЫчФЖч

V I

различные сроки после операции при стандартном и комбинированном лечении.

На основании изучения комплекса клинико - иммунологических параметров и результатов морфологического исследования биопсийного материала почечных аллотрансплантатов дана сравнительная оценка частоты и степени тяжести эпизодов острого отторжения аллотрансплантата при стандартном и комбинированном лечении.

Путем анализа широкого спектра иммунологических параметров доказана возможность достижения иммунологической толерантности к почечному трансплантату с помощью метода трансляционной клеточной иммунотерапии, что открывает новые возможности изучения способов ведения урологических больных после аллотрансплантации трупной почки.

Изучены механизмы формирования тканевой толерантности путем анализа экспрессии молекул адгезии, коактивации на дендритных клетках, эффекторных и наивных Т-лимфоцитах.

Научно - практическая значимость. Проведенные исследования позволяют внедрить в клиническую практику метод трансляционной клеточной иммунотерапии у реципиентов почечного аллотрансплантата с ХБП урологической этиологии, направленный на профилактику и лечение острого отторжения трансплантата в сочетании с предупреждением различных осложнений, связанных с медикаментозной иммуносупрессивной терапией у урологических больных, в ранние сроки послеоперационного периода.

В результате внедрения данной методики улучшены результаты лечения урологических больных в ранние сроки после трансплантации почки, проявляющиеся в предупреждении кризов отторжения почечного аллотрансплантата в сочетании с отсутствием инфекционных осложнений, что в дальнейшем позволит достигнуть более высокого уровня выживаемости трансплантатов и реципиентов, причиной хронической болезни почек у которых яви-

лись урологические заболевания.

Комплексный анализ полученных данных в сопоставлении с результатами обследования реципиентов парных почечных трансплантатов позволил разработать четкие клинические и лабораторные критерии эффективности применения трансляционной клеточной иммунотерапии у урологических больных после трансплантации почки.

В целом, проведенные исследования позволяют уменьшить количество эпизодов острого отторжения и улучшить результаты трансплантации почки у урологических больных.

Основные положения, вынесенные на защиту.

• Трансляционная клеточная иммунотерапия является эффективной, патогенетически обоснованной и безопасной методикой в комплексе лечебных и профилактических мероприятий при аллотрансплантации трупной почки у урологических больных.

• Наиболее информативными критериями эффективности трансляционной клеточной терапии являются: уменьшение частоты эпизодов острого отторжения трансплантата, подтвержденное гистологическим исследованием биоптата почечного аллотрансплантата на 30 и 180 сутки после АТТП, снижение как числа клеток, экспрессирующих коактивационные рецепторы CD28, так и плотности этих рецепторов на наивных хелперных Т-лимфоцитах, снижение числа эффекторных цитолитических Т-лимфоцитов, а также увеличение экспрессии CD4+ Т-лимфоцитов.

• Своевременное и патогенетически обоснованное применение трансляционной клеточной иммунотерапии позволяет уменьшить число эпизодов острого отторжения почечного аллотрансплантата и инфекционных и онкологических осложнений, повысить выживаемость органа и тем самым улучшить результаты аллотрансплантации трупной почки у урологических больных.

Внедрение в практику. Полученные результаты внедрены в

¿1 W

ч

практическую деятельность Отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского».

Апробация диссертации. Основные положения и результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на:

• научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Актуальные вопросы гемафереза, хирургической гемокоррекции и диализа» - Москва, 2011 год.

• научно-практической конференции Центрального Федерального округа РФ «Актуальные вопросы нефрологии, диализа, хирургической гемокоррекции и гемафереза» - Москва, 2013 год.

• IX международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук и возможности трансляционной медицины в решении актуальных проблем практического здравоохранения» - Астрахань 2013 год.

• совместной научно-практической конференции отдела трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции и кафедры эфферентной медицины, клинической и оперативной нефрологии 13.01.2012, г. Москва.

• совместной научно-практической конференции отделения урологии, хирургического отделения трансплантологии и диализа, кафедры урологии и кафедры трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского 26.04.2013, г. Москва.

Работа выполнена в отделе трансплантологии, нефрологии и хирургической гемокоррекции (руководитель - Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор A.B. Ватазин) и на кафедре трансплантологии, нефрологии и искусственных органов ФУВ МОНИКИ.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них - 6 статей в журналах, рецензируемых ВАК РФ, имеется 1 учебное пособие и 1 приоритетная справка на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 110 страницах машинописного текста, иллюстрирована 16 рисунками и 9 таблицами, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных и 2 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 145 ссылок, из них - 22 на отечественные и 123 на иностранные источники.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ КОНЦЕПЦИИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОГО ОТТОРЖЕНИЯ ПОЧЕЧНОГО АЛЛОТРАНС-ПЛАНТАТА (Обзор литературы)

1.1. Механизм возникновения острого отторжения почечного аллотранс-плантата

Трансплантация почки на сегодняшний день является методом выбора в лечении больных с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП5), которая позволяет заметно улучшить качество жизни и способствует более полной социальной реабилитации данной категории больных [15].

Одной из наиболее важных проблем при аллотрансплантации трупной почки (АТТП), возникающих в раннем послеоперационном периоде, является развитие острого отторжения почечного аллотрансплантата [53]. Количество и тяжесть перенесенных острых реакций отторжения напрямую коррелирует с потерей массы действующих нефронов и длительностью выживания трансплантата [15].

На современном этапе развития трансплантологии иммуносупрессия является единственным и безальтернативным методом предупреждения и лечения реакции острого отторжения ПАТ. Оптимизация схем иммуносупрессии может существенно снизить риск развития осложнений [20;23;52]. Однако, острое отторжение остаётся серьезной проблемой трансплантологии [53].

Под отторжением понимают воспалительное поражение трансплантата, вызванное специфической реакцией иммунной системы реципиента на трансплантационные антигены донора [59].

Отторжение пересаженных органов является результатом нормальной работы иммунной системы, которая предназначена для защиты организма от чужеродного материала. Поэтому неудивительно, что иммунологические механизмы, вовлеченные в отторжение трансплантата, в основном похожи на те, которые участвуют в борьбе с возбудителями заболеваний [144].

I ■

и V

<( 4

1

И

< /■

Участие иммунной системы в отторжении чужеродной ткани впервые продемонстрировал английский иммунолог П. Медавар в 1945 г., когда после пересадки кожного лоскута от одного кролика к другому у реципиента были обнаружены антитела, специфичные антигенам донора. Основными провоцирующими отторжение факторами являются молекулы главного комплекса гистосовместимости (ГКГ), который располагается на коротком плече шестой хромосомы.

В реакцию взаимодействия между иммунной системой реципиента и антигенами донорского почечного аллотрансплантата вовлечены практически все механизмы клеточного и гуморального ответа. Взаимодействие ан-тигенспецифического рецептора Т-клеток и аллогенных НЬА-антигенов является центральным событием данной реакции [130].

Антигены клеточных мембран подразделяются на главные и минорные антигены гистосовместимости. Главные антигены гистосовместимости находятся под генетическим контролем одной системы, называемой главным комплексом гистосовместимости (ГКГ или МНС), а минорные антигены гистосовместимости находятся под контролем не менее 40 систем, а возможно, что таких систем — сотни. Полагают, что именно несовместимость ГКГ донора и реципиента вызывает иммунный ответ против трансплантата, приводящий в конечном итоге к его разрушению. Минорные антигены гистосовместимости, по-видимому, играют небольшую роль в процессе отторжения, за исключением тех случаев, когда главные комплексы гистосовместимости совпадают, но имеется ряд незначительных отличий в минорных антигенах гистосовместимости. В этих случаях также может произойти отторжение трансплантата. О системах минорной гистосовместимости у человека известно очень мало, но то, что они существуют, подтверждают случаи отторжения почки и костного мозга при пересадке от одного однояйцевого близнеца другому, ГКГ которых идентичны [144].

V ли Л'

I ¡( V

' Ь ч . /'

Молекулы ГКГ экспрессируются на поверхности антиген-представляющих клеток, таких как макрофаги и дендритные клетки. Их нормальная функция заключается в связывании фрагментов антигенных пептидов и представлении их Т-клеткам, которые узнают их через рецепторы антигена. Это распознавание инициирует нормальный Т-клеточный иммунный ответ [68].

Трансплантированные органы экспрессируют молекулы ГКГ донора, в результате чего происходит распознавания антигенов по двум путям (Рисунок 1) [77]. В прямом пути Т-клетки распознают аллогенные ГКГ (чужеродные ГКГ), экспрессированные на донорских клетках. С того момента, как Т-клетки нормально признают чужеродные пептиды, связанные с собственными телами ГКГ (ауто - ГКГ) молекул. Считается, что в непосредственном пути Т-клетки признают нетронутыми аллогенные молекулы ГКГ из-за молекулярной мимикрии - то есть, аллогенные ГКГ напоминают собственные ГКГ в сочетании с чужеродными пептидами на трехмерном уровне [83]. В косвенном пути пептиды, полученные при катаболизме молекул ГКГ донора, представляются антиген - представляющими клетками собственному ГКГ-реципиента, что похоже на нормальный процесс представления бактериального или вирусного антигена. Прямой путь может быть ответственным за энергичный иммунный ответ острого отторжения, а косвенный путь может иметь доминирующую роль в хроническом отторжении [55; 102].

Рис. 1.1.

Пути распознавания аллогенных ГКГ-молекул и механизмы отторжения

трансплантата

Direct Pathway

Indirect Pathway

Activated cytotoxic T cell

molecule

receptor

*

Delayed-type hypersensitivity

Отторжение трансплантата обычно инициируется CD4- Т-хелперами (Тн), которые связывают чужеродные пептиды в комплексе с молекулами ГКГ класса II на антиген-представляющих клетках. В прямом пути распознавания молекулы ГКГ на чужеродных (аллогенных) клетках, также как анти-ген-представляющие клетки (аллогенные АПК), связываются с Т-хелперными клетками. В косвенном пути, чужеродные молекулы ГКГ перерабатываются в пептиды, которые представляются Т-хелперным клеткам одной из собственных антиген-представляющих клеток. В любом случае, активированные CD4 Т-хелперы делятся и выделяют различные цитокины, которые служат как факторами роста, так и факторами активации CD8 цито-токсических Т-клеток (Тс), В-клеток и макрофагов, которые вызывают раз-

рушение трансплантата прямым лизисом клеток-мишеней, производством антител, и реакцией по типу гиперчувствительности соответственно[115].

Т-клетки экспресируют либо CD4 либо CD8 гликопротеин на своей поверхности [68]. С04-клетки, так называемые Т-хелперные клетки, считаются наиболее важными для начала отторжения трансплантата [117]. Например, известно, что у мышей с генетической или индуцированной Т-клеточной недостаточностью не может возникнуть отторжение трансплантата из-за отсутствия клеточных механизмов распознавания антигена как чужеродного [115]. Т - хелперы несут ответственность за производство большинства цитокинов, которые необходимы для стимулирования иммунной реакции [68]. Эти цитокины действуют аутокринным образом на собственные клетки CD4 и паракринным образом на другие клетки, такие как CD8 (большинство из которых - цитотоксические Т-лимфоциты), макрофаги и лимфоциты. Хотя клетки CD8 могут производить небольшое количество цитокинов, главный их вклад в отторжение трансплантата - прямой лизис клеток донора. Активированные макрофаги и клетки CD4 сами по себе способствуют отторжению трансплантата по типу реакции гиперчувствительности замедленного типа, связанной с выработкой таких растворимых посредников, как фактор некроза опухолей и реактивный промежуточный кислород. Эта реакция является достаточной причиной для потери трансплантата, даже в отсутствие CD8 клеток [117].

Несмотря на то, что B-клетки не принимают непосредственного участия в остром отторжении, однако, если реципиент не был ранее подвергнут воздействию аллоантигена, антитела, вырабатываемые после такой сенсибилизации (например, при переливании крови или предыдущей трансплантации), являются причиной гиперострого и ускоренного отторжения. Обе реакции -гиперчувствительности замедленного типа и аллоантитела могут играть определенную роль в процессе хронического отторжения[115].

• а I

! \V.

i |

1

/11\1),

t 1 t

ли

liV?«

'.Vxv «

>>

Известна также роль костимуляторных сигналов в Т-клеточной активации. Полная активация Т-клеток предусматривает взаимодействие и работу двух отдельных, но синергетических сигналов [128]. Первый сигнал заключается в том, что поставляемые через Т-клеточный рецептор антигены представляют себя и несут ответственность за специфичность иммунного ответа. Второй, или костимуляторный, сигнал - антигеннеспецифический. Многие Т-клеточные молекулы могут служить в качестве рецепторов для костимуляторных сигналов. Вместе с тем наибольшее значение имеют молекулы СЭ28 [92; 139]. СЭ28 имеет два известных лиганда В7-1 (СЭ80) и В7-2 (СЭ86), оба из которых экспрессированы прежде всего на активированных антиген-представляющих клетках. Помимо этого Т-клетки презентируют также СТЬА-4 (цитолитический Т - лимфоцитарный антиген), молекулу, структурно схожую с СЭ28, которая также связывает В7-1 и В7-2 [143]. Однако, в отличие от CD2S, СТЬА-4 передает тормозящий сигнал, который служит для прекращения иммунного ответа [131] (Рисунок 1.2).

Рисунок 1.2.

Функции СЭ28, В7-1, В7-2, и СТЬА-4 молекул.

и пгезропвЬ/епеет

Покоящиеся Т-клетки экспрессируют CD28, в то же время покоящиеся АПК не презентируют В7 молекулы. В течение шести часов после активации В7-2 экспрессируются антиген-представляющими клетками и доступны для взаимодействия с CD28, передающими костимуляторный сигнал для Т-клеток. Через 48 - 72 часа после активации, антиген-представляющие клетки также экспрессируют В7-1, тогда как Т-клетки представляют CTLA-4 тормозной рецептор. Оба, В7-1 и В7-2 могут связать CD28 или CTLA-4, обеспечивая постоянную костимуляцию или новый тормозный сигнал, соответственно. Так как CTLA-4, обладая большей авидностью к коактивационным молекулам, связывает В7 молекулы с большим сродством, чем CD28, его тормозное взаимодействие в конечном итоге преобладает, что ведет к прекращению иммунного ответа. Синтез белка CTLA-4-Ig может конкурировать с CD28 и CTLA-4 в связывании В7, таким образом предотвращая костимуля-торное взаимодействие [115].

В отсутствие костимуляторных сигналов Т-клетки сталкиваются с антигеном и подвергаются неудачной активации. Они не вырабатывают заметного количества цитокинов и не делятся, а вместо этого перестают отвечать на запросы соответствующей стимуляции (анергия) на срок до нескольких недель [119] или подвергаются запрограммированной клеточной смерти (апоптозу) [33]. В отличие от них, Т-клетки, которые получают костимуляторные сигналы, производят воспалительные цитокины (интерлейкин-2, интерлейкин 12, гамма - интерферон, моноцитарные колониестимулирующие факторы роста, факторы роста сосудистого эндотелия), индуцируя таким образом развитие расширенной популяции зрелых эффекторных клеток (Т-клеток, В-клеток и макрофагов), способных обеспечивать устойчивый иммунный ответ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Федулкина, Вероника Андреевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abouna G.M. et al. Mycophenolate mofetil immunosupression in high risk renal transplant recipients. 3rd International conference on new trends in clinical and experimental immunosuppression // Geneva. -1998. -Abstract 62.

2. Ader L.G., Tack I. et al. Renal functional reverse cyclosporine-treater recipients of kidney transplant // Kidney Int. -1994. -Vol.46. -P.1657.

3. Agha I, Brennan D. BK virus and immunosuppressive agents //Adv Exp Med Biol. - 2006. - Vol.577. - P.174-184.

4. Allison A.C., Eugui E.M. Immunosuppressive and other effects of myco-phenolic acid and an ester prodrug, mycophenolate mofetil // Immunol Rev. -1993. -Vol.136.-P.l.

5. Allison A.C., Eugui E.M. Mycophenolate mofetil, a rationally designed immunosuppressive drug // Clin Transpl. -1993. -Vol.7. -P.96-112.

6. Almond P.S., Matas A., Gillingham K. et al. Risk factors for chronic rejection in renal allograft recipients // Transplantation. -1993. -Vol.55. -P.752-7.

7. Alonso A. et al. Mycophenolate Mofetil in the prevention of renal allograft rejection: a single center experience // The International Congress on Immunosuppression. Orlando. -1997. -Abstract 94. -162.

8. Arima M., Ishibashi M., Usami M., Sagava S. Analysis of the arterial blood flow patterns of normal and allografted kidney by the direc-tional ultrasonic Doppler technique // J. Urol. - 1979. -№ 122. - P.587-591.

9. Behrend M. et al. Triple immunosupression with mycophenolate mofetil, neoral and steroids: experience in 185 consecutive kidney transplant recipients // The International Congress on Immunosuppression. Orlando. -1997. -Abstract 104. -P.164.

10. Bertani T. Nature and extent of glomerular injury induced by cyclosporine in heart transplant recipients // Kidney Int. -1991. -Vol.40. -P.243.

11. Bock H., Andreas A. Steroid-Resistant Kidney Transplant Rejection: Diagnosis and Treatment // Journal of the American Society of Nephrology. -2001. -Vol.12. -Suppl.17. -P.48-52.

12. Boom H, Mallat MJ, de Fijter JW, et al. Delayed graft function influences renal function, but not survival // Kidney Int. - 2000 Aug. - Vol.58. - Suppl. 2. -P.859-66.

13. Brazelton TR, Morris RE. Molecular mechanisms of action of new xenobi-otic immunosuppressive drugs: tacrolimus (FK506), sirolimus (rapamycin), my-cophenolate mofetil and leflunomide // Curr Opin Immunol. -1996. -Vol.8. -P.710-20.

14. Buhaescul I., Segall L., Goldsmith D. New immunosuppressive therapies in renal transplantation: Monoclonal antibodies // Nephrol. - 2005. - Vol.18. -P.529-536.

15. Cattaneo D., Baldelli S., Perico N. Pharmacogenetics of immunosuppressants: progress, pitfalls and promises // Am J Transplant. -2008. -Vol.8. -P.1374.

16. Cecka J.M., Terrasaki P.I. Early rejection episodes In: Terrasaki P.I. ed. Clinical Transplants 1989 // Los Angeles :UCLA Tissue Laboratory. -1989. -P.425-434.

17. Chan G.L.C., Canatfax D.M., Johnson C.A. The therapeutic use of azathio-prine in renal transplantation // Pharmacotherapy. -1987. -Vol.7. -P.165-77.

18. Chapman JR. Introduction: targets for improving outcomes in renal allografts transplanted during the next ten years // Transplantation. - 2008 - Vol. 85. -P.211.

19. Chung J, Kuo CJ, Crabtree GR, Blenis J. Rapamycin-FKBP specifically blocks growth-dependent activation of and signalling by the 70 kd S6 protein kinases // Cell. -1992. -Vol.69. -P.1227-36.

20. Ciubotariu R., Liu Z., Colovai A. et al. Persistent allopeptide reactivity and epitope spreading in chronic rejection of organ allografts // J Clin Invest. -1998. -Vol.101. -P.398-405.

Vr ¡'I'^'iv,,;■!.v.'1 w;'. u t

4 J »H ' ' ^ '

21. Colombe B. W. Histocompatibility testing. In: D. P. Stites, A. I. Terr (eds.), Basic and Clinical Immunology (7th ed.) // Norwalk, CN: Appleton and Langc. -1991.-P. 295—311.

22. Davis C.L., Chandler W.L. Thromboelastography for the prediction of bleeding after transplant renal biopsy // J. Am. Soc. Nephrol. - 1995. - Vol.6. -P.1250.

23. Denecke C., Tullius G. Adherence to immunosuppression: a critical aspect for the success of organ transplantation // Transplant international. - 2011. -Vol.24.-№9.-P.880-891.

24. Dickenmann MJ, Cathomas G, Steiger J, et al. Cytomegalovirus infection and graft rejection in renal transplantation // Transplantation. - 2001. - Vol.71(6). - P.764-7.

25. Doehn C, Fornara P, Fricke L, Jocham D. Laparoscopic fenestration of posttransplant lymphoceles // Surg Endosc. - 2002. - Vol.l6(4). - P.690-5.

26. Durie F.H„ Foy T.M., Masters S.R., Laman J.D., Noelle R.J. The role of CD40 in the regulation of humoral and cell-mediated immunity // Immunol Today. -1994. -Vol.15. -P.406-11.

27. Eugui E.M., Mirkovich A., Allison A.C. Limphocyte-selective antiproliferative and immunosupressive effects of mycophenolic acid in mice // Scand J Immunol. -1991. -Vol.33. -P. 175.

28. Eugut E.M., Almquist S.J., Muller C.D., Allison A.C. Lymphocytoselective citostatic and immunosuppressive effects of mycophenolic acid in vitro: role of deoxyguanosine nucleotide depletion // Scand J Immunol. -1991. -Vol.33. -P.175.

29. European Mycophenolate Mofetil Cooperative Study Group. Placebo-controlled Study of Mycophenolate Mofetil combinated with cyclosporin and corticosteroids for prevention of acute rejection // Lancet. -1995. -Vol. 345. -P.1321-5.

30. Ferguson R. Acute rejection episodes. Best predictor of long-term primary cadaveric renal transplant survival // Clin Transplant. -1994. -Vol.8. -P.328.

31. Garin E. Contribution of 99Tcm-DMSA scintigraphy to aetiological diagnosis in renal transplant recipients with impaired renal function // Nucl Med Commun. - 2000. - Vol.21(l). - P.77-81.

32. Garmellini M. et al. Mycophenolate Mofetil (Neoral) Steroid vs Neoral (Steroid) therathy for Prophylaxis of Acute Rejection in Renal Transplant recipients // Transplantation Proceeding. -1999. -Vol.31. -P.1162-1164.

33. Gimmi C.D., Freeman G.J., Gribben J.G., Gray G., Nadler L.M. Human T-cell clonal anergy is induced by antigen presentation in the absence of B7 costim-ulation // Proc Natl Acad Sci. -USA. -1993. -Vol.90. -P.6586-90.

34. Goes N., Urmos J., Ramassar V., Halloran P.F. Ishemic acute tubular necrosis induces an extensive local cytokine response. Evidence for induction of inter-feron-gamma, transforming growth factor-beta l:granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, interleukin-2, and interleukin-10 // Transplantation. - 1995. -Vol.59.-P.565-572.

35. Goldblum R. Therapy of rheumatoid arthritis with mycophenolate mofetil // Clin. Exp. Rheumatol. -1993. Vol.11. -P.117-119.

36. Goldsmith M.P. Researchers follow varied molecular paths towards better control of organ rejection [news] // JAMA. -1990. -Vol.263. -P.1184-1187.

37. Goldstein D.J., Zuech N., Sengal V. et al. Cyclosporine-assosiated endstage nephropathy after cardiac transplantation // Transplantation. -1997 -Vol.64. -P.664.

38. Greinix HT, Knobler RM, Worel N, et al. The effect of intensified extracorporeal photochemotherapy on long-term survival in patients with severe acute graft-versus-host disease // Haematologica. -2006. -Vol.91(3). -P.405-408.

39. Grim SA, Slover CM, Sankary H, et al. Risk factors for wound healing complications in sirolimus-treated renal transplant recipients // Transplant Proc. -2006. - Vol.38(10). - P.3520-3.

40. Gulanikar A.C., MacDonald A.C., Sungurtekin U., Belitsky P. The incidence and impact of early rejection episodes on graft outcome in recipients of first cadaver kidney transplants // Transplantation. -1992. -Vol.53. -P.323.

$■ № ^yr^^li^iw-Viii.^^'WW,v^Cw

>| I ' Ml

41. Guo Y, Wu Y, Shinde S, Sy MS, Aruffo A, Liu Y. Identification of a cost-imulatory molecule rapidly induced by CD40L as CD44H // J Exp Med. -1996. -Vol.184. -P.955-61.

42. Halloran P. Mycophenolate Mofetil in renal allograft recipients. Apooled Efficacy Analysis of Three randomised, double-blind clinical studies in prevention of rejection // Transplantation. -1997. -Vol.63. -P.39-47.

43. Halloran P. Mycophenolate Mofetil in renal allograft recipients. Apooled Efficacy Analysis of Three randomised, double-blind clinical studies in prevention of rejection // Transplantation. -1997. -Vol.63. -P.39-47.

44. Hancock W.W., Sayegh M.H., Zheng X.G., Peach R., Linsley P.S., Turka L.A. Costimulatory function and expression of CD40 ligand, CD80, and CD86 in vascularized murine cardiac allograft rejection // Proc Natl Acad Sci USA. -1996. -Vol.93. -P.13967-72.

45. Handschumacher R.E. Immunosuppressive agents. In: Gilman A.G., Rail T.W., Nies A.S. et al. editors. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics, 8th ed. v. 2. // New York: McGraw-Hill Inc. -1992. -P.1264-76.

46. Heldermann J.H. et al. New Immunologically Non-specific Immunosupres-sive Agents Dictate Changes in Standard Protocols for Renal Transplant Management // Nephrol. Dial. Transplant. -1997. -Voll2. -P.51-54.

47. Holger Pettersson. Общее руководство по радиологии // Nicer. - 1995. -том 1. - С.72-84,136-139.

48. Hutchinson I, Jacobs F., Zukin Y., et al. Immunohistochemical manifestations of unilateral kidney ischemia // Clin Transplant. - 1999. - Vol.10. - №6(2). - P.646-652.

49. Indudhara R, Menon M, Khauli R. Posttransplant lymphocele presenting as acute abdomen // Am J Nephrol. - 1994. -Vol. 14(2). - P.154-6.

50. Irshad A, Ackerman SJ, Pope TL, et al. Rare breast lesions: correlation of imaging and histologic features with WHO classification // Radiographics. -2008. - Vol.28(5). - P.1399-414.

51. Jagasia M.N., Savani B.N., Stricklin G, et.al. Classic and overlap chronic graft - versus - host disease is associated with superior outcome after extracorporeal photopheresis // Biol Blood Marrow Transplant. -2009. -Vol.15 (10). -P.1288-1295.

52. Janeway C.A. Jr., Bottomly K. Signals and signs for lymphocyte responses // Cell. -1994. -Vol.76. -P.275-285.

53. June C.H., Bluestone J.A., Nadler L.M., Thompson C.B. The B7 and CD28 receptor families // Immunol Today. -1994. -Vol.15. -P.321-331.

54. Kaminska B. et aL Randomised Open Clinical Trial of Conversion from Mycophenolate Mofetil to Azathioprine in Cadaveric Renal Transplantation // 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. -Abstract 1158.

55. Karczewski J., Karczewski M., Glyda M., Wiktorowicz K. Role of TH1/TH2 cytokines in kidney allograft rejection // Transplant Proc. -2008. -Vol.40(10). -P.3390-2.

56. Klemens Budde, Petra Glander. Pharmacokinetic principles of immunocup-pressive drugs // Department of Nephrology, Charite Universitatsmedizin Berlin, Germany, -2008.

57. Kliem V. et al. Mycophenolate Mofetil in Chronic Renal Graft Dysfunction // 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. -Abstract 1157.

58. Koyma H., Cecka J.M. Rejection episodes // Clin Transpl. -1992. -P.331.

59. Krensky A.M., Weiss A., Crabtree G., Davis M.M., Parham P. T-lymphocyte-antigen interactions in transplant rejection // N Engl J Med. - 1990. -Vol.322. -P.510-517.

60. Krieger N.R., Yin D.P., Garrison Fathman C. CD4+ but not CD8+ cells are essential for allorejection // J Exp Med. -1996. -Vol.184. -P.2013-2018.

61. Lamioni A., Carsetti R. A multicenter prospective phase 2 randomised study of Extracorporeal Photopheresis // Blood. -Oktober 2008. -Vol.112. -No.7. -P.2567-2674.

62. Lamioni A., Carsetti R., Legato A., Isacchi G., Emma F., Bottazo G.F., Strolago LD. Induction of regulatory T cells after prophylactic treatment with photopheresis in renal transplant recipient // Transplantation. -2007. -Vol.83. -P.1393-1396.

63. Lechler R.I., Lombardi G., Batchelor J.R., Reinsmoen N., Bach F.H. The molecular basis of alloreactivity // Immunol Today. -1990. -Vol.11. -P.83-88.

64. Lee H.J., Pawlak K., Nguyen B.T. et al. Biochemical differences among four inosinate dehydrogenase inhibitors, mycophenolic acid, ribavirin, tiazofurin and selenazofurin, studied in mouse lymphomacell culture // Cancer Res. -1985. -Vol.45. -P.5512-20.

65. Lee W.A., Gu L., Miksztal A.R., Chu N., Leung K., Nelson P.H. Bioavailability improvement of mycophenolic acid through amino ester derivatisation // Pharm Res. -1990. -Vol.7. -P.161.

66. Lenschow DJ, Zeng Y, Thistlethwaite JR, et al. Long-term survival of xenogeneic pancreatic islet grafts induced by CTLA4Ig // Science. -1992. -Vol.257. -P.789-92.

67. Linsley P.S., Brady W., Urnes M., Grosmaire L.S., Damle N.K., Ledbetter J.A. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigen B7 // J Exp Med. -1991. -Vol.174. -P.561-569.

68. Linsley P.S., Ledbetter J.A. The role of the CD28 receptor during T cell responses to antigen // Annu Rev Immunol. -1993. -Vol.11. -P.191-212.

69. Lu C.Y., Penfield J.G., Kielar M.L., et al. Hypothesis: Is renal allograft rejection initiated by the response to injury sustained during the transplant process? // Kidney International. - 1999. - Vol.6 (55). - P.2157-2168.

70. Mark L Barr et al. Photopheresis for the prevention of rejection in cardiac transplantation // The new England Journal of Medicine. -1998. -Vol.339. -P.1744-51.

71. Martinek V, Lanska V, Tschernoster E, Kocandrle V. The importance of early renal graft function // Nephrol Dial Transplant. - 1993. - Vol.8(4). - P.361-5.

102

72. Mason J. The pathophysiology of Sandimmune (cyclosporine) in man and animals I I Pediatr Nephol. -1990. -Vol. 4. -P.554.

73. MCKenna K.E, Whittaker S, Rhodes L.E, Tailor P, Lloyd J, Ibbson S, Rus-sel-Jones R. Evidence - baced practice of photopheresis 1987 - 2001: a report of a workshop of the British Photodermatology group and the U.K. skin lymphoma group // Br J Dermatol. -2006. -Vol.154. -P.7-20.

74. McLaughlin K, Sandhu S, Wu C, Muirhead N, et al. Transplanting kidneys from UMB-seropositive donors to UMB-seronegative recipients is not associated with poorer renal allograft function or survival // Nephrol Dial Transplant. -2005. - Vol.20(l). - P.76-80.

75. Meg J. Jardine, Sunil Bhandari, Kate R. Wyburn, Ashish K. Misra, Raul R. McKenzie, and Josette M.Eris Photopheresis Therapy for Problematic Renal Allograft Regection // Journal of Clinical Apheresis -2009. -Vol.24. -P.161-169.

76. Mihatsch M.J. Morfologic diagnosis of cyclosporine nephrotoxicity // Semin Diagn Pathol. -1988. -Vol.5. -P.104.

77. Mohamed H., Sayegh. M.D., Laurence A. et al. The role of T-cell costimulatory activation pathways in transplant rejection // Mechanisms of Disease. - 2010. - P.118-121.

78. Morris R.E. Immunopharmacology of new xenobiotic immunosuppressive molecules // Semin Nephrol. -1992. -Vol.12. -P.304-14.

79. Morris R.E. New small molecule immunosuppressants for transplantation: review of essential concepts // J Heart Lung Transplant. -1993. -Vol.12. -P.275-86.

80. Morris R.E., Hoyt E.G., Murphy M.P. et al. Mycophenolic acid morpho-linoethylester (RS-61443) is a new immunosuppressant that prevents and halts heart allograft rejection by selective inhibition of T- and B-cell purine synthesis // Transplant I Proc. -1990. -Vol.22. -P.1659-62.

81. Morris R.E., Wang J. Comparison of the immunosuppressive effects of mycophenolic acid and the morpholinoethyl ester of mycophenolic acid (RS-61443) in recipients of heart allografts // Transplant Proc. -1991. -Vol. 23. -P.493-6.

">i 11 * /» ' '

82. Myers B.D., Ross J. et al. Cyclosporin-associated chronic nephropathy // N Engi Med. -1984. -Vol.311. -P.699.

83. Nafar M, Farrokhi F, Vaezi M, et al. Pre-transplant and post-transplant soluble CD30 for prediction and diagnosis of acute kidney allograft rejection // Int Urol Nephrol. - 2008. - Vol.12. - P.2114-5.

84. Nafar M., Farrokhi F., Vaezi M. et al. Pre-transplant and post-transplant soluble CD30 for prediction and diagnosis of acute kidney allograft rejection // Int Urol Nephrol. -2008. -Vol.12. -P.2114-2115.

85. Nast C.C., Wilkinson A., Rosenthal T. et al. Differentiation of cytomegalovirus infection from acute rejection using renal allograft fine needle aspirates // J. Am. Soc. Nephrol. - 1991. - Vol.1. - P.1204.

86. Neylan J., Chos et al. The US Mycophenalate Mofetil Prevention of Rejection Study in Cadaveric Renal Transplantation: a 3-year follow-up. 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. [Abstract 344]. 215.

87. Noel P.J., Boise L.H., Green J.M., Thompson C.B. CD28 costimulation prevents cell death during primary T cell activation // J Immunol. -1996. -P.157.

88. Norman DJ. Mechanisms of action and overview of OKT3 // Ther Drug Monit. -1995. -Vol.17. -P.615-20.

89. Opelz G., Dohler B. Multicenter analysis of kidney preservation // Transplantation. - 2007. - Vol.83. - P.247.

90. Padi S., Chopra K. Salvage of cyclosporine A-induced oxidative stress and renal dysfunction by Carvedilol // Nephron. - 2002. - Vol.92(3). - P.685-92.

91. Perella R., Duericky A., Tessler F. et. al. Evalation of renal transplant dysfunction by duplex Doppler sonography: A prospective study and review of the literature. // Am. J. Kidney Dis. - 1990. - №15. - P.544-550.

92. Peter S., Heeger and Donald Hricik. Immune Monitoring in Kidney Transplant Recipients Revisited // J Am Soc Nephrol. - 2002. - №13. - P.288-290.

oV

"Ii V

< ' '« ,,/.! >1 I

i 'l V H

,'V'

Ui

Mm

* l

is \

< (,', i

104 .

'SM'X

»t1

■h \l

f\

93. Picklmayr R., Vanrenterghem Y. et al. European Mycophenolate Mofetil trial: 3-year results. 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. [Abstract 112].

94. Praz V, Leisinger HJ, Pascual M, Jichlinski P. Urological complications in renal transplantation from cadaveric donor grafts: a retrospective analysis of 20 years // Urol Int. -2005 -Vol.75(2). -P.144-9.

95. Qin S, Cobbold SP, Pope H, et al. "Infectious" transplantation tolerance // Science. -1993. -Vol.259. -P.974-7.

96. Ranheim EA, Kipps TJ. Activated T cells induce expression of B7/BB1 on normal or leukemic B cells through a CD40-dependent signal // J Exp Med. -1993. -Vol.177. -P.925-35.

97. Reul R.M., Fang J.C., Denton M.D., et al. CD40 and CD40 ligand (CD154) are coexpressed on microvessels in vivo in human cardiac allograft rejection // Transplantation. -1997. -Vol.64. -P.1765-74.

98. Rizzo G. et al. Evaluation in Efficacy of Mycophenolate Mofetil (MMF) for Prophilaxis of Rejection in Renal Transplant Recipients: Comparison Between Double Theraphy with Sundimmun Neoral (SN) and Steroids (S) and Triple Theraphy with Azathoprine (AZA) // 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. -Abstract 1022.

99. Roberto Dall'Amico et al., Successful Treatmentof Recurrent Rejection in Renal Transplant Patients with Photopheresis // J Am Soc. Nephrob. -1998. -Vol.9. -P.121-127.

100. Rummler S., Barz D. Extracorporeal photopheresis - a benifical treatment for cardiac and lung transplant rejection // Transplant international. -2011. -V.24. -P.5.

101. Rummler S., Barz D., Extracorporeal photopheresis - a benifical treatment for cardiac and lung transplant rejection // Transplant international. -2011. -V.24. -P.5.

* 1i 1M '

I I

v \

: I »'

f. \

\ ( ' '<<

!■ f

M.Y

i1. t ' f'V-

yfi1

A I,»

\t

V

I»

< Ii; \

1 *

102. Sayegh M.H., Watschinger B., Carpenter C.B. Mechanisms of T cell recognition of alloantigen: the role of peptides // Transplantation. -1994. -Vol.57. -P.1295-1302.

103. Schreiber SL, Crab tree GR. The mechanism of action of cyclosporine A and FK506 // Immunol Today. -1992. -Vol.13. -P.136-42.

104. Sharma V.K., Li B., Khanna A. et al. Which way for drug-mediated immunosuppression? // Curr Opin Immunol. -1994. -Vol.6. -P.784-90.

105. Shoskes D.A., Parfrey N.A., Halloran P.F. Increased major histocompatibility complex antigen expression in unilateral ishemic acute tubular necrosis in the mouse // Transplantation. - 1990. - Vol.49. - P.201-207.

106. Solez K, Colvin RB, Racusen LC, et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions // Am J Transplant. - 2008. - №8.

107. Solez K. et.al. Banff 07 Classification of Renal Allograft Pathology: Updates and Future Directions // American journal of Transplantation. -2008. -P.36-38.

108. Sollinger H.W. for the US. Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Mycophenolate Mofetil for the prevention of acute rejection in primary cadaveric renal recipients // Transplantation. -1995. -Vol.60. -P.225-32.

109. Subramaniam M, Edwards R, Osman HY. Revascularization of kidney allograft after renal artery occlusion secondary to angioplasty // Prog Transplant. -2007. - Vol. 17(3). - P.177-9.

110. Suthanthiran M, Strom TB. Renal transplantation // N Engl J Med. -1994. -Vol.331. -P.365-76.

111. Szwarc I, Soullier S, Gayrard N, Mejean C, Mourad G, Argiles A. Ischemic postconditioning prevents ischemic acute renal failure // Transplant Proc. - 2007. - Vol.39(8). - P.2554-6.

112. Tan P., Anasetti C., Hansen J.A., et al. Induction of alloantigen-specific hyporesponsiveness in human T lymphocytes by blocking interaction of CD28 with its natural ligand B7/BB1 // J Exp Med. -1993. -Vol.177. -P.165-73.

-P.753.

106

lid - >>

113. The Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinde, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation // Transplantation. -1996. -Vol.61. -P.1029-37.

114. Troppmann C, Gillingham KJ, Gruessner RW, Dunn DL, Payne WD, Najarian JS, Matas AJ. Delayed graft function in the absence of rejection has no long-term impact. A study of cadaver kidney recipients with good graft function at 1 year after transplantation // Transplantation. - 1996. -Vol.61(9). - P.1331-7.

115. Trpkov K, Campbell P, Pazderka F, Cockfield S, Solez K, Halloran PF. Pathologic features of acute renal allograft rejection associated with donor-specific antibody: Analysis using the Banff grading schema. Transplantation 1996;61(ll):1586-92.

116. Trpkov K., Campbell P., Pazderka F., Cockfield S., Solez K., Halloran P.F. Pathologic features of acute renal allograft rejection associated with donor-specific antibody: Analysis using the Banff grading schema // Transplantation. -1996. -Vol.61(ll). -P.1586-1592.

117. Vella J.P., Spadafora-Ferreira M., Murphy B. et al. Indirect allorecognition of major histocompatibility complex allopeptides in human renal transplant recipients with chronic graft dysfunction // Transplantation. -1997. -Vol.64. -P.795-800.

118. Waddell T.K., Gorczynski R.M., DeCampos K.N., et al. Major histocompatibility complex expression and lung ischemia-reperfusion in rats. // Ann. Thorac. Surg. - 1996. - Vol.62 (3). - P.866-872.

119. Walunas T.L., Bakker C.Y., Bluestone J.A. CTLA-4 ligation blocks CD28-dependent T cell activation // J Exp Med. -1996. -Vol.183. -P.2541-2550.

120. Webster A.C. et al. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data // BMJ. -2005. -Vol.10. -P. 1136.

121. Woellwarth J., Behrend M. et al. A new immunosupressive protocol with high dose Mycophenolate Mofetil for kidney transplantation in sensitive patients

// The International Congress on Immunosuppression. Orlando. -1997. -Abstract 105. 165.

122. Woellwarth J., Behrend M. et al. A new immunosupressive protocol with high dose Mycophenolate Mofetil for kidney transplantation in sensitive patients. 9th Congress of the European Society for Organ Transplantation. Oslo. -1999. -Abstract 75.

123. Young C.J., Sollinger H.W. RS-61443: a new immunosuppressive agent // Transplant Proc. -1994. -Vol.26. -P.3144-6.

124. Арутюнян C.M., Мойсюк Я.Г., Цветков Д.В. Диагностика и лечение стенозов мочеточника пересаженной почки // Трансплантология и искусственные органы. -1995. -№4. -С.17-27.

125. Баранова Ф.С., Мойсюк Я.Г. Иммунология в клинической аллотранс-плантации органов // Иммунодепрессия. Трансплантология. Руководство под редакцией В.И Шумакова. М., Медицина., 1995. -С.62-71.

126. Белорусов О.С., Горяйнов В.А. Успехи и перспективы трансплантации почки. // Хирургия. - 1986. - № 6. - С. 18-20.

127. Белорусов О.С., Горяйнов В.А., Синютин А.А. Причины потерь алло-генных почек в раннем посттрансплантационном периоде // Трансплантология и искусственные органы. -1998. -№4. -С.27.

128. Валов A.JL, Василенко И.А., Ватазин А.В. и др. Витальная компьютерная морфометрия лимфоцитов как неинвазивный метод диагностики острого отторжения почечного аллотрансплантата. // Альманах клинической медицины. - 2009. - №20. - С.77-82.

129. Вышковский Г.Л. Регистр лекарственных средств России РЛС Доктор 2008.: Выпуск 11. Общая врачебная практика. М., РЛС. -2008. -С. 1088.

130. Галактионов В.Г. Иммунология. - М.: «РИЦ МДК». - 2000. - 347с.

131. Данович Мю Габриелью Руководство по трансплантации почки: Третье издание под ред. Габриель М. Данович. Перевод Я.Г. Мойсюка. - Тверь. - Триада. - 2004.

132. Константинов Б.А., Дземешкевича C.JI. Введение в клиническую трансплантологию / Труды научного центра хирургии РАМП / Под ред. Константинова Б.А., Дземешкевича C.JI. // Москва. - 1993. - 391с.

133. Корсакова Т. В. Роль мофетила микофенолата в арсенале современных иммуносупрессивных препаратов // РДО, Журнал "Нефрология и диализ". -2000. -№3.-С. 13-15.

134. Корсакова Т.В. Роль мофетила микофенолата в арсенале современных иммуносупрессивных препаратов // РДО Журнал "Нефрология и диализ". -Т.2. -2000. №3.

135. Лопаткин H.A. Реакция отторжения трансплантированной почки // Урология и нефрология. - 1972. - №1. - С.13-22.

136. Мойсюк Я.Г. Мультиорганное донорство в клинической трансплантологии: Автореф. дисс. д-ра. мед. наук / Мойсюк Я.Г. - М. - 1991. - 36с.

137. Мухин Н.А, Козловская JI.B., Шилов Е.М. и др. Рациональная фармакотерапия в нефрологии: руководство для практикующих врачей. - М.: Литература. - 2006. -С.896с.

138. Онищенко H.A. Гипотермическая консервация паренхиматозных органов. // Итоги науки и техники: Общие проблемы биологии. - ВИНИТИ. -1987.- Т 8. - С.54.

139. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. - М. - Мир. -2006. - С.320.

140. Сандриков В.А. Клиническая физиология трансплантированной почки / В.А. Сандриков, В.И. Садовников - М.: МАИК «Наука/ Интерпериодика». - 2001. - 288с.: ил. - С. 182-216.

141. Солез К. и др.. Банфф '05 доклад на заседании: «Дифференциальная диагностика хронических травм аллотрансплантата и ликвидации хронического нефропатия аллотрансплантата ("CAN").

142. Столяревич Е.С., H.A. Томилина. Поздняя дисфункция трансплантированной почки: морфологическая структура, критерии диагностики // ФГУ

и

Vi

м< I .

I f м \ Ч п

t I

М',!1

Vt,i

% г

f *

'V

.» Mi

1 * I

[* » " 1

f к,

А'

, , ( . J * К, !

»'^н;

»и

11

109

ц I

мг

НИИ трансплантологии и искусственных органов, кафедра нефрологии ФПДО МГМСУ Трансплантология. -Том1. -2009.

143. Томилина H.A., Столяревич Е.С., Баранова Ф.С. и др. Факторы риска поздней дисфункции трансплантированной почки // Нефрология и диализ. -2003.-№5(1).-С.70-75.

I

/

144. Чепель Э., Хейни М., Мисбах С. Основы клинической иммунологии. ГЭОТАР-Медиа. 2008 г.

145. Шумаков В.И., Ильинский И.М., Зайденов В.А. и др. Гистологическое

/

и иммуноморфологическое исследование пункционных биоптатов алло-трансплантированных трупных почек при их ишемическом повреждении // Трансплантология и искусственные органы. - 1996. - №3. - С.30-34.

/

(А