Транскраниальная сонография в диагностике болезни Паркинсона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат медицинских наук Федотова, Екатерина Юрьевна

• Федотова, Екатерина Юрьевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Федотова, Екатерина Юрьевна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Общие сведения о болезни Паркинсона

1.2 Дифференциальный диагноз болезни Паркинсона

1.3 Инструментальные методы диагностики болезни Паркинсона

1.4 Транскраниальная сонография

Глава 2. Объем и методы исследования.

2.1 Общая клиническая характеристика обследованных групп

2.2 Методика проведения транскраниальной сонографии

2.3 Молекулярно-генетические методы исследования

2.4 Статистическая обработка данных —

Глава 3. Результаты исследования.

3.1 Клинико-сонографическое сопоставление болезни Паркинсона с группой контроля и вычисление референсных значений для ультразвуковых характеристик

3.2 Клинико-сонографическое сопоставление групп позднего и раннего паркинсонизма

3.3 Исследование группы пациентов с генетически детерминированным паркинсонизмом и их клинически здоровых родственников, генетико-ультразвуковые сопоставления

3.4 Исследование групп паркинсонизма-плюс, эссенциального тремора и сопоставление их с болезнью Паркинсона

Глава 4. Обсуждение результатов.1.

Выводы.

Библиографический указатель.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Транскраниальная сонография в диагностике болезни Паркинсона»

Болезнь Паркинсона, второе по частоте нейродегенеративное заболевание, является не только медицинской, но и значимой социально-экономической проблемой [14, 89, 199]. На сегодняшний день диагноз «болезнь Паркинсона» ставится преимущественно на основании клинической картины заболевания. К основным клиническим проявлениям этого экстрапирамидного заболевания относят двигательные нарушения: гипокинезию, ригидность, тремор покоя и постуральную неустойчивость, причиной которых признана постепенная дегенерация нейронов черной субстанции. Считается, что манифестация заболевания знаменует собой гибель более 70% клеток и снижение уровня дофамина в стриатуме более чем на 80% [37, 49, 66, 148]. На стадии клинической манифестации нейропротективные вмешательства, к сожалению, уже мало эффективны. Исходя из этого, потенциальные нейропротективные мероприятия должны проводиться на пресимптоматической стадии или, в крайнем случае, на самых ранних стадиях заболевания. Именно поэтому в настоящее время чрезвычайно актуальным признается поиск биомаркеров нейродегенеративного процесса, специфичных для болезни Паркинсона -биохимических, нейрофизиологических, нейровизуализационных и др. [113, 118, 137, 143].

Между тем возможности инструментальной диагностики болезни Паркинсона остаются крайне ограниченными как в силу недостаточной информативности применяемых методов, так и из-за их недоступности в широкой клинической практике. Сравнительно недавно было показано, что с помощью транскраниальной сонографии возможна визуализация структур головного мозга и выявление определенных изменений, характерных для различных экстрапирамидных заболеваний (болезни Паркинсона, множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, эссенциального тремора, дистонии, болезни Гентингтона, гепатолентикулярной дегенерации) [17, 23, 24, 190]. Основными преимуществами транскраниальной сонографии по сравнению с другими нейровизуализационными технологиями являются относительно не высокая стоимость исследования, неинвазивность, короткое время проведения исследования и возможность многократного обследования без риска для здоровья пациента. Единственным ограничением применения транскраниальной сонографии является отсутствие височного окна, что имеет место приблизительно в 10% случаев, главным образом, у женщин пожилого возраста [13, 23, 24, 190].

В последние десятилетие большинство исследований было посвящено возможностям транскраниальной сонографии в диагностике болезни Паркинсона, а именно выявлению ультразвукового биомаркера заболевания — гиперэхогенности черной субстанции. При этом чувствительность метода по разным данным составляет 92-100%, а специфичность - свыше 80% [16, 24, 117, 190]. Появление столь специфичного для болезни Паркинсона феномена «гиперэхогенности» объясняется повышенным содержанием железа в . области черной субстанции [20, 25, 206].

Как показали исследования, гиперэхогенность черной субстанции является стабильным и не изменяющимся во -.времени маркером заболевания [16, 22, 24, 26, 190]. В связи с этой стабильностью феномена было выдвинуто предположения, что гиперэхогенность черной субстанции может рассматриваться как маркер не только ранних клинических, но и преклинических стадий болезни Паркинсона, то есть гиперэхогенность может служить маркером предрасположенности к развитию заболевания. Единичные работы посвящены проведению транскраниальной сонографии в группах риска развития болезни Паркинсона - у родственников больных и у лиц носителей мутаций моногенных форм паркинсонизма, но в связи с малочисленностью выборок и непостоянными результатами эти данные не позволяют сделать каких-либо выводов [74, 150, 159]. Поэтому прогностическая значимость метода требует дальнейшего уточнения и изучения в проспективных исследованиях [21, 29, 170].

Растущий интерес к транскраниальной сонографии обусловлен не только значимостью метода в диагностике болезни Паркинсона, но и перспективами использования метода в дифференциальной диагностике с фенотипически сходными нозологиями [24, 190]. Установление нозологической принадлежности крайне важно на самых начальных стадиях заболевания для правильного построения тактики лечения, а также в связи с появлением потенциальных специфичных нейропротективных препаратов. При этом именно ранние проявления являются весьма гетерогенными и зачастую неспецифичными, не позволяющими поставить диагноз. Существует ряд работ по применению транскраниальной сонографии в дифференциальной диагностике болезни Паркинсона и эссенциального тремора, атипичных синдромов паркинсонизма, а также вторичного паркинсонизма различного генеза [19, 23, 52, 173, 182, 184, 191, 192, 196]. Однако этот опыт пока недостаточен для формулировки четких диагностических алгоритмов и определения места транскраниальной сонографии при данных заболеваниях.

Цель работы

Анализ возможностей транскраниальной сонографии в диагностике болезни Паркинсона, в том числе в дифференциальной диагностике со сходными экстрапирамидными заболеваниями, а также в выявлении лиц «повышенного риска» в отношении развития заболевания.

Задачи работы

1. Оценить качественные и количественные характеристики основных ультразвуковых маркеров (эхогенность черной субстанции и лентикулярных ядер, ширина желудочков) в норме и их значимость для диагностики болезни Паркинсона.

2. Сопоставить параметры значимых ультразвуковых маркеров с клиническими характеристиками болезни Паркинсона.

3. Исследовать параметры значимых ультразвуковых маркеров в случаях паркинсонизма с идентифицированными мутациями в генах РЮШ, ЬЯЛК2 и йВА и у лиц из «группы риска».

4. Провести сравнительный анализ ультразвуковых~маркеров в группе болезни Паркинсона и в группе сходных экстрапирамидных заболеваний (паркинсонизм-плюс, эссенциальный тремор) и определить ультразвуковые критерии их дифференциальной диагностики.

Научная новизна

В настоящей работе детально изучены возможности транскраниальной сонографии и значимость ультразвуковых маркеров в диагностике болезни Паркинсона. Проведены подробные клинико-ультразвуковые сопоставления, что позволило впервые выявить ультразвуковые особенности вещества мозга при болезни Паркинсона с ранним началом. Показана обособленность паркин-ассоциированных случаев по ультразвуковым характеристикам вещества мозга. При исследовании лиц из «группы риска» по развитию болезни Паркинсона был выявлен взаимодополняющий характер маркеров предрасположенности - генетических и ультразвуковых. Обоснована высокая специфичность феномена гиперэхогенности черной субстанции как важнейшего биомаркера болезни Паркинсона в ряду фенотипически сходных нозологических форм.

Практическая значимость

Предложены ультразвуковые диагностические критерии болезни Паркинсона, которые с высокой чувствительностью и специфичностью позволяют поставить диагноз на основе данных, получаемых с помощью транскраниальной сонографии. Специфичный маркер предрасположенности к болезни Паркинсона — гиперэхогенность черной субстанции - может использоваться для выявления, лиц с повышенным риском развития заболевания. При этом транскраниальная сонография может использоваться как скрининговый метод для формирования «группы риска», что принципиально важно для целенаправленных превентивных мероприятий по предотвращению развития болезни Паркинсона. Также предложены ультразвуковые критерии дифференциальной диагностики болезни Паркинсона с эссенциальным тремором и паркинсонизмом-плюс, что имеет большое значение для своевременного назначения адекватной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. Феномен ГЧС является характерным ультразвуковым маркером болезни Паркинсона (чувствительность 90,8% и специфичность 86,5%).

2. Различные варианты болезни Паркинсона характеризуются определенными особенностями сонографических паттернов, что подтверждает клинико-патогенетическую гетерогенность заболевания.

3. У клинически здоровых лиц генетические и ультразвуковые маркеры предрасположенности к болезни Паркинсона являются относительно самостоятельными характеристиками и дополняют друг друга при скрининге группы риска.

4. Данные транскраниальной сонографии позволяют дифференцировать случаи болезни Паркинсона с фенотипически сходными нозологическими формами экстрапирамидных заболеваний.

Заключение диссертации по теме «Нервные болезни», Федотова, Екатерина Юрьевна

Выводы

1. Транскраниальная сонография — высокочувствительный и специфичный метод диагностики болезни Паркинсона (чувствительность составляет 91%, специфичность - 87%), при этом ключевым ультразвуковым феноменом заболевания является гиперэхогенность черной субстанции площадью >20 мм .

2. Сонографические характеристики черной субстанции подтверждают клинико-патогенетическую гетерогенность болезни Паркинсона. ь.

Поздняя форма заболевания характеризуется особенно высокой частотой феномена гиперэхогенности черной субстанции (98%) и независимостью этого маркера по отношению к клиническим характеристикам. При раннем паркинсонизме феномен гиперэхогенности черной субстанции встречается реже (80%), а площадь гиперэхогенной зоны коррелирует с параметрами прогрессирования заболевания.

3. Данные транскраниальной сонографии свидетельствуют об относительной самостоятельности патогенетических механизмов первичных паркинопатий: носители мутаций гена РЯКЫ отличаются небольшой встречаемостью феномена гиперэхогенности черной субстанции (50%) по сравнению с носителями мутаций в генах ЫЖК2 и СБА, характеризующимися высокой частотой данного маркера (100%).

4. У асимптомных носителей мутаций в генах ЫШК2, ОБА и РЯКЫ гиперэхогенность черной субстанции не является непосредственным отображением их генетического статуса, а представляет собой относительно самостоятельную характеристику, поскольку встречаемость данного феномена среди асимптомных носителей невелика (20%).

5. Метод транскраниальной сонографии с высокой чувствительностью и специфичностью позволяет дифференцировать случаи болезни Паркинсона от фенотипически сходных нозологических форм -множественной системной атрофии, прогрессирующего надъядерного паралича и эссенциального тремора. I

Практические рекомендации

1. В диагностический алгоритм болезни Паркинсона следует включать применение транскраниальной сонографии в качестве информативного, доступного и неинвазивного инструментального метода исследования.

2. Гиперэхогенность черной субстанции может рассматриваться как важный маркер болезни Паркинсона, помогающий совместно с некоторыми другими лабораторно-инструментальными признаками выделять группу риска развития заболевания.

3. Дифференциально-диагностические возможности ТКС основываются на сопоставлении таких сонографических феноменов, как площадь гиперэхогенного сигнала в области черной субстанции (в норме < 20 мм ) и ширина центральной части боковых желудочков мозга (в норме < 20 мм).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Федотова, Екатерина Юрьевна, 2010 год

1. Артемьев Д.В., Обухова А.В. Современные подходы к лечению ранних стадий болезни Паркинсона // Consilium medicum. 2009. - №2. - С.22-27.

2. Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. и др. Семейные случаи ювенильного паркинсонизма // Неврол. журн.2001. №4. - С.13-18.

3. Загоровская Т.Б., Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А и др. Клинико-генетический анализ ювенильного паркинсонизма в России // Журн. невропатол. и психиатр. 2004. - Т. 104. - №8. -С.66-72.

4. Иванова-Смоленская И.А., Рахмонов Р.А., Иллариошкин С.Н. Эссенциальный тремор. Душанбе. — 2007.

5. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К. - 2003.

6. Иллариошкин С.Н. Молекулярные основы болезни Паркинсона // В кн. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н.Иллариошкина, Н.Н.Яхно). М., 2008 -С.8-17

7. Иллариошкин С.Н., Сломинский П.А., Шадрина М.И. и др. Гетерогенность спорадической болезни Паркинсона: молекулярный подход к решению проблемы // Анналы клин, и эксперим. неврологии. 2007. - Т. 1. - № 1. - С.23-31.

8. Иллариошкин С.Н. Терапия паркинсонизма: возможности и перспективы // Consilium medicum. 2009. - №1. - С.35-40.

9. Иллариошкин С.Н., Загоровская Т.Б., Иванова-Смоленская И.А. и др. Генетические аспекты болезни Паркинсона // Неврол. журн.2002. №5. — С.47-51.

10. Ю.Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. Москва. - 2006.

11. П.Литвиненко И.В., Одинак М.М. Нейровизуализация при паркинсонизме // В кн. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Руководство для врачей (под ред. С.Н.Иллариошкина, Н.Н.Яхно). М., 2008 - С.119-136.

12. Семенова Е.В., Шадрина М.И., Сломинский П.А. и др. Анализ изменения дозы гена а-синуклеина при аутосомно-доминантной форме болезни Паркинсона // Генетика. — 2009. Т.45. - №45. -С.1-3.

13. Чечеткин А.О., Реброва О.Ю. Отсутствие височных ультразвуковых окон главное техническое ограничение для проведения транскраниального допплерографического исследования // Ультразвуковая и функциональная диагностика. -2005. - №3. - С.54-62.

14. Экстрапирамидные расстройства: Руководство по диагностике и лечению / Под ред. В.Н.Штока, И.А.Ивановой-Смоленской, О.С.Левина. М.: МЕДпресс-информ. - 2002.

15. Яхно Н.Н., Павлова А.И., Роговина Е.Г. Ювенильный паркинсонизм // Неврол. журн. 1996. - №2. - С.29-33.

16. Becker G., Berg D. Neuroimaging in basal ganglia disorders: Perspectives for transcranial ultrasound // Mov. Disord. 2001. -V. 16. - N. 1. - P.23-32.

17. Becker G., Seufert J., Bogdahn U. et al. Degeneration of substantia nigra in chronic Parkinson's disease visualized by transcranial color-coded real-time sonography // Neurology. 1995. - V.45. - P. 182184.

18. Behnke S., Berg D., Becker G. Does ultrasound disclose a vulnerability factor for Parkinson's disease? // J. Neurol. 2003. -V.250. - S. 1. - P.24-27.

19. Behnke S., Berg D., Naumann M. et al. Differentiation of Parkinson's disease and atypical parkinsonian syndromes by transcranialultrasound // Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2005. - Y.76. - P.423-425.

20. Berg D. Disturbance of iron metabolism as a contributing factor to SN hyperechogenicity in Parkinson's disease: Implications for idiopathic and monogenetic forms // Neurochem. Res. — 2007. — V.32. P. 16461654.

21. Berg D. Transcranial ultrasound as a risk marker for Parkinson's disease // Mov. Disord. 2009. - V.24. - S.2. - P.677-683

22. Berg D., Becker G., Zeiler B. et al. Vulnerability of the nigrostriatal system as detected by transcranial ultrasound // Neurology. 1999. -V.53(5). - P.1026-1031.

23. Berg D., Behnke S., Walter U. Application of transcranial sonography in extrapyramidal disorders: updated recommendations // Ultraschall, in Med. 2006. - V.27.- P. 12-19.

24. Berg D., Godau J., Walter U. Transcranial sonography in movement disorders // Lancet Neurol. 2008. - V.7. -P.1044-1055.

25. Berg D., Hochstrasser H. Iron metabolism in parkinsonian syndromes //Mov. Disord. -2006. -V.21. P. 1299-1310

26. Berg D., Merz B., Reiners K. et al. Five-year follow-up study of hyperechogenicity of the substantia nigra in Parkinson's disease // Mov. Disord. -2005. -V.20. -N.3. -P.383-385.

27. Berg D., Roggendorf W., Schroeder U. et aL Echogenicity of the substantia nigra: Association with increased iron content and marker for susceptibility to nigrostriatal injury // Arch. Neurol. 2002. - V.59. -P.999-1005.

28. Berg D., Schweitzer K.J., Leitner P. et al. Type and frequency of mutations in the LRRK2 gene in familial and sporadic Parkinson's disease // Brain. 2005. - V. 128. - P.3000-3011.

29. Berg D., Seppi K., Liepelt I. et al. Enlarged hyperechogenic substantia nigra is related to motor performance and olfaction in the elderly // Mov. Disord. 2010. - V.25. -N.10. - P. 1464-1469.

30. Berg D., Siefker C., Becker G. Echogenicity of the substantia nigra in Parkinson's disease and its relation to clinical findings // J. Neurol. -2001. V.248. - P.684-689.

31. Berg D., Siefker C., Ruprecht-Dörfler P. et al. Relationship of substantia nigra echogenicity and motor function in elderly subjects // Neurology. 2001. -V.56. - P.13-17.

32. Bjorklund T.5 Kordower J.H. Gene therapy for Parkinson's disease // Mov. Disord. 2010. - V.25. - S.l. -P.161-173. ,

33. Boesveldt S., Verbaan D., Knol D.L. et al. Comparative study of odor identification and odor discrimination deficits in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2008. - V.23. - N.14. - P. 1984-1990.

34. Bohnen N.I., Mueller M.L.T.M., Kotagal V. et al. Olfactory dysfunction, central cholinergic integrity and cognitive impairment in Parkinson's disease // Brain. 2010. - V. 133. - P. 1747-1754.

35. Braak H., Del Tredici K., Rtib U. et al. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease // Neurobiol. Aging. 2003. -V.24.-P. 197-211.

36. Bras J.M., Singleton A. Genetic susceptibility in .Parkinson's disease // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - V. 1792(7). - P.597-603.

37. Brundin P., Li J.-Y., Holton, J.L. et al. Research in motion: the enigma of Parkinson's disease pathology spread // Nat. Rev. Neurosci. 2008. — V.9. -P.741-745.

38. Chaudhuri K.R., Healy D.G., Schapira A.H.V. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: diagnosis and management // Lancet Neurol. -2006. V.5. — P.235-245.

39. Chaudhuri K.R., Naidu Y. Early Parkinson's disease and non-motor issues // J. Neurol. 2008. - V.255. - S.5. - P.33-38.

40. Chen-Plotkin A.S., Yuan W., Anderson C. et al. Corticobasal syndrome and primary progressive aphasia as manifestations of LRRK2 gene mutations // Neurology. 2008. - V.70, - P.521-527.

41. Cook C., Petrucelli L. A critical evaluation of the ubiquitin-proteasome system in Parkinson's disease // Biochim. Biophys. Acta. 2009. -V. 1792(7).-P.664-675.

42. Dawson T.M., Dawson V.L. The role of Parkin in familial and sporadic Parkinson's disease // Mov. Disord. 2010. - V.25. - S.l. -P.32-39.

43. Depboylu C., Matusch A., Tribl F. et al. Glia protects neurons against extracellular human neuromelanin // Neurodegener. Dis. — 2007. V.4. -P.218-226.

44. Desplats P., Lee H.-J., Bae E.-J. et al. Inclusion formation and neuronal cell death through neuron-to-neuron transmission of a-synuclein// PNAS. -2009. V.106. -N.31. -P.13010-13015.

45. Deuschl G., Elble R. Essential tremor neurodegenerative or nondegenerative disease towards a working definition of ET // Mov. Disord. - 2009. - V.24(14). - P.2033-2041.

46. Dick F.D., De Palma G., Ahmadi A. et al. Gene-environment interactions in parkinsonism and Parkinson's disease: the Geoparkinson study // Occup. Environ. Med. 2007. - V.64. - P.673-680.

47. Dickson D.W., Braak H., Duda J.E. et al. Neuropathological assessment of Parkinson's disease: refining the diagnostic criteria // Lancet Neurol. 2009. - V.8. - P. 1150-1157.

48. Dickson D.W., Rademakers R., Hutton M.L. Progressive supranuclear palsy: pathology and genetics // Brain Pathol. 2007. - V.17. - P.74-82.

49. Djaldetti R., Ziv I., Melamed E. The mystery of motor asymmetry in Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2006. - V.5. - P.796-802.

50. Doepp F., Plotkin M., Siegel L. et al. Brain parenchyma sonography and 123I-FP-CIT SPECT in Parkinson's disease and essential tremor // Mov. Disord. 2008. - V.23. - P.405-410.

51. Ebentheuer J., Canelo M., Trautmann E. et al. Substantia nigra echogenicity in progressive supranuclear palsy // Mov. Disord. 2010. - V.25. -N.6. -P.773-777.

52. Eckert T., Tang C., Eidelberg D. Assessment of the progression of Parkinson's disease: a metabolic network approach // Lancet Neurol. -2007. V.6. — P.926-932.

53. Eller M., Williams D.R. Biological fluid biomarkers in neurodegenerative parkinsonism // Nat. Rev. Neurol. 2009. - V.5. -P.561-570.

54. Eriksen J.L., Wszolek Z., Petrucelli L. Molecular Pathogenesis of Parkinson Disease // Arch. Neurol. 2005. - V.62. - P.353-357.

55. Evangelou E., Maraganore D.M., Ioannidis J.P.A. Meta-analysis in genome-wide association datasets: strategies, and application in Parkinson disease // PLoS ONE. 2007. -N.2. - el96.

56. Fahn S., Sulzer D. Neurodegeneration and Neuroprotection in Parkinson Disease // NeuroRx. 2004. - V. 1. - P. 139-154.

57. Fasano M., Bergamasco B., Lopiano L. Modifications of the iron-neuromelanin system in Parkinson's disease // J. Neurochem. 2006. -V.96. -P.909-916.

58. Ferini-Strambi L., Fantini M.L., Zucconi M. et al. REM sleep behaviour disorder //Neurol. Sei. 2005. -V.26. - P. 186-192.

59. Ferraris A., Ialongo T., Passali G.C. et al. Olfactory dysfunction in parkinsonism caused by PINK1 mutations // Mov. Disord. 2009. — V.24.-P. 2350-2357.

60. Foglieni B., Ferrari F., Goldwurm S. et al. Analysis of ferritin genes in Parkinson disease // Clin. Chem. Lab. Med. 2007. - V.45(ll). -P.1450-1456.

61. Gaenslen A., Unmuth B., Godau J. et al. The specificity and sensitivity of transcranial ultrasound in the differential diagnosis of Parkinson's disease: a prospective blinded study // Lancet Neurol. 2008. - V.7. -P.417-424.

62. Gaeta A., Hider R.C. The crucial role of metal ions in neurodegeneration: the basis for a promising therapeutic strategy // Br. J. Pharmacol. 2005. - V. 146. - P. 1041-1059.

63. Gaig C., Tolosa E. When does Parkinson's disease begin? // Mov. Disord. 2009. - V.24. - S.2. - P.656-664.

64. Galvan A., Wichmann T. Pathophysiology of parkinsonism // Clin. Neurophysiol. 2008. - V.l 19(7). - P. 1459-1474.

65. Gama R.L., Tavora D.F.G., Bomfim R.C. et al. Morphometry MRI in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes // Arq. Neuropsiquiatr. 2010. - V.68(3). - P.333-338.

66. Gan-Or Z., Giladi N., Rozovski U. et al. • Genotype-phenotype correlations between GBA mutations and Parkinson disease // Neurology. 2008. - V.70. - P.2277-2283.

67. Goker-Alpan O., Giasson B.I., Eblan M.J. et al. Glucocerebrosidase mutations are an important risk factor for Lewy body disorders // Neurology. 2006. - V.67. - P. 1-3.

68. Goker-Alpan O., Lopez G., Vithayathil J. et al. The spectrum of parkinsonian manifestations associated with glucocerebrosidase mutations // Arch. Neurol. 2008. - V.65(10). - P.1353-1357.

69. Greggio E. Cookson M.R. Leucine-rich repeat kinase 2 mutations and Parkinson's disease: three questions // ASN NEURO. 2009. - V.l(l). - Art:e00002.

70. Grinberg L.T., Rueb U.5 di Lorenzo Alho A.T. et al. Brainstem pathology and non-motor symptoms in PD // J. Neurol. Sci. 2010. -Y.289. —P.81-88.

71. Haehner A., Hummel T., Hummel C. et al. Olfactory loss may be a first sign of idiopathic Parkinson's disease // Mov. Disord. 2007. -V.22. - N.6. — P.839-842.

72. Hagenah J.M., Koenig I.R., Becker B. et al. Substantia nigra" hyperechogenicity correlates with clinical status and number of Parkin mutated alleles // J. Neurol. 2007. - V.254. - P.1407-1413.

73. Harbo H.F., Finsterer J., Baets J. et al. EFNS guidelines on the molecular diagnosis of neurogenetic disorders: general issues, Huntington's disease, Parkinson's disease and dystonias // Eur. J. Neurol. 2009. - V.16. - P.777-785.

74. Hawkes C. Olfaction in neurodegenerative disorder // Mov. Disord. -2003. V.13. -P.364-372.

75. Hearing V.J. The expanding role and presence of neuromelanins in the human brain why gray matter is gray // Pigment Cell Melanoma Res. -2009. - V.22(l). -P.10-11.

76. Hirsch E.C. Iron transport in Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. -2009. -V.15. -S.3. -P.209-211.

77. Hirsch E.C., Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson's disease: a target for neuroprotection? // Lancet Neurol. 2009. V.8. - P.382-397.

78. Hoeglinger G.U., Breunig J.J., Depboylu C. et al. The pRb/E2F cell-cycle pathway mediates cell death in Parkinson's disease // PNAS. -2007. V. 104. -N.9. -P.3585-3590.

79. Hruska K.S., Goker-Alpan O., Sidransky E. Gaucher disease and the synucleinopathies // J. Biomed. Biotechnol. 2006. - Art.ID 78549. -P. 1-6.

80. Hutchinson M., Raff U. Structural changes of substantis nigra in Parkinson's disease as revealed by MR imaging // Am. J. Neuroradiol. 2000.-V.21.-697-701.

81. Illarioshkin S.N., Periquet M., Rawal N. et al. Mutation analysis of the parkin gene in russian families with autosomal recessive juvenile parkinsonism // Mov. Disord. 2003. - V.18. - N.8. - P.914-919.

82. Jankovic J. Parkinson's disease: clinical features and diagnosis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2008. - V.79. - P.368-376.

83. Jankovic J., Aguilar L.G. Current approaches' to the treatment of Parkinson's disease // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2008. - V.4(4). -P.743-757.

84. Jankovic J., Tolosa E. Parkinson's disease and movement disorders. -Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins. 2007.

85. Jesse S., Steinacker P., Lehnert S. et al. Neurochemical approaches in the laboratory diagnosis of Parkinson and Parkinson dementia syndromes: A review // CNS Neurosci. Ther. 2009.-. V.15. - P. 157182.

86. Jimenez-Jimenez F. J.3 Rubio L., Alonso-Navarro H. et al. Impairment of rapid, repetitive finger movements and visual reaction time in patients with essential tremor // Eur. J. Neurol. 2010. - V.17. -P. 152-159.

87. Kajimoto Y., Miwa H., Okawa-Izawa M. et al. Transcranial sonography of the substatia nigra and MIBG myocardial scintigraphy: Complementary role in the diagnosis of Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2009. - Y.15. - P.270-272.

88. Kawase Y., Hasegawa K., Kawashima N. et al. Olfactory dysfunction in Parkinson's disease: Benefits of quantitative odorant examination // International Journal of General Medicine. 2010. - V.3. - P. 181-185.

89. Ke Y., Qian Z.M. Iron misregulation in the brain: a primary cause of neurodegenerative disorders // Lancet Neurology. 2003. - V.2. -P.246-253.

90. Kertelge L., Brueggemann N., Schmidt A. et al. Impaired sense of smell and color discrimination in monogenic and idiopathic Parkinson's disease // Mov. Disord. 2010. - DOI: 10.1002/mds.23272 (epub ahead of print) .

91. Khan N.L., Jain S., Lynch J.M. et al. Mutations in the gene LRRK2 encoding dardarin (PARK8) cause familial Parkinson's disease:clinical, pathological, olfactory and functional imaging and genetic data // Brain. 2005. - V.128. - P.2786-2796.

92. Kivi A., Trottenberg T., Kupsch A. Levodopa-responsive posttraumatic parkinsonism is not associated with changes of echogenicity of the substantia nigra // Mov. Disord. — 2005. V.20. -N.2.-P.25 8-262.

93. Klein C., Lohmann-Hedrich K., Rogaeva E. et al. Deciphering the role of heterozygous mutations in genes associated with parkinsonism // Lancet Neurol. 2007. - V.6. - P.652-662.

94. Klein C., Schneider S.A., Lang A.E. Hereditary parkinsonism: Parkinson disease look-alikes—An algorithm for clinicians to "PARK" genes and beyond // Mov. Disord. 2009. - V.24. - N.14. -P.2042-2058.

95. Krogias C., Eyding J., Postert T. Transcranial sonography in Huntington's disease // Int. Rev. Neurobiol. 2010. - V.90. - P.237-257.

96. Krogias C., Postert T., Eyding J. Transcranial sonography in ataxia //Int. Rev. Neurobiol. -2010. V.90.-P.217-235.

97. Kwon D.-Y., Seo W.-K., Yoon H.-K. et al. Transcranial brain sonography in Parkinson's disease with restless legs syndrome // Mov. Disord. -2010. -V.25. -N. 10. P. 1373-1378

98. Lang A.E. Treatment of progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration // Mov. Disord. 2005. - V.20. - S.12. -P.83-91.

99. Latourelle J.C., Sun M., Lew M.F. et al. The Gly2019Ser mutation in LRKK2 is not fully penetrant in familial Parkinson's disease: the GenePD study // BMC Med. 2008. - V.6. - P.32.

100. Le W., Chen S., Jankovic J. Etiopathogenesis of Parkinson disease: A new beginning? // Neuroscientist. -2009. V. 15. - P.28-35.

101. Lees A.J. The Parkinson chimera // Neurology. 2009. - V.72. -P.2-11.

102. Lesage S., Brice A. Parkinson's disease: from monogenic forms to genetic susceptibility factors // Hum. Mol. Genet. 2009. - V.18. -P.48-59.

103. Levy O.A., Malagelada C., Greene L.A. Cell death pathways in Parkinson's disease: proximal triggers, distal effectors, and final steps //Apoptosis. -2009. V. 14(4). -P.478-500.

104. Litvan I. Atypical Parkinsonian Disorders: Clinical and research aspects. New Jersey: Humana Press Inc. - 2005.

105. Louis E.D., Frucht S.J. Prevalence of essential tremor in patients with Parkinson's disease vs. parkinson-plus syndromes // Mov. Disord. -2007. -V.22. -N. 10. P. 1402-1407.

106. Ludolph A.C., Kassubek J., Landwehrmeyer B. G. et al. Tauopathies with parkinsonism: clinical spectrum, neuropathologic basis, biological markers and treatment options // Eur. J. Neurol. — 2009. V. 16(3). -P.297-309.

107. Malkus K.A., Tsika E., Ischiropoulos H. Oxidative modifications, mitochondrial dysfunction, and impaired protein degradation in Parkinson's disease: how neurons are lost in the Bermuda triangle // Mol. Neurodegener. 2009. - V.4. - P.24.

108. Marek K., Jennings D. Can we image premotor Parkinson disease? // Neurology. 2009. - V.72. - P.21 -26.

109. Martin W. R. W., Wieler M., Gee M. Midbrain iron content in early Parkinson disease: A potential biomarker of disease status // Neurology. -2008. -V.70. P. 1411-1417.

110. Mata I.F., Samii A., Schneer S.H. et al. Glucocerebrosidase gene mutations. A risk factor for Lewy body disorders // Arch. Neurol. -2008. V.65(3). - P.379-382.

111. McCulloch С.С., Kay D.M., Factor S.A. et al. Exploring geneenvironment interactions in Parkinson's disease II Hum. Genet. 2008.- V.123. P.257-265.

112. Mehnert S., Reuter I., Schepp K. et al. Transcranial sonography for diagnosis of Parkinson's disease // BMC Neurol. 2010. - V. 10. - P.9

113. Michell A.W., Lewis S.J.G., Foltynie T. et al. Biomarkers and Parkinson's disease // Brain. 2004. - V. 127. - P. 1693-1705.

114. Mijajlovic M., Dragasevic N., Stefanova E. et al. Transcranial sonography in spinocerebellar ataxia type 2 // J. Neurol. 2008. -V.255.-P.1164-1167.

115. Mills E., Dong X.-P., Wang F. et al. Mechanisms of brain iron transport: insight into neurodegeneration and CNS disorders // Future Med. Chem. 2010. - V.2(l). - P.51.

116. Minen M.T., Louis E.D. Emergence of parkinsons disease in essential tremor: A study of the clinical correlates in 53 patients // Mov. Disord. 2008. - V.23(l 1). - P.1602-1605.

117. Mizuno Y., Hattori N., Kubo S. et al. Progress in the pathogenesis and genetics of Parkinson's disease // Phil. Trans. R. Soc. B. 2008. -V.363.-P.2215-2227.

118. Mosharov E.V., Larsen K.E., Kanter E. et al. Interplay between cytosolic dopamine, calcium and a-synuclein causes selective death of substantia nigra neurons // Neuron. 2009. - V.30. - N.62(2). -P.218-229.

119. Neumann J., Bras J., Deas E. et al. Glucocerebrosidase mutations in clinical and pathologically proven Parkinson's disease // Brain. 2009.- V.132. P.l783-1794.

120. Nichols W.C., Pankratz N., Marek D.K. et al. Mutations in GBA are associated with familial Parkinson disease susceptibility and age at onset // Neurology. 2009. - V.72. - P.310-316.

121. Oakley A.E., Collingwood J.F., Dobson J. et al. Individual dopaminergic neurons show raised iron levels in Parkinson disease // Neurology. -2007. -V.68. P. 1820-1825.

122. Olanow C.W., Prusiner S.B. Is Parkinson's disease a prion disorder? // PNAS. 2009. - V. 106. - N.31. - P. 12571-12572.

123. Pankratz N., Wilk J.B., Latourelle J.C. et al. Genomewide association study for susceptibility genes contributing to familial Parkinson disease // Hum. Genet. 2009. - V. 124(6). - P.593-605.

124. Pavese N., Brooks D.J. Imaging neurodegeneration in Parkinson's disease // Biochim. Biophys. Acta. 2009. - V. 1792(7). - P.722-729.

125. Pavese N., Khan N.L., Scherfler C. et al. Nigrostriatal dysfunction in homozygous and heterozygous Parkin gene carriers: An 18F-Dopa PET progression study // Mov. Disord. 2009. - V.24. - N.15. -P.2260-2266.

126. Perry V.H., Nicoll J.A.R., Holmes C. Microglia in neurodegenerative disease // Nat. Rev. Neurol. 2010. - V.6. - P. 193201.

127. Pienaar I.S., Daniels W.M.U., Götz J. Neuroproteomics as a promising tool in Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 2008. -V.l 15(10).-P.1413-1430.

128. Ponsen M.M., Stoffers D.> Booij J. et al. Idiopathic Hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease // Ann. Neurol. 2004. - V.56. -P.173-181.

129. Ponsen M.M., Stoffers D., Twisk J.W.R. et al. Hyposmia and executive dysfunction as predictors of future Parkinson's disease: Aprospective study // Mov. disord. 2009. - V.24. - N.7. - P. 10601065.

130. Poston K.L., Eidelberg D. Network biomarkers for the diagnosis and treatment of movement disorders // Neurobiol. Dis. 2009. -V.35(2). - P. 141-147.

131. Postuma R.B., Montplaisir J. Predicting Parkinson's disease why, when and how? // Parkinsonism Relat. Disord. - 2009. - V.15. - S.3. -P.105-109.

132. Price S., Paviour D., Scahill R. et al. Voxel-based morphometry detects patterns of atrophy that help differentiate progressive supranuclear palsy and Parkinson's disease // Neurolmage. 2004. -V.23. - P.663-669.

133. Przedborski S. Inflammation and Parkinson's disease pathogenesis // Mov. Disord. 2010. - V.25. - S. 1. - P.55-57.

134. Puis I., Berg D., Maeurer M. et al. Transcranial sonography of the brain parenchyma: Comparison of B-mode imaging and tissue harmonic imaging // Ultrasound. Med. Biol. 2000. - V.26. - N.2. -P.189-194.

135. Quattrone A., Bagnato A., Annesi G. et al. Myocardial123

136. Metaiodobenzylguanidine uptake in genetic Parkinson's disease // Mov. Disord. 2008. - V.23. -N.l. - P.21-27.

137. Rabinovici G.D., Miller B.L. Frontotemporal lobar degeneration: Epidemiology, pathophysiology, diagnosis and management // CNS Drugs. 2010. - V.24. - N.5. - P.375-398.

138. Rachakonda V., Pan T.H., Le W.D. Biomarkers of neurodegenerative disorders: How good are they? // Cell Res. 2004. - V. 14(5). - P.349-360.1 n

139. Rascol O., Schelosky L. I-Metaiodobenzylguanidine scintigraphy in Parkinson's disease and related disorders // Mov. Disord. 2009. -V.24. - S.2. -P.732-741.

140. Reetz K., Gaser C., Klein C. et al. Structural findings in the basal ganglia in genetically determined and idiopathic Parkinson's disease // Mov. Disord. 2009. - V.24. -N.l. - P.99-103.

141. Rhodes S.L., Ritz B. Genetics of iron regulation and the possible role of iron in Parkinson's disease // Neurobiol. Dis. 2008. - V.32. -P.183-195.

142. Rocca W.A., Bower J.H., Ahlskog J.E. et al. Increased risk of essential tremor in first-degree relatives of patients with Parkinson's disease // Mov. Disord. 2007. - V.22. - N. 11. - P. 1607-1614.

143. Rodriguez-Oroz M.C., Jahanshahi M., Krack P. et al. Initial clinical manifestations of Parkinson's disease: features and pathophysiological mechanisms // Lancet Neurol. 2009. - V.8. - P. 1128-1139.

144. Rothfuss O., Fischer H., Hasegawa T. et al. Parkin protect mitochondrial genome integrity and support mitochondrial DNA repair // Hum. Mol. Genet. 2009. - V.18. - N.20. - P.3832-3850.

145. Ruprecht-Doerfler P., Berg D., Tucha O. et al. Echogenicity of the substantia nigra in relatives of patients with sporadic Parkinson's disease //Neurolmage. 2003. - V.18. - P.416^22.

146. Sambrook J., Russel D.W. Molecular cloning: a laboratory manual,j3 ed. (3 vol.).- New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press. -2001.

147. Santpere G., Ferrer I. LRRK2 and neurodegeneration // Acta Neuropathol. 2009. - V. 117. - P.227-246.

148. Sato C., Morgan A., Lang A.E. et al. Analysis of the glucocerebrosidase gene in Parkinson's disease // Mov. Disord. -2005. V.20. -N.3. - P.367-370.

149. Scaravilli T., Tolosa E., Ferrer I. Progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration: lumping versus splitting // Mov. Disord. 2005. - V.20. - S.12. - P.21-28.

150. Schapira A.H.V. Mitochondria in the aetiology and pathogenesis of Parkinson's disease I I Lancet Neurol. 2008. - V.7. - P.97-109.

151. Scherzer C.R., Eklund A.C., Morse L.J. et al. Molecular markers of early Parkinson's disease based on gene expression in blood // PNAS.- 2007. V.104. - N.3. - P.955-960.

152. Schuff N. Potential role of high-field MRI for studies in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2009. - V.24. - S.2. - P.684-690.

153. Schweitzer K.J., Bruessel T., Leitner P. et al. Transcranial ultrasound in different monogenetic subtypes of Parkinson's disease // J. Neurol. 2007. - V.254. - P.613-616.

154. Schweitzer K.J., Hilker R., Walter U. et al. Substantia nigra hyperechogenicity as a marker of predisposition and slower progression in Parkinson's disease // Mov. Disord. 2006. - V.21. -N.l. -P.94-98.

155. Shadrina M.I., Semenova E.V., Slominsky P.A. et al. Effective quantitative real-time polymerase chain reaction analysis of the parkin gene (PARK2) exon 1-12 dosage // BMC Med. Genet. 2007. - V.8. -P.6.

156. Shahed J., Jankovic J. Exploring the relationship between essential tremor and Parkinson's disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2007.- V.13. P.67-76.

157. Sidransky E., Nails M.A., Aasly J.O. et al. Multicenter analysis of glucocerebrosidase mutations in Parkinson's Disease // N. Engl. J. Med. -2009. V.361. -P.1651-1661.

158. Simon-Sanchez J., Schulte C., Bras J.M. et al. Genome-wide association study reveals genetic risk underlying Parkinson's disease // Nat. Genet. 2009. - V.41(12). - P. 1308-1312.

159. Sommer U., Hummel T., Cormann K. et al. Detection of presymptomatic Parkinson's disease: combining smell tests,transcranial sonography, and SPECT // Mov. Disord. 2004. - V.19. -N.10.-P.1196-1202.

160. Spanaki C., Plaitakis A. Essential tremor in Parkinson's disease kindreds from a population of similar genetic background // Mov. Disord. 2009. - V.24. - N. 11. - P. 1662-1668.

161. Spiegel J., Hellwig D., Moellers M.-O. et al. Transcranial sonography and 123I.FP-CIT SPECT disclose complementary aspects of Parkinson's disease // Brain. 2006. - V. 129. - P. 1188-1193.

162. Stankiewicz J., Panter S.S., Neema M. et al. Iron in chronic brain disorders: Imaging and neurotherapeutic implications // Neurotherapeutics. 2007. - V.4(3). - P.371-386.

163. Stankiewicz J.M., Brass S.D. Role of iron in neurotoxicity: a cause for concern in the elderly? // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2009. V.12. -P.22-29.

164. Stefanova N., Bucke P., Duerr S. et al. Multiple system atrophy: an update // Lancet Neurol. 2009. - V.8. - P. 1172-1178.

165. Stephenson R., Siderowf A., Stern M.B. Premotor Parkinson's disease: clinical features and detection strategies // Mov. Disord. -2009. V.24. - S.2. - P.665-670.

166. Stern M.B., Siderowf A. Parkinson's at risk syndrome: Can Parkinson's disease be predicted? // Mov. Disord. 2010. - V.25. -S.l. -P.89-93.

167. Stockner H., Sojer M., Seppi K. et al. Midbrain sonography in patients with essential tremor // Mov. Disord. 2007. - V.22. - N.3. -P.414-417.

168. Stockner H., Wurster I. Transcranial sonography in essential tremor // Int. Rev. Neurobiol. 2010. - V.90. - P. 189-197.

169. Stoffers D., Bosboom J.L.W., Deijen J. B. et al. Slowing of-* oscillatory brain activity is a stable characteristic of Parkinson's disease without dementia // Brain. 2007. - V.130. - P. 1847-1860.

170. Sulzer D. Multiple hit hypotheses for dopamine neuron loss in Parkinson's disease // TRENDS Neurosci. 2007. - V.30. - N.5. -P.244-250.

171. Tai H.-C., Schuman E.M. Ubiquitin, the proteasome and protein degradation in neuronal function and dysfunction // Nat. Rev. Neurosci. 2008. - V.9. - P.826-838.

172. Tang C.C., Poston K.L., Eckert T. et al. Differential diagnosis of parkinsonism: a metabolic imaging study using pattern analysis // Lancet Neurol. 2010. - V.9. - P.149-158.

173. Tanner C.M. Advances in environmental epidemiology // Mov. Disord. 2010. - V.25. - S.l - P.58-62.

174. Thomas B., Beal M.F. Parkinson's disease // Hum. Mol. Genet. -2007. V.16. - P.183-194.

175. Tolosa E., Wenning G., Poewe W. The diagnosis of Parkinson's disease // Lancet Neurol. 2006. - V.5. - P.75-86.

176. Vlaar A.M.M., Bouwmans A., Mess W.H. 'et al. Transcranial duplex in the differential diagnosis of parkinsonian syndromes // J. Neurol. 2009. - V.256. - P.530-538.

177. Vlaar A.M.M., Bouwmans A.E.P., van Kroonenburgh M.J.P.G. et al. Protocol of a prospective study on the diagnostic value of transcranial duplex scanning of the substantia nigra in patients with parkinsonian symptoms // BMC Neurol. 2007. - V.7. - P.28.

178. Vlaar A.M.M., de Nijs T., Kessels A.G.H. et al. Diagnostic value of I-Ioflupane and I-Iodobenzamide SPECT scans in 248 patientswith parkinsonian syndromes // Eur. Neurol. 2008. - V.59. - P.258-266.

179. Vlaar A.M.M., de Nijs T., van Kroonenburgh M.J.P.G. et al. The predictive value of transcranial duplex sonography for the clinical diagnosis in undiagnosed parkinsonian syndromes: comparison with SPECT scans // BMC Neurol. 2008. - V.8 - P.42.

180. Wadia P.M., Lang A.E. The many faces of corticobasal degeneration // Parkinsonism Relat. Disord. 2007. - V.13. - P.336-340.

181. Wakabayashi K., Takahashi H. Pathological heterogeneity in progressive supranuclear palsy and corticobasal degeneration // Neuropathology. 2004. - V.24. - P.79-86.

182. Walter U., Behnke S.5 Eyding J. et al. Transcranial brain parenchyma sonography in movement disorders: State of the art // Ultrasound. Med. Biol. -2007. V.33. -N.l. - P. 15-25

183. Walter U., Dressier D., Lindemann C. et al. Transcranial sonography findings in welding-related parkinsonism in comparison to Parkinson's disease // Mov. Disord. 2008. - V.23. - N.l. - P.141-145.

184. Walter U., Dressier D., Probst T. et al. Transcranial brain sonography findings in discriminating between parkinsonism and idiopathic Parkinson disease // Arch. Neurol. 2007. - V.64(ll). -P.1635-1640.

185. Walter U., Dressier D., Wolters A. et al. Sonographic discrimination of corticobasal degeneration vs progressive supranuclear palsy // Neurology. 2004. - V.63. - P.504-509.

186. Walter U., Hoeppner J., Prudente-Morrissey L. et al. Parkinson's disease-like midbrain sonography abnormalities are frequent in depressive disorders // Brain. 2007. - V.130. - P.1799-1807.

187. Walter U., Klein C., Hilker R. et al. Brain parenchyma sonography detects preclinical parkinsonism // Mov. Disord. — 2004. V.19. -N.12. - P.1445-1449.

188. Walter U., Niehaus L., Probst T. et al. Brain parenchyma sonography discriminates Parkinson's disease and atypical parkinsonian syndromes // Neurology. 2003. - V.60. - P.74-77.1. V

189. Walter U., Skoloudík D., Berg D. Transcranial sonography findings related to non-motor features of Parkinson's disease // J. Neurol. Sci. -2010. V.289. - P.123-127.

190. Walter U., Wittstock M., Benecke R. et al. Substantia nigra echogenicity is normal in non-extrapyramidal cerebral disorders but increased in Parkinson's disease // J. Neural. Transm. 2002. - V.109. -P.191-196.

191. Waters C.H. Diagnosis and management of Parkinson's disease. -Professional Communications, Inc. 2008.

192. Weisman D., McKeith I. Dementia with Lewy bodies // Semin. Neurol. 2007. - V.27. - P.42-47 i

193. Wenning G.K., Stefanova N. Recent developments in multiple system atrophy // J. Neurol. 2009. - V. 256. - P.1791-1808.

194. Wild E.J., Fox N.C. Serial Volumetric MRI in parkinsonian disorders // Mov. Disord. 2009. - V.24. - S.2. - P.691-698.

195. Williams D.R., Lees A.J. Progressive supranuclear palsy: clinicopathological concepts and diagnostic challenges // Lancet Neurol. 2009. - V.8. - P.270-279.

196. Yang Y.X., Wood N.W., Latchmana D.S. Molecular basis of Parkinson's disease // NeuroReport. 2009. - V.20. - P. 150-156.

197. Yoshikawa K., Nakata Y., Yamada K. et al. Early pathological changes in the parkinsonian brain demonstrated by diffusion tensor MRI // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2004. - V.75. - P.481-484.

198. Zecca L., Berg D., Arzberger T. et al. In vivo detection of iron and neuromelanin by transcranial sonography: A new approach for early detection of substantia nigra damage // Mov. Disord. — 2005. V.20. -P.1278-1285.

199. Zecca L., Stroppolo A., Gatti A. et al. The role of iron and copper molecules in the neuronal vulnerability of locus coeruleus and substantia nigra during aging // PNAS. 2004. - V.101. - N.26. -P.9843-9848.

200. Zecca L., Tampellini D., Gerlach M. et al. Substantia nigra neuromelanin: structure, synthesis, and molecular, behavior // J. Clin. Pathol. : Mol. Pathol. 2001. - V.54. - 414^118.